专利名称：抑制素制备方法
技术领域：
本发明涉及抑制素制备方法，抑制素已知为HMG-CoA-还原酶的抑制剂。用于本发明方法的一些中间化合物是新的化合物，因而本发明还涉及这些新的中间化合物。
抑制素是一类已知的活性物质，这种活性物质抑制酶羟基甲基戊二酰基(HMG)-CoA-还原酶。这种活性物质非常时行，尤其用作降血胆固醇药。已知的抑制素例如有西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、BMY22089、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、格仑伐地汀(glenvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。抑制素的合成方法已周知，并已在许多印刷出版物中记载。原则上，抑制素基于芳香族、杂环或者芳香族-杂环的取代或未取代的单环、双环或多环环系，在该环系上连着或者开链形式或者内酯形式的所谓抑制素侧链 通式中St为上述环系，也即抑制素的其余部分(radical)。本说明书中所用的术语“抑制素”，也可理解成现有技术中所记载抑制素的药用盐、水合物、溶剂化物、酯和醚。
对抑制素的有效性具有决定性意义的是抑制素侧链中羟基的三维排列，正如上列通式中所述。经济上有意义的是，合成抑制素时，在很早的步骤中就已确定了立体化学，而其他的步骤在保持立体化学也即立构选择的条件下进行，以便获得尽可能高的最终产物产率(具有其他立体化学的产品必须加以分离)。
抑制素的制备方法久已周知，而且是化学研究的对象。在1984年发表的一篇早期文章中(J.Org.Chem.Vol.49，No.21，1984年，第3994～4003页)还记载了下列反应
式中Ts表示甲苯磺酰基保护基团。该化合物 被看作制备康白丁(Compactin)的内酯其余部分、第一抑制素的内酯其余部分用的可能中间体，虽然该出版物的出发点是，为了分离该化合物需要使外消旋物分解， 但这使总的工艺过程毫无效率。
现有技术则同样采用另一种不经由甲硅烷基化中间化合物的新一代抑制素制备方法。同样，使用5-位和6-位上羟基被桥接保护基团保护的醇，例如上述合成中所用的起始化合物，在抑制素合成中使用偶有大成效，这样的情况例如在EP-A 374 922中提到，该专利文件公开了化合物5，6-O-异亚丙基-3，5，6-三羟基己酸乙基酯的制备。这样合成所得的最终产物含有所希望的(3R，5S)-异构体，比例仅只为78∶22，就商用目的而言，不能令人满意。这种化合物不转化成内酯。
与此相对，改进抑制素合成的新方法，如EP-A 583 171中所记载者，经由三羟基己酸酯3-位和5-位上羟基保护基团被桥接保护基团所保护的中间化合物来进行，或者经由完全省却桥接保护基团的中间化合物来进行，而且不经由内酯化反应来进行。
现有技术中合成抑制素变化趋势的典型例子，例如记叙于WO03/004450和WO 03/004456中。该出版物公开了所谓的“关键性中间产物” 该中间产物可在其他反应后同抑制素的其余部分偶联。该“关键性中间产物”用对映选择催化剂水解该化合物 的外消旋混合物而制备。
该方法显示出的优点是，抑制素侧链立体化学结构已在早期阶段确定，可是工艺进程很复杂，该化合物 的立体选择水解同得率损失联系在一起，而且存在后续工艺进程中侧链立体化学结构丧失的危险。
制备HMG-CoA-还原酶抑制剂的方法，或者制备抑制素侧链的方法，同样在下列文章中予以记叙Prasad，K.等人，TetrahedronAssymetry Vol.1，Nr.5，第307-310页，1990；Prasad，K.等人，Tetrahedron Letters，Vol.25，Nr.32，第3391-3394页，1984；Bennett，F.等人，J.Chem.SOC.Perkins Trans.1，第133-140页，1991；DE 35 30 798及EP-A 1 288 213。
人们很需要一些其他制备抑制素的方法，这些方法既经济又能使抑制素生产简便、得率高、工艺步骤少。
本发明发现，一种基于出版物J.Org.Chem.，Vol.49，Nr.21，1984，3994-4003中所记叙早先试验、但被认为指望不大的抑制素合成方法，却以良好得率和高度光学纯度制得了具有所希冀抑制素侧链的抑制素。有一些中间产物是文献上众所周知的，另一些中间产物则是新化合物。本发明还发现一种方法，以此方法可简便而又高得率制备这些中间产物。
因此，本发明涉及一种制备抑制素的方法，该方法包括下列步骤a)制备通式II所示的化合物 通式中S1表示氢原子或者羟基保护基团，S2和S3各自独立地表示羟基保护基团，或者S2和S3共同表示桥连羟基保护基团，以及R1表示氢原子或者羧基保护基团，经立体选择氢化通式III所示的化合物 生成通式II-a所示的化合物
