4－苯基哌啶磺酰基甘氨酸转运体抑制剂的制作方法

专利名称：4－苯基哌啶磺酰基甘氨酸转运体抑制剂的制作方法
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精神分裂症是衰弱型精神病学病症，其以消极的(情感迟钝、戒断、快感缺乏)和积极的(偏执狂、幻觉、妄想)症状的结合以及明显的认识缺乏为特征。尽管精神分裂症的病源学是目前未知的，但这种疾病似乎由生物学、环境和遗传因素的复杂相互作用而产生的。40多年前，人们发现苯环利定(PCP)在人类中引起一种类似于在精神分裂症患者中所观察到的精神病状态。PCP的主要作用方式是离子移变谷氨酸盐受体的N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)亚型的非竞争性拮抗剂，这种发现促进一系列的研究，这种研究导致精神分裂症的NMDA受体机能衰退模型的发展(Jentsch JD和Roth RH，1999Neuropsychopharmacology，20201)。
在哺乳动物中枢神经系统中的快速谷氨酸能传递，首先是由作用于离子移变谷氨酸盐受体(iGluRs)的兴奋性氨基酸谷氨酸盐介导的。IGluRs包括三个主要的亚类，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)、红藻氨酸盐和NMDA受体亚型(Hollmann M和HeinemannS，1994，Annu.Rev.Neurosci.1731)。这三个亚类是复合配体-闸门阳离子通道，其响应谷氨酸盐结合而开放，以引起去极化兴奋的后突触电流。分子克隆已经显示，NMDA受体家族由两个主要的亚单元NR1和NR2组成。另外，最近已经描述了一种名为NR3的发育性受调节的新的抑制亚单元。每组亚单元内存在分子的高度多样性。至今，只克隆了一种NR1亚单元基因；然而，NR1基因的可变剪接可以产生八种不同的亚单元。与此相反，NR2亚单元已经克隆了4个基因(NR2A，NR2B，NR2C和NR2D)，其中一些显示了可变剪接(HollmannM和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.1731)。这些多重亚单元形成了异侧的谷氨酸盐-闸门离子通道。尽管仍然不了解天然存在受体的准确的亚单元化学计量，在哺乳动物表达系统中，需要NR1和NR2两个亚单元来表达功能活性受体-通道复合物。NMDA受体的活化需要谷氨酸盐与甘氨酸的结合(Johnson JW和Ascher P，1987，Nature 325529)。有趣的是，这两个共同激动剂的结合位点存在于定点诱变研究中所确定的独立亚单元上(Laube B，Hirai H，SturgessM，Betz H和Kuhse J，1997，Neuron 18493)。在NR2A和NR2B亚单元上，谷氨酸盐的结合袋是由受体的N-末端与细胞外的环之间的相互作用形成的。类似的实验已经在NR1亚单元的同源区域设置了甘氨酸结合位点(Kuryatov A，Laube B，Betz H和Kuhse J，1994，Neuron121291)。根据实际的亚单元组成，谷氨酸盐和甘氨酸激活NMDA受体，EC50值在高纳摩尔至低微摩尔的范围内。另外，NMDA受体的孔隙对镁是不能渗透的。在正常静止条件下，细胞外的镁离子可以与孔隙内的位点结合，并产生通道的镁阻断。这种镁阻断给予通道强的电压依赖性，使NMDA受体起到重合检测器的作用，要求谷氨酸盐、甘氨酸的结合和在传导电流之前出现突触后去极化。特别引起注意的是发现了致幻药MK-801、PCP和氯胺酮，所有这些都通过与镁离子结合位点重叠的位点结合而起到NMDA受体-通道的开放通道阻断剂的作用。很明显，NMDA受体亚单元和调节位点的充足多样性提供了生理学和药理学不同异侧受体的复杂分配，这些不同的异侧受体使得NMDA受体成为新的治疗化合物设计的理想靶点。
在各种神经生理现象中，包括但不局限于突触可塑性、识别力、注意力和记忆力，NMDA受体起到关键的作用(Bliss T和CollingridgeW，1993，Nature 36131；Morris RGM等人1986，Nature 319774)。致幻药构成了一大类药，包括精神运动兴奋剂(古柯碱，苯丙胺)、致幻剂(LSD)和NMDA受体拮抗剂(PCP，氯胺酮)。在这些当中，只有NMDA受体拮抗剂似乎强烈引起精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。在人类患者中氯胺酮引起的精神病的对照研究、以及从滥用PCP作为消遣药品的患者中所观察的病征，已经在NMDA受体拮抗剂引起的精神病和精神分裂症之间产生了令人信服的一系列相似性(JentschJD和Roth RH，1999 Neuropsychopharmacology，20201)。NMDA-受体拮抗剂精确地模仿了精神分裂症的症状，以致达到在临床当中很难区别两种症状的程度。另外，NMDA受体拮抗剂可以加剧精神分裂症的症状，并可以引发稳定患者重新出现症状。最后，NMDA受体共同激动剂例如甘氨酸、D-环丝氨酸和D-丝氨酸在精神分裂症患者中产生益处的发现表明在这种疾病中NMDA受体的机能衰退，并且提出，增加NMDA受体活性可以提供治疗益处(Leiderman E等人1996，Biol.Psychiatry 39213，Javitt DC等人，1994，Am.J.Psychiatry 1511234，Heresco-Levy U，2000，Iht.J.Neuropsychopharmacol.3243，Tsai G等人1998，Biol.Psychiatry 441081)。在动物模型中的许多研究对于精神分裂症的NMDA机能衰退的假设提供了支持。最近繁殖的一种表达只有5％NMDA NR1亚单元正常水平的变异小鼠已经表明，这种功能性NMDA受体的减少会引起非常类似于在其它精神分裂症动物模型中所观察到的状态(Mohn AR等人1999，Cell 98427)。除精神分裂症以外，谷氨酸能路径的功能紊乱与人类中枢神经系统(CNS)中的许多疾病状态有牵连，这些疾病包括但不局限于认知缺乏、痴呆、帕金森病、老年性痴呆和躁郁症。
NMDA受体功能可以通过改变共同激动剂甘氨酸的有效性来调节。这种方法具有保持NMDA受体的活性-依赖性活化的关键优势，因为在没有谷氨酸盐的情况下，甘氨酸突触浓度的增加不会活化NMDA受体。由于突触谷氨酸盐水平是通过高亲合性传递机理而牢固地保持，增加甘氨酸位点的活化将只会提高活化突触的NMDA组分。在口服给予高剂量甘氨酸作为标准神经安定治疗的附加治疗的临床试验中，显示了精神分裂症患者症状的改善(Javitt等人Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4385-391)。一种不用给予外源性甘氨酸而增加突触甘氨酸水平的方法，是抑制其从突触中除去。这种方法可有用于治疗精神分裂症的证据源于双盲安慰剂对照方式的研究，其中给予精神分裂症患者肌氨酸，但其对精神抑制药反应不充分。对于积极的、消极的和认知症状观察到有利的结果，提出抑制甘氨酸再吸收是治疗精神分裂症的适当方法。
已经鉴别了两种特异的甘氨酸转运体(glycine transporter)GlyT1和GlyT2，并且显示其属于神经递质运载蛋白的Na+/Cl-依赖性家族，包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、一元胺和孤儿转运体(SmithKE等人1992，Neuron 8927；Borowsky B等人1993，Neuron 10851；Liu QR等人1993，J.Biol.Chem.26822802；Kim KM等人1994，Mol.Pharmacol.45608；Morrow JA等人1998，FEBS Lett.439334；Nelson N，1998，J.Neurochem.711785)。已经从不同物种中分离出GlyT1和GlyT2，并且显示仅仅具有氨基酸水平的50％同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中还具有不同的表达模型，GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyT1存在于这些区域以及前脑区域例如皮层、海马、隔膜和丘脑中(SmithKE等人1992，Neuron 8927；BorowskyB等人1993，Neuron 10851；Liu QR等人1993，J.Biol.Chem.26822802)。在细胞水平上，据报道，GlyT2是通过小鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达的，而GlyT1似乎通过胶质细胞优先表达(Zafra F等人1995，J.Neurosci.153952)。这些表达研究导致了下列建议GlyT2主要负责甘氨酸能突触中的甘氨酸吸收，而GlyT1涉及控制NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。最近在小鼠中的功能研究表明，用有效抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1，在小鼠中增强NMDA受体活性和NMDA受体-依赖性的长期增强(Bergeron R等人1998，PNAS USA 9515730；Kinney G等人2003，J.Neurosci.237586)。此外，据报道NFPS在小鼠中提高前脉冲抑制，这是一种感觉控制的测量方法，已知这种感觉控制在精神分裂症患者中是欠缺的(Kinney G等人2003，J.Neurosci.237586)。在前脑区域中的GlyT1的这些生理作用与显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者病征的有利结果的临床报告(Tsai和Coyle WO99/52519)一起建议了选择性GlyT1吸收抑制剂代表一类新的精神抑制药。
