取代的喹唑啉的制备的制作方法

专利名称：取代的喹唑啉的制备的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及制备酪氨酸激酶的不可逆抑制剂的物质和方法，更具体地说，本发明涉及制备4，6，7-三取代喹唑啉如N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的物质和方法。这些化合物用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位和牛皮癣。
讨论现已表明，某些取代喹唑啉(参见下式1)不可逆地抑制酪氨酸激酶表皮生长因子受体家族(erbB1、erbB2、erbB3和erbB4)。参见共同转让的美国专利号6,127,374、6,153,617、6,344,455和6,344,459，其在此整个引入作为参考。这些受体涉及与不希望的细胞增殖有关的疾病，包括癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位和牛皮癣。这表明，酪氨酸激酶的不可逆抑制剂应该能用于治疗癌症以及其它与不希望的细胞增殖有关的疾病。的确，最近研究表明，N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺及结构上相关的化合物是潜在地有效抗癌药。例如参见美国专利号6,344,455。
WO 01/62743公开了一种制备式1化合物的方法，其中一锅法合成了(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-氨基喹唑啉-4-基]-胺。此二胺可以与一种合适的酰化剂(例如，活化的丙烯酸衍生物)反应，生成所需的6-丙烯酰基氨基-4-苯胺基-7-(氧基、硫烷基或氨基)-喹唑啉。然而，这种方法的一个缺点是4-苯胺基部分可能会发生不必要的丙烯酰化，其将减少所需化合物的收率并且使提纯过程复杂化。因此，需要制备式1化合物的其它方法。
发明概述本发明提供制备式1化合物的方法和物质。所述方法使用保护策略，使不希望的苯胺基部分的副反应达到最小，由此提高收率和简化所需产品包括它们药学上可接受的盐和酯的提纯。所述方法特别是用于制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，其是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。
因此，本发明的一个方面是提供一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法， 在式1中R1、R2和R3独立地是氢、卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、杂芳基-(CH2)m、杂环基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9，其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3个环取代基取代的苯基烷基，所述环取代基独立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或单环杂芳基，并且每个C1-6烷基任选被OH、NH2或-N(A)B取代；R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；W是SR7、OR7或NHR7；以及Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m、六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4。
所述方法包括从式10化合物中除去保护基G， 得到式1化合物，接着任选将式1化合物转化为药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
所述方法可以进一步包括使式7化合物， 与式8化合物反应，
或与式9化合物反应， 得到式10化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和Z如式1中所定义；X3是离去基团；以及G如式10中所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基。
所述方法可以进一步包括使式6化合物， 与氢气在催化剂存在下进行反应，或与一种还原剂进行反应，得到权利要求7的化合物，其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定义，以及G如式10中所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基。
所述方法可以进一步包括在式5化合物上接上保护基G， 得到式6化合物，其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定义，以及G如式10所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基。
所述方法可以进一步包括用W置换式12的离去基X2，
得到式6的化合物，其中R4、R5、R6、W和Z如式1所定义，以及G如式10所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基以及X2不是卤素。
所述方法可以进一步包括使式2化合物， 与式11化合物反应， 得到式12化合物，其中R4、R5、R6和Z如式1所定义，X2如式12所定义，X1是离去基团，以及G如式10所定义，条件是当G是Boc时，W不是烷氧基以及X2不是卤素。
特别有用的式10化合物包括那些其中G为乙酰基和二甲氧基苄基，或那些其中R1、R2、R3和Z每个是氢，以及R4和R6每个是卤素，或那些其中W是吗啉-4-基-烷氧基。如上所述，所述方法特别是用于制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明的另一方面是提供一种制备式23化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法， 在式23中，R4、R5、R6、W和Z如上面式1中所定义。该方法包括从式22化合物中除去SR12，
得到式23化合物，接着任选将式23化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。在式22中，R12S与丙酰胺基的2-或3-位碳原子相连，以及取代基R12是C1-6烷基或芳基。
所述方法可以进一步包括使式21化合物， 与式3化合物反应， 得到式22化合物，其中R4、R5、R6、R12、W和Z如式22中所定义，以及X1是离去基团。
所述方法可以进一步包括使式18化合物， 与式19化合物反应， 或与式20化合物反应， 得到式21化合物，其中R12和W如式22中所定义，以及X1如式21中所定义。
特别有用的式23化合物包括那些其中Z是氢，以及R4和R6每个是卤素，或那些其中W是吗啉-4-基-烷氧基。因此，所述方法特别可用于制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明的另一方面是提供一种制备式29化合物的方法， 其中R4、R5、R6、W和Z如上面式1中所定义，以及R14是氢、卤素、C2-6链烯基、C2-6炔基以及被羟基、烷氧基、氨基和烷基氨基取代的C2-6链烯基或C2-6炔基。该方法包括从式28化合物中除去[1，3，4]噁二唑， 得到式29化合物，接着任选将式29化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
所述方法可以进一步包括从式27化合物中除去酯部分R13O2C， 得到式28化合物，其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定义，以及R13是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m。
所述方法可以进一步包括使式26化合物，
与式3化合物反应， 得到式27化合物，其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定义，R13如式27中所定义，以及X1是离去基团。
所述方法可以进一步包括使式18化合物， 与式24化合物反应， 或与式25化合物反应， 得到式26化合物，其中R14和W如式29中所定义，R13如式27中所定义，X1如式26中所定义，以及X4是离去基团。
所述方法可以进一步包括使式36化合物，
与式3化合物反应， 得到式27化合物，其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定义，R13如式27中所定义，以及R16是C1-6烷基、苯基或苯氧基。
所述方法可以进一步包括使式34化合物， 与(R16)3P(X5)2反应，得到化合物36，其中R14和W如式29中所定义，R13如式27中所定义，R16如式36中所定义，以及X5是氢、卤素或不存在。
所述方法可以进一步包括使式34化合物， 与式37化合物反应， 得到式27化合物，其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定义，R13如式27中所定义，以及R17是C1-6烷基、苯基或苯氧基。
所述方法可以进一步包括使式33化合物， 与式24化合物反应， 或与式25化合物反应， 得到式34化合物，其中R14和W如式29中所定义，R13如式27中所定义，以及X4是离去基团。
所述方法可以进一步包括使式38化合物， 与式39化合物， 在催化剂存在下反应，得到式40化合物，
其中R4、R5、R6、R14、W和Z如式29中所定义，R13如式27中所定义，X6是卤素，以及R18是氢或促进式38化合物与式39化合物偶联的基团；以及当R18不是氢时，使式40化合物任选与酸反应得到式27化合物。
特别有用的式29化合物包括那些其中Z和R14每个是氢，以及R4和R6每个是卤素，或那些其中W是吗啉-4-基-烷氧基。如上所述，所述方法特别可用于制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明的另一方面是提供一种制备式46化合物的方法， 其中R1、R2、R3和W如上面式1中所定义。该方法包括用酸处理式45化合物， 得到式46化合物，其中R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基，接着任选将式46化合物转化为药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
特别有用的式46化合物包括那些其中R1、R2和R3每个是氢，或那些其中W是吗啉-4-基-烷氧基。如上所述，所述方法特别是用于制备N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明的另一方面是提供式47化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中R20是NH2、NO2或 R21是SR7、OR7、NHR7或离去基团；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z如式1中所定义；以及G如上面式10中所定义，条件是当G是Boc以及R20是NH2或NO2时，R21不是卤素或烷氧基。
