专利名称：用作4－氨基喹啉衍生物中间体的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的中间体的化合物及其制备方法。
背景技术：
动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)在工业化国家中是死亡率最高的疾病。在美国，尽管人们企图改善次级危险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻练)并通过改变饮食和药物疗法来治疗血脂异常，但冠心病(CHD)仍然是死亡的最常见原因。
现已表明这种情况发展的危险性与某些血脂水平有着密切关系。虽然高LDL-C是最明显的血脂异常的指标，但并不表明它是引起CHD的唯一原因。低HDL-C也被认为是CHD的一种危险因素(Gordon，D.J.，等″High-densityLipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease″，Circulation，(1989)，798-15)。
高LDL-胆固醇和甘油三酯水平与心血管疾病发展呈正相关，而高水平的HDL-胆固醇与之呈负相关。因此，血脂异常并不是CHD的单一危险指标，而是包括一种或多种脂质异常。
在控制这类疾病的两种血浆水平的许多因素中，从依赖性原则上讲，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性对这三者均有影响。人们已发现，这种70,000道尔顿血糖蛋白在许多动物物种(包括人)中所起的作用是在脂蛋白颗粒之间转移胆固醇酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的最终结果是HDL胆固醇降低和LDL胆固醇升高。脂蛋白水平的这种影响被认为是促动脉粥样硬化的，这在脂质状况增加CHD危险的患者中尤其如此。
现有的提高HDL的疗法不完全令人满意。烟酸能显著提高HDL，但它有严重的耐药性导致降低活性。贝特类药物(Fibrates)和HMG-CoA还原酶抑制剂只能少量提高HDL-C。因此，现在这种情况显然不能满足医药上对于耐药性好的、能明显提高血浆HDL水平从而逆转或减缓动脉粥样硬化的发展的药物的需求。
公开号为WO00/02887的PCT申请公开了含有某些新配体的催化剂的应用，这类配体用于过渡金属催化的碳-杂原子和碳-碳键形成中的过渡金属。
本申请引用的共同转让美国专利6,140,343特别公开了CETP抑制剂，顺式-4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丁酯及其制备方法(例如实施例46中所公开的方法)。
本申请引用的共同转让美国专利6,197,786特别公开了CETP抑制剂，顺式-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯及其制备方法(例如实施例7中所公开的方法)。
发明概述本发明的一个方面是式III化合物。
本发明的另一个方面是式IV化合物。
本发明的再一个方面是式VI化合物， 其中R选自甲基、苄基和取代的苄基。
本发明的又一个方面是式VII化合物， 其中R选自甲基、苄基和取代的苄基。
在本发明这些化合物的一个优选的实施方案中，式VI化合物和式VII化合物的R选自甲基、苄基和被一个或多个取代基取代的苄基，取代基各自独立地选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤素。
本发明的另一方面是制备上面式III化合物的方法，包括对位被卤素或O-三氟甲基磺酸根(O-triflate)取代的三氟甲苯与式II化合物进行偶联， 生成式III化合物。
在本发明关于式III化合物制备方法的一个优选实施方案中，所述三氟甲苯化合物与所述的式II化合物之间的偶联反应是在过渡金属优选钯的存在下进行的。
在本发明关于式III化合物制备方法的另一个优选实施方案中，所述三氟甲基苯化合物与所述的式II化合物之间的偶联反应是在膦配体，优选二烷基膦基联苯配体，更优选是选自2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯和2-二环己基膦基-2′-甲基联苯配体的存在下进行的。
在本发明关于式III化合物制备方法的一个优选实施方案中，所述三氟甲基苯化合物与所述的式II化合物之间的偶联反应是在碱，优选碳酸铯存在下发生的。
本发明的另一方面是制备上面式IV化合物的方法，包括将上面式III化合物用水解剂进行水解，水解剂选自酸和碱，优选为酸，更优选为硫酸和水，从而生成式IV化合物。
本发明的又一方面是制备上面式VI化合物的方法，包括将上面式IV化合物与式V化合物在碱优选叔丁醇锂存在下偶联形成式VI化合物， 其中R选自甲基、苄基和取代的苄基。
本发明的另一方面是制备上面式VII化合物的方法，包括将上面式VI化合物(其中R选自甲基、苄基和取代苄基)，在路易斯酸优选钙离子或镁离子存在下，用还原剂优选硼氢化钠，进行还原，生成还原的化合物，并在酸性条件下使该还原的化合物环化生成式VII化合物。
