专利名称：氨基苯并吡喃化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及从苯环上具有硝基的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物，制备相应的氨基苯并吡喃化合物的方法。氨基苯并吡喃化合物作为例如抗心房纤维性颤动药(参见特开2001-151767)或降压药(参见J.Med.Chem.，1983，Vol.26，No.11，1582-1589)的合成中间体是有用的化合物。
背景技术：
作为氨基苯并吡喃化合物的制备方法，已知有将相应的硝基苯并吡喃化合物用铁还原的方法(例如参见英国专利说明书第1,121,307号)。但是，该制备方法除了会产生大量的废铁，恐怕还会损伤反应器。而且由于还有操作(过滤、传送、搅拌、洗涤)上的缺点，要在要求高度品质管理的医药品或医药品中间体制备中使用，需要很多研究。另外，也考虑了用FeCl3-6H2O和活性炭为催化剂的肼还原(J.Org.Chem.，Vol.50，No.25，5092(1985))或用锡(Sn)-盐酸进行还原(Org Syn Coll Vol 1455(1941))，但在反应的选择性或毒性方面存在问题。
如果简单地仅还原硝基，已知有催化还原等几个方法，但原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物结构中包含烯键，获得与该键的高选择性是必须的。同样地，用FeCl3-6H2O和活性炭为催化剂的肼还原也必须与烯键的高选择性。
本发明者们深入研究的结果，发现了一种氨基苯并吡喃化合物的制备方法，该方法具有与烯键的高选择性，可以高收率地分离目的产物，而且用简单的后处理，废弃物少，对反应器也没有影响，并完成了本发明。
发明的公开即，本发明涉及式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的制备方法， 其特征在于，在金属催化剂存在下，用肼还原式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的硝基。
特别地，本发明还涉及上述的氨基苯并吡喃化合物的制备方法，该方法是通过在金属催化剂的存在下，用肼还原作为式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的式(3)所示的2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃的硝基， 得到作为式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的式(4)所示的6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃。
本发明的优选方案，涉及上述金属催化剂的金属是铂或钯，更优选是铂的上述氨基苯并吡喃化合物的制备方法。
本发明的其他优选方案，涉及上述的氨基苯并吡喃化合物的制备方法，其中相对于1摩尔当量的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物，上述肼以2～5摩尔当量的量使用。
实施本发明的最佳方式作为所使用的金属催化剂，通过组合所使用的金属，载体，添加物等，可以使用多种催化剂体系。
作为所使用的金属，可以使用铂，钯，铜，钌，镍，它们的金属氧化物以及这些金属的合金，但作为优选使用的金属，可以列举铂和钯，更优选地，可以列举铂。
作为载体，可以列举硅胶，氧化铝，氧化铬，硅藻土，活化白土，C(活性炭)，BaSO4，CaCO3，SrCO3，浮石和各种钢屑等。
作为添加物，可以列举Ba(OH)2和CaCO3等。
作为具体的催化剂，可以列举PtO2、PtO2-C、PtS2、PtS2-C、Pt-C、Pt-S碳粉末和Pt-硅藻土等铂催化剂，PdO、钯黑、Pt-C、Pd-BaSO4、Pd-CaCO3、Pd-SrCO3、Pd-硅胶、Pd-CaCO3-Pb(OAc)2(林德拉催化剂)和Pd-BaSO4-喹啉等钯催化剂，Cu-Ba-CrO和Cu-CrO等铜催化剂，Ru2O和Ru-C等钌催化剂，阮内镍(W1～W8)，Ni-硅藻土和Ni-浮石等镍催化剂，上述催化剂可以根据反应发生的难易程度适宜地选择，可以单一或混合使用。
作为优选的催化剂，可以列举Pt-C，Pt-S碳粉末和Pd-C，更优选地可以列举Pt-C。
催化剂的使用量因催化剂的种类而不同，相对于原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物(1)，通常在例如从1至100质量％的范围内，但从制造成本方面考虑，优选在3～20质量％的范围内。
上述情况下，例如使用2％Pt-C(50％含水产品)的情况下，从制造成本方面考虑，优选在3～20质量％(Pt量为0.03～0.2质量％)的范围内，另外，例如使用5％Pd-C(50％含水产品)的情况下，从制造成本方面考虑优选在3～20质量％(Pd量为0.075～0.5质量％)的范围。
而且，上述金属催化剂的使用量，催化剂是含水物的情况下，表示含水的量(即湿品的量)。
本发明中使用的肼从化学安全性的观点出发，使用含水产品(例如肼一水合物，80％产品等)。水的含量没有限制，从制造效率或防止原料结晶析出等观点出发，优选40～98％的肼一水合物浓度。
肼的使用量，相对于1摩尔当量原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物(1)，通常在0.2～20摩尔当量的范围，但从操作的安全性或制造成本的观点出发，优选在2～5摩尔当量的范围内。