特别有用的式47化合物包括那些其中G是乙酰基或二甲氧基苄基；或那些其中R20是NH2以及R21是SR7、OR7或NHR7；或那些其中R20是NO2以及R21是SR7、OR7或NHR7；或那些其中R20是 以及R1、R2、R3和Z每个是氢，以及R4和R6每个是卤素；或那些其中R21是吗啉-4-基-烷氧基。
本发明的另一方面是提供一种或多种选自下面的化合物(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺；N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺；N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-N[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺，或它们药学上可接受的盐。
N-[6-氨基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺；和N-[4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；本发明的另一方面是提供式48化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中R22是离去基团或 R23是 或 R4、R5、R6、W和Z如上面式1中所定义；R12如式22中所定义；R13如式27中所定义；R14如式29中所定义；以及R18如式38中所定义。特别有用的式48化合物包括那些其中R22是 和R18是氢。
本发明的另一方面是提供式49化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，
其中W如式1中所定义；R13如式27中所定义；R14如式29中所定义；R16如式36中所定义；以及R24是P+(R16)3或不存在。
本发明的另一方面是提供式45化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中R1、R2、R3和W如上面式1中所定义，以及R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基。
发明详述定义和简写除非另有说明，本公开使用下面提供的定义。一些定义和通式在基团间可能包括″-″(破折号)，该″-″表示化学键。在其它定义和通式中，当基团间很显然存在化学键时，可以省略该破折号。
″烷基″是指直链和支链的脂肪烃基，通常具有指定的碳原子数(即，C1-6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基)。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基等。
″链烯基″是指支链或无支链的烃基，通常具有指定的碳原子数，并且具有一个或多个不饱和碳-碳键。链烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。
″炔基″是指支链或无支链的烃基，通常具有指定的碳原子数，并且具有一个或多个碳-碳三键。炔基的实例包括，但不限于乙炔基和丙炔基。
″环烷基″是指饱和烃环，通常具有指定的碳原子数。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
″氨基烷基″、″烷基氨基″、″烷基氨基烷基″和″二烷基氨基烷基″分别是指H2N-烷基、烷基-NH、烷基-NH-烷基和(烷基)2N-烷基，其中烷基如上所定义。
″硫烷基″、″硫代环烷基″、″烷硫基″、″烷基亚磺酰基″、″亚磺酰基烷基″、″亚磺酰基环烷基″、″烷基磺酰基″、″磺酰基烷基″和″磺酰基环烷基″分别是指HS-烷基、HS-环烷基、烷基-S、烷基-S(O)、S(O)-烷基、S(O)-环烷基、烷基-SO2、SO2-烷基和SO2-环烷基，其中烷基和环烷基如上所定义。
″烷基羰基″和″烷基氨基甲酰基″分别是指烷基-C(O)和烷基-C(O)-NH，其中烷基如上所定义。
″烷氧基″、″硫代烷氧基″、″烷氧基羰基″、″酰氧基″、″环烷氧基″和″环烷氧基羰基″分别是指烷基-O、烷基-S、烷基-O-C(O)、C(O)-O、环烷基-C(O)和环烷基-O-C(O)，其中烷基和环烷基如上所定义。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。
″卤″、″卤素″和″卤代″可以互换使用，并且是指氟、氯、溴和碘。
″卤代烷基″是指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
″环烷基烷基″是指连接烷基的环烷基，其中环烷基和烷基如上所定义。环烷基烷基的实例包括，但不限于环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、金刚烷基甲基等等。
″芳基″是指芳香族的单环或多环。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、联苯基、芘基、蒽基、芴基等。芳基可以任选被一个或多个取代基取代，例如被如上所定义的烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基和烷基羰基，以及羟基、硫醇、硝基、卤素和氨基所取代。在一些芳基中，取代基可以是桥环原子。这样的取代基包括O-(CH2)q，其中q是1-3的整数。
″芳烷基″是指连接烷基的芳基，其中芳基和烷基如上所定义。实例包括，但不限于苄基、芴基甲基等等。
″芳氧基″是指芳基-O基团，其中芳基如上所定义。
″杂环″和″杂环基″是指5-至7-元单环或二环或是指7-至10-元二环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的。这些基团具有由碳原子和1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子组成的环部分，并且可以包括任何二环基团，其中任何上述定义的杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂环可以在任何杂原子或碳原子的地方连接母体基团或基质，除非这种连接违背化合价要求。同样，所述杂环基可以在碳原子或氮原子上被取代，除非这种取代违背化合价要求。有用的取代基包括，但不局限于如上所定义的烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基和烷基羰基，以及羟基、硫醇、硝基、卤素和氨基。在一些杂环基中，取代基可以是桥环原子。这样的取代基包括O-(CH2)q，其中q是1-3的整数。
杂环的实例包括，但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
″杂芳基″是指如上所定义的杂环或杂环基，其也是芳香族的(即，如上所定义的芳基)。
″杂芳氧基″、″芳酰基″和″杂芳酰基″分别是指杂芳基-O、芳基-C(O)和杂芳基-C(O)，其中芳基和杂芳基如上所定义。
″离去基团″是指在裂解过程包括在取代反应、消除反应和加成-消除反应中离开分子的任何基团。离去基团可以是离核的，其中该基团与之前在离去基团和分子间充当键的该对电子一起离开，或可以是离电的，其中该基团在没有该对电子的情况下离去。离核离去基团的离去能力取决于它的碱强度，其中最强的碱是最弱的离去基团。常见的离核离去基团包括氮(例如源自重氮盐)、磺酸酯(包括甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯和甲磺酸酯)、三氟甲磺酸酯、卤化物离子、羧酸根阴离子、苯酚盐离子和醇盐。一些较强的碱，例如NH2-和OH-通过用酸处理可以制备成更好的离去基团。常见的离电离去基团包括质子、CO2和金属。
″药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药″是指所要求保护和公开的化合物的酸或碱加成盐、酯、酰胺、两性离子形式，如果可能的话，以及前药，其在健康医学判断的范围内，适合与患者的组织接触使用，不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应等等，与合理的效益/风险比相称，并且能有效地发挥其作用。
药学上可接受的无毒酯的实例包括，但不限于所要求保护和公开的化合物的C1-6烷基酯、C5-7环烷基酯和芳烷基酯，其中烷基、环烷基和芳基如上所定义。这些酯可以通过常规方法制备，例如M.B.Smith and J，March，March′s Advanced Organic Chemistry(5thEd.2001)中所述的方法制备。
药学上可接受的无毒酰胺的实例包括，但不限于所要求保护和公开的化合物的来源于氨、伯C1-6烷基胺和仲-C1-6二烷基或杂环基胺的那些，其中烷基和杂环基如上所定义。这些酰胺可以通过常规方法制备，例如March′sAdvanced Organic Chemistry中所述的方法。
″前药″是指几乎没有或没有药理活性的化合物，但是这些化合物在体内代谢时，可以转化为具有所需活性的所要求保护或公开的化合物。对于前药的论述，参见T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″ACS Symposium Series 14(1975)，E.B.Roche(ed.)，Bioreversible Carriers inDrug Design(1987)，and H.Bundgaar，Design of Prodrugs(1985)。
″治疗″是指反转(reversing)、减轻、抑制该术语所应用的疾病或病症的进程，或预防该疾病或病症，或预防这种疾病或病症的一种或多种症状。
″疗法″是指上面定义的″治疗″的行为。
表I列出了在本说明书中使用的缩写。
表I
在一些反应方案和下面的实施例中，某些化合物可以使用保护基进行制备，其在另外的活性部位处避免了不希望的化学反应。保护基还可以用来改善溶解度，或者另外的用来改变化合物的物理性质。对于保护基策略、连接和除去保护基的物质和方法的论述，以及常见官能团包括胺、羧酸、醇、酮、醛等的有用保护基的汇编，参见T.W.Greene and P.G.Wuts，Protecting Groupsin Organic Chemistry(1999)，and P.Kocienski，Protective Groups(2000)，其在此整个引入作为参考。
此外，下面一些方案和实施例中可能省略常见反应包括氧化、还原反应等等的详细说明，这些常见反应对有机化学领域的普通熟练技术人员来说是已知的。这些反应的详细描述可以在许多论文中找到，包括Richard Larock，Comprehensive Organic Transformations(1999)，以及由Michael B.Smith等人编辑的多卷系列书Compendium of Organic Synthetic Methods(1974-2003)。通常，除非另有说明，起始材料和试剂可以市购。