有关式V、VI和VII化合物中的术语“取代的苄基”是指在苯环上被一个或多个取代基取代的苄基，该取代基不会阻碍下列反应(a)适当的式V化合物与式IV化合物反应生成适当的式VI化合物，(b)还原和环化适当的式VI化合物生成适当的式VIIB化合物，(c)式VTIB化合物酰化生成式VIIIB化合物，或(d)从式VIIIB化合物进行脱保护步骤去除适当取代的苄氧基羰基基团生成式IB化合物。优选的取代基是(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基和卤素。
这里的化学结构是用平面化学结构图表示，该平面化学结构图是从该结构的平面上方投影的视图。这样的化学结构中的楔形线 代表从该结构平面突出的键。
发明详述反应方案A例举说明了从(R)-2-氨基-1-丁醇制备式II的手性异构体的方法。反应方案B例举说明了制备式IA和式IB的胆固醇酯转移蛋白抑制剂的方法。
方案A
方案B
根据方案B，式III化合物是通过将式II的手性异构体化合物((R)-3-氨基-戊腈)在金属催化剂优选Pd的存在下，与对位被卤素或O-三氟甲基磺酸根(O-triflate，-O-S(O)2CF3)取代的三氟甲基苯进行偶联而制备。为了优化偶联，该偶联反应在配体(优选膦配体)和碱的存在下进行。优选的膦配体是二烷基膦基联苯配体，优选的是选自2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯和2-二环己基膦基-2′-甲基联苯。该反应优选在约60℃至约110℃进行。式II的手性异构体可以按照方案A，用本领域技术人员已知的方法从(R)-2-氨基-1-丁醇(CAS#005856-633)制备，如以下实验方法的实施例9所述。
式IV化合物是式III化合物的腈通过水解而制备的。该水解可在酸性或碱性条件下进行。优选的水解方法是在酸性条件下进行，优选使用硫酸和水。对于用碱水解而言，优选的碱是羟基碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，或者烷氧基碱，优选甲醇盐和乙醇盐。同样，对于用碱水解而言，优选的是使用过氧化物。该水解反应优选地在约20℃至约40℃进行。
式VI化合物是通过式IV化合物的酰胺与式V的氯甲酸酯在碱优选叔丁醇锂存在下进行反应而制备的。该反应优选的是在约0℃至约35℃的温度下进行。如果需要式VI化合物中的R是甲基，则将氯甲酸甲酯用作式V化合物。如果需要式VI化合物中的R是苄基，则用氯甲酸苄酯。
式VII化合物的制备是通过将式VI化合物的亚酰胺与还原剂，优选硼氢化钠，在路易斯酸活化剂优选钙或镁离子的存在下，进行反应生成还原的中间体。生成还原的中间体的该反应优选在约-20℃至约20℃进行。在酸性条件下，该中间体进行非对映选择性地环化形成式VII的四氢喹啉环。该环化步骤优选在约20℃至约50℃进行。
式IA的CETP抑制剂的制备是用氯甲酸乙酯对式VII化合物(R为甲基)上的四氢喹啉的氮，在碱优选吡啶的存在下进行酰化，生成式VIIIA化合物。该反应优选在约0℃至约25℃进行。
式IA的CETP抑制剂是通过在碱(优选烷氧化物，更优选氢氧化物)的存在下，用3，5-双(三氟甲基)苄基卤化物，优选3，5-双(三氟甲基)苄基溴化物烷化R为甲基的式VII化合物而进行制备。该反应优选在约25℃至约75℃的温度范围进行。
式IB的CETP抑制剂的制备是将R为苄基或取代的苄基的式VII化合物的四氢喹啉的氮，在碱优选吡啶的存在下，用氯甲酸异丙酯进行酰化生成式VIIIB化合物。该反应优选在约0℃至约25℃进行。
然后从式VIIIB化合物制备式IB的CETP抑制剂，首先用过量的氢源(如环己烯、氢气或甲酸铵)在适当的催化剂存在下，在极性溶剂(如乙醇)中对式VIIIB化合物进行处理除去苄氧基羰基。式IB中的3，5-双-三氟甲基苄基基团则可以通过用3，5-双-三氟甲基-苯甲醛与胺和酸如乙酸进行处理，接着用氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠处理而引入。然后，用本领域技术人员已知的方法将氨基酰化生成式IB化合物。从式VIIIB化合物制备式IB化合物的方法在共同转让的US6,140,343中也有说明。US6,140,343的公开在此引用作为参考。
实验方法熔点是用Buchi熔点测量仪测定。NMR谱在Varian Unity 400(Varian Co.，Palo Alto，CA)上记录。化学位移从溶剂的低磁场以ppm表示。峰型以如下符号表示s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；bs＝宽单峰。
实施例1(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊腈在一个清洁、干燥充氮气的100L玻璃罐中装入(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐(3000g，15.44mol)、碳酸钠(2.8kg，26.4mol)和二氯甲烷(21L)。将该非均相混合物充分搅拌至少2小时。将混合物过滤，滤液用二氯甲烷(3×2L)淋洗。将所得的滤出物放在一个清洁、干燥并充氮气的50L玻璃反应罐中。蒸馏除去二氯甲烷直至内部温度达到50-53℃，得到游离碱胺，为一种稀薄的油。然后将罐冷却到室温并加入甲苯(20L)、氯代-4-(三氟甲基)苯(4200g，23.26mol)和碳酸铯(7500g，23.02mol)。将该溶液用氮气充气1小时。充气接近完毕时，通过将2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(68g，0.17mol)、苯基硼酸(28g，0.23g)和四氢呋喃(1.2L)装入一个配有搅拌捧并用氮气冲气的2L圆底烧瓶中，接着装入乙酸钯(26g，0.12mol)，制成新鲜的催化剂溶液。在室温和氮气氛下将该催化剂溶液搅拌15分钟。将该溶液加到50L用套管(排空气)的反应罐中。将该混合物在氮气氛下内部温度为79℃加热16小时。反应溶液冷却到室温并经Celite过滤。固体用甲苯(3×2L)洗涤并收集滤液。合并所有的滤液，得到粗的标题化合物溶液。
