专利名称：红景天甙类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种红景天甙类化合物的合成方法，它以1-糖亚胺酯和取代的苯乙醇为原料，在路易斯酸的催化下，生成多取代的红景天甙，再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成红景天甙类化合物。
本发明的合成方法是以1-糖亚胺酯和单取代或多取代的苯乙醇为原料，在三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三烷基硅酯或高氯酸等路易斯酸的催化下，生成多取代的红景天甙类化合物，再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成红景天甙类化合物。
具体地说在有机溶剂中，结构式为 的1-糖亚胺酯和结构式为 的取代的苯乙醇，在路易斯酸催化剂作用下，于-78℃-室温下，反应1-5小时，该反应可以加入脱水剂，使反应更为完全。也可以加入淬灭剂终止反应。溶剂浓缩后，常规后处理得结构式如下的 多取代的红景天甙化合物。该化合物可以是红景天甙。
其中1-糖亚胺酯∶取代的苯乙醇∶路易斯酸催化剂∶淬灭剂的摩尔比分别为1∶0.8-2.5∶0.01-0.5∶0-0.5。1-糖亚胺酯的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶0-300克。推荐1-糖亚胺酯∶取代的苯乙醇∶路易斯酸催化剂∶淬灭剂的摩尔比分别为1∶1-1.5∶0.01-0.5∶0.01-0.5；1-糖亚胺酯的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶10-200克。
上述结构式中X为 或 R1为氢，1-10个碳的酰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基，苄基或取代的苄基，烷基硅基；因为吡喃环上存在多个手性中心，当R1为氢X可以是葡萄糖，半乳糖，阿洛糖，阿卓糖，甘露糖，古洛糖，艾杜糖，塔罗糖，岩藻糖，鼠李糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖或核糖；R2可同为或不时同为氢，1-10个碳的酰基氧基，苯甲酰基氧基，取代的苯甲酰基氧基，1-10个碳的烷基或烯基氧基，苄基或取代的苄基氧基，烷基硅基氧基，1-10个碳的烷基或烯基。
所述的有机溶剂为二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，烷基醚类，乙腈或它们的混合溶剂等。
所述的脱水剂为无水的无机盐或分子筛。如无水NaCl、无水MgCl2、无水CaCO3、无水MgSO4、3-5A分子筛等。
所述的路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三烷基硅酯或高氯酸等。
所述的淬灭剂可以为水、三乙胺或氢氧化钠等。
该反应可以在惰性气体保护下进行，将有利于产率的提高。
上述的多取代的红景天甙类化合物可以进一步纯化，将其溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入无机碱，室温搅拌1-8小时，加入酸性树脂中和，过滤除去树脂，浓缩，柱层析分离得红景天甙类化合物。该红景天甙类化合物可以是红景天甙。
所述的无机碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐。
多取代的红景天甙与碱的摩尔比为1∶0.1-6。
本发明的方法简便，产率高，是一种适合工业化生产的方法。
最佳实施例以下通过具体实施例，可以进一步理解本发明，但不能对限制本发明的内容。
实施例1将2，3，4，6-O-四苯甲酰基-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(18.5克，25毫摩尔)和4-乙酰氧基苯乙醇(3.6克，20毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(100毫升)中，加入4A分子筛(5克)，冷却至-40℃，滴加三氟化硼乙醚(0.18毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入三乙胺(0.2毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1-4∶1，得14.5克糖浆状固体，为(4-乙酰氧基苯乙基)-β-D-2，3，4，6-O-四苯甲酰基葡萄糖吡喃苷，产率96％。1HNMR(300MHz，CDCl3)8.1-7.2(m，20H)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，6.73(d，2H，J＝8.1Hz)，5.89(t，1H，J＝9.8Hz)，5.67(t，1H，J＝9.6Hz)，5.54(dd，1H，J＝9.6，9.8Hz)，4.38(d，1H，J＝9.8Hz)，4.64(dd，1H，J＝3.0，12.3Hz)，4.50(dd，1H，J＝8.1，12.0Hz)，4.13(m，2H)，3.72(m，1H)，2.84(m，1H)，2.25(s，3H)。
实施例2将2，3，4，6-O-四乙酰基-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(2.25克，4.6毫摩尔)和4-乙酰氧基苯乙醇(0.66克，3.65毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，加入4A分子筛(1克)，冷却至-78℃，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.03毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入水(0.1毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1-4∶1∶1，得1.65克糖浆状固体，为(4-乙酰氧基苯乙基)-β-D-2，3，4，6-O-四乙酰基葡萄糖吡喃苷，产率89％。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，5.19(t，1H，J＝9.8Hz)，5.09(t，1H，J＝9.8Hz)，4.99(t，1H，J＝9.8Hz)，4.48(d，1H，J＝9.8Hz)，4.26(dd，1H，J＝3.0，12.3Hz)，4.13(dd，1H，J＝8.1，12.0Hz)，3.83(t，1H，J＝6.6Hz)，3.65(m，2H)，2.86(m，2H)，2.80(s，3H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.91(s，3H)实施例3将(4-乙酰氧基苯乙基)-β-D-2，3，4，6-O-四苯甲酰基葡萄糖吡喃苷(13.8克，18毫摩尔)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(100毫升，1∶1)中，加入甲醇钠(50％，3.24克，30毫摩尔)，室温搅拌4小时，加入强酸性树脂中和至pH值为6，过滤，树脂用甲醇洗涤，浓缩后，柱层析，淋洗液为氯仿∶甲醇＝4∶1，得红景天甙5.5克，产率100％。核磁共振，红外光谱，紫外光谱，质谱，比旋光度和熔点均与文献值相符。