本发明提供用于制备由式1表示的化合物包括药学上可接受的盐和酯的材料和方法 其中R1、R2和R3独立地是氢、卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、杂芳基-(CH2)m、杂环基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9，其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3个环取代基取代的苯基烷基，所述环取代基独立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或单环杂芳基，以及每个C1-6烷基任选被OH、NH2或-N(A)B取代；R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；W是SR7、OR7或NHR7；以及Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫代烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m、六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4。
在式1中，代表性的杂环基-(CH2)m取代基包括哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m、六氢氮杂-1-基-(CH2)m。代表性的杂芳基-(CH2)m、(CH2)mNR8R9和OR8取代基分别包括吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)，以及(CH2)mNH2、(CH2)mNH(C1-6烷基)、(CH2)mN(C1-6烷基)2，以及C1-6烷氧基。
特别有用的由式1表示的化合物包括那些其中R1、R2和R3每个是氢，或那些其中R4和R6每个是卤素以及Z是氢，或那些其中R1、R2、R3和Z每个是氢以及R4和R6每个是卤素。其它有用的由式1表示的化合物包括那些其中W是吗啉-4-基-烷氧基，包括3-(吗啉-4-基)-丙氧基，或那些其中R1、R2、R3和Z每个是氢，R4和R6每个是卤素，以及W是吗啉-4-基-烷氧基。如上所述，尤其有用的由式1表示的化合物是一种不可逆的pan-erbB抑制剂，N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
方案I说明制备式1化合物的一种方法。该方法包括提供在4-和7-位上分别具有取代基X1和X2的喹唑啉起始物料(式2)，所述取代基可以被亲核基团所替换。根据亲核基团的性质，离去基团X1和X2独立地是卤素、烷基-O、芳基-O、酰基-O、磺酸酯(包括甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯)、羧酸酯、(烷基-O)2P(O)O、(O-芳基)2P(O)O等。所述的喹唑啉起始物料可以根据如下所述的方案III进行制备。一种尤其有用的喹唑啉起始物料是4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉。
方案I
如方案I中所述，式2的喹唑啉起始物料与合适的胺(式3)反应，生成4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉(式4)，其随后与醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)反应，得到具有7-氧基、硫烷基或氨基-侧链(W)的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉(式5)。X2的置换典型地需要使用强碱对需要的醇、硫醇或胺进行脱质子化。合适的碱包括，但不限于叔丁醇钾、金属钠、氢化钠、氢化钾、氢化钙、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾等。
值得注意地是，式3-式5中的取代基R4、R5、R6、W和Z与式1中的相应取代基具有相同的含义(即，式3-式5中的R4与式1中的R4是相同的取代基)。更一般地说，除非另有说明，当特定的取代基符号(R1、R2、R3等)第一次在通式中进行定义时，随后通式中使用的相同取代基符号与之前通式中的相同取代基具有相同的含义。另外，涉及两种或多种反应物的化学转变通常使用大体化学计算量的每种反应物，尽管某些反应可以使用过量的一种或多种反应物以提高收率等。
如方案I中所示，该方法还包括在式5的苯胺基氮上连接保护基G，以得到被保护的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉(式6)。根据保护基的性质，使用标准技术如酰化或烷基化将G连接上去。通常，G可以是用于保护胺的任何基团，包括取代或未取代的烷基、链烯基或苄基。其它有用的G包括C(O)R10、COR10、CO2R10、C(O)SnR10、S(O)nR10、NHR10、NR10R11、NHC(O)R10、OC(O)NHR10、OC(O)NHC(O)R10、OC(O)NR10R11、C(O)R10Y、COR10Y、CO2R10Y、C(O)SnR10Y、S(O)nR10y、NHR10Y、NHC(O)R10Y、OC(O)NHR10Y或OC(O)NHC(O)R10Y，其中Y是Si(R11)3、S(O)nR11、OR11、CN、NO2、卤素或P(O)(OR11)2，以及R10和R11每个独立地是取代或未取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基或芳烷基，以及n是0-2的整数，包括0和2。有用的保护基列于下表II中。对于更完全的，但是非排它性的胺保护基，参见上述T.W.Greene and P.G.Wuts，Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)，and P.Kocienski，Protective Groups(2000)。
如方案I中所示，该方法包括使式6的被保护的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉与氢在催化剂存在下反应，得到4-苯胺基-6-氨基-喹唑啉(式7)。所述的催化氢化在溶剂中以及在合适的催化剂存在下进行，并且可以包括任选的添加剂以减少或防止4-苯胺基部分脱卤化。该反应典型地在高温(例如，约70℃-约90℃)下以及在约3巴-约10巴的H2压力下进行。在这些条件下，式6的6-硝基-喹唑啉通常在约10小时后被消耗掉，在一些情况中，式6的6-硝基-喹唑啉在约4小时后被消耗掉。有用的溶剂包括非质子极性溶剂，例如THF、DME、EtOAc、二噁烷和2-甲基四氢呋喃，以及有用的任选添加剂包括P(OPh3)3、MgO和吗啉。合适的催化剂包括非均相催化剂例如Ir/C、Pd/V/C、Pt/Al2O3、Pt/Cu/C、Pt/石墨、Rh/Al2O3、IrO2、PtO2、Ru/C、阮内Ni、Pt/C、Rh/C、Pd/Fe/C、Pd/Ru/C、Pt/Fe/C和Pt/V/C。或者，可以使用还原剂将被保护的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉转化为所需的胺(式7)，这种还原剂例如是Fe/HCl、Fe/NH4Cl、Zn/HCl、Sn/HCl、In/EtOH/NH4Cl、Sm/I2、Al(Hg)/THF、Et3SiH/RhCl(PPh3)3、AlH3-AlCl3、HCO2H/Pd/C、NaSH、NaBH4/NiCl2或HCO2NH4/Pd/C。
使用合适的酰化剂(式8或式9)对所述的6-氨基基团进行丙烯酰基化，制备N-[4-苯胺基-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺(式10)。有用的酰化剂包括式9的活化形式(例如，酰基卤、混合酐和某些酯)，其中X3是离去基团，包括卤素、OC(O)R、取代或未取代的芳氧基(例如苯氧基)和杂芳氧基(例如咪唑基氧基)。其它合适的酰化剂包括式8的羧酸，其使用偶联剂进行活化。
典型地，偶联反应在非质子溶剂如NMP、DMF、二氯甲烷等中进行，并且还可以使用催化剂。有用的偶联剂包括，但不局限于DCC、FDPP、TATU、BOP、PyBOP、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、氯甲酸异丙烯酯、氯甲酸异丁酯、N，N-双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯、二苯基磷酰基叠氮化物、二苯基次膦酰氯和二苯基磷酰基氰化物。偶联反应中有用的催化剂包括DMAP、HODhbt、HOBt和HOAt。
除α，β-不饱和羰基化合物外，合适的酰化剂可以包括式8和式9的饱和类似物(例如，丙酸或酰基卤)。在这些情况中，将所得酰化产物(没有给出)与强碱性位阻亲核试剂如DABCO、DBU、DBN、t-BuOK等等接触，得到所需的丙烯酰胺中间体(式10)。
如方案I中所示，对式10的N-[4-苯胺基-喹唑啉-6-基]丙烯酰胺进行脱保护，得到式1化合物。用于对式10化合物进行脱保护的试剂和条件将取决于保护基的性质。表II提供了用于除去各种保护基的示范性的试剂和条件。
表II
尽管没有在方案I中表示，但是该方法可以包括使式I的游离碱与酸接触，制备如上所述的酸加成盐。因为许多脱保护方法使用酸来从苯胺基氮上裂解保护基，在一些情况中，进行脱保护的同时伴随着酸加成盐的形成。因此，例如当G是乙酰基时，式10化合物可以与盐酸接触，以除去G并同时生成相应的HCl盐。
方案II说明了另一种式6的被保护的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉的制备方法。在方案II中，不是加入保护基，接着形成式4的4-苯胺基-6-硝基-喹唑啉，而是使具有被保护胺的取代苯胺(式11)与式2的4-取代喹唑啉反应，得到中间体(式12)，将其随后与醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)反应，得到式6的被保护的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉。然后，根据方案I，使式6的被保护的4-苯胺基-6-硝基喹唑啉进行反应，得到所需的式1化合物或其药学上可接受的盐。
方案II式11的被保护的苯胺可以通过对伯胺进行烷基化或酰化而制备。例如，苯胺可以与碳酸酯衍生物例如Boc酸酐、Boc-ON、CbzCl和R10C(O)Cl反应，得到相应的N-苯基-氨基甲酸酯，其中R10如上面式6中所定义。类似地，苯胺可以与TFAA或磺酰基衍生物如R10SO2Cl反应，分别得到N-苯基-三氟乙酰胺和N-苯基-磺酰胺。特别有用的R10C(O)Cl和R10SO2Cl包括那些其中R10是叔丁基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-氰基乙基、4-硝基苄基、三氟甲基等。
此外，可以通过用醛(包括，但不局限于取代和未取代的苯甲醛)，使用还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，还原胺化伯胺或苯胺来获得式11的被保护的苯胺。因此，例如，可以使3-氯-4-氟-苯胺与3，4-二甲氧基苯甲醛，在NaBH(OC(O)CH3)3存在下反应，得到被保护的苯胺，(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺。