并任选地引入羟基保护基团，以及b)将通式II所示的化合物内酯化成通式I-a所示的化合物 本发明同样还涉及一种制备通式I-a所示的中间产物的方法 该中间产物为前文所定义者。
S1基团表示氢原子或者羟基保护基团。羟基保护基团系现有技术中已知的基团，并可例如参阅公共文献Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene und Peter G.M.Wuts，2te Auflage，John Wiley & Sons。适用的羟基保护基团也可以是例如WO 03/004450中所提及者，在此将其引入作为参考。按照本发明，具有4至10个碳原子和任选地具有1至3个杂原子的羟基保护基团为优选。特别优选的是，该羟基保护基团含有硅原子、5至10个碳原子而无任何杂原子。特别优选的是，羟基保护基团S1表示三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或者三(三甲基甲硅烷基)保护基团。羟基保护基团S1最优选表示叔丁基二甲基甲硅烷基基团。优选的还有通式R-O-C(O)-及R-C(O)-所示的保护基团，式中R表示烷基基团，特别是C1～C6-烷基基团，例如叔丁基基团，或者芳基基团，特别是C5～C10-芳基基团，例如苯基基团，或者烷芳基基团，特别是C1～C6-烷基-C5～C10-芳基基团。
基团S2和S3可为常见羟基保护基团，并可使用上述关于羟基保护基团S1所提及的相同羟基保护基团。这可再次参阅经典著作Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W.Greene und Peter G.M.Wuts，2te Auflage，John Wiley & Sons。S2和S3正如原则上所已知的那样，优选共同形成桥连羟基保护基团。适用的桥连羟基保护基团的例子有WO 03/004450中所公开者，在此将其引入作为参考。特别优选的是，保护基团S2和S3共同构成异亚丙基保护基团。
R1基团表示氢原子或者羧基保护基团。本领域技术人员周知羧基保护基团，而且在例如Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greeneund Peter G.M.Wuts，2te Auflage，John Wiley & Sons也有记叙。举例来说，R1可表示氢原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，该等烷基或芳基可任选被一个或者多个取代基取代，所述取代基各自独立，分别选自卤原子、C1～C10-烷基、C5～C10-烷氧基、杂环以及官能基团，所述杂环由0至10个(优选1-5个)碳原子和1至10个(优选1-5个)杂原子构成，杂原子选自硫原子、氮原子和氧原子。R1优选表示C1～8-烷基或者C5～10-芳基，该等烷基或芳基可任选被一个或者多个取代基取代，所述取代基各自独立，分别选自卤原子、四唑基、C1～8-烷基、C1～8-烷氧基、硝基和氰基。
基团R1特别优选表示C1～8-烷基，尤其表示C1～3-烷基，其中乙基最为优选，尤当基团S1表示叔丁基二甲基甲硅烷基基团时。
通式I-a所示的化合物 可用简便的方式方法转化成通式I所示的化合物，
这是一种制备抑制素的重要中间化合物。
在通式I所示的化合物中 基团S1为前面所定义者。基团R表示基团，通式I所示的化合物可经由该基团偶联到抑制素其余部分上，该基团尤其为CH2R2基团、-CHO基团、-CH＝P(R3)3基团、 或者 。基团-CH＝P(R3)3以与基团-CH-+P(R3)3平衡的量存在。因此，这些基团还包括-CH2-P+(R3)3M-，其中M-表示习常反离子，例如Hal-(Hal＝Cl、Br或I)或者-O-Tos。
如果基团R为-CH＝P(R3)3基团， 或者 基团，则通式I所示的化合物为维梯希试剂或者霍纳-维梯希(Horner-Witting)试剂，这种试剂接下来能与抑制素的适当官能化环系St进行维梯希反应或霍纳-维梯希反应。在此情况下，这种与通式I所示化合物一起反应生成抑制素的环系St，应该在偶联位置上优选载带醛基。