发明概述本发明涉及抑制甘氨酸转运体(glycine transporter)GlyT1的化合物，和该化合物可用于治疗与谷氨酸能神经传递功能紊乱有关的神经系统和精神疾病、以及其中涉及甘氨酸转运体GlyT1的疾病。
发明的详细说明本发明涉及式I的化合物
其中R1选自(1)氢，(2)C1-6烷基，其是未取代的或被卤素、羟基或苯基取代，(3)-O-C1-6烷基，或(4)卤素；R2选自(1)C1-6烷基，其是未取代的或被卤素、羟基或苯基取代，(2)C3-7环烷基，其是未取代的或被卤素、羟基或苯基取代，(3)苯基，其是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被下列取代(i)卤素，(ii)苯基，(iii)-NR10R11，(b)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(c)卤素，(d)羟基，(e)-SCF3，
(f)-SCHF2，(g)-SCH3，(h)-CO2R9，其中R9独立地选自(i)氢，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(iii)苄基，和，(iv)苯基，(i)-CN，(j)-NR10R11，其中R10和R11独立地选自(i)氢，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，(iii)-C5-6环烷基，(iv)-吡咯烷基，其是未取代的或被NR10aR11a取代，(v)苄基，和，(vi)苯基，(k)-CONR10R11，和(l)-NO2，和(4)杂环，其中杂环选自苯并咪唑基，苯并咪唑酮基(benzimidazolonyl)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，噌琳基，呋喃基，咪唑基，吲哚满基，吲哚基，茚嗪基(indolazinyl)，吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘吡啶基(naphthpyridinyl)，二唑基，唑基，唑啉，异唑啉，氧杂环丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡啶-2-酮基，吡咯烷基，吗啉基，硫吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基和四氢噻吩基，和它们的N-氧化物，其是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代(a)-C1-6烷基，(b)-O-C1-6烷基，(c)卤素，(d)羟基，(e)苯基，(f)三氟甲基，(g)-OCF3，(h)-SCF3，(i)-SCHF2，(j)-SCH3，(k)-CO2R9，(l)-NR10R11，和(m)-CONR10R11；R3是C1-6烷基，其是未取代的或被卤素取代；R4和R5独立地选自(1)氢，和(2)C1-6烷基，或R4和R5可以连接形成环己基或环戊基环；和其药学可接受的盐和其单一的非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Ia的化合物
其中其中R2和R3如本文中所定义；和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Ib的化合物 其中R2和R3如本文中所定义；和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括式Ic的化合物 其中R2如本文中所定义；
和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
本发明的另一个实施方案包括式Id的化合物 其中R2如本文中所定义；和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物其中如果R1、R4和R5是氢且R3是未取代的C1-6烷基，R2不是2-甲氧基-苯基。
本发明的一个具体实施方案包括其中R1是氢的化合物。
本发明的另一个具体实施方案包括其中R1是氟的化合物。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物其中R2是苯基，其是未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代(a)-C1-6烷基，(b)卤素，(c)羟基，(d)三氟甲基，(e)-OCF3，(f)-OCHF2，(g)-SCF3，(h)-SCHF2，和(i)-NH2。
在该实施方案中，本发明涉及这样的化合物其中R2是苯基，其是未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)三氟甲基，和(c)-OCF3。
在该实施方案中，本发明涉及这样的化合物其中R2是苯基，其是未取代的或被卤素取代。
本发明的一个实施方案包括其中R2不是2-甲氧基-苯基的化合物。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物其中R2是吡啶基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代。
本发明的一个实施方案包括其中R3是C1-6烷基的化合物。
本发明的一个具体实施方案包括其中R3是-(CH2)2CH3的化合物。
本发明的一个具体实施方案包括其中R4是氢且R5是氢的化合物。
本发明的一个具体实施方案包括其中R4是C1-3烷基且R5是氢的化合物。
本发明的一个具体实施方案包括其中R4是-CH3且R5是氢的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自本文实施例的目标化合物、其药学可接受的盐和其单一非对映体的化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心、并可以由此以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体的混合物和单一非对映体的形式出现。根据分子上的各种取代基的性质，可以存在其他的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且意图为混合物中所有可能的旋光异构体和非对映体、以及纯或部分纯的化合物的形式包括在本发明范围之内。本发明用来涵盖这些化合物的所有这种异构形式。式I显示了这类化合物的结构，没有显示优选的立体化学结构。
这些非对映体的独立合成或它们的色谱分离，可以按照本领域已知的、通过本文公开方法的合适变型来实现。它们的绝对立体化学结构可以通过晶体产物或衍生的晶体中间体的X-射线晶体学来确定，如果需要的话，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离单一对映体。这种分离可以通过本领域众所周知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶合，形成非对映体的混合物，而后通过标准方法例如分级结晶或色谱进行单一非对映体的分离。偶合反应常常使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后通过所加入的手性残基的断裂，非对映体衍生物可以转变为纯的对映体。化合物的外消旋混合物还可以直接通过层析法、使用手性固定相来分离，这种方法在本领域为大家所熟知。
或者，化合物的任何对映体可以通过立体选择性合成、使用已知构型的旋光纯起始原料或试剂、通过本领域众所周知的方法得到。
正如本领域技术人员所理解的那样，本文中使用的卤代或卤素往往包括氟、氯、溴和碘。同样，如在C1-6烷基中的C1-6定义为确定基团在直链或支链结构中具有1、2、3、4、5或6个碳，因此，C1-8烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。表示为独立地被取代基取代的基团，可以独立地被多个这种取代基取代。
术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱和无机或有机酸。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌盐等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固态盐可以存在于多种晶体结构中，并且还可以是水合物的形式。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐伯、仲和叔胺、被取代的胺包括天然存在的被取代的胺、环胺、和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、二甲基黄嘌呤、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学可接受的无毒酸包括无机和有机酸来制备。这种酸包括乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷胺酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸，等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。很清楚，本文中使用的关于本发明的化合物还包括药学可接受的盐。