在方案II中，许多技术可以将被保护的苯胺与4-取代的喹唑啉连接在一起。例如，可以在碱存在下使用任选的过渡金属催化剂将式11的被保护的苯胺与式2的喹唑啉偶联。有用的偶联可以使用4-卤代(例如，4-溴)或4-磺酰氧基(例如，4-OTf)喹唑啉和含金属如Pd、Rh或Cu以及位阻膦配体的催化剂。后者喹唑啉底物和催化剂的使用通常被称为Buchwald偶联，其代表进行此反应的有利方法。
方案III提供一种制备方案I或方案II的喹唑啉起始物料(式2)的有用方法。该方法包括使取代的邻氨基苯甲酸(式13)与过量甲脒乙酸盐(例如，两当量)反应，得到喹唑啉-4-酮(式14)。该反应在高温(例如，120℃)下在质子溶剂如TEGMME中进行。其它有用的溶剂包括2-甲氧基乙醇、NMP和PGMME。
闭环后，使用65％硝酸对式14的喹唑啉-4-酮进行硝化，得到6-硝基(式15)和8-硝基-喹唑啉-4-酮异构体的混合物。通过从合适的溶剂包括DMF、HOAc或NMP/EtOH中进行结晶，可以获得所需的6-硝基异构体。该反应可以在环境温度下进行，但是在高温(例如，60-70℃)下进行可以使反应时间从约70小时减少到约6小时，同时基本上对收率没有影响。发烟硝酸和浓硫酸的混合物也可以用来硝化该喹唑啉-4-酮，但是所得的异构混合物中含有相当大部分的8-硝基喹唑啉-4-酮(约25wt％，相对比使用65％HNO3时约为8-12wt％)。
方案III硝化后，用X1替换式15的4-氧代部分，得到活化的式2的喹唑啉起始物料。如上所述，特别有用的式2化合物包括4-氯喹唑啉，其可以使用POCl3或SOCl2由式14的喹唑啉直接转化制得。
在方案III的闭环反应中，不是使用甲脒乙酸盐，而是可以使用甲酰胺或均三嗪。与甲脒乙酸盐相比，两种试剂都提供某些优点。例如，甲酰胺是一种液体，因此要比甲脒乙酸盐容易操作，使用均三嗪的反应可以在乙醇中而不是在TEGMME中进行等等。然而，使用甲酰胺的转化可能需要大量过量的甲酰胺(例如，5当量)，才能获得与甲脒乙酸盐相当的收率。均三嗪要比甲脒乙酸盐贵，但是可以使用化学计算量就能获得良好的收率。
如上所述，通过使用保护基G，随后将其除去得到式1化合物，方案I和方案II减少了4-苯胺基氮被丙烯酰化的风险。另一种避免形成不必要的二丙烯酰基氨基副产物的方法是在连接4-苯胺基之前，在喹唑啉核上接上6-丙烯酰基侧链。然而，这种策略的一个潜在的问题是6-丙烯酰基在引入苯胺基所需的条件下分解。
方案IV提供了一种在连接丙烯酰胺基团后，通过连接苯胺(式3)来防止二丙烯酰基氨基副产物的方法。该丙烯酰胺取代基被掩蔽(保护)，这样在连接苯胺基团所使用的条件下，其保持原封不动。该方法使用一些与方案I和方案III中所述的相同步骤，因此包括使6-硝基-喹唑啉-4-酮(式15)与醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)在强碱存在下反应，得到具有7-氧基、硫烷基或氨基-侧链(W)的6-硝基-喹唑啉-4-酮(式16)。在方案III中，式16的7-取代-6-硝基-喹唑啉酮的4-氧代部分被X1代替，得到式17的活化喹唑啉，其在催化剂存在下与氢气反应，得到7-取代的-6-氨基-喹唑啉(式18)。或者，如上在方案I中所讨论的，使用合适的还原剂可以将所述的7-取代的-6-硝基-喹唑啉转化为式18化合物。
方案IV中所示的方法包括使用2-或3-硫烷基-丙酰氯(式19或20)酰化式18化合物的6-氨基取代基，得到2-或3-硫烷基-N-喹唑啉-6-基-丙酰胺(式21)。在式21的掩蔽丙烯酰胺的制备后，使用在本说明书其它地方所述的方法将苯胺基(式3)连接上去，得到4-苯胺基-喹唑啉(式22)。为了暴露出式23的丙烯酰胺，使式22的4-苯胺基-喹唑啉的硫原子例如通过将2-硫烷基-丙酰胺氧化成亚砜或将3-硫烷基氧化成亚砜或砜而活化。将所得到的2-亚磺酰基-丙酰胺和3-亚磺酰基或3-磺酰基-丙酰胺分别进行温和的热消除或弱碱消除，得到未掩蔽的式23的丙烯酰胺。在式19和式20中，有用的R12包括，但不局限于C1-6烷基(例如，Me、i-Pr、t-Bu)和芳基(例如，Ph)。
方案IV方案V表示另一种使用二酰氧基二氮杂氧杂二环庚烷(DADAOB)掩蔽6-丙烯酰基侧链的方法。该方法包括将DADAOB-保护形式的6-丙烯酰基侧链(式24或式25)与7-取代的-6-氨基-喹唑啉(式18)连接，得到喹唑啉-6-基-酰胺(式26)。有用的DADAOB-保护形式包括式25的活化部分(例如，酰基卤、混合酐和某些酯)，其中X4是离去基团，包括卤素、OC(O)R8、取代或未取代的芳氧基(例如苯氧基)和杂芳氧基。其它合适的DADAOB-保护形式包括式24的羧酸，其使用偶联剂活化。
典型地，方案V中所示的偶联反应是在非质子溶剂如NMP、DMF、二氯甲烷等中进行的，并且还可以使用催化剂。有用的偶联剂和催化剂包括与6-丙烯酰基与式7化合物偶联(方案I)有关的那些。式24和式25中合适的R13包括C1-4烷基(例如，Me、Et、n-Pr、i-Pr)、C1-4卤代烷基(例如，氯乙基、2，2，2-三氯乙基、溴甲基)、C2-4链烯基(例如，烯丙基)、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m(例如，Bn)。此外，R14可以包括氢、卤素、C2-6链烯基、C2-6炔基、以及被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C2-6链烯基或C2-6炔基。
在式26的掩蔽的丙烯酰胺制备后，使用上面公开的方法将苯胺基(式3)连接上去，得到4-苯胺基-喹唑啉(式27)。为了使丙烯酰胺去掩蔽，可以通过酸或碱催化水解DADAOB酯部分(CO2R13)来裂解R13，得到R13OH和喹唑啉-6-基二羧酸。后者中间体例如可以在酸存在下通过加热进行脱羧，得到6-(7-氧杂-2，3-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羰基氨基)-喹唑啉，将其随后使用温和的氧化剂(例如，t-BuOCl、NaOBr、HgO、K3Fe(CN)6、MnO2、CuCl2、空气和NaOH)进行氧化，得到式28的偶氮化合物。或者，在某些情况下(例如，当R13是氯-取代的乙基时)，式27中的DADAOB部分可以使用温和还原剂(Zn、Al、K)直接转化为式28中的二氮杂氧杂二环庚烯基。在两种情况下，逆狄尔斯-阿德尔反应生成去掩蔽的丙烯酰胺(式29)和[1，3，4]噁二唑。
方案V方案VI提供了一种制备DADAOB-CO2H(式24)和DADAOB-C(O)X4(式25)的方法。该方法包括使偶氮羧酸酯(式30)与呋喃-3-基-羧酸或羧酸甲酯(即式31中的R15是H或Me)反应，得到DADAOB中间体(式32)。在狄尔斯-阿德尔热[4+2]环加成后，DADAOB中间体与氢气在Pd催化剂存在下反应，得到(如果R15不是H，用LiOH处理)DADAOB-CO2H(式24)。DADAOB的活化形式(式25)可以由DADAOB-CO2H使用标准技术(例如，与SOCl2或BBr3/Al2O3反应)进行制备。
方案VI方案VII和方案VIII说明了使用DADAOB-保护形式(式24或式25)制备掩蔽的丙烯酰胺的其它方法。如方案IV，在方案VII中，6-硝基-喹唑啉-4-酮(式15)与醇(R7OH)、硫醇(R7SH)或伯胺(R7NH2)在强碱存在下反应，得到具有7-氧基、硫烷基或氨基-侧链(W)的6-硝基-喹唑啉-4-酮(式16)。接着，将所得到的式16的7-取代的-6-硝基-喹唑啉酮与氢气在催化剂(例如，Pd/C)存在下反应，得到7-取代的-6-氨基-喹唑啉(式33)。在6-硝基被还原后，使式33的7-取代的-6-氨基-喹唑啉与6-丙烯酰基侧链的DADAOB-保护形式(式24或式25)反应，得到式34的喹唑啉-6-基-酰胺。
方案VII虽然可以使用其它技术，但是方案VII所示的方法使用膦诱发的偶联，以将式34的喹唑啉6-基-酰胺转化为式29的去掩蔽的丙烯酰胺。式34的化合物与含磷脱水剂(式35)反应，得到4-氧基鏻喹唑啉(式36)，其接着与苯胺(式3)反应，得到4-苯胺基-喹唑啉(式27)。或者，所述的胺(式3)可以转化为亚氨基正膦(式37)，将其接着与式34的喹唑啉6-基-酰胺反应，直接得到式27的4-苯胺基-喹唑啉。式37的亚氨基正膦可以通过这样的方法制备，这些方法例如包括转化为相应的叠氮化物，接着与合适的膦反应。在膦诱发的偶联后，以方案V中所示的方式将式27的4-苯胺基-喹唑啉转化为式29的去掩蔽丙烯酰胺。
在方案VII中，有用的含磷脱水剂包括，但不限于二卤代三苯基膦、亚磷酸三苯酯二卤化物、二溴三丁基膦、Ph3P与二烷基偶氮二羧酸酯例如DEAD(Mitsunobu条件)以及双(三苯膦)氧化物三氟甲磺酸酯。在式35和式37中，R16和R17可以是，但不局限于C1-6烷基、苯基或苯氧基，以及X5是氢、卤素或不存在。
方案VIII表示一种制备掩蔽的丙烯酰胺的方法，其使用Buchwald偶联来连接4-苯胺基。该方法包括使具有DADAOB-保护的丙烯酰基侧链的4-氨基喹唑啉(式38)与芳基卤或O-芳基磺酸酯(式39)反应，得到式40的4-苯胺基-喹唑啉。该反应在催化剂存在下进行，其由过渡金属(例如，Pd、Rh或Cu)和位阻膦配体(例如，双-二-叔丁基-1-联苯基膦)组成。Buchwald偶联后，以方案V中所述的方式将式40的4-苯胺基-喹唑啉转化为式29的去掩蔽的丙烯酰胺。式38的4-氨基喹唑啉可以使用本领域已知的方法进行制备，或者通过类似于方案IV中所示的化学转化，其中用式24和25的那些替代式19和20的掩蔽丙烯酰胺，用具有式R18NH2的胺代替式3的胺。
方案VIII
如上所述，式39中的取代基X6是卤素(尤其是Br或I)或O-磺酸酯(例如，TfO)。在式38中，取代基R18可以是氢，但也可以是促进芳基卤或O-芳基磺酸酯与4-氨基喹唑啉底物偶联的基团。偶联反应后，这些基团将被除去，并且包括，但不局限于，具有叔丁基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-氰乙基、4-硝基苄基、三氟乙酰基或Tf取代基的O-取代的碳酰二氧基或S-取代的磺酰基。偶联反应后，式40的4-苯胺基-喹唑啉可以用酸(例如，稀HCl)处理以除去非氢R18。
使用DADAOB-掩蔽的丙烯酰胺的许多方法(方案V-方案VIII)可以使用其它丙烯酰基掩蔽的侧链，并且根据偶联胺(式3、37和38)所使用的条件，可以潜在地使用未保护的6-丙烯酰基。也可以改变和组合所述的公开方案，使得它们使用掩蔽的丙烯酰基侧链和保护的苯胺基。
方案IX表示另一种使不希望的二丙烯酰化达到最小化的方法，其可以用于代替在本说明书其它地方所述的保护方案或与在本说明书其它地方所述的保护方案一起使用。该方法包括在将苯胺连接到式3的喹唑啉上之前，将大体积基团连接到与式11的被保护苯胺的氨基取代基相邻(邻位)的一个或两个环位置上(参见方案II)。因此，例如，该方法可以包括溴化式11的被保护苯胺的6-位，其中R4、ZR5和R6是氯、氟和氢(式41)，得到式42的6-溴-2-氯-3-氟-苯胺。首先，通过使式42的6-溴-苯胺与仲丁基锂反应进行溴-锂交换，连接上大体积的甲硅烷基，接着使该苯基锂中间体与(R19)3SiCl反应，得到式43的甲硅烷基胺。合适的R19包括，但不限于，C1-4烷基(例如，Me、Et、i-Pr、t-Bu)、C1-4烷氧基和芳基(例如，苯基、取代苯基)。
使用上面描述的方法对氨基部分进行脱保护后，将甲硅烷基胺与式2的喹唑啉起始物料偶联，接着将所得的4-(6-甲硅烷基-苯胺基)-喹唑啉(式44)进行进一步反应，得到具有6-丙烯酰基氨基和7-氧基-、硫烷基-或氨基-侧链(W)的喹唑啉(式45)。当不再需要大体积的甲硅烷基时，可以用氢通过与酸处理来替换它，得到所需的6-丙烯酰基氨基-4-苯胺基-7-(氧基、硫烷基或氨基)-喹唑啉(式46)。其它实施方案可以通过溴化式11的被保护苯胺的2-和6-位来使用两个甲硅烷基。