基团R3、R4和R5优选为使维梯希部分或者霍纳-维梯希部分完整的常见基团，因此各化合物能够进行维梯希反应或霍纳-维梯希反应。因此，基团R3通常表示C5至C10芳基(任选地被一个或两个C1～C4烷基及/或卤原子取代)、C1～C4烷基或者C5～C10环烷基，尤其为苯基、C1～C4正烷基或者环己基。苯基优选是未取代的。苯基还优选被一个或两个C1～C4正烷基或者氯原子取代。基团R4优选为C1～C4烷基，尤其为C1～C4正烷基，特别优选为乙基基团；基团R5优选为C5～C10芳基或者C1～C6烷基，尤其为C5～C10芳基或者C1～C4烷基基团，特别优选为苯基、甲基或乙基基团。但是，这些基团并不特别受限制，只要过后可与它们进行维梯希(或霍纳-维梯希)反应即可。如果通式1所示化合物中的基团R表示醛基，则与通式I所示化合物反应成为相应抑制素的环系St应该具有适当官能团，从而使维梯希反应或者霍纳-维梯希反应能够进行。
维梯希反应和霍纳-维梯希反应是众所周知的反应，可参阅有关的有机化学教科书，例如March，Advanced Organic Chemistry，4te Auflage，1992，JohnWiley and Sons。当基团R为-CH2R2基团时，本发明中基团R2表示卤原子(尤其为氯原子、溴原子或碘原子)、氰基(-C≡N)、-CH2NH2-基团、SO2-R6基团或离去基团。
如果R2为氰基，则通式I所示化合物尤为制备通式I所示化合物用的、R2为-CH2NH2-基团的中间产物。R2为-CH2NH2-基团的通式I所示化合物，是一种特别优选的、制备阿托伐他汀用的中间产物。
R2为氰基的通式I所示化合物，可经氢化作用转化成通式I所示、R2为-CH2NH2-基团的化合物。通式I所示的各化合物中基团R2为-SO2R6基团者，可以按照R基团为维梯希部分或霍纳-维梯希部分的各化合物，与例如载有醛基作偶联基团的环St反应成抑制素。相应的砜可以或者由通式I-a所示的醇直接制得，或者由通式I所示的甲苯磺酸酯直接制得，例如经与硫化物反应，并接着用过氧化物或者过氧化氢(H2O2)来氧化，正如Tetrahedron Letters，1973，49，4833-4836；Synlett 1988，26-28或者J.Am.Chem.Soc.2001，123，10772-10773中所记叙者。R6表示氢原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，该等烷基或芳基可任选被一个或者多个取代基取代，所述取代基各自分别选自C1～C10-烷基、C5～C10-烷氧基、杂环以及官能基团，所述杂环由0至10个(优选1-5个)碳原子和1至10个(优选1-5个)杂原子构成，杂原子选自硫原子、氮原子和氧原子。R6优选为氢原子、C1～8-烷基或者C5～10-芳基，该等烷基或芳基可任选被一个或者多个取代基取代，取代基各自分别选自卤原子、四唑基、C1～8-烷基、C1～8-烷氧基、硝基和氰基。
本发明中基团R2也可表示常用离去基团，该离去基团在亲核取代反应中能与适当取代的抑制素剩余部分偶联。相宜的离去基团在有机化学中众所周知，这里可优选卤素原子(尤其氯原子、溴原子和碘原子)及基团-O-SO2-R，式中R表示烷基、芳基或者烷芳基，优选碳原子不多于20个的烷基、芳基或者烷芳基，特别优选C1～C6烷基或者C5～C10芳基，它们任选地被一个或两个C1～C6烷基取代，如苯基基团或对甲苯基。基团-O-SO2-R特别优选为-O-TOS基团，式中TOS代表甲苯磺酰基基团。
基团R2特别优选为氰基、-CH2NH2-基团或者SO2R6基团。就R2所有含义而言，羟基保护基团S1为前面所定义的，尤其就其优选的含义而言。
通式I所示、其中基团R2为卤素原子的各化合物，可以优选直接由通式I-a所示的各化合物制得。通式I所示、其中基团R2为卤素原子的各化合物，也可以由通式I所示、其中基团R2为另一种离去基团的各化合物来制备，该离去基团尤其为O-甲苯磺酰基。以通式I-a所示的各化合物为原料，制备通式I所示、其中基团R2为-O-甲苯磺酰基的各化合物，现有技术中已周知。通式I所示、其中基团R2为卤素原子的各化合物，可以例如经与化合物P(R4)3反应而转化成通式I所示、其中基团R为-CH＝P(R3)3-基团的化合物。
举例来说，通式I-a所示的化合物可依照下列示意图转化成优选的通式I所示化合物
式中Hal表示卤素原子。
伯羟基氧化成醛基，例如可通过斯韦恩(Swern)氧化反应进行，或者用Cr(VI)(PyH)2Cr2O7进行氧化反应-Handbook of Reagents for OrganicSynthesis″Oxidizing and Reducing Agents″，Ed.S.D.Burke，R.L.Danheiser，John Wiley & Sons Ltd.1999，S.330-334或者用Cr(VI)HPyCrClO3-Handbook of Reagents for Organic Synthesis″Oxidizing and Reducing Agents″，Ed.S.D.Burke，R.L.Danheiser，John Wiley & Sons Ltd.1999，S.323-330.