实施例2
(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺将硫酸水溶液(8.2L硫酸和1.1L水预混并冷却到35℃或更低)加到实施例1的(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊腈的粗制甲苯溶液中。将所得的二层溶液充分搅拌并在35℃加热17小时。收集下层的水层并用氢氧化钠水溶液(95L水和10.7kg氢氧化钠)和二异丙醚(IPE)(40L)中止。萃取和除去水层后，将有机层合并并用饱和NaHCO3水溶液(10L)萃取。将所得双层中的有机相蒸馏浓缩至19L体积。然后将该溶液冷却到室温并放入(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺晶种，在搅拌下让其粒化3小时。向非均相的混合物中加入环己烷(38L)，并使该混合物再粒化11小时。滤出固体，用环己烷(4L)洗涤，在40℃真空干燥得到3021g(75％)标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)0.98(t，3，J＝7.5)，1.60-1.76(m，2)，2.45(d，2，J＝5.8)，3.73-3.80(m，1)，5.53(br s，1)，5.63(brs，1)，6.65(d，2，J＝8.7)，7.39(d，2，J＝8.7)13CNMR(100MHz，CDCl3)10.74，27.80，40.02，51.95，112.63，118.9(q，J＝32.7)，125.18(q，J＝271.0)，126.93(q，J＝3.8)，150.17，174.26实施例3(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸甲酯在一个清洁、干燥充氮气的100L玻璃罐中，装入(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺(6094g，23.42mol)、异丙醚(30L)和氯甲酸甲酯(2.7kg，29mol)。将所得的浆料冷却到2℃。然后在该反应罐中装入叔丁醇锂溶液(18-20％的THF溶液，24.6kg，约58mol)，其装料速度要使内部温度维持在10℃以下，优选约5℃。加碱完成后10分钟，加1.5M盐酸(36L)使反应骤停。除去水层，有机层用饱和NaCl/水溶液(10L)萃取。除去水层，有机相在真空和约50℃下蒸馏浓缩直至体积减少到约24L。在反应釜中加环己烷(48L)，并在釜内温度约45-50℃下再真空蒸馏直至釜中溶液体积减少至24L。在该反应釜中加第二份环己烷(48L)，再重复在釜内温度约45-50℃下再真空蒸馏直至釜中溶液体积减少至24L。将温度保持在50℃时种入(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸甲酯晶种，并搅拌2小时形成晶粒。然后将溶液缓慢冷却(1.5小时)到室温，搅拌15小时使其成粒。将该混合物过滤。所得固体用环己烷(10L)洗涤，在40℃真空干燥得到7504g(94％)标题化合物。
m.p.＝142.3-142.4℃1HNMR(400MHz，d6-丙酮)0.96(t，3，J＝7.4)，1.55-1.75(m，2)，2.86(dd，1，J＝6.6，16.2)，2.96(dd，1，J＝6.2，16.2)，3.69(s，3)，3.92-3.99(m，1)，5.49(br d，1，J＝8.7)，6.76(d，2，J＝8.7)，7.37(d，2，J＝8.7)，9.42(br s，1)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)10.62，28.10，40.19，51.45，53.42，112.54，118.98(q，J＝32.70)，125.16(q，J＝270.2)，126.90(q，J＝3.8)，150.10，152.71，173.40。