方案IX在本文中所述的许多化合物，包括由式1表示的那些，能够形成药学上可接受的盐。这些盐包括，但不限于酸加成盐(包括二元酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括来源于无机酸的无毒盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氟化氢、亚磷酸等，以及来源于有机酸的无毒盐，例如脂肪族单-和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
药学上可接受的碱盐包括来源于碱的无毒盐，包括金属阳离子，例如碱金属阳离子或碱土金属阳离子以及胺。合适的金属阳离子的实例包括，但不限于钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)等。合适的胺的实例包括，但不限于，N′N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。关于有用的酸加成盐和碱盐的讨论，参见S.M.Berge等人，″Pharmaceutical Salts，″66J.ofPharm.Sci.，1-19(1977)；以及参见Stahl and Wermuth，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(2002)。
通过使化合物的游离碱(或游离酸)与足量的所需酸(或碱)接触，生成无毒盐，可以制备药学上可接受的酸加成盐(或碱盐)。然后，如果所述的盐从溶液中析出，那么可以通过过滤的方法将其分离，或者通过蒸发得到该盐。通过将所述的酸加成盐与碱(或碱盐与酸)接触，可以再生游离碱(或游离酸)。虽然游离碱(或游离酸)及其各自酸加成盐(或碱盐)的某些物理性质可能不同(例如，溶解度、晶体结构、吸湿性等)，但对于本发明来说，化合物的游离碱和酸加成盐(或其游离酸及碱盐)被认为是同等的。
此外，本发明的某些化合物，包括由式1表示的那些可能以未溶剂化的形式存在或者以溶剂合物的形式存在，包括水合物形式。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和溶剂合物，其中结晶溶剂可以被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO等。通常，对本发明来说，溶剂化形式，包括水合物形式，与未溶剂化形式是等同的。因此，除非特别说明，当涉及化合物的游离碱、游离酸或未溶剂化物时，也包括化合物的相应酸加成盐、碱盐或溶剂合物形式。
在本说明书中公开的一些化合物还可能含有一个或多个不对称碳原子，因此可能以光学活性立体异构体的形式存在(即，一对对映异构体)。一些化合物还可能含有链烯基或环状基团，这样顺/反(或Z/E)立体异构体(即，一对非对映异构体)是可能的。还有其它化合物可以以一对或多对非对映异构体的形式存在，其中每个非对映异构体以一对或多对对映异构体的形式存在。最后，一些化合物可以含有酮或肟基团，这样可能发生互变异构现象。在此情况下，本发明的范围包括所公开化合物的单个立体异构体以及其互变异构形式(如果合适的话)。
单个对映异构体可以通过已知技术进行制备或分离，例如使用手性HPLC或通过外消旋体与合适的光学活性酸或碱(例如，酒石酸)反应形成的非对映异构体盐的分步结晶，来转化合适的光学纯前体，拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。非对映异构体可以通过已知技术进行分离，例如分步结晶和色谱分离。
所公开的化合物还包括所有的药学上可接受的同位素变体，其中至少一个原子被具有相同原子数但是原子量不同于通常在自然界中发现的原子量的原子所代替。适于包括在所公开化合物中的同位素的实例包括，但不限于，氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如13C和14C；氮的同位素，例如15N；氧的同位素，例如17O和18O；磷的同位素，例如31P和32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；以及氯的同位素，例如36Cl。由于更高的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量需要量，同位素变体的使用(例如，氘，2H)可以获得某些治疗优势。此外，所公开化合物的某些同位素变体可以结合放射性同位素(例如，氚，3H或14C)，其可以在药物和/或基质组织分布研究中使用。
实施例下列实施例将说明本发明的具体实施方案，但这些实施例是说明性的而非限制性的。
实施例1.(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺的制备方法A.将3-氯-4-氟-苯胺(5.00g，34.35mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(6.28g，37.78mmol)在冰乙酸(17mL)中混合，接着稍微加热以溶解所有固体。在搅拌下，向所得橙色溶液中加入4A分子筛(5.00g)，将混合物搅拌过夜。再加入冰乙酸(25mL)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyborohydride)(8.74g，41.22mmol)。搅拌约1小时后，形成厚的沉淀。过滤收集固体，将滤液搁在一边。所述固体用1N氢氧化钠水溶液处理。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。用热乙酸乙酯洗涤不溶性固体(分子筛)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到橙黄固体形式的(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺(5.69g)。将先前放在一旁的滤液在真空中蒸发，用1N氢氧化钠水溶液处理残余物，接着用乙酸乙酯萃取。将此萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到一种粘稠的橙棕色固体，其含有一些未反应的3，4-二甲氧基苯甲醛。在BIOTAGE 40M柱上进行色谱分析，用1∶1己烷∶二氯甲烷洗脱，得到总共9.06g(89％)的额外的(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺(3.37g)。熔点127-128℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(t，1H，J＝8.91Hz)，6.81-6.88(m，3H，)，6.64(q，1H，J＝3.17Hz)，6.45(dd，1H，J＝3.17，0.49Hz ArH)，4.18(s 2H，CH2)，3.86(d，6H，J＝1.47Hz，CH3O)，1.55(bs，1H，NH)；19FNMR(376.3MHz，CDCl3)-131.20(bs)。
方法B.搅拌3-氯-4-氟苯胺(75.0g，515mmol)、3，4-二甲氧基苯甲醛(85.6g，515mmol)和异丙醇(755mL)的混合物，直到获得一种均匀溶液为止。冷却至-1℃±2℃后，向反应混合物中加入乙酸(31.1g，518mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(38.9g，619mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物，直到反应完成为止(3-4小时)。将反应用1N NaOH水溶液(515mL)淬灭，接着将所得淤浆冷却到0℃，保持20-30分钟，然后过滤，用水洗涤，直到产物滤饼的pH为中性为止。将所述产物滤饼在真空烘箱中在50℃下进行干燥，得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺(143.3g，94％)。
实施例2.4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉的制备在室温下，搅拌下将7-氟-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(30.00g，143.45mmol)悬浮在亚硫酰氯(80mL)中，接着加入二甲基甲酰胺(1.5mL)。将所得稠悬浮液加热回流18小时，在此期间将所述悬浮液溶解生成一种黄色溶液。减压蒸馏除去过量亚硫酰氯，得到棕色糖浆，其用甲苯共沸蒸馏两次以除去过量的亚硫酰氯。然后，将所得棕色固体溶于最低量的二氯甲烷中，通过二氧化硅薄垫快速过滤，用额外的二氯甲烷(～0.5L)洗涤所述滤垫。在减压下蒸发所得黄色滤液，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(32.45g，99％)。熔点116-118℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.98(d，1H，J＝7.57Hz)，7.89(d，1H，J＝10.75Hz)；19F NMR(376.3MHz，CDCl3)δ-109.02(t，J＝10.11Hz)；MS(APCI-)m/z 227(M-1)。
实施例3.(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺的制备方法A.向(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺(3.86g，1.50mmol)在异丙醇(52mL)中的悬浮液中加入4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(1.41g，0.72mmol)。将所得悬浮液加热回流1小时，然后移去热源，让反应静置并在-10℃冷却过夜。过滤所得的稠沉淀，固体用额外的异丙醇洗涤，然后在过滤漏斗中干燥。在减压下浓缩黄色滤液，得到固体。将合并的固体溶于最低量的二氯甲烷中，放在90cm直径乘40cm厚的二氧化硅垫上，用约1L二氯甲烷洗脱，以除去过量的(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺。将所需产物从二氧化硅中用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，在减压下蒸发洗脱液，得到一种嫩黄色玻璃。用乙醚和超声波处理这种物质，得到一种黄色固体，其进行过滤并用少量乙醚洗涤。在真空中干燥后，这种固体得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(2.42g，86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，2H，J＝9.0Hz)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，7.48(t，1H，J＝9.0Hz)，7.32(m，1H)，6.93(d，1H，J＝1.9Hz)，6.79(d，2H，1.9Hz)，5.38(s，2H，CH2)，3.65(s，3H，OCH3)，3.63(s 3H，OCH3)；19F NMR(376.3MHz，CDCl3)δ-108.82(s)，-102.51(s)；MS(APCI-)m/z 488，486(M-1)。