实施例4将2，3，4-O-三乙酰基-L-鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯(653毫克，1.5毫摩尔)和3，4-二甲氧基苯乙醇(182毫克，1.0毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，冷却至-20℃，滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(0.01毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入水(0.1毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1-4∶1∶1，得400毫克糖浆状固体，为(3，4-二甲氧基苯乙基)-L-2，3，4-O-三乙酰基鼠李糖吡喃苷，产率88％。
实施例5将2，3，4-O-三特戊酰基-L-阿拉伯糖基三氯乙酰亚胺酯(2.51克，4.6毫摩尔)和苯乙醇(0.45克，3.65毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，加入无水硫酸钠(1克)，冷却至-78℃，滴加三氟甲磺酸(0.03毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠饱和水溶液(0.1毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1-4∶1∶1，得1.40克糖浆状固体，为苯乙基-L-2，3，4-O-三特戊酰基阿拉伯糖吡喃苷，产率75％。
权利要求
1，一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是以1-糖亚胺酯和取代的苯乙醇为原料，在酸的催化下，生成多取代的红景天甙类化合物，再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成红景天甙类化合物，所述的路易斯酸是三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三烷基硅酯或高氯酸。
2，如权利要求1所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是在有机溶剂中和惰性气体保护下，结构式为 的1-糖亚胺酯和结构式为 的取代的苯乙醇，在路易斯酸催化剂作用下和脱水剂及淬灭剂存在下，于-78℃至室温下，反应1-5小时，浓缩，得结构式如下 的多取代的红景天甙化合物，其中1-糖亚胺酯∶取代的苯乙醇∶路易斯酸催化剂∶淬灭剂的摩尔比分别为1∶0.8-2.5∶0.01-0.5∶0-0.5，1-糖亚胺酯的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶0-300克；上述结构式中X为 或 R1为氢，1-10个碳的酰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基，苄基或取代的苄基，烷基硅基；因为吡喃环上存在多个手性中心，当R1为氢X可以是葡萄糖，半乳糖，阿洛糖，阿卓糖，甘露糖，古洛糖，艾杜糖，塔罗糖，岩藻糖，鼠李糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖或核糖；R2可同为或不时同为氢，1-10个碳的酰基氧基，苯甲酰基氧基，取代的苯甲酰基氧基，1-10个碳的烷基或烯基氧基，苄基或取代的苄基氧基，烷基硅基氧基，1-10个碳的烷基或烯基；所述的脱水剂为无水的无机盐、分子筛；所述的路易斯酸催化剂如权利要求1所述；所述的淬灭剂是水、三乙胺或氢氧化钠。
3，如权利要求2所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是所述的1-糖亚胺酯∶取代的苯乙醇∶路易斯酸催化剂∶淬灭剂的摩尔比分别为1∶0.5-1.5∶0.01-0.5∶0.01-0.5；1-糖亚胺酯的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶10-200克。
4，如权利要求2所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是所述的有机溶剂为二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，烷基醚，乙腈或它们的混合溶剂。
5，如权利要求2所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是所述的反应在惰性气体保护下进行。
6，如权利要求2或3所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是将所述的多取代的红景天甙类化合物溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入无机碱，室温搅拌1-8小时，加入酸性树脂中和，过滤，浓缩，柱层析分离。
7，如权利要求4所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是所述的无机碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐。
8，如权利要求4所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是所述的多取代的红景天甙与无机碱的摩尔比为1∶0.1-6。
9，如权利要求1或2所述的一种红景天甙类化合物的合成方法，其特征是所述的红景天甙类化合物是红景天甙。
全文摘要
本发明涉及一种红景天甙类化合物的合成方法，它以1－糖亚胺酯和取代的苯乙醇为原料，在三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三烷基硅酯或高氯酸等路易斯酸的催化下，生成多取代的红景天甙类化合物，再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成红景天甙类化合物。该方法简便，产率高，是一种适合工业化生产的方法。
文档编号C07H15/18GK1403467SQ02137490
公开日2003年3月19日 申请日期2002年10月17日 优先权日2002年10月17日
发明者惠永正, 曾志宏, 刘俊耀 申请人:上海中药创新研究中心