专利名称：制备二苯甲基硫代乙酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的制备莫达非尼的方法，其中中间体二苯甲基硫代乙酰胺的制备是在含有机溶剂和溶有碱盐的水溶液的反应介质中进行的，所制得的酰胺经氧化后得到二苯甲基亚磺基乙酰胺，一般称其为莫达非尼。
背景技术：
Lafon在美国专利U.S.4,177,290中公开了具有中枢神经系统活性的莫达非尼及其它类似的化合物。在典型的现有技术方法中，二苯甲基硫代乙酸用亚硫酰氯卤化。然后氯在含有氨水的亚甲基氯中转化为酰胺。酰胺再用过氧化氢氧化，得到二苯甲基亚磺基乙酰胺。莫达非尼的其它衍生物及制备和纯化方法也在美国专利U.S.4,127,722中公开了。然而，其中的酰胺仅为许多现在已知衍生物中的一种。
近年来，由于发现Lafon所公开的化合物在对包括人的哺乳动物的多种疾病的治疗中具有广泛的有益疗效，因此对此类化合物的研究引起人们的日益关注。虽然最早所关注的是治疗发作性睡病，但后来又有专利及文献披露了其在治疗帕金森氏症、尿失禁、阿尔兹海默氏症、局部缺血以及中风等方面的疗效。由于该化合物的使用不断增加，因此需要保持产品达到最高纯度和避免制备过程中环境污染的同时生产出更多的化合物。
Bacon等在美国专利U.S.6,492,396中公开了许多取代的硫代乙酰胺，在其中一个合成方案中，二苯甲醇通过与硫脲反应转化为二苯甲硫醇，该硫脲就是随后水解转化成硫脲部分(thiouronium moiety)的硫脲。接下去该硫脲部分再用氯乙酸转化为一种酸。该二苯甲基硫代乙酸可用多种方式处理，根据所需的生成物而定。为制备酰胺，应将酸与氨水或者溶于四氢呋喃或亚甲基氯等有机溶剂中的适宜的胺类进行反应。制备其它的硫酰胺衍生物则应使用N-甲基吗啉和硫代乙酸的四甲基甲酰胺(DMF)溶液。
美国申请2002/0183552公开了一种制备莫达非尼用的乙酰胺中间体的方法，在此申请中公开了一种制备莫达非尼的三步法，即以二苯甲醇为起始物，使其与硫脲在溴化氢中进行反应，得到二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)盐。该溴盐再与氯乙酰胺在氢氧化钠溶液中反应，得到二苯甲基硫代乙酰胺。然后，乙酰胺以常规氧化方法氧化得到莫达非尼。通常情况下，氧化反应是通过在冰醋酸中与过氧化氢反应完成的。
由于对高纯度莫达非尼需求量的不断增加，因此需要一种可高效制备该产品并同时能避免使用不希望用的原料或产生不希望有的副产物的方法。虽然本技术领域对其乙酰胺中间体的制备已在某种程度上给予了足够的重视，但该中间体的制备方法还需要进一步改进。
发明概述本发明提供了一种新的制备二苯甲基硫代乙酰胺的方法，该方法是将卤代乙酰胺与硫脲和二苯甲醇的反应产物进行反应。其改进是在于该反应是在一种含水、溶于水中的碱盐以及可与水可混溶的有机溶剂中进行的。所得到的二苯甲基硫代乙酰胺产率高并具有较高的纯度，氧化后得到可药用的莫达非尼。
本方法与已知的方法相比，产率与纯度均高于已知方法。水可混溶的有机溶剂在本方法中具有双重作用，即提供了作为起始有机物质的溶剂，同时又为能在低温下发生反应提供了合适的反应介质。
发明详述可药用的莫达非尼的制备分为三个步骤，包括本发明中的新步骤，其中采用了DMF和碱盐。首先，二苯甲醇1与硫脲2反应，得到的反应产物有时称之为二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)盐，该反应是在含有氢溴酸的水溶液中进行的，反应温度为90℃，然后固体二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴盐沉淀。