反应中使用的溶剂优选为甲醇，乙醇，异丙醇等醇类溶剂或二噁烷，四氢呋喃那样与水比较容易混合的醚类，但没有特别限制。或者也可以使用它们的混合溶剂，优选地，可以列举甲醇和乙醇。
溶剂的使用量，相对于原料2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物(1)优选为1～100质量倍，更优选为2～20质量倍。
反应温度，由于被催化剂的种类和使用量左右，不能一概而论，但例如作为金属催化剂使用Pd-C的情况下，通常，在-20～80℃的范围内，从反应速度或选择性的观点出发，优选在10～40℃的范围，或者，例如作为金属催化剂使用Pt-C的情况下，通常在0～120℃的范围内，从反应速度或选择性的观点出发，优选在30～80℃的范围内。
由于反应时间也根据催化剂的量，肼的使用量，反应温度等而变化，不能一概而论，但通常在0.25～24小时的范围内。
另外，产物氨基苯并吡喃化合物，可以将反应夜过滤，蒸馏除去溶剂后用甲苯-水系萃取出来，将有机层再次蒸馏除去而得到。
或者，可以用柱色谱等精制，除此以外，也可以将其氨基乙酰化后析晶进行分离。
另外，本发明的制备方法中使用的金属催化剂，可以用过滤等简单的操作回收，而且由于回收的金属催化剂可以再使用，因此是工业上有利的制备方法。
下面，列举实施例具体地说明本发明，但本发明的范围不受此限定。
另外，HPLC相对面积百分率用以下的分析条件进行测定。
柱L-Column ODS(财团法人，化学物质评价研究机构制)展开溶剂MeCN∶0.01MAcONH4水溶液＝45∶55(v/v)UV波长254nm流速1ml/min柱温40℃分析时间60分钟实施例1(6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃(4)的制备) 将10g(48.7mmol)的2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃(3)在60.0g乙醇中加热溶解。冷却到35℃后在其中添加0.6g的2％Pt-C(含水50％的产品)，控制内温在40℃或其以下，同时滴加5.85g(117.0mmol)的肼一水合物(98％产品)(滴加时间为30分钟)。滴加结束后，在40～45℃反应6小时，回到室温附近后加入10.0g水后用硅藻土(Celite)过滤。用20.0g含水80％的乙醇洗涤硅藻土，将洗涤液与滤液合并，并蒸馏除去溶剂。在残渣中加入40.0g甲苯和20.0g水进行萃取，分层后，将水层用20.0g的甲苯再次萃取，合并甲苯层，用20.0g水洗涤后蒸馏除去溶剂得到目的物(4)的粗品。
而且，将通过同样的方法另外合成的6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃的粗品通过硅胶柱层析进行纯化(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v/v)，用所得到的产物获得以下的物理参数。
外观、黄色油状物1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，s)，3.36(2H，br s)，5.61(1H，d，J＝9.6Hz)，6.24(1H，d，J＝9.6Hz)，6.38(1H，d，J＝2.8Hz)，6.48(1H，dd，J＝2.8Hz，8.3Hz)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz)MS(m/z)；175(M+)，160(M-NH)参考例1(6-乙酰氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃的制备) 将实施例1得到的粗品的全部溶解在30g甲苯中，在6分钟内滴加5.10g(49.7mmol)的乙酸酐(内温20～26℃)。1小时后，加入30.0g甲苯和37.0g 8％(w/w)碳酸钠水溶液并在趁热萃取。将有机层通过22.0g水趁热洗涤，减压下蒸馏除去溶剂后析晶得到10.27g目的物(收率97.0％，实施例1和参考例1的2个工序的总收率)。
外观白色结晶mp127.5～127.7℃、1H-NMR(CDCl3)δ1.40(6H，s)，2.09(3H，s)，5.60(1H，d，J＝9.9Hz)，6.22(1H，d，J＝9.9Hz)，6.68(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.23(1H，d，J＝2.7Hz)，7.93(1H，br).
实施例2(7-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃的制备) 用1.00g(48.7mmol)的2，2-二甲基7-硝基2H-1-苯并吡喃，通过与实施例1相同的方法得到目的物的粗品。
参考例2(7-乙酰氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃的制备) 进行与参考例1相同的操作后，通过硅胶柱层析(洗脱液乙酸乙酯/正己烷＝1/1(v/v))精制，得到1.03g目的物(收率97.3％实施例2与参考例2的2个工序的总收率)。
外观淡黄色油状物1H-NMR(CDCl3)δ1.41(6H，s)，2.13(3H，s)，5.53(1H，d，J＝9.6Hz)，6.26(1H，d，J＝9.6Hz)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，7.54(1H，br).