示范本发明使用的是在实施例和本文中公开的化合物。在本发明内的具体化合物包括选自下面实施例中公开的化合物和其药学可接受的盐和其单一非对映体。
目标化合物可在需要这种抑制的患者例如哺乳动物中用于抑制甘氨酸转运体GlyT1活性的方法，包括给予有效量的该化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为甘氨酸转运体GlyT1活性抑制剂的用途。除了灵长类尤其人类之外，各种其它哺乳动物也可以按照本发明方法来治疗。
本发明进一步涉及制备用于在人类和动物中抑制甘氨酸转运体GlyT1活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药物载体或稀释剂混合。
用本方法治疗的受者通常是需要抑制甘氨酸转运体GlyT1活性的哺乳动物，优选人，男性或女性。术语“治疗有效量”是指可以引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的目标化合物的量，其由研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生探寻。人们认为，本领域技术人员可以用有效量的本发明化合物，通过治疗目前被病症所烦扰的患者、或通过预防性治疗被这种病症所烦扰的患者，来影响神经病学和精神病学病症。本文中使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指所有的方法，这些方法可以减缓、妨碍、阻碍、控制或终止本文中描述的神经病学和精神病学病症的发展，但未必表明所有病症的症状全部消除，以及对于所指明病症的延缓发展或降低危险进行预防性治疗，尤其对于易感染这种疾病或病症的患者。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种以规定数量包括规定成分的产品，以及由规定含量的规定成分的结合(combination)直接或间接得到的任何产品。与药物组合物有关的这种术语是用来涵盖包含活性成分、组成载体的惰性成分的产品以及通过下列方法直接或间接得到的任何产品任何两种或多种成分的结合、络合或聚集，一或多种成分的离解，或一或多种成分的其它类型作用或相互作用。相应地，本发明的药物组合物涵盖由本发明化合物与药学可接受的载体混合来制备的任何组合物。“药学可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须可与制剂的其它成分相容，并且对于其接受者没有害处。
术语“给予(administration of)”和/或“给予(administering a)”化合物，应该是指对于需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物前体药物。
按照本发明化合物作为抑制甘氨酸转运体活性特别是GlyT1活性的实用性，可以通过本领域已知的方法来说明。将内源性表达GlyT1的人类胎盘绒膜癌细胞(JAR细胞(ATCC No.HTB-144))在96孔Cytostar闪烁微量培养板(Amersham Biosciences)中、在含有10％胎牛血清的RPMI 1640介质中、在青霉素(100微克/毫升)和链霉素(100微克/毫升)的存在下进行培养。试验之前，使细胞在37℃、在湿润的5％CO2气氛中生长40-48小时。从Cytostar培养板中除去培养介质，将JAR细胞用30微升TB 1A缓冲液(120mM NaCl，2mM KCl，1mMCaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，5mM L-丙氨酸，用Tris碱调节pH值至7.5)、用或不用本发明的化合物培养1分钟。然后将用TB1A稀释的30微升[14C]-甘氨酸加入到每个孔中，得到10微摩尔的最后浓度。在室温下培养3小时之后，将Cytostar闪烁微量培养板密封，并在Top Count闪烁计数器(Packard)上计数。在10mM未作标记的甘氨酸存在下，确定[14C]-甘氨酸的非特异性吸收。[14C]牛磺酸吸收实验是按照相同方案进行的，除了使用10mM未作标记的牛磺酸来确定非特异性吸收之外。为了确定药效，将一定浓度范围的本发明化合物加入到细胞中，而后加入固定浓度的[14C]甘氨酸。由试验数据、通过非线性曲线拟合来确定本化合物抑制一半[14C]甘氨酸的特异性吸收时的浓度(IC50值)。
特别是在上述试验中，下列实施例的化合物具有抑制[14C]甘氨酸的特异性吸收的活性，通常具有小于约10微摩尔的IC50值。在上述试验中，本发明中的优选化合物具有抑制[14C]甘氨酸的特异性吸收的活性，具有小于约1微摩尔的IC50值。与[14C]牛磺酸吸收(JAR细胞中的牛磺酸转运体TauT)相比，这些化合物对于[14C]甘氨酸吸收(通过JAR细胞中的GlyT1)是有选择性的。这种结果表现了用作GlyT1转运体活性抑制剂的化合物的固有活性。
NMDA受体对于各类的CNS过程是中枢性的，并且已经建议了其在人类或其它物种的各种疾病状态中的作用。选择性的GlyT1抑制剂减缓了甘氨酸从突触中消除，导致突触甘氨酸水平升高。这也提高了甘氨酸结合位点在NMDA受体上的占有率，其在从突触前端释放谷氨酸盐之后提高NMDA受体的活性。
本发明的化合物在治疗各种与谷氨酸能神经传递功能紊乱有关的神经病学和精神病学病症中具有实用性，所述病症包括一或多种下列状况或疾病精神分裂症或精神病包括精神分裂症(偏执狂型的，错乱型的，紧张型的或未定型的)，精神分裂症样精神障碍，分裂情感性精神障碍，妄想性障碍，短期精神障碍，共有精神障碍，由于普通医学状况引起的精神病和物质引起的精神病症，包括精神分裂症和其它精神病的阳性和阴性症状；认知障碍包括痴呆(与阿尔茨海默氏病，局部缺血，多梗死性痴呆，外伤，血管问题或中风，HIV疾病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，皮克病，克雅氏病，围生期缺氧，其它普通医学状况或物质滥用有关)；谵妄，遗忘症或年龄相关的认知下降；焦虑症包括急性紧张性障碍，广场恐怖症，泛化性焦虑症，妄想强迫症，恐慌发作，惊恐性障碍，外伤后精神紧张性障碍，分离焦虑症，社会恐怖症，特异性恐怖症，物质引起的焦虑症和由于普通医学状况引起的焦虑；物质相关的病症和上瘾行为(包括物质引起的谵妄，持续性痴呆，持续性遗忘障碍，精神病或焦虑症；物质的耐受性、依赖性或戒断，所述物质包括醇，苯丙胺，大麻，古柯碱，致幻剂，吸入剂，烟碱，阿片样物质，苯环利定，镇静剂，安眠药或抗焦虑药)；肥胖症，神经性贪食症和强迫性饮食障碍；躁郁症，心境障碍包括抑郁症；抑郁症包括单向忧郁症，季节性抑郁症和分娩后抑郁症，经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安症(PDD)，由于普通医学状况引起的心境障碍和物质引起的心境障碍；学习障碍，弥漫性发育障碍包括自闭症，注意力障碍包括注意涣散多动症(ADHD)和行为障碍；行动障碍，包括运动不能症和运动不能强直综合征(包括帕金森病，药物引起的帕金森神经功能障碍，脑炎后帕金森神经功能障碍，进行性核上性麻痹，多系统萎缩，基底皮质退化，帕金森神经功能障碍-ALS痴呆综合症和基底神经节钙化)，药物引起的帕金森神经功能障碍(例如精神抑制药引起的帕金森神经功能障碍，精神抑制药恶性综合征，精神抑制药引起的急性肌张力障碍，精神抑制药引起的急性静坐不能，精神抑制药引起的迟发性运动障碍和药物引起的姿势震颤)，图雷特综合征，癫痫，肌内痉挛和与肌肉痉挛状态或无力有关的病症包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如静止震颤，姿势性震颤和意向性震颤)，舞蹈病例如西登哈姆氏舞蹈病，亨廷顿疾病，良性遗传的舞蹈病，神经棘红细胞症，症状性舞蹈病，药品引起的舞蹈病和偏身颤搐)，肌阵挛(包括综合性肌阵挛和局灶性肌阵挛)，抽搐(包括单纯性抽搐，综合性抽搐和有症状的抽搐)，和肌张力障碍(包括综合型肌张力障碍例如iodiopathic肌张力障碍，药物引起的肌张力障碍，有症状的肌张力障碍和阵发性肌张力障碍，和病灶性肌张力障碍例如睑痉挛，口颔部肌张力障碍，痉挛肌张力障碍，斜颈痉挛，轴向肌张力障碍，肌张力障碍性书写痉挛和偏瘫性肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤包括眼睛损伤，眼的视网膜病或黄斑变性，耳鸣，听力损伤和丧失，和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍包括失眠症和嗜眠症。