该反应在结构上可说明如下 第二步，将二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴盐3用水洗涤后，与氯乙酰胺4、碱盐、DMF、水一起置于反应容器中。将该混合物进行搅拌，使其中的溴盐溶解并使其在室温或接近室温进行反应。虽然上述反应中采用的是溴盐，但也可采用其它适宜的盐。反应结束后将反应后的混合物用水稀释，分离出固体沉淀物。用水洗涤后，得到高产率高纯度的二苯甲基硫代乙酰胺5。该反应的化学反应式如下 制得本发明莫达非尼的第三步，二苯甲基硫代乙酰胺5溶于乙酸中并在该溶液中缓慢加入过氧化氢，同时进行冷却以控制放热反应。一般来讲，温度应保持低于22℃以防止一些不需要的副反应的发生。反应结束后，反应混合物用水稀释并分离沉淀，分离得到二苯甲基亚磺基乙酰胺(莫达非尼)6的外消旋粗产物。粗产物通常在含有氯仿的溶剂或混合溶剂中进行重结晶而精制，得到高纯度的药用莫达非尼。该反应在结构上可说明如下 术语“碱金属”包括锂、钠、钾、铯、铷；术语“碱土金属”包括铍、镁、钙、锶、钡。通常，优选的碱金属为钠和钾而优选的碱土金属盐为钙和镁。
在小规模的反应中，使用水溶性有机溶剂和碱金属的碳酸盐可得到所希望的高纯度产品，但在加大生产规模时，则会产生过量的副产物并且会导致产品变色。
在试图确定哪种起始存在的杂质可能导致大规模生产时所产生差异的研究中发现，在前面反应中过量的未反应硫脲影响了理想的反应路线。研究还发现微量水的存在对于反应没有决定性的影响。在最大程度限制水中不纯物时，令人惊异地发现水对于理想的反应路线具有有益作用。水可防止大量副产物的形成，并仍能保证理想化学反应的进行。后继的实验中采用了与水可混溶的有机溶剂和含有碱盐的水，结果证明在室温下可进行很有效的反应，得到很高的产率。已经发现反应介质中水可混溶的有机溶剂与水的比例范围可以很宽。典型的水可混溶的有机溶剂与水的体积比范围为约9/1至约1/9，优选为约2/1至约1/1，最佳比例为约3/2。
许多适宜的能与水混溶的有机溶剂都可用于本发明。能与水混溶的有机溶剂应对有机原料二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)盐有一定程度的溶解能力。典型的此类溶剂包括丙酮和低级链醇醇类，如甲醇、乙醇、丁醇、仲丁醇和叔丁醇。然而，已经发现二甲基甲酰胺(DMF)以及其它可与水混溶的酰胺也特别有用。
采用含有碱盐的水可混溶的有机溶剂/水组成的反应介质的本发明的方法可在室温下进行反应并且分离得到的产品的产率约为97％(采用HPLC分析)，杂质含量低于1％。以上结果表明，本方法与所有其它已知的方法相比收率明显提高，是一种更加有效的制备方法。与‘290专利相比，本方法减少了制备步骤，避免了亚硫酰氯、苯的使用。本方法还避免了使用高温，不用腐蚀性溶剂以及消除了副产物，同时与上述公开的使用氢氧化钠和卤代乙酰胺的现有技术方法相比，所制备的产品产率高，杂质少。
多种碱盐可用于本发明的方法。可使用的盐是仅能稍溶于水的盐。然而，在反应介质中碱盐的存在可有效促使反应以颗粒状态进行。因此这里所用的术语“水溶”包括只是稍溶于水的物质。具体地说优选使用胺盐、碱金属盐或碱土金属盐。尤其优选的是钠盐，更优选的是钾盐。盐的阴离子部分为硫酸根、硫离子、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、膦酸根、次膦酸根，优选为碳酸根。典型的上述水溶性盐包括硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、硫化钠、硫化镁、硫化钙、磷酸钠、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢镁、硝酸钠、硝酸钙、硝酸镁、膦酸钠、膦酸钾、膦酸镁、膦酸钙、次膦酸钠、次膦酸钾、次膦酸钙、次膦酸镁、硫酸钾、硫化钾、碳酸氢钾、硝酸钾、三聚磷酸钾、三聚磷酸钠、硫代磷酸钠、柠檬酸钾、焦磷酸四钾、磷酸铵、氯化铵、硫酸铵、碳酸氢铵、次膦酸铵、膦酸铵及其类似物。由于碳酸钾能迅速溶于水，因此优选碳酸钾。