甲苯磺酰基转化成卤化物，例如可以象Weygand/Hilgetag，4 Auflage，1970，S.232-235中所记载的那样来进行。甲苯磺酰基转化成氰化物，例如在Organikum，16.Auflage，1986，211-216、P.Kurtz inHouben-Weil，Bd.8，1952，S.290-311、D.T.Mowry，Chem.Rev.1948，42，189-284中已予记载。
制备前面各化合物的详细情况同样可以例如由下列出版物得悉-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic and BioorganicChemistry(1972-1999)(1988)，(8)，2291-5；(对于醛)-Journal of Organic Chemistry(2001)，66(20)，6803-6806；(对于甲苯磺酸酯)
-Tetrahedron(1995)，51(48)，13217-38；(对于甲苯磺酸酯)-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBioorganic Chemistry(1995)，(13)，1641-3；(对于甲苯磺酸酯)-Journal of Organic Chemistry(1984)，49(21)，3994-4003；(对于甲苯磺酸酯)-Fujisawa，Kamotsu等人，JP 10087568 A2，1998，0407 Heisei；(对于氯化物)-Chemistry Letters(1997)，(8)，765-766；(对于氯化物)-Tetrahedron Letters(1996)，37(33)，6001-6004；(对于碘化物)-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBioorganic Chemistry(1972-1999)(1991)，(1)，133-40(对于碘化物)und-Tetrahedron Letters(1988)，29(38)，4865-8(对于碘化物)。
大多数通式I所示的化合物是新的化合物，因而本发明还涉及这些新化合物。通式I所示的化合物中基团S1为叔丁基二甲基甲硅烷基基团而且基团R为-CHO、-CH2-O-Tos、-CH2Cl或者-CH2I基团者，是已知的化合物，因此不要求作为化合物加以保护。特别优选的本发明新化合物是通式I所示的化合物，式中基团S1为叔丁基二甲基甲硅烷基基团，而且基团R为-CH2R2、-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 或者 式中R2表示溴原子、C＝N、-CH2NH2基团或者-SO2-R6基团，并且R3、R4、R5、R6和M-为前面所定义者。根据上文中的详细解释，这些化合物可容易地制备。
WO 93/06235概括以一般形式公开了某些四氢吡喃-2-酮异构体。
优选的通式I所示的本发明化合物 是这样一些化合物，
其中S1如前所定义，R表示-CH2R2、-CHO或者-CH＝P(R3)3，R2表示-CH2NH2、-SO2-R6或者-O-SO2R7基团，式中R7表示烷基、芳基或者烷芳基，限制条件是，当基团R表示CHO-基团或者CH2-OTos基团时，基团S1不为叔丁基二甲基甲硅烷基基团，R3使维梯希部分或者霍纳-维梯希部分完整，R6表示氢原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，这些烷基或芳基任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基各自分别选自卤素原子、杂环和官能基团，所述杂环含有0至10个碳原子和1至10个杂原子，杂原子选自硫原子、氮原子及氧原子，以及M-表示反离子。
更其优选的是这样一些化合物，其中基团S1为叔丁基二甲基甲硅烷基基团，并且基团R为-CH2R2或者-CH＝P(R3)3-基团，式中R2为-CH2NH2-基团或者-SO2-R6基团，R3使维梯希部分或者霍纳-维梯希部分完整，R6表示氢原子、C1～3-烷基或者C5～10-芳基，这些烷基或芳基任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基各自独立，分别选自卤素原子、杂环和官能基团，所述杂环含有0至10个碳原子和1至10个杂原子，杂原子选自硫原子、氮原子及氧原子，以及M-表示反离子。
这可参阅下列各实施例。
按照本发明，制备通式I-a所示的化合物 所用原料为通式II所示的化合物
式中基团S1、S2、S3和R1如前所定义。
这些工艺步骤原则上由文献悉知，因而例如可在乙酸中加热来进行这些工艺步骤。举例来说，可参阅-Journal of Organic Chemistry(1984)，49(21)，3994-4003；-EP-A 1 234 885；-US-B 6,417,374；-Journal of Organic Chemistry(2001)，66(20)，6803-6806；-Tetrahedron(1995)，51(48)，13217-38；-Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBioorganic Chemistry(1995)，(13)，1641-3，完全引入上述文献作为参考。
通式II所示的化合物 其中S1为羟基保护基团，可轻而易举地以通式II所示的化合物(其中基团S1为氢原子，也即通式II-a所示的化合物)为原料制得，例如经与化合物S1-A反应，式中A为习常离去基团如卤素原子(例如氯、溴或碘)，而S1则为羟基保护基团。