在上面的病症中，治疗下列病症是特别重要的精神分裂症，躁郁症，抑郁症包括单向忧郁症、季节性抑郁症和分娩后抑郁症，经前期综合征(PMS)和经前烦躁不安病症(PDD)，学习障碍，弥漫性发育障碍包括自闭症，注意力障碍包括注意涣散多动症，抽搐病症包括图雷特病症，焦虑病症包括恐怖症和外伤后精神紧张性障碍，与痴呆、AIDS痴呆(AIDS dementia)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、痉挛状态、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力损伤和丧失有关的认知障碍。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗认知障碍的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的认知障碍是痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关的认知下降。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，AmericanPsychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了诊断工具，包括认知障碍，其包括痴呆、谵妄、遗忘症和年龄相关的认知下降。本文中使用的术语“认知障碍”包括DSM-IV-TR中描述的那些精神障碍的治疗。技术人员将会认识到精神障碍的选择性命名法、疾病分类学和分类系统，而且这些系统随着医学和科学进展而发展。由此术语“认知障碍”是用来包括在其它症状源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗焦虑症的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的焦虑症是泛化性焦虑症、妄想强迫症和恐慌发作。目前，Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，AmericanPsychiatric Association，Washington DC)第四版的正文修订本提供了诊断工具，包括焦虑症，是泛化性焦虑症、妄想强迫症和恐慌发作。本文中使用的术语“焦虑症”包括DSM-IV-TR中描述的那些精神障碍的治疗。技术人员将会认识到精神障碍的选择性命名法、疾病分类学和分类系统，而且这些系统随着医学和科学进展而发展。由此术语“焦虑症”是用来包括在其它症状源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗精神分裂症或精神病的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的精神分裂症或精神病状是偏执狂型、错乱型、紧张型或未定型精神分裂症，和物质引起的精神病症。目前，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American PsychiatricAssociation，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了诊断工具，包括偏执狂型、错乱型、紧张型或未定型精神分裂症和物质引起的精神病症。本文中使用的术语“精神分裂症或精神病”包括DSM-IV-TR中描述的那些精神障碍的治疗。技术人员将会认识到精神障碍的选择性命名法、疾病分类学和分类系统，而且这些系统随着医学和科学进展而发展。由此术语“精神分裂症或精神病”是用来包括在其它症状源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗物质相关的病症和上瘾行为的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体的物质相关的病症和上瘾行为是持续性痴呆、持续性遗忘障碍、物质滥用引起的精神病症或焦虑症；和物质滥用的耐受性、依赖性或戒断。目前，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，WashingtonDC)的第四版的正文修订本提供了诊断工具，包括持续性痴呆、持续性遗忘障碍、物质滥用引起的精神病症或焦虑症；和物质滥用的耐受性、依赖性或戒断。本文中使用的术语“物质相关的病症和上瘾行为”包括DSM-IV-TR中描述的那些精神障碍的治疗。技术人员将会认识到精神障碍的选择性命名法、疾病分类学和分类系统，而且这些系统随着医学和科学进展而发展。由此术语“物质相关的病症和上瘾行为”是指包括在其它症状源中描述的类似病症。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗疼痛的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。具体疼痛的实施方案是骨和关节疼痛(骨关节炎)，反复的运动痛，牙痛，肿瘤疼痛，肌膜疼痛(肌肉损伤，纤维肌痛)，术中疼痛(普通外科学，妇科学)，慢性疼痛和神经性疼痛。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗与食物摄入过多有关的肥胖症或饮食障碍和与其相关的并发症的方法，包括给予需要其的患者有效量的本发明的化合物。目前，肥胖症作为普通医学状况被归入International Classification of Diseases and Related HealthProblems(ICD-10)(1992世界卫生组织)的第十版。Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，AmericanPsychiatric Association，Washington DC)的第四版的正文修订本提供了诊断工具，包括在影响医学状况的心理因素存在下的肥胖症。本文中使用的术语“与食物摄入过多有关的肥胖症或饮食障碍”包括在ICD-10和DSM-IV-TR中描述的那些医学状况和病症的治疗。技术人员将会认识到普通医学症状的选择性命名法、疾病分类学和分类系统，而且这些系统随着医学和科学进展而发展。
由此术语“与食物摄入过多有关的肥胖症或饮食障碍”是用来包括在其它症状源中描述的类似状况和病症。
主题化合物进一步用于预防、治疗、控制、改善或减小本文中指明的疾病、病症和状况的危险的方法。
主题化合物在与其它试剂包括甘氨酸转运体GlyT1活性抑制剂的组合中，进一步用于预防、治疗、控制、改善或减小上述疾病、病症和状况的危险的方法。
本发明的化合物可以与一或多种其它药品联合使用，用于治疗、预防、控制、改善或减小疾病或状况的危险，本发明的化合物或其它药品对于这些疾病或状况可以应用，其中药品同时联用比药品单独使用更安全或更有效。可以通过一定途径和通常使用的数量，与本发明的化合物同时或依次给予这种其它药品。当本发明的化合物与一或多种其它药品同时使用时，含有这种其它药品和本发明化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还可以包括这样的治疗，其中本发明的化合物和一或多种其它药品以不同的并行计划给予。还可以预见到，当以与一或多种其它活性成分的联合给药系统使用时，本发明的化合物与其它活性成分的使用剂量可以比单独使用各个成分时的剂量低。相应地，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括含有一或多种其它活性成分的那些。
上述联合给药系统不仅包括本发明的化合物与一种其它活性化合物联合给药系统、而且包括与两种或多种其它活性化合物的联合给药系统。同样，本发明的化合物可以在与其它药品的组合中使用，这些药品用于预防、治疗、控制、改善或减小本发明化合物所有用于的疾病或状况的危险。可以通过一定途径和通常使用的数量，与本发明的化合物同时或依次给予这种其它药品。当本发明的化合物与一或多种其它药品同时使用时，除了本发明化合物之外还含有这种其它药品的药物组合物是优选的。相应地，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括含有一或多种其它活性成分的那些。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并将取决于各个成分的有效剂量。通常，将使用各个成分的有效剂量。由此，例如，当本发明的化合物与另一个试剂联合给药时，本发明的化合物与该另一个试剂的重量比通常在约1000∶1至约1∶1000的范围，优选约200∶1至约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的联合给药系统通常还在上述范围之内，但在每种情况下，应该使用各个活性成分的有效剂量。
在这种联合给药系统中，本发明的化合物和其它活性试剂可以分别或在结合中给予。另外，可以在给予其它试剂之前、同时或之后给予一种成分。
相应地，目标化合物可以单独或在与在受体适应症中已知有利的其它试剂，或影响受体的其它药品，或既增加本发明化合物的效果、安全性、便利性又降低其有害副作用或毒性的酶的组合中使用。目标化合物和其它试剂既可以在伴随治疗中又可以在固定的联合给药系统中共同给予。
在一个实施方案中，目标化合物可以在与抗阿尔茨海默试剂、β-分泌酵素(secretase)抑制剂、γ-分泌酵素抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID′s包括布洛芬、维生素E和抗淀粉状蛋白抗体的联合给药系统中使用。