方法B.将(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺(27.4g，92.6mmol)和4-氯-7-氟-6-硝基-喹唑啉(21.1g，92.6mmol)在乙腈(200mL)中变成淤浆。将黄色悬浮液加热到75℃，加热3小时。移去热源后，将反应冷却到室温并搅拌过夜。将该稠淤浆进一步冷却到5℃，然后将溶于水(250mL)中的K2CO3(15.8g，115mmol)加入到该反应中，在加入期间保持温度＜5℃。所述的黄色淤浆在3-5℃再搅拌30分钟。过滤黄色固体，用水(2×80mL)洗涤滤饼。所述滤饼在50℃下在真空中干燥24小时，得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(41.7g，88％的校正收率)通过HPLC面积％计算得到，其含有2％的杂质(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-胺。所述产物没有提纯就用于随后的转化中。熔点136-138℃；1HNMR(400MHz，DMSO)，δ9.02(s，1H)，7.92(d，1H)，7.84(m，1H)，7.72(d，1H)，7.56(m，1H)，7.42(m，1H)，6.96(s，1H)，6.83(s，2H)，5.48(s，2H，BnCH2N)，3.70(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，OCH3)。
实施例4.(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺的制备方法A.将(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(0.20g，0.41mmol)和吗啉-4-基-丙-1-醇(0.060g，0.41mmol)一起悬浮在THF/t-BuOH(2∶1，3mL)中，接着在冰盐浴中冷却到5℃。在剧烈搅拌下，加入固体叔丁醇钾(0.05g，0.41mmol)，得到一种橙棕色混合物。1小时后移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌12-18小时。在减压下除去THF/t-BuOH；加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，然后摇晃该混合物。然后分离两层，水层用乙酸乙酯再萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤一次，接着经硫酸镁干燥。过滤，在减压下蒸发溶剂，得到嫩黄色玻璃形式的粗产物。在BIOTAGE 12M柱上进行色谱分析，用含5％MeOH的二氯甲烷洗脱，得到(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(0.122g，49％)。熔点129-132℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(s，1H)，7.17(m，2H)，6.94(m，2H)，6.76(m，2H)，5.31(s，2H，BnCH2N)，4.25(t，2H，J＝6.1Hz，OCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)，3.74(bs 4H，CH2OCH2)，2.54(bd 6H，NCH2)，2.08(bs，2H，CH2CH2CH2)；MS(APCI+)m/z 612.2(M+1)。
方法B.将(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(40.6g，83.3mmol)溶于乙腈(400mL)中。向该混合物中加入吗啉-4-基-丙-1-醇(12.1g，83.3mmol)，然后将所得橙黄色溶液冷却到-15℃。向反应混合物中缓慢地加入固体叔丁醇钠(9.6g，100mmol)，接着保持温度在-20℃至-10℃之间将所得暗红色溶液搅拌4小时。在保持温度小于5℃的同时，向反应中缓慢地加入水(1L)。所得黄色悬浮液搅拌1小时。过滤沉淀并用水(125mL)洗涤。在室温下在氮气流中干燥过夜后，将所述的粗滤饼在异丙醇(700mL)中加热到65℃，获得一种黑色同相溶液。将混合物缓慢地冷却到0℃，开始结晶(在约35℃时)，在0℃保持约1小时，然后过滤，接着用冷异丙醇(2×60mL)洗涤。所述滤饼是在50℃下在真空中干燥24小时，得到黄色固体形式的(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(34.0g，67％)。熔点135-138℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，7.72(m，1H)，7.45(m，3H)，7.28(m，1H)，7.00(s，1H)，6.83(d，2H)，5.37(s，2H，BnCH2N)，4.30(t，2H，OCH2)，3.69(s，3H，OCH3)，3.66(s，3H，OCH3)，3.55(t，4H，O(CH2)2)，2.50(t，2H，NCH2)，2.43(bs，4H，N(CH2)2)，1.99(bs，2H，CH2CH2CH2)。
实施例5.N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺的制备方法A.在一个Parr摇瓶中，将(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(0.35g，0.57mmol)溶于THF(16mL)中。加入阮内镍(0.30g)。然后，将所述混合物与40psig的氢气接触17.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤以除去催化剂，接着在减压下蒸发所得滤液，得到白色泡沫形式的N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺(0.32g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.18(s，1H)，7.07(dd，1H，J＝2.68，6.34Hz)，6.97(m，2H)，6.83(dd，1H，J＝1.71，8.30Hz)，6.76(m，2H)，6.30(s，1H)，4.21(t，2HJ＝6.10Hz)，4.00(bs，2H)，3.83(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.74(m，4H，CH2OCH2)，2.59(bt，2H)，2.52(bs，2H，NCH2)，2.10(m，2H，CH2CH2CH2)，1.84(m，2H，OCH2)，1.42(s，2H，NH2)；MS(APCI+)m/z 584.2，582.2(M+1)。
方法B.将(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺(44.3g，72.5mmol)和1％Pt/C(15.0g；干重5.48g)装入到一个压力反应器中。加入THF(275mL)，接着在3.48巴和70℃下氢化该混合物，直到所有起始物料消耗完为止(约10小时)。通过硅藻土过滤反应混合物，用THF(2×50mL)洗涤滤饼。将所得溶液在真空中减少至约100mL总体积，然后与THF(3×100mL)一起蒸馏，以除去反应混合物中的水。将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺在THF(100mL)中的所得溶液没有分离就用于随后的转化中。HPLC纯度97.2％(面积％)。
实施例6.N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制备方法A.将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺(0.10g，0.17mmol)溶于乙酸乙酯(1.5ml)中，接着加入三乙胺(113μL，0.81mmol)。将所得溶液在冰盐浴中冷却到-5.0℃。搅拌下，在10分钟内，加入在乙酸乙酯(525μL)中的丙烯酰氯(18μL，0.21mmol)溶液。用2小时时间，将反应混合物逐渐温热至室温，在此期间反应混合物从非常浅的黄色变为混浊的黄橙色。将混合物搅拌12小时，接着在室温下，在9小时内分批加入更多的丙烯酰氯(25μL，0.29mmol)。将该反应混合物在室温下再搅拌12小时。然后，搅拌下加入饱和氯化钠(10mL)，所述的反应混合物分成透明的水层和黄色的有机层。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到一种蜡状黄色玻璃(0.091g)，将其溶于少量二氯甲烷中，放在BIOTAGE 12M柱的顶部进行色谱分离，用含5-10％异丙醇的二氯甲烷进行洗脱。合并含产物的馏分，并在减压下蒸发，得到一种黄色泡沫。向这种泡沫中加入乙醚，并将混合物用超声波处理，过滤，干燥，得到一种黄色固体N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(0.044g，40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H，H-2)，8.31(s，1H)，7.91(bs，1H，NH)，7.17(s，1H)，7.03(m，2H)，6.91(m，2H)，6.78(m，1H)，6.67(m，1H)，6.25(s，2H，CH＝CH2)，5.66(m，1H，CH＝CH2)，5.29(s，2H，BnCH2N)，4.19(t，2H，J＝6.35Hz，OCH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.73(bs，4H，CH2OCH2)，3.72(s，3H，OCH3)，2.56(bd，6H，NCH2)，2.11(bs，2H，CH2CH2CH2)；19F NMR(376.3MHz，CDCl3)δ-117.88；MS(APCI+)m/z 638.2，636.2(M+1)。
方法B.将N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺在THF(100mL；0.72M；约72.5mmol)中的溶液装入烧瓶中，用THF(100mL)稀释，然后冷却到0-5℃。加入三乙胺(8.44g，83.4mmol)，接着在15分钟内滴加丙烯酰氯(7.55g，83.4mmol)，在加入期间保持反应混合物的温度＜10℃。反应完成后(约30分钟)，通过加入NaOH和NaCl的含水混合物(100mL，1.2M的NaOH溶液)淬火反应混合物。搅拌并温热至环境温度下后，分离两相，用盐水(50mL)洗涤有机层。将含N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺的有机相体积减少至约100mL，并且没有提纯就用于随后的转化中。