特别优选的通式II所示、其中保护基团S1为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团的化合物，例如可有利地经化合物II-a与ClSiMe2叔丁基在DMF和咪唑的混合物中进行反应制得。
通式II-a所示的化合物
可从通式III所示的化合物高立构选择性地 制得，例如经在适当溶剂中，于室温(25℃)、高压下用氢进行氢化，上述高压是在20至80bar范围内，尤其30至70bar，例如约50bar，溶剂优选为极性质子溶剂，尤其为C1～C6醇，例如甲醇或者乙醇。上述氢化反应优选采用所谓的Ru-BINAP催化剂来进行，举例来说，如在Tetrahedron Lett.1991，32，4163和WO 95/18784中所记叙者，这两件出版物的全部内容与实施本发明方法所用优选催化剂的定义和制备有关，在此引入作为参考。
本发明所用最优选催化剂的结构为(R)-Ru(BINAP)Cl2×NEt3(Et＝乙基)或者(R)-Ru(BINAP)Cl2×DMF×NEt3，式中BINAP的结构通式为 (Ph＝苯基)。并可象例如Tetrahedron Lett.1991，32，4163中所记叙者来制造。代替(R)-BINAP，也可有利地使用(R)-Tol BINAP。在本发明反应中，使用催化剂(R)-Ru(BINAP)Cl2·NEt3，顺式/反式比(syn/ant ratio)可以≥80，尤其≥90，优选≥95，更优选≥99，这相当于所希望的(3R，5S)-异构体对非希冀异构体的比例为80∶20或者更好。正如EP-A 374 922中所记叙，相比之下，现有技术中仅达到78∶22摩尔比。即使使用相应的(S)-BINAP催化剂来进行获得立体选择反应，可是不利的反式同分异构体比例占绝对优势。因此，本发明还涉及一种用(R)-RuBINAP催化剂或(R)-RuTolBINAP催化剂将通式III所示化合物立体选择氢化成通式II-a所示化合物的方法，其中所用催化剂为前面所定义者，而且例如在WO 95/18784或者Tetrahedron Lett.1991，32，4163中已记叙过，并且该氢化得到通式II-a所示化合物 和相应反式化合物 之间的摩尔比为80∶20或以上，尤其为90∶10或以上，更其为95∶5或以上，最优选为99∶1或以上。因此，通常情况下，本发明方法不必再分离不需要的反式同分异构体。如果仍必需分离，可以用众所周知的方式方法来进行。
通式III所示的化合物可容易地例如按照Angew.Chem.1979，91，76-77中所述的方法从通式IV所示的化合物 制得，例如可用周知的方式方法，以价廉物美的市购顺式苹果酸作原料来制取。
先将化合物IV中的羧基用适宜的活化剂如N，N’-羰基二咪唑予以活化，这样宜于将化合物IV转化成化合物III。接着，使活化后的化合物与化合物M1R72X0-1反应。在此情况下，M1为二价或三价金属阳离子，尤其为元素周期表第二主族或第三主族的金属阳离子，或者第二副族或第三副族的金属阳离子，尤其为镁离子、钙离子、锌离子或者铝离子，特别优选为镁离子、锌离子或者铝离子(Mg2+、Zn2+或Al3+)，而基团R7为适当的羧酸基，尤其为部分酯化的二羧酸基如C1-4-O2C(CH2)1-4CO2基团，例如EtO2CCH2CO2基团。适宜的基团R7的其他例子是C1-6COO-基团如CH3COO-基团。金属阳离子上的两个基团R7可以相同，但是也可以在金属离子上存在两个不同的基团R7。基团X表示任选地存在的一价反离子，如果金属阳离子M1为三价离子，则该反离子用于电荷平衡。特别优选的是这两个R7基团各不相同，举例来说基团R7中的一者为C1-4-O2C(CH2)1-4CO2基团，而另一者则为C1-C6-COO基团。举例来说，用化合物Mg(CH3COO-)(EtO2CCH2CO2-)、Zn(EtO2CCH2CO2-)(EtO2CCH2COO-)或AlCl(EtO2CCH2CO2-)(EtO2CCH2COO-)可以得到非常好的结果。不言而喻，根据本发明，上述各基团的其它组合也是可行的。举例来说，反应可在室温THF中进行，并且收率达60％以上，较佳达70％以上。
金属盐可以优选原位制备，举例来说，经相应金属粉末与相应酸(例如EtO2CCH2COOH)在适当溶剂如醚(例如THF)中回流反应来制备。
用本发明方法可以优选制得所有具有以下侧链的抑制素 式中虚线表示任选存在的键合，或具有相应内酯。
下列抑制素可以优选提及
但是，也可例如提及伊伐他汀和BMY22089。
侧基为 的抑制素，可以经氢化具有侧基 的相应抑制素制得。氢化优选对抑制素的前体进行，在该前体中，羟基被保护起来，也即对具有侧链 的抑制素进行，此时S1表示羟基保护基团并且如同前所定义的。
保护基团S1(如果存在的话)消除和内酯环开环，优选经由作为本发明抑制素合成最后步骤的水解作用来进行。
根据本发明，优选经由维梯希反应或者经由霍纳-维梯希反应，来进行通式I所示化合物与代表抑制素其余部分的环系St之间的偶联。此时，或者抑制素其余部分St用醛基来官能化，尤当通式I所示的化合物载带维梯希官能度时，或者如果通式I所示的化合物载带醛基，则其余部分St的环系配有维梯希官能度或霍纳-维梯希官能度。相应官能化环系St的制备，例如在出版物WO 84/02131、EP-A 244 364和EP 521 471中已予记载，这些专利文件的全部内容在一并引入作为参考。这些出版物中未特别强调提及的官能化环系St，可以用相应的方式方法来制备。在此场合下，举例来说，可参阅WO01/04100和该WO 03/006439。