在另一个实施方案中，主题化合物可以在与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、精神抑制药、抗焦虑药、cyclopyrrolones、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑激素产生剂(melatonergic agents)、苯并二氮、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂，等等的联合给药系统中使用，例如阿地唑仑，阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑仑，氨磺必利，阿米替林，异戊巴比妥，阿莫沙平，阿立哌唑，苯他西泮，苯佐他明，溴替唑仑，丁氨苯丙酮，丁螺环酮，仲丁巴比妥，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜碱，水合氯醛，氯米帕明，氯硝西泮，氯哌唑酮(cloperidone)，氯氮，利眠宁，氯乙双酯，氯丙嗪，氯氮平，环丙西泮，去郁敏，dexclamol，安定，氯醛比林，双丙戊酸(divalproex)，苯海拉明，多虑平，艾司唑仑，乙氯戊烯炔醇，甲苄咪唑，非诺班，氟硝西泮，氟哌噻吨，氟奋乃静，氟安定，氟伏沙明，氟西汀，膦西泮，格鲁米特，哈拉西泮，氟哌丁苯，羟嗪，丙咪嗪，锂，氯羟去甲安定，氯甲西泮，马普替林，氯安眠酮，褪黑激素，甲苯巴比妥，安宁，甲喹酮，咪达氟，咪达唑仑，奈法唑酮，尼索氨酯，硝基安定，去甲替林，奥氮平，去甲羟安定，仲乙醛，帕罗西汀，戊巴比妥，哌拉平，奋乃静，苯乙肼，苯巴比妥，环丙二氮，异丙嗪，丙泊酚，普罗替林，夸西泮，喹硫平，瑞氯西泮，利培酮，咯来米特，司可巴比妥，舍曲林，舒普罗酮，替马西泮，硫利达嗪，氨砜噻吨，曲卡唑酯，反苯环丙胺(tranylcypromaine)，曲唑酮，三唑仑，曲匹泮，三甲氧苯酯酰胺，三氯乙磷酸，三氟拉嗪，三甲氧苯酰吗啉，三甲丙咪嗪，乌达西泮，文拉法新，扎来普隆，齐拉西酮，唑拉西泮，唑吡坦，和其盐，和其组合，等等，或主题化合物可以与物理方法例如光疗法或电刺激同时使用。
在另一个实施方案中，主题化合物可以在与左旋多巴(用或不用选择性脑外脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能药例如比哌立登痉(任选以其盐酸盐或乳酸盐形式)和苯海索(苯海索)盐酸盐、COMT抑制剂例如恩他卡朋、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂例如阿仑替莫、溴麦角环肽、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索的联合给药系统中使用。应理解，多巴胺激动剂可以是药学可接受的盐的形式，例如阿仑替莫氢溴酸盐，溴麦角环肽甲磺酸盐，非诺多泮甲磺酸盐，那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索(pramipexol)通常以非盐形式使用。
在另一个实施方案中，主题化合物可以在与下列化合物的联合给药系统中使用吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类的精神抑制药。吩噻嗪的合适例子包括氯丙嗪，甲砜达嗪，硫利达嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的合适例子包括泰尔登和氨砜噻吨。二苯并氮杂的例子是氯氮平。丁酰苯的一个例子是氟哌丁苯。二苯基丁基哌啶的一个例子是哌咪清(pimozide)。吲哚酮的一个例子是吗啉吲酮(molindolone)。其它精神抑制药包括洛沙平(loxapine)，舒必利和利培酮(risperidone)。应理解，当精神抑制药在与主题化合物的组合中使用时，其可以是药学可接受的盐的形式，例如氯丙嗪盐酸盐、美索达嗪苯磺酸盐、硫利达嗪盐酸盐、醋奋乃静马来酸盐、氟奋乃静盐酸盐、氟奋乃静enathate、氟奋乃静癸酸盐、三氟拉嗪盐酸盐、氨砜噻吨盐酸盐、氟哌丁苯癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和吗啉吲酮盐酸盐。奋乃静，泰尔登，氯氮平，氟哌丁苯，哌咪清和利培酮通常以非盐形式使用。由此，主题化合物可以在与下列的组合中使用醋奋乃静，阿仑替莫，阿立哌唑，氨磺必利，苯海索，溴麦角环肽，比哌立登，氯丙嗪，泰尔登，氯氮平，安定，非诺多泮，氟奋乃静，氟哌丁苯，左旋多巴，左旋多巴与苄丝肼，左旋多巴与卡比多巴，麦角乙脲，洛沙平，美索达嗪，吗啉吲酮(molindolone)，那高利特，奥氮平，培高利特，奋乃静，哌咪清，普拉克索，喹硫平，利培酮，舒必利，丁苯那嗪，苯海索，硫利达嗪，氨砜噻吨，三氟拉嗪或齐拉西酮。
在另一个实施方案中，目标化合物可以与减食欲剂联合使用，例如阿米雷司，胺苯氯醛(amphechloral)，安非他明，甲基苯异丙基苄胺，对氯苯丁胺，氯苄苯丙胺，氯苯丁胺酯，氯氨雷司，邻氯苯丁胺，cyclexedrine，右芬氟拉明，右旋苯异丙胺，二乙胺苯酮，苯托雷司，N-乙基苯内胺，芬布酯，苯氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，呋芬雷司，左苯丙胺，左法哌酯，氯苯咪吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，甲基苯丙胺，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯二甲吗啉，苯甲吗啉氯茶碱，苯丁胺，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明；选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)；卤代安非他明衍生物，包括对氯苯丁胺，氯苯丁胺酯，邻氯苯丁胺，右芬氟拉明，苯氟拉明，匹西雷司和西布曲明；和其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，主题化合物可以与抗抑郁剂或抗焦虑剂联合使用，包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括叔胺三环和仲胺三环)，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆转抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂，非典型抗抑郁剂，苯并二氮，5-HT1A激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，和(CRF)拮抗剂。具体药剂包括阿米替林，氯米帕明，多虑平，丙咪嗪和三甲丙咪嗪；阿莫沙平，去郁敏，马普替林，去甲替林和普罗替林；氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林；异唑酰肼，苯乙肼，反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺文拉法新；度洛西汀；阿瑞匹坦；丁氨苯丙酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和氯苄呲醇；阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，二钾氯氮(chlorazepate)，安定，哈拉西泮，氯羟去甲安定，去甲羟基安定和环丙二氮；丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆，和其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，主题化合物可以在与下列的联合给药系统中使用阿片激动剂，脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂，环氧合酶抑制剂，例如环氧合酶-2抑制剂，白细胞介素抑制剂，例如白细胞介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，氧化氮抑制剂或氧化氮的合成抑制剂，非甾体抗炎药，或细胞因子-抑制抗炎药，例如化合物如扑热息痛，阿司匹林，可待因(codiene)，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，一种甾体镇痛剂，舒芬太尼，苏林酸，替尼达普，等等。同样，主题化合物可以与下列物质一起给予止痛药；增效剂例如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲基硅油，氢氧化铝或氢氧化镁；减轻充血的例如苯肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺(ephinephrine)，萘唑啉，丁苄唑啉，环己丙甲胺，或左旋脱氧麻黄碱；止咳药(antiitussive)例如可待因，氢可酮，咳美芬，维静宁，或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿剂；和镇静剂或非镇静剂抗组胺剂。