本发明的方法与以前的氢氧化钠方法相比具有明显的优点。以前的方法需要较高的温度来提高收率，因为在低温下会产生大量的杂质。以前认为只需要中度的碱溶液就足以促进反应并可在低温下进行。水和碳酸钾在开始时就使用，但仍然会有副产物产生。在一个优选的实施方式中，使用DMF与碳酸钾溶液的混合物来溶解起始试剂以及在反应过程中能保持更加稳定的PH值。碱盐的量与本发明方法中使用的起始试剂二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴盐的重量比范围为约41％至约200％，优选范围为约82％至约110％，最优选的范围为约95％至约105％。
另一方面，本发明可使终产物-莫达非尼得到纯化。已经发现终产物通过与氯仿混合能达到最好的纯化。优选的方法为混合物短时间回流。然后将回流后的混合物冷却至相对较低的温度，过滤，洗涤得到高纯度的莫达非尼产品。研究发现在专利‘290中公开的使用甲醇和/或甲醇/水的溶剂的方法并不能大量、有效地得到药用纯度的莫达非尼。使用其它类似的醇类溶剂，如乙醇、丙醇等也产生同样的结果，所制备的莫达非尼中几种杂质的量明显高于0.1％。莫达非尼在醇类溶剂中，即使是在回流温度下最多也仅具有中度的溶解度。许多杂质在醇类溶剂中也不溶解，因此会保留在莫达非尼中。在多数情况下1g莫达非尼粗产品在回流温度下可在最少为8ml的甲醇中完全溶解。在室温过滤时许多杂质仅能适度地减少。
已经发现将莫达非尼粗产品与卤代有机溶剂混合可得到最佳纯度的莫达非尼，其中的卤代有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷等，最好是氯仿。由于氯仿与醇类相比酸性较低，因此氯仿在最初就被认为是较好的纯化溶剂。令人惊奇的是，莫达非尼在氯仿中完全不溶，而杂质在氯仿中却非常可溶。莫达非尼粗产品中主要的杂质包括莫达非尼酸、莫达非尼砜酸、莫达非尼砜以及一些未反应的起始物一二苯甲基硫代乙酰胺。莫达非尼粗产品与氯仿的混合比例最初为1g粗产品溶于4ml氯仿，通过氯仿的洗涤，主要的杂质基本上被除去。
在优选的实施方式中可加入低沸点的脂肪族溶剂，优选的比例为在1g粗产品中加入约2ml庚烷以降低浆液的粘度。为解决浆体的粘度问题，庚烷可先加入到粗产品中。然后，在搅拌下缓慢加入氯仿，得到中度粘度的浆体。将浆体加热回流以进一步降低其粘度，使其成为简单的固/液混合物，即使冷却到5℃时其仍能顺利地过滤，并且得到较高收率。浆体在加热回流约30分钟后粘度变得很低。即使在莫达非尼没有完全溶解在溶剂混合物中的情况下仍能有效地进行纯化。溶剂混合物然后冷却至约5℃，使莫达非尼完全沉淀后，过滤，得到收率为92％至97％、纯度为～99.8％的产品，以重量计(HPLC分析)。在优选的实施方式中可采用的适宜的脂肪族溶剂包括戊烷、已烷、庚烷或辛烷。
以下具体实施例仅用于进一步说明本发明，而不是以任何方式对权利要求进行限制。其中所有的百分数除特别指出外，均为重量百分数。
发明的优选实施方式实施例1二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴盐的制备在反应容器中加入82.36g硫脲，150mlHBr(48％)和200ml水，然后将100g二苯甲醇加入到反应容器内的混合物中，反应混合物90℃回流5小时，冷却至室温。在该混合物中加入100ml水，过滤。将过滤后的固体残渣用75ml洗涤并在空气中干燥，得到收率约90％(摩尔)、纯度大于95％的产物。