制备抑制素的方法流程概括示意图如下 式中，S1为前面所定义者和Px为前面所定义的维梯希基团或霍纳-维梯希基团，尤其是-P+(苯基)3-OTos-基团，而St则为抑制素的其余部分，例如
(X表示各键合位置)。
上图中，基团Px也可表示基团-S(O)2-R6，其中R6为前面所定义者。
制备阿托伐他汀的示例性合成流程图为如下 二酮 例如可如WO-A 03/344011、WO-A 03/24959、WO-A 03/04457、WO-A03/04450、WO-A 01/72706、WO-A 98/04543、US-A 5,298,627、WO 89/07598或Tetrahedron Letters(1992)，33(17)，2283-4中所记载的那样来制备。
下列实施例阐明了本发明。
实施例下列实施例涉及下列示例阐明的合成流程示意图 实施例1(4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸甲酯(化合物1)该化合物可市购而得，譬如从Aldrich公司购买，或者可以用(顺式)苹果酸甲酯为原料，用简单的方式方法来制备，制备时按照Chem.Letters 1984，1389-1392或Tetrahedron 1992，48，4067-4086，有选择地将酯基中的一者还原。
向由113.4g(0.70mol)(顺式)苹果酸甲酯溶于300ml无水THF所成的溶液中，一次添加0.28g(0.0074mol)NaBH4。接着，在室温下，边搅拌边缓缓添加68ml(54.5g，0.72mol)BH3·Me2S配合物。添加过程中产生气态产物。
添加完毕后，在室温下将反应混合物静置3小时。接着，添加285ml甲醇，并令所得溶液室温静置过夜。蒸除易挥发组分，并将粘稠状残留物减压干燥6小时。将残留物与300ml丙酮、96.3ml(81.6g，0.78mol)Me2C(OMe)2和4g(0.021mol)p-TsOH·H2O混合。室温下搅拌，使反应过夜。随后，用4g碳酸钠进行中和。将反应混合物再搅拌1小时，过滤并蒸发。
减压(74℃/6mbar)蒸馏残留物，得90.6g(74.4％)化合物1。
实施例2(4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙酸(化合物2)将50g(0.287mol)实施例1所得化合物，搅拌下加入用冰冷却的2M(molar)氢氧化钠水溶液(287ml，0.574mol)中。移除冰浴，并将混合物搅拌2小时。用二氯甲烷萃取(3×50ml)所得混合物，并分离有机提取液。将含水层与100ml乙醚混合，并用冰冷却之。向混合物中添加2N(nomal)硫酸氢钠水溶液300ml。剧烈搅拌混合物15分钟。分离出有机相，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相。在硫酸钠上方干燥并蒸发合并后的有机相。减压干燥所得残留物，制得36g(78.3％)液态产物。用NMR谱测定的最终产物纯度是95％。产物不需进一步提纯即可使用。
1H NMR(CDCl3)，δppm1,37(3H，s)，1,43(3H，s)，2,58(1H，dd，J＝16,2和6,7Hz)，2,75(1H，dd，J＝16,2和6,7Hz)，3,68(1H，dd，J＝8,5和6,1Hz)，4,17(dd，J＝8，5和6,0Hz)，4,45-4,53(1H，m)，11(1H，br.s).
13C NMR(CDCl3)，δppm25,8(CH3)，27,2，(CH3)，39,2(CH2)，69,4(CH2)，72,1(CH)，109,9(C)，176,7(COO).
实施例3(4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-氧代己酸乙酯(化合物3)在200ml无水THF中，将由49.0克(0.371mol)丙二酸单乙酯和6.0克(0.248克-原子)镁组成的混合物，边搅拌边回流4小时，以此制得第一种溶液。与此相平行，在5至10分钟内，向25.8克(0.161mol)实施例2所得化合物溶于100ml无水THF所成的溶液中，添加28.8克(0.177mol)固态N，N′-羰基二咪唑，此时产生气体。随后，室温下搅拌2小时。向此溶液中，添加冷却后的第一种溶液。用50ml无水THF洗涤剩余的镁，并将洗涤溶液加入反应混合物中。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。使反应混合物蒸发，将残留物溶于200ml乙酸乙酯，并边剧烈搅拌边用430ml的2N硫酸氢钠水溶液进行酸化。分离有机相，依次用2N硫酸氢钠水溶液(2×200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3×200ml)洗涤之，在硫酸钠上方干燥并蒸发。减压(90至93℃，0.07mbar)蒸馏残留物，得26.9g(72.4％)化合物3。
按照CDCl3中NMR谱，所得产物约含10％烯醇形式。下列NMR谱仅涉及酮形式。
1H NMR(CDCl3)，δppm1,28(3H，t，J＝7,1Hz)，1,35(1H，s)，1,40(1H，s)，2,75(1H，dd，J＝17,1和6,8Hz)，2,99(1H，dd，J＝17,1和6,1Hz)，3,49(2H，s)，3,57(1H，dd，J＝8,4和6,6Hz)，4,15-4,24(3H，m)，4,42-4,52(1H，m).