实施例7.N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制备方法A.将N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(0.044g，0.069mmol)溶于三氟乙酸(4mL)中，然后加热回流6小时。冷却后，在减压下蒸发TFA，然后加入乙酸乙酯。将所得混合物用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。然后，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发，得到黄色泡沫形式的粗产物。在BIOTAGE 12S柱上进行色谱分析，用含10％异丙醇的二氯甲烷进行洗脱，得到白色固体形式的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(0.031g，92.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H，CONH)，9.67(s，1H，NH)，8.93(s，1H，H-5)，8.60(s，1H，H-2)，8.20(dd，J＝7.05，2.5Hz，1H，H-2′)，7.89-7.85(m，1H，H-6′)，7.49(t，J＝9.0Hz，1H，H-5′)，7.36(s，1H，H-8)，6.78(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H，CH＝CH2)，6.38(dd，J＝1.9，17.1Hz，1H，CH＝CH2)，5.88(dd，J＝1.9，10.2Hz，1H，CH＝CH2)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H，CH2O)，3.66(bs，4H，-CH2NCH2-)，2.51(bs，4H，-CH2OCH2-)，2.08(bt，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2CH2)；MS(APCI+)m/z 486.2，488.2(M+1)。
方法B.在真空中减少N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6基]-丙烯酰胺的THF溶液(50mL约0.72M，36.2mmol)的体积减少(至约30mL)，接着冷却到0-5℃。在保持反应混合物的温度＜15℃的同时，加入纯的甲磺酸(46mL，710mmol)。在真空中在环境温度下将反应混合物的体积减少到约60mL，然后在环境温度下搅拌直到所有的起始物料消耗完为止(约4-5小时)。用NaOH/NaCl水溶液(300mL，3.0M的NaOH溶液)淬灭该混合物，过滤所得沉淀，获得粗产物。用水(4×25mL)洗涤所述粗产物，在N2流下干燥过夜。将所述粗产物用丙酮重结晶，得到淡黄色固体形式的N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6基]-丙烯酰胺(13.00g，26.88mmol，73.9％从(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺中)。
实施例8.(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺的制备将150g 7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮悬浮在600mL SOCl2中，加入6mLDMF后，在回流下煮沸约24小时，得到一透明溶液。在真空下蒸去约350mLSOCl2，接着将所得粗晶体悬浮液与约600mL甲苯混合。在真空中蒸除约800mL的所得溶液。每次使用600mL新鲜的甲苯重复蒸馏三次。在最后的蒸馏中，蒸出大部分甲苯，得到粗晶体悬浮液。将几乎干的残余物与1.2LTHF/t-BuOH混合物(7∶3v/v)混合，然后将所得悬浮液冷却到约10℃。在搅拌下，滴加114g 3-氯-4-氟苯胺和258g 3-吗啉-4-基-丙-1-醇在300mLTHF/t-BuOH混合物(7∶3v/v)中的溶液，接着在约20分钟内冷却，使得反应器中的温度保持在10℃-15℃之间。在加入所述的3-氯-4-氟苯胺和3-吗啉-4-基-丙-1-醇溶液期间，最初的浅黄色悬浮液变得不太粘稠并且转变为黄橙色。将所得反应混合物缓慢地达到室温，然后在室温下至少搅拌24小时。
在搅拌和冷却下，在约20分钟内，将324g t-BuOK在1.86L THF中的溶液滴加到该黄橙色悬浮液中，使得反应器的温度保持在15℃-20℃之间。在加入约三分之一的t-BuOK/THF溶液后，反应混合物变为暗红色。一旦加入全部t-BuOK/THF溶液，将反应混合物再搅拌30分钟，然后在搅拌下加入到5.4kg冰、6.0L EtOH和1.8L HCl的混合物中(溶液的pH值约8)。所述反应混合物最初是黄橙色的，但在简暂的搅拌后，结晶出黄色产物。将所得悬浮液在约0℃下搅拌约5小时，随后进行抽滤。滤饼每次用500mL冰冷EtOH洗涤，洗涤两次。将一锅合成的产物，(3-氯-4-氟苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-基]-胺，最初在循环空气箱中在40℃干燥，随后在60℃干燥至恒重(收率316.5g＝95.5％；HPLC纯度98.48rel.％；H2O(通过K.F.方法测定)3.69％；mp 257℃)。
实施例9.N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺的制备方法A.在室温下，将10g的(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺和14g碳酸铯在150mL干燥乙腈中的悬浮液剧烈搅拌15分钟。冷却到0℃后并进一步搅拌15分钟，在20分钟内，滴加2g乙酰氯在20mL乙腈中的溶液。搅拌15分钟后，将所述的米黄色悬浮液倒入到500mL冰/水混合物中。通过抽滤过滤出米黄色沉淀，每次用50mL水洗涤，洗涤三次，然后在循环空气干燥机中在80℃下干燥，得到10.0g的N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺(mp154℃，MSMG503)。
方法B.搅拌10.5克(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺和76mL乙酸酐的悬浮液，并在90℃加热约12-18小时。冷却反应混合物，在真空中蒸馏以除去约60mL的乙酸酐，然后冷却到35±5℃。向所得淤浆中加入10mL庚烷，接着加入33mL MTBE，然后在0-5℃进行搅拌。过滤产物，用冷MTBE洗涤，在真空烘箱中在45-50℃干燥，得到9.85g(86％收率)的N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺。
实施例10.N-[6-氨基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺的制备将29.4g的N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺、7.8g的1％的铂/碳催化剂(JM156)和150mL MeOH/THF(2∶1v/v)的混合物在10巴氢气和90℃下氢化4小时。冷却到室温后，滤出催化剂，滤液在真空中蒸发，得到一种微红色油。将残余物分批在硅胶(0.040-0.063目)上进行色谱分离，用CH2Cl2/MeOH(10∶1v/v)作为洗脱液。合并含产物的馏分，过滤，在真空中蒸发，得到微红色油状的27.3g的N-[6-氨基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺(MSMG 473)。
实施例11.N-[4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制备在-5至-2℃下，在搅拌下，在30分钟内，向27g的N-[6-氨基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺和29.5g三乙胺在407mL干燥THF中的溶液中滴加5.7g丙烯酰氯在60mL THF中的溶液。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物通过布氏漏斗(Por 3)过滤，滤液在真空中蒸发，然后将残余物溶于400mL乙酸乙酯中。将有机溶液用200mL盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩后，产物从乙酸乙酯中结晶出来，得到19.2g米黄色产物，N-[4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(mp 143℃；MSMG 527；元素分析C 59.15，H 5.15，N 13.26，Cl 6.71，F 3.60(计算值)，C 58.96，H 5.47，N 13.13，Cl 6.84，F 3.47(实测值))。
实施例12.N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制备将5g的N-[4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺在100mL 1N HCl水溶液中的溶液在室温下搅拌4天。滤出浅绿色沉淀，接着在循环空气干燥机中在60℃干燥至恒重，得到3.3g的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基-氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的盐酸盐。
可以理解，上述描述是说明性的而非限制性的。本领域熟练技术人员在阅读上面的描述时，许多实施方案是显而易见的。因此，本发明的范围应该不是由上面的描述决定，而是应该由所述的权利要求以及所述权利要求的同等物来决定。在此公开的所有文章和参考文献，包括专利申请和公开，在此整个将它们引入作为参考。
权利要求
1.一种制备式1化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法， 其中，R1、R2和R3独立地是氢、卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、杂芳基-(CH2)m、杂环基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9，其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3个取代基取代的苯基烷基，所述取代基独立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或单环杂芳基，以及每个C1-6烷基任选被OH、NH2或-N(A)B取代；R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；W是SR7、OR7或NHR7；以及Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4；所述方法包括从式10化合物中除去保护基G， 得到式1化合物，以及任选将式1化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