实施例3～20以式(3)所示化合物(0.5g)为原料，在改变金属催化剂的种类和使用量，肼的种类和使用量，溶剂的种类和使用量，反应温度，反应时间等的情况下，原料(3)，产物(4)和副产物(5)的比率以HPLC相对面积百分率表示。
另外，金属催化剂的种类，肼的种类，溶剂的种类以下列记号表示。
另外，金属催化剂的使用量，以相对于原料的质量％表示(含水产品为包含水的量)，肼的使用量，以相对于原料的摩尔当量表示，溶剂的使用量，以相对于原料的质量倍表示。
金属催化剂的种类A5％Pd-C(50％含水品)B2％Pt-C(50％含水品)C3％Pt-S碳粉末(65％含水品)(エヌイ一ケムキヤツト社制)肼的种类D肼一水合物(80％产品)E肼一水合物(98％产品)溶剂的种类F乙醇G乙醇/1，4-二噁烷＝3/1(v/v)H乙醇/水＝5/1(v/v)I异丙醇J乙醇/1，4-二噁烷＝1/1(v/v)K乙醇/1，4-二噁烷＝1/3(v/v)而且，实施例4，是以HPLC相对面积百分率表示在4℃反应3小时后，在23℃反应3小时时各自的比率。
另外，副产物(5)的结构表示如下。
结果示于表1。
表1
比较例1(铁还原的例子)将40.1g(185mml)2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃(3)，120g乙醇，28.0g水和36.1g还原铁混合，加热至60℃后在50分钟内向其中滴加4.0g 35％(w/w)盐酸，16.0g乙醇和4.0g水的混合液。在同样的温度下搅拌2小时后，向其中滴加10.0g 15％(w/w)的氢氧化钠水溶液，进行硅藻土(Celite)过滤并蒸馏除去溶剂。在所得的112g残渣中加入160g甲苯和68.0g 10％(w/w)的氢氧化钠水溶液，振摇后，静置，分层，水层用68g甲苯再次萃取。合并有机层并用68g 5％(w/w)食盐水洗涤后，蒸馏除去溶剂，得到目的物6-氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃(4)的溶液(68.0g)。
在该溶液中加入120g甲苯，在内温20～30℃下向其中滴加20.4g(20.0mmol)乙酸酐。搅拌1小时后，向其中滴加120g甲苯和8％(w/w)碳酸钠水溶液，在40℃进行热萃取。进一步加入水(88g)趁热进行洗涤后，浓缩至残量为160g。将其在冰冷却下进行3小时的析晶后过滤，在50℃减压干燥，得到6-乙酰氨基2，2-二甲基6-2H-1-苯并吡喃ACB。收量35.2g，收率83.2％，纯度92.4％比较例2～7(肼以外的氢源的研究)以(3)所示化合物(0.5g)为原料，在将肼变成其它氢源的情况下，原料(3)，产物(4)和副产物(5)的比率用HPLC相对面积百分率表示。
而且，表中的记号和单位的标记与表1相同。
另外，氢源的种类以下列记号表示。
氢源的种类L氢气(常压H2气囊)M甲酸铵结果示于表2。
表2
比较例8在催化剂中使用1.4质量％的FeCl3-6H2O，在活性炭存在下试验用肼还原。
反应温度为60℃，2摩尔当量肼一水合物(80％产品)，溶剂EtOH(12质量倍)HPLC相对面积百分率(3)44.8％，(4)51.2％，(5)3.7％从以上结果可知，在氨基苯并吡喃化合物的制备中，通过使用本发明方法，有效地抑制了副产物的生成，因此，可以非常高的收率得到氨基苯并吡喃化合物。即，可知本发明的方法，对于2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的硝基赋予了高的反应选择性。
工业上的可利用性根据本发明，可以确立以高收率地得到氨基苯并吡喃化合物，且通过简便的后处理，废弃物少，对反应器也没有影响的该化合物的制备方法。因此，本发明，可以用于将氨基苯并吡喃化合物作为合成中间体使用的例如抗心房纤维性颤动药或降压药的制备中。
权利要求
1.一种式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的制备方法， 其特征在于，在金属催化剂存在下，用肼还原式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物的硝基。
2.权利要求1所述的氨基苯并吡喃化合物的制备方法，其中式(1)所示的2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物是式(3)所示的2，2-二甲基6-硝基2H-1-苯并吡喃， 式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物是式(4)所示的6-氨基2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃。
3.权利要求1或2所述的氨基苯并吡喃化合物的制备方法，其中上述金属催化剂的金属是铂或钯。
4.权利要求3所述的氨基苯并吡喃化合物的制备方法，其中上述金属催化剂的金属是铂。
5.权利要求1、2、3或4所述的氨基苯并吡喃化合物的制备方法，其中上述肼，相对于1摩尔当量2，2-二甲基2H-1-苯并吡喃化合物以2～5摩尔当量的量使用。
全文摘要
本发明提供一种废弃物少，也不会对反应器产生影响，通过简便的后处理便可得到氨基苯并吡喃化合物的方法。具体地，本发明提供式(2)所示的氨基苯并吡喃化合物的制备方法，其特征在于，该方法是在金属催化剂存在下，用肼还原式(1)所示的2，2－二甲基2H－1－苯并吡喃化合物的硝基。
文档编号C07D311/58GK1678603SQ0382008
公开日2005年10月5日 申请日期2003年8月6日 优先权日2002年8月29日
发明者清水孝纪, 松本浩郎 申请人:日产化学工业株式会社