13C NMR(CDCl3)，δppm14,3(CH3)，25,7(CH3)，27,1(CH3)，47,4(CH2)，49,9(CH2)，61,7(CH2)，69,5(CH2)，71,7(CH)，109,2(C)，167,1(COO)，201(C＝O).
实施例4(3R，4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-羟基己酸乙酯(化合物4)a)制备催化剂在氩气氛下，将由200mg(0.295mmol)(R)-TolBINAP、73.6mg(0.147mmol)(Ru(C6H6)Cl2)2和2ml DMF组成的混合物于100℃下搅拌15分钟。蒸发易挥发组分，并于50℃下将残留物减压干燥1小时。这种制备BINAP催化剂的方法以Tetrahedron Lett.1991，32，4163中所刊载的论文为依据。将残留物溶于3ml二氯甲烷，并添加0.2ml三乙基胺。室温下1小时后，蒸除易挥发组分，并减压干燥残留物。该固态产品不经进一步提纯和表征即可使用，并用作后随氢化反应的催化剂。
b)实施例3中所得酮的氢化将由0.58克(2.5mmol)实施例3中所得的化合物和4.3mg(约0.005mmol)于步骤a)中制得的预催化剂所组成的混合物，在10ml无水无氧甲醇中，在50bar氢气压力的起始压力下，在室温下边搅拌边在厌氧的条件下进行氢化。150分钟后终止氢的吸收。打开压热器，蒸发混合物并减压干燥之。转化和产率均定量。根据NMR谱，产物中非对映异构物的纯度(diastereomeric purity)大于99％。依照Chem.Ber.1998，2035-2044，借助NMR谱，对相应甲酯进行类比，测定非对映异构物的纯度。
1H NMR(CDCl3)，δppm1,27(3H，t，J＝7,1Hz)，1,36(3H，s)，1,42(3H，s)，1,72-1,83(2H，m)，2,45-2,59(2H，m)，3,53-3,61(2H，m)，4,08-4,35(5H，m).
13c NMR(CDCl3)，δppm14,4(CH3)，25,9(CH3)，27,1(CH3)，39,9(CH2)，41,8(CH2)，60,8(CH2)，67,0(CH)，69,7(CH2)，74,6(CH)，109,4(C)，172,3(COO).
实施例5(3R，4S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸酯(化合物5)根据J.Org.Chem.1984，49，3994-4003中的方法，用实施例4中所得化合物作原料，制得产率为88％的标题化合物。
实施例6
(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-羟基甲基四氢吡喃-2-酮(化合物6)根据J.Org.Chem.1984，49，3994-4003中的方法，用实施例5中所得化合物作原料，制得产率为60％的标题化合物。
实施例7(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对甲苯(基)磺酰基氧甲基)四氢吡喃-2-酮(化合物8)根据J.Org.Chem.1984，49，3994-4003中所述的方法，用实施例5中所得化合物作原料，制得产率为91％的标题化合物。
权利要求
1.制备抑制素的方法，该方法包括下列步骤a)通过将通式III所示的化合物 立体选择氢化成通式II-a所示的化合物 并任选地，引入羟基保护基团，制备通式II所示的化合物 通式中S1表示氢原子或者羟基保护基团，S2和S3各自独立地表示羟基保护基团，以及R1表示氢原子或者羧基保护基团，以及b)将通式II所示的化合物内酯化成通式I-a所示的化合物
2.权利要求1所述的方法，该方法还包括另一个步骤c)将通式I-a所示的化合物转化成 通式I所示的化合物 式中各基团S1如权利要求1中所定义的，R表示-CH2R2、-CHO、-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-， R2表示卤素原子、-C≡N、-CH2NH2、-SO2-R6或者离去基团，R3、R4以及R5使维梯希部分或者霍纳-维梯希部分变得完整，R6表示氢原子、C1-3-烷基或者C5-10-芳基，这些烷基或芳基任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素原子、杂环和官能基团，所述杂环含有0至10个碳原子和1至10个杂原子，所述杂原子选自硫原子、氮原子及氧原子，以及M-表示反离子。
3.权利要求1或2所述的方法，该方法包括下列步骤通过使通式IV所示的化合物链增长，制备通式III所示的化合物