实施例2二苯甲基硫代乙酰胺的制备(a)在500ml的圆底烧瓶内加入10g按实施例1制备的二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴盐，3.46g氯乙酰胺，10.7g碳酸钾和60mlDMF。将该混合物进行搅拌，加入40ml水。此时发生放热反应，温度升至53℃。将该反应混合物冷却至室温，并在室温条件下搅拌过夜。得到的溶液略显黄色。液相色谱显示基本没有副产物生成，再继续搅拌过夜。该反应混合物冷却至15℃，用200ml水缓慢稀释以保持其温度低于22℃。沉淀形成后，将反应混合物过滤得到7.6g产品。用HPLC分析得到的二苯甲基硫代乙酰胺，纯度为98％。
实施例3二苯甲基硫代乙酰胺的制备(b)除加大试剂的量并认真控制温度之外，其余的重复实施例2的方法。在圆底烧瓶内加入20g二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxamidine)溴盐，7g氯乙酰胺，21.5g碳酸钾和100ml DMF。将该反应混合物在冰浴中冷却到10℃，缓慢加入40g水以保持反应混合物的温度低于22℃。将该反应混合物在室温下搅拌48小时，然后冷却到10℃，加入300ml水并保持反应混合物的温度低于22℃。在水加入过程中可观察到放热的情形。将该反应混合物过滤，得到的固体用100ml水洗涤，得到15.3g产品。用HPLC进行分析，产品纯度为98％。
实施例4二苯甲基硫代乙酰胺的制备(c)在2L的三颈烧瓶内加入197g二苯甲基硫基甲脒(benzhydrylthiocarboxami dine)溴盐粗产品(理论最大值为175g)，61g氯乙酰胺，187g碳酸钾和400ml DMF。将该反应物冷却到10℃至15℃。然后，将175ml水加入到反应容器中，保持反应混合物的温度低于20℃。当水加入完后的最终温度应为12℃。移开水浴，在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后冷却到5℃，将1L水缓慢加入到反应混合物中，过滤，收集到135g沉淀(干重)。用HPLC进行分析，产品纯度为99％。
实施例5二苯甲基亚磺酰基乙酰胺的制备在500ml的圆底三颈烧瓶内加入50g二苯甲基硫代乙酰胺和100ml醋酸。将该混合物进行搅拌直到所有的固体均溶解，然后将反应混合物冷却至15℃。然后在该反应混合物中分次(一次5-10ml)缓慢加入过氧化氢(30％)溶液25ml，同时保持反应温度低于20℃。将该反应混合物在室温下(20℃)进行搅拌至酰胺消失。在该反应混合物中加入500ml水，从而沉淀得到产品。将该反应混合物冷却到15℃，过滤。得到的固体粗品用50ml水洗涤。将产品与庚烷(3.5ml/g粗品)再与氯仿(7ml/g粗品)合并，由此对粗品进行纯化。将混合物在70-75℃下回流30分钟。将溶液在搅拌下缓慢冷却至10℃，然后将固体沉淀过滤，烘干。产品收率为85％(摩尔)，纯度为99.8％。
虽然本发明在具体实施方式
中对细节进行了详细描述，但这些描述仅用于说明而非用来限制本发明。根据本发明公开的内容，本领域技术人员可以对实施方式与操作技术进行不背离本发明构思的修饰。
权利要求
1.一种制备二苯甲基硫代乙酰胺的方法，该方法包括将二苯甲基硫基甲脒盐与卤代乙酰胺在含有水、与水可混溶的有机溶剂和水溶性碱盐的介质中进行反应。
2.权利要求1的方法，其中碱盐选自碱金属和碱土金属的硫酸盐、硫化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、膦酸盐和次膦酸盐。
3.权利要求2的方法，其中的卤代乙酰胺为氯代乙酰胺。
4.权利要求2的方法，其中碱盐为钾盐。