2.式23化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的制备方法， 其中，R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；W是SR7、OR7或NHR7；以及Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及m是0-4的整数，包括0和4；所述方法包括从式22化合物中除去SR12， 得到式23化合物；以及任选将式23化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中R12是C1-6烷基或芳基。
3.式29化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的制备方法， 其中R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；W是SR7、OR7或NHR7；Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；和R14是氢、卤素、C2-6链烯基、C2-6炔基、以及被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及m是0-4的整数，包括0和4；所述方法包括从式28化合物中除去[1，3，4]噁二唑， 得到式29化合物，以及任选地将式29化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
4.一种制备式46化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法， 其中R1、R2和R3独立地是氢、卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、杂芳基-(CH2)m、杂环基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9，其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3个取代基取代的苯基烷基，所述取代基独立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或单环杂芳基，以及每个C1-6烷基任选被OH、NH2或-N(A)B取代；以及W是SR7、OR7或NHR7；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4；所述方法包括用酸处理式45化合物， 得到式46化合物，其中R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基；以及任选地将式46化合物转化为其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
5.式47化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；R20是NH2、NO2、或 R21是SR7、OR7、NHR7或离去基团；以及Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；和G是保护基，条件是当G是Boc以及R20是NH2或NO2时，R21不是卤素或烷氧基；其中R1、R2和R3独立地是氢、卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、杂芳基-(CH2)m、杂环基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9，其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3个取代基取代的苯基烷基，所述取代基独立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或单环杂芳基，以及每个C1-6烷基任选被OH、NH2或-N(A)B取代；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4。
6.化合物，选自(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺；N4-(3-氯-4-氟-苯基)-N4-(3，4-二甲氧基-苄基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺；N-[4-[(3-氯-4-氟-苯基)-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-乙酰胺；N-[6-氨基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺；和N-[4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；或其药学上可接受的盐。
7.式48的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中R22是离去基团或 R23是 或 和W是SR7、OR7或NHR7；其中R4和R6独立地是氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基二氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二氨基甲酰基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氰基、硝基或三氟甲基；R5是苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基或噻吩基，每个任选具有一个或两个独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基-NH或(C1-6烷基)2N的取代基；Z是氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6酰氧基、NH2、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N、C3-8环烷基-NH、(C3-8环烷基)2N、羟甲基、C1-6烷基羰基、氰基、叠氮基、C1-6硫烷基、C1-6亚磺酰基烷基、C1-6磺酰基烷基、C3-8硫代环烷基、C3-8亚磺酰基环烷基、C3-8磺酰基环烷基、巯基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C2-4链烯基、C4-8环烯基或C2-4炔基，条件是当Z是单价时，R5不存在；R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R12是C1-6烷基或芳基；R13是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m；R14是氢、卤素、C2-6链烯基、C2-6炔基以及被羟基、烷氧基、氨基和烷基氨基取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；R18是氢、O-取代的碳酰二氧基或S-取代的磺酰基，所述的O-取代的碳酰二氧基或S-取代的磺酰基独立地被叔丁基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-氰基乙基、4-硝基苄基、三氟乙酰基或Tf取代；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及m是0-4的整数，包括0和4。
8.式49的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中R13是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4链烯基、TMS-(CH2)m或芳基-(CH2)m；R14是氢、卤素、C2-6链烯基、C2-6炔基以及被羟基、烷氧基、氨基或烷基氨基取代的C2-6链烯基或C2-6炔基；R24是P+(R16)3或不存在；以及W是SR7、OR7或NHR7；其中R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R16是C1-6烷基、苯基或苯氧基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及m是0-4的整数，包括0和4。
9.式45的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药， 其中R1、R2和R3独立地是氢、卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-(CH2)m、杂芳基-(CH2)m、杂环基-(CH2)m、(CH2)mCO2R8、(CH2)mS(O)nR8、(CH2)mSO2NR8R9、OR8、SR8、(CH2)mNR8R9、(CH2)mN(O)R8R9、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO2R8、(CH2)mC(O)NR8R9、(CH2)mC(O)NR8SO2R8、(CH2)mNR8SO2R9、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)nR8或(CH2)mSO2NR8R9，其中芳基-(CH2)m包括苯基烷基或具有1-3个取代基取代的苯基烷基，所述取代基独立地是NO2、CN、CF3、C1-6烷基-NH、(C1-6烷基)2N或单环杂芳基，以及每个C1-6烷基任选被OH、NH2或-N(A)B取代；R19是C1-4烷基、C1-4烷氧基或芳基；以及W是SR7、OR7或NHR7；其中，R7是氢、C1-6烷基、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m、咪唑-1-基-(CH2)m、吗啉-4-基-(CH2)m、硫代吗啉-4-基-(CH2)m或六氢氮杂-1-基-(CH2)m，其中每个C1-6烷基任选包括一个或多个为OH、NH2或-N(A)B的取代基；R8和R9每个独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或杂芳烷基；A和B独立地是氢、C1-6烷基、(CH2)mOH、哌啶-1-基-(CH2)m、哌嗪-1-基-(CH2)m、4-C1-6烷基-哌嗪-1-基-(CH2)m、吡咯烷-1-基-(CH2)m、吡啶基-(CH2)m、咪唑基-(CH2)m或咪唑-1-基-(CH2)m；以及n是0-2的整数，包括0和2，m是0-4的整数，包括0和4。
全文摘要
本发明公开了制备通式(1)的酪氨酸激酶的不可逆抑制剂的物质和方法。这些抑制剂，其包括N－[4－(3－氯－4－氟－苯基氨基)－7－(3－吗啉－4－基－丙氧基)－喹唑啉－6－基]－丙烯酰胺，用于治疗癌症、再狭窄、动脉粥样硬化、子宫内膜异位和牛皮癣。所公开的方法使用保护策略以使不希望的二丙烯酰基氨基－喹唑啉副产物最少。
文档编号C07D239/94GK1745073SQ200480003207
公开日2006年3月8日 申请日期2004年2月3日 优先权日2003年2月5日
发明者赫伯特·G·K·巴思, 亚历山大·J·布里奇斯, 罗纳德·J·希姆斯特拉, 尼科尔·M·霍恩, 罗伯特·C·休斯, 托马斯·E·杰克斯, 丹尼斯·J·麦克纳马拉, 西蒙·施奈德, 克劳斯·I·斯坦纳, 彼得·L·托戈德, 罗伊·T·温特斯 申请人:沃纳-兰伯特公司