4.权利要求1至3中任何一项所述的方法，其中经下述操作步骤之一和接着任选地经内酯开环和任选地经脱除保护基团，将通式I所示的化合物转化成抑制素a)使通式(I)所示的化合物 通式中，基团R表示CHO-基团，而基团S1如权利要求1所定义的，与下列通式所示的化合物反应 通式中R8表示-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 其中R3、R4、R5和M如权利要求1中所定义的，b)使通式I所示的化合物 通式中，基团R表示-CH＝P(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 与下列通式所示的化合物反应 通式中，R8表示-CHO，而且R3、R4、R5和M如权利要求1中所定义的，c)使通式I所示的化合物反应 通式中，基团R为-CH2-C≡N基团，氢化通式I所示、基团R为-CH2-C≡N基团的化合物，生成通式I所示、基团R为-CH2-CH2NH2的化合物，并使通式I所示、基团R为-CH2-CH2NH2基团的化合物与通式V所示的化合物反应 d)氢化通式I所示的化合物 式中基团R为-CH2-C≡N基团，生成通式I所示的化合物，式中基团R为-CH2-CH2NH2基团，并使通式I所示的、式中基团R为-CH2-CH2NH2基团的化合物，与通式V所示的化合物反应 e)使通式(I)所示的化合物 通式中基团R为-CH2-CH2NH2基团，与通式V所示的化合物反应
5.权利要求1至4中任何一项所述的方法，其特征在于，下列通式所示的化合物 式中S1如权利要求1中所定义的，St代表抑制素的其余部分，经催化氢化转化成下列通式所示的化合物 并任选地除去保护基团S1，任选地打开内酯环。
6.权利要求1至5中任何一项所述的方法，其中，羟基保护基团S1选自一个三甲基甲硅烷基保护基团、三异丙基甲硅烷基保护基团、三甲基甲硅烷基乙基保护基团、叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团、叔丁基甲基甲硅烷基保护基团、二叔丁基甲基甲硅烷基保护基团、叔丁基二苯基甲硅烷基保护基团、三苯甲硅烷基保护基团、二苯基甲基甲硅烷基保护基团、三(三甲基甲硅烷基)保护基团和对甲苯磺酰基保护基团。
7.权利要求1至6中任何一项所述的方法，其中保护基团S2和S3为桥连的。
8.权利要求7所述的方法，其中保护基团S2和S3共同表示异亚丙基保护基团。
9.权利要求2至7中任何一项所述的方法，基团R表示CH2R2基团，R2表示离去基团，其中离去基团选自卤素原子、-OSO2-C1-C6-烷基基团或者-OSO2-C5-C10-芳基基团。
10.权利要求1至9中任何一项所述的方法，其中基团R1表示氢原子、C1-3-烷基或者C4-10-芳基，这些烷基或芳基任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素原子、杂环和官能基团，所述杂环含有0至10个碳原子和1至10个杂原子，杂原子选自硫原子、氮原子及氧原子。
11.权利要求1至10中任何一项所述的方法，R3表示任选地被一个或二个C1～C4-烷基及/或卤素原子所取代的C5至C10芳基、C1～C4-烷基或者C5～C10-环烷基，R4表示C1～C4烷基，R5表示C1～C6-烷基或C5～C10芳基。
12.权利要求1至11中任何一项所述的方法，其中所述抑制素为氟伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀、格仑伐地汀或者阿托伐他汀。
13.通式I所示的化合物 通式中S1和R如利要求2中所定义的，限制条件是，当基团R表示CHO-、-CH2-OTos、-CH2Cl或者-CH2I基团时，基团S1不表示叔丁基二甲基甲硅烷基基团。
14.权利要求13所述的化合物，其中，基团S1表示叔丁基二甲基甲硅烷基基团，而R表示-CH2R2、-CH＝R(R3)3、-CH2-P+(R3)3M-、 基团，其中R2表示溴原子、-C≡N-基团、-CH2NH2-基团或者-SO2-R6基团，R3、R4、R5、R6和M如权利要求2中所定义的。
15.制备通式(I-a)所示化合物的方法， 通式中，基团S1如权利要求1中所定义的，其特征在于，通式II所示的化合物 通式中S1、S2、S3和R1如权利要求1中所定义的，经内酯化反应转化成通式I-a所示的化合物。
全文摘要
本发明提供一种制备抑制素的方法，该方法包括下列步骤a)通过将通式(III)所示的化合物立体选择氢化成通式(II－a)所示的化合物，并任选地引入羟基保护基团，制备通式(II)所示的化合物，式中S
文档编号C07D309/30GK1878763SQ200480033213
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月9日 优先权日2003年11月11日
发明者维塔里·塔拉罗夫, 格尔德·科尼格, 阿明·博纳 申请人:拉蒂奥法姆有限责任公司