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾剂、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，并且可以单独或与常规无毒药学可接受的载体、助剂和赋形剂一起配制成适合于各给药途径的合适剂量单位制剂。除了治疗恒温动物例如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴子等等之外，本发明的化合物可有效用于人类。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括预定含量或比例的具体成分的产品，以及由具体含量的具体成分的组合而直接或间接得到的任何产品。与药物组合物有关的该术语是指包含下列物质的产品一或多种活性组分、任选的载体包括惰性成份、以及通过下列方法直接或间接得到的任何产品任何两种或多种组分的结合(混合)、络合或聚集，一或多种组分的离解，或一或多种组分的其它类型反应或相互作用。一般说来，药物组合物是通过将活性组分与液体载体或细碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地结合来制备的，如果需要的话，将产品做成所需要的制剂形状。在药物组合物中，应该包括一定数量的活性目标化合物，以对于疾病的过程或症状足以产生预期效果。相应地，本发明的药物组合物包含由本发明化合物与药学可接受的载体混合来制备的任何组合物。
为口服使用而设计的药物组合物，可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制品，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂甜味剂，增香剂，着色剂和防腐剂。片剂在与无毒的、药学可接受的、适合于制备片剂的赋形剂的混合物中含有活性成分。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。口服使用的组合物还可以以硬胶囊的形式提供，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式，其中活性成分与水或者油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。可以通过本领域已知的标准方法来制备水悬浮液、油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、水包油乳化剂和无菌可注射的水溶液或油质悬浮液。
在治疗要求抑制甘氨酸转运体GlyT1活性的状况中，合适的剂量水平通常为大约每天0.01至500mg/kg患者体重，其可以以单一或多剂量形式给予。优选，剂量水平大约为每天0.1至约250mg/kg；更优选约每天0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以每天大约0.01至250mg/kg、约每天0.05至100mg/kg、或约每天0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服，优选提供片剂形式的组合物，其含有1.0至1000毫克的活性成分，尤其是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、和1000毫克活性成分的所治疗患者的症状调节剂量。化合物可以以每天1至4次的方案给予，优选每天一次或两次。可以调节剂量方案以达到最理想的治疗效果。然而，还应该了解，对于任一具体患者的具体剂量水平和剂量频率可被改变，并且将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、常规健康状态、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速度、药品组合、具体状况的严重程度和进行治疗的宿主。
在描述化学品和随后的实施例中使用的缩写是CH2Cl2二氯甲烷DIEA二异丙基乙胺PS-DIEA聚苯乙烯二异丙基乙胺PS-DMAP聚苯乙烯4-N，N-二甲基氨基吡啶DCC聚苯乙烯二环己基碳二亚胺Ra-Ni拉尼镍HOBt羟基苯并三唑THF四氢呋喃TFA三氟乙酸MeOH甲醇在下面的反应路线和实施例中阐明了制备本发明化合物的几个方法。在某些情况下，起始原料和必要的中间体是可商业购买的，或可以按照文献方法或本文中所说明的方法制备。
除了文献中已知的或试验方法中举例说明的其它标准操作之外，本发明的化合物可以使用如下列反应路线所示的反应来制备。反应路线中所示的取代基数目未必与权利要求中所使用的取代基数目相关，并且为了明确，当在上文的定义中允许多重取代基存在时，常常显示单个取代基与化合物连接。除了其它标准操作例如酯水解、保护基的断裂等，如可以在文献中已知的或在试验方法中举例说明的之外，用于产生本发明化合物的反应通过使用本文反应路线和实施例中所示的反应而设计。
在某些情况下，可以进一步修饰最终产物，例如通过取代基的处理。这些处理可以包括，但不局限于，还原、氧化、烷基化、酰基化、和水解反应，这些对于本领域技术人员通常是已知的。在某些情况下，进行上述反应路线的次序可以变化，这样可以促进反应或避免有害的反应产物。提供下列实施例，以便可以更完整地理解本发明。这些实施例仅仅是说明性的，不应该将其看作是以任何方式限制本发明。
反应路线I 按照反应路线I中的说明(其中Ra是R1，Rb是R3，Rc是R2)，在标准反应条件下，适当被取代的4-苯基-4-氰基哌啶与磺酰氯反应，提供相应的磺酰胺。在氢气氛围下使用Ra-Ni的氢化，提供了相应的胺，其在标准反应条件下进行酰化，得到最终的物质。在这种情况下，所有使用的磺酰氯、酰基氯和羧酸是可商业购买的，如起始物4-苯基-4-氰基哌啶一样。
反应路线II 按照反应路线II中的说明(其中Ra是R1，Rb是R3，Rc是R2)，在标准反应条件下，适当被取代的4-苯基-4-酮基哌啶与磺酰氯反应，提供相应的磺酰胺。然后在标准条件下用羟胺处理该物质，形成相应的肟。在标准Ra-Ni氢化条件下，肟还原为氨甲基衍生物。利用手性制备级HPLC，得到α-氨甲基衍生物的纯对映体。与酰基氯或羧酸的标准偶合反应得到最终产品。在该实例中，所有使用的酰基氯、羧酸和磺酰氯是可商业购买的。
路线1 4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-腈在0℃，伴随着搅拌，将1-丙烷磺酰氯(23.6g，165毫摩尔)加入到4-苯基哌啶-4-腈盐酸盐(I-1)(33.3克，150mmol)和DIEA(51.6克，400mmol)的DCM(300毫升)溶液中。在0℃将得到的反应混合物搅拌2小时。此后，LCMS表明反应完成。加入1N NaOH(200毫升)。从0℃至室温，再搅拌反应混合物1小时。然后分离DCM相，用DCM(2×200mL)萃取水相。用盐水(200ml)洗涤合并的DCM溶液，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到纯的所需要的产品(I-2)(43.8g，100％)。分析LCMS单峰(214nm)，3.092分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.52(m，5H)，4.00(d，J＝13.8Hz，2H)，3.19-3.31(m，2H)，2.92-3.10(m，4H)，1.83-1.96(m，2H)，3.47(t，J＝7.4Hz，3H)。
1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]甲胺在H2(55psi)及室温下，将4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-腈(I-2)(8.76G，30毫摩尔)和拉尼-镍(2.5克)在氨-MeOH(2M，100毫升)中的混合物氢化48小时。此后，LCMS表明反应完成。滤出催化剂并用MeOH洗涤。将MeOH溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到纯的胺(I-3)(8.88g，100％)，蜡状固体。
分析LCMS单峰(214nm)，1.959分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.44(m，5H)，3.60(d，J＝12.2Hz，2H)，2.95(t，J＝11.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(d，J＝13.9Hz，2H)，1.88(t，J＝12.0Hz，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)。
2-氯-N-{[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺在室温下，将1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]甲胺(methanamine)(I-3)(30毫克，0.10mmol)和2-氯苯甲酰氯(21毫克，0.12mmol)在含有DIEA(26毫克，0.2mmol)的DCM(1毫升)中的混合物摇动2小时。此后，将溶剂蒸发，并将残余物通过LCMS纯化，得到所需要的纯的产品(I-4A)，白色固体(41mg，95％)。
分析LCMS单峰(214nm)，3.136分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.43(m，8H)，5.85(t，J＝5.6Hz，1H)，3.73(d，J＝6.2Hz，2H)，3.48-3.55(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，2.83-2.88(m，2H)，2.24-2.32(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，1.79-1.87(m，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS，C22H28ClN2O3S(M+1)的计算值435.1504；测定值435.1504。