实施例4(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯在一个清洁、干燥充氮气的100L玻璃罐中，装入(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸甲酯(7474g)，接着加2B乙醇(46L)和水(2.35L)。将硼氢化钠(620g)一次地加到上述溶液中。不断充氮气。在室温下搅拌混合物20分钟，然后将其冷却到-10℃。加入3.3M氯化镁水溶液(4.68kgMgCl2·6H2O溶于7L水中)，加入的速度要保持内部温度不超过-5℃。一旦加完后，将反应溶液温热到0℃持续45分钟。将反应混合物转移到一个200L装有二氯甲烷(70L)和1M盐酸/柠檬酸溶液(5.8L浓盐酸，64L水，和10.5kg柠檬酸)的罐中中止反应。罐的上面空间充氮气。在室温下搅拌该双层2小时。分离各相，转移下层有机产物。除去水层后，将有机相返回到反应釜中并用柠檬酸水溶液(6.3kg柠檬酸，34L水)萃取。将该混合物搅拌1小时，放置过夜。分层并在有机相中加Darco活性炭(G-60级，700g，Atlas PowderCo.，Wilmington，DE)并搅拌溶液30分钟。然后通过Celite过滤混合物，并用二氯甲烷(14L和8L)洗涤二次。蒸馏滤液同时周期性地加入己烷，从而用己烷替换二氯甲烷至最后的总体积为70L(己烷总用量为112L)。在替换过程中结晶出产物。一旦达到稳定的蒸馏温度后，将溶液冷却并在室温搅拌下粒化10小时。滤出固体，用己烷(14L)洗涤，在40℃真空干燥得到标题化合物(5291g)(80％)。
m.p.＝139.0-140.5℃1HNMR(400MHz，d6-丙酮)1.00(t，3，J＝7.5)，1.51-1.67(m，3)，2.19(ddd，1，J＝2.9，5.4，12.4)，3.44-3.53(m，1)，3.67(s，3)，4.89-4.96(m，1)，5.66(br s，1)，6.56(br d，1，J＝8.7)，6.65(d，1，J＝8.7)，7.20(d，1，J＝8.7)，7.30(br s，1)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)9.88，29.24，35.47，48.09，52.42，52.60，113.66，118.90(q，J＝33.1)，121.40，124.08(q，J＝3.8)，125.08(q，J＝270.6)，125.70(q，J＝3.8)，147.68，157.30。
实施例5(2R，4S)-2-乙基-4-甲氧基羰基氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H喹啉-1-羧酸乙酯在一个清洁、干燥充氮气的100L玻璃罐中，装入(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯(5191g，17.17mol)、二氯甲烷(21L)和吡啶(4.16L，51.4mol)。将反应釜冷却到-10℃。缓慢加氯甲酸乙酯(4.10L，42.9mol)，加入速度要使釜内温度不超过-5℃。使反应溶液的温度到0℃并保持20小时。通过加入二异丙醚(IPE)(36L)、二氯甲烷(6.2L)和1.5M盐酸溶液(52L)使反应骤停。反应分层并用1M氢氧化钠溶液(15L)萃取有机层。反应分层并用饱和氯化钠NaCl水溶液(15L)洗涤有机层。分离所得的各相，有机层通过蒸馏浓缩至40L体积。低于该体积，开始出现结晶。通过蒸馏混合物并周期性地加IPE从而用IPE代替二氯甲烷，直到温度保持在68℃情况下体积仍恒定在40L(IPE共用46L)。冷却混合物并在室温搅拌下粒化19小时。过滤固体，用IPE(8L)洗涤，并在40℃真空干燥得到5668g标题化合物(88％)。
m.p.＝157.3-157.6℃.
1H(400MHz，d6-丙酮)0.84(t，3，J＝7.5)，1.26(t，3，J＝7.0)，1.44-1.73(m，3)，2.59(ddd，1，J＝4.6，8.3，12.9)，3.67(s，3)，4.14-4.28(m，2)，4.46-4.54(m，1)，4.66-4.74(m，1)，6.82(br d，1，J＝9.1)，7.53(s，1)，7.58(d，1，J＝8.3)，7.69(d，1，J＝8.3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)9.93，14.55，28.46，38.08，46.92，52.64，53.70，62.42，120.83(q，J＝3.4)，124.32(q，J＝271.7)，124.36(q，J＝3.4)，126.38，126.46(q，J＝32.7)，134.68，139.65，154.66，156.85。
实施例6(2R，4S)-4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯在一个清洁、干燥充氮气的100L玻璃罐中，在室温下装入(2R，4S)-2-乙基-4-甲氧基羰基氨基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5175g，13.82mol)、CH2Cl2(20L)和叔丁醇钾(1551g，13.82mol)。将混合物搅拌5分钟。向混合物中一次加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(3.50L，19.1mol)。将内部温度在20-25℃保持1.5小时。反应2.3小时后，另外加入叔丁醇钾(46.10g，0.41mol)。反应共进行4.5小时后将其停止。在反应溶液中加1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)(918g，8.18mol)，并将混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入IPE(40L)和0.5M盐酸(30L)。分离所得的有机相和水相并将有机层用0.5M盐酸(2×30L)萃取。然后分离有机和水相，并用饱和氯化