5.权利要求4的方法，其中碱盐为碳酸钾盐。
6.权利要求1的方法，其中碱盐与二苯甲基硫基甲脒盐重量比为约41至约200。
7.权利要求6的方法，其中碱盐的重量百分比为约82至约110。
8.权利要求6的方法，其中碱盐的重量百分比为约105。
9.权利要求1的方法，其中水可混溶的有机溶剂与水的体积比范围为约9/1至1/9。
10.权利要求9的方法，其中水可混溶的有机溶剂与水的体积比范围为约2/1至1/1。
11.权利要求9的方法，其中水可混溶的有机溶剂与水的体积比为约3/2。
12.权利要求1的方法，其中水可混溶的有机溶剂选自低级链烷醇类、丙酮和二甲基甲酰胺。
13.权利要求12的方法，其中低级链烷醇选自甲醇、乙醇、丁醇、仲丁醇和叔丁醇和丙酮。
14.一种制备莫达非尼的方法，该方法包括以下步骤二苯甲醇与硫脲在溴化氢存在的条件下进行反应，得到溴化二苯甲基硫基甲脒；卤代乙酰胺与步聚a)中的产物反应，得到二苯甲基硫代乙酰胺；步骤b)的产物进行氧化，得到二苯甲基亚磺基乙酰胺；和其改进在于步骤b)的反应是在一种溶剂中进行，该溶剂含有水可混溶的有机溶剂和有碱盐的水。
15.权利要求14的方法，其中碱盐选自碱金属和碱土金属的硫酸盐、硫化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、膦酸盐和次膦酸盐。
16.权利要求14的方法，其中卤代乙酰胺为氯代乙酰胺。
17.权利要求15的方法，其中碱盐为钾盐。
18.权利要求17的方法，其中碱盐为碳酸钾盐。
19.权利要求15的方法，其中碱盐与二苯甲基硫基甲脒盐重量比为约41至约200。
20.权利要求19的方法，其中碱盐的重量比为约82至约110。
21.权利要求20的方法，其中碱盐的重量比为约105。
22.权利要求14的方法，其中水可混溶的有机溶剂与水的体积比范围为约9/1至1/9。
23.权利要求22的方法，其中水可混溶的有机溶剂与水的体积比范围为约2/1至1/1。
24.权利要求22的方法，其中水可混溶的有机溶剂与水的体积比为约3/2。
25.权利要求14的方法，其中的水可混溶的有机溶剂选自低级链烷醇类、丙酮和二甲基甲酰胺。
26.一种纯化莫达非尼的方法，该方法包括将莫达非尼粗品与卤代有机溶剂接触，再从该溶剂中分离莫达非尼。
27.权利要求26的方法，其中莫达非尼与卤代有机溶剂的混合物的温度升至回流温度。
28.权利要求27的方法，其中的回流温度保持约30分钟。
29.权利要求26的方法，其中的卤代有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。
30.权利要求26的方法，还包括将脂肪族溶剂加入到混合物中的步骤。
31.权利要求30的方法，其中脂肪族溶剂在莫达非尼与卤代有机溶剂接触之前加入到莫达非尼中并使混合物的温度升至回流温度。
32.权利要求31的方法，其中的回流温度保持30分钟。
33.权利要求31的方法，其中的脂肪族溶剂选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷。
34.权利要求30的方法，其中的卤代有机溶剂为氯仿，脂肪族溶剂为庚烷。
全文摘要
本发明涉及一种改进的制备莫达非尼的方法，在该方法中卤代乙酰胺与硫脲和二苯甲醇的反应产物在水性溶液中进行反应，得到高收率、高纯度的二苯甲基硫代乙酰胺。使用卤代乙酰胺的反应是在含水以及溶有碳酸钾等碱盐的有机溶剂，如二甲基甲酰胺，组成的溶剂中完成的。得到的二苯甲基硫代乙酰胺能被氧化得到药用的莫达非尼。
文档编号C07C323/60GK1753867SQ200480005033
公开日2006年3月29日 申请日期2004年2月23日 优先权日2003年2月24日
发明者悉尼·梁 申请人:马林克罗特公司