2-氟-6-碘-N-{[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯甲酰胺在室温下，将2-氟-6-碘苯甲酸(54毫克，0.20mmol)、HOBt(27毫克，0.20)、PS-碳二亚胺(200毫克，0.24mmol)、DIEA(52毫克，0.4mmol)和1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]甲胺(methanamine)(I-3)(30毫克，0.10mmol)在DCM(6毫升)中的混合物摇动过夜。第二天早晨，LCMS表明胺已经消耗完。滤出树脂，用DCM(4×5毫升)洗涤。将合并的DCM溶液浓缩，并将残余物通过LCMS纯化，得到纯的产品，白色固体(51mg，94％)。分析LCMS单峰(214nm)，2.248分钟。
1H NMR(500MHz，，CDCl3)δ7.58-7.60(m，1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.25-7.30(m，1H)，7.03-7.08(m，2H)，5.36(t，J＝7.0Hz，1H)，3.73(d，J＝6.6Hz，2H)，3.48-3.55(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，2.84-2.89(m，2H)，2.24-2.31(m，2H)，2.09-2.17(m，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS，C22H27FIN2O3S(M+1)的计算值545.0766；测定值545.077。
路线2 4-乙酰基-4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶伴随着搅拌，在一个冰-冷却槽上，将1-丙烷磺酰氯(6.42克，45.9毫摩尔)加入到4-乙酰基-4-苯基哌啶盐酸盐(II-1)(10.0克，41.7mmol)和DIEA(12.9克，100毫摩尔)的DCM(200毫升)溶液中。在0℃将得到的反应混合物搅拌2小时。此后，LCMS表明反应完成。加入1N NaOH(120毫升)。从0℃至室温，再搅拌反应混合物1小时。然后分离DCM相，用DCM(2×200mL)萃取水相。用盐水(200ml)洗涤合并的DCM溶液，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到纯的所需要的产品(II-2)(12.3g，95％)。分析LCMS单峰(214nm)，3.062分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(t，J＝7.8Hz，2H)，7.25-7.33(m，3H)，3.56-3.66(m，2H)，3.08(t，J＝11.5Hz，2H)，2.81-2.87(m，2H)，2.50(d，J＝15.0Hz，2H)，2.07-2.16(m，2H)，1.92(s，3H)，1.78-1.87(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)。
(1E)-1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]乙酮肟将羟氨盐酸盐(11.3克，162.5毫摩尔)和4-乙酰基-4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶(II-2)(10.1克，32.5毫摩尔)在吡啶中的混合物在90℃下加热过夜。第二天早晨，LCMS表明反应完成。将吡啶蒸发。该残余物与水-EtOAc(1∶2，300毫升)搅拌。分离有机相，用EtOAc(2×100mL)萃取水溶液。将合并的有机溶液用饱和NaHCO3(2×150mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到纯的所需要的产品(II-3)，白色固体(10.2g，97％)。分析LCMS单峰(214nm)，2.929分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.23-7.38(m，5H)，3.51-3.60(m，2H)，3.22(t，J＝11.6Hz，2H)，2.84-2.89(m，2H)，2.38(d，J＝15.0Hz，2H)，2.07-2.15(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.58(s，3H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。
{(1S)-1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}胺在H2(55psi)及室温下，将(1E)-1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]乙酮肟(10.0克，30.8毫摩尔)和拉尼-镍(3.0克)在氨-MeOH(2M，100毫升)中的混合物氢化48小时。此后，LCMS表明反应完成。滤出催化剂并用MeOH洗涤。将MeOH溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到所需要的产品，其是1∶1的(R)和(S)的混合物(9.36，98％)。将混合物通过手性HPLC分离，得到纯的(R)(4.57g)和(S)(4.62g)对映体。在胺与(R)-(-)-MTPA-Cl(Mosher′s酰基氯)偶合形成酰胺之后，通过X射线测定绝对立体构型。(S)胺(II-4B)的分析数据在此报道。分析LCMS单峰(214nm)，2.012分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(t，J＝7.8Hz，2H)7.25-7.30(m，3H)，3.67(d，J＝6.6Hz，2H)，2.66-2.86(m，5H)，2.53(d，J＝14.2Hz，1H)，2.41(d，J＝3.9Hz，1H)，1.20-1.40(s，broad，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88(t，J＝6.2Hz，3H)。
N-{(1S)-1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺在室温下，将{(1S)-1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}胺(II-4B)(31毫克，0.10mmol)和2-(三氟甲氧基)苯酰氯(21毫克，0.12mmol)在含有DIEA(26毫克，0.2mmol)的DCM(1ml)中的混合物摇动2小时。此后，将溶剂蒸发，并将残余物通过LCMS纯化，得到所需要的纯的产品(II-5A)，略微黄色的固体(41mg，95％)。分析LCMS单峰(214nm)，3.136分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.50(dtJ＝7.8，1.8Hz，1H)，7.38-7.44(m，3H)，7.27-7.33(m，4H)，6.06(d，J＝9.8Hz，1H)，4.34-4.51(m，1H)，3.55-3.68(m，2H)，2.80-2.96(m，2H)，2.74-2.80(m，2H)，2.40-2.51(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)，0.98(d J＝6.8Hz，3H)；HRMS，C24H30F3N2O4S(M+1)的计算值499.1873；测定值499.1886。
2-氨基-6-氯-N-{(1S)-1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}苯甲酰胺在室温下，将2-氨基-6-氯苯甲酸(34毫克，0.20毫摩尔)、HOBt(27毫克，0.20)、PS-碳二亚胺(200毫克，0.24mmol)、DIEA(52毫克，0.4mmol)和{(1S)-1-[4-苯基-1-(丙磺酰基)哌啶-4-基]乙基}胺(II-4B)(31毫克，0.10mmol)在DCM中的混合物摇动过夜。第二天早晨，LCMS表明胺已经消耗完。滤出树脂，用DCM(4×5毫升)洗涤。将合并的DCM溶液浓缩，并将残余物通过LCMS纯化。将LCMS纯化的收集物浓缩。将浓缩的残余物溶于DCM(20mL)中，用1N NaOH(10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到纯的产品(II-5B)，白色固体(51mg，94％)。分析LCMS单峰(214nm)，2.248分钟。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(t，J＝7.7，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.05(t J＝8.1Hz，1H)，6.71(d J＝7.9Hz，1H)，6.59(td J＝7.9Hz，1H)，5.58(d，J＝9.9Hz，1H)，4.41-4.50(m，1H)，3.57-3.70(m，2H)，2.81-2.93(m，2H)，2.74-2.80(m，2H)，2.57(d，J＝14.0Hz，1H)，2.57(d，J＝14.0Hz，1H)，1.96-2.07(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，0.98-1.02(m，6H)；HRMS，C23H31ClN3O3S(M+1)的计算值464.1696；测定值464.1766。
表1中的化合物是按照反应路线1所示方法合成的，但替换如路线2和3和上述实施例中所述的适当被取代的磺酰氯和/或酰基氯/羧酸。必要的起始原料是可商业购买的，在文献中描述的、或由有机合成领域技术人员易于合成的。
表1





















尽管本发明已经参考其特定具体的实施方案来描述和说明，但本领域技术人员将完全了解，在没有背离本发明的精神和范围的条件下，可以对于方法和方案进行各种修改、变化、改进、替代、删除、或增加。例如，由于用上述本发明的化合物治疗哺乳动物任何适应征时，所述哺乳动物的响应发生变化，除本文上面提出的具体剂量以外的有效剂量也可以是合适的。
权利要求
1.一种式I的化合物 其中R1选自(1)氢，(2)C1-6烷基，其是未取代的或被卤素、羟基或苯基取代，(3)-O-C1-6烷基，或(4)卤素；R2选自(1)C1-6烷基，其是未取代的或被卤素、羟基或苯基取代，(2)C3-7环烷基，其是未取代的或被卤素、羟基或苯基取代，(3)苯基，其是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代(a)-C1-6烷基，其是未取代的或被下列取代(i)卤素，(ii)苯基，(iii)-NR10R11，(b)-O-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(c)卤素，(d)羟基，(e)-SCF3，(f)-SCHF2，(g)-SCH3，(h)-CO2R9，其中R9独立地选自(i)氢，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或被1-6个氟取代，(iii)苄基，和，(iv)苯基，(i)-CN，(j)-NR10R11，其中R10和R11独立地选自(i)氢，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或被羟基、1-6个氟或-NR12R13取代，其中R12和R13独立地选自氢和-C1-6烷基，(iii)-C5-6环烷基，(iv)-吡咯烷基，其是未取代的或被NR10aR11a取代，(v)苄基，和，(vi)苯基，(k)-CONR10R11，和(l)-NO2，和(4)杂环，其中杂环选自苯并咪唑基，苯并咪唑酮基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，噌琳基，呋喃基，咪唑基，吲哚满基，吲哚基，茚嗪基，吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异唑基，萘吡啶基，二唑基，唑基，唑啉，异唑啉，氧杂环丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，1，4-二烷基，氮杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡啶-2-酮基，吡咯烷基，吗啉基，硫吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异唑基，二氢异噻唑基，二氢二唑基，二氢唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基和四氢噻吩基，和它们的N-氧化物，其是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代(a)-C1-6烷基，(b)-O-C1-6烷基，(c)卤素，(d)羟基，(e)苯基，(f)三氟甲基，(g)-OCF3，(h)-SCF3，(i)-SCHF2，(j)-SCH3，(k)-CO2R9，(l)-NR10R11，和(m)-CONR10R11；R3是C1-6烷基，其是未取代的或被卤素取代；R4和R5独立地选自(1)氢，和(2)C1-6烷基，或R4和R5可以连接形成环己基或环戊基环；条件是，其中如果R1、R4和R5是氢且R3是未取代的C1-6烷基，那么R2不是2-甲氧基-苯基；和其药学可接受的盐和其单一的非对映体。
2.权利要求1的化合物，其是式Ia 化合物和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
3.权利要求2的化合物，其是式Ic 化合物和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
4.权利要求1的化合物，其是式Ib 化合物和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
5.权利要求4的化合物，其是式Id 化合物和其药学可接受的盐、和其单一对映体和非对映体。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
7.权利要求1的化合物，其中R1是氟。
8.权利要求1的化合物，其中R2是苯基，其是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代(a)-C1-6烷基，(b)卤素，(c)羟基，(d)三氟甲基，(e)-OCF3，(f)-OCHF2，(g)-SCF3，(h)-SCHF2，和(i)-NH2。
9.权利要求8的化合物，其中R2是苯基，其是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代(a)卤素，(b)三氟甲基，和(c)-OCF3。
10.权利要求9的化合物，其中R2是苯基，其是未取代的或被卤素取代。
11.权利要求1的化合物，其中R2是吡啶基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代。
12.权利要求1的化合物，其中R3是C1-6烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R3是-(CH2)2CH3。
14.权利要求1的化合物，其中R4是氢且R5是氢。
15.权利要求1的化合物，其中R4是C1-3烷基且R5是氢。
16.权利要求15的化合物，其中R4是-CH3烷基且R5是氢。
17.选自下列的化合物 和其药学可接受的盐。
18.一种药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物。
19.在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyT1的方法，包括给予有效量的权利要求1的化合物。
20.一种制备用于在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物的方法，包括将权利要求1的化合物与药物载体或稀释剂结合。
21.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能紊乱有关的神经病学和精神病学病症的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.一种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗精神分裂症的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.一种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗焦虑的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.一种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗认知障碍或痴呆的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.一种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗躁郁症的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.一种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗抑郁症的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及抑制甘氨酸转运体GlyT1的化合物，且该化合物可用于治疗与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能紊乱有关的神经病学和精神病学病症、以及其中涉及甘氨酸转运体GlyT1的疾病。
文档编号C07D211/96GK1878551SQ200480033295
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月10日 优先权日2003年11月12日
发明者C·W·林斯利, D·D·维斯诺斯基, Z·赵 申请人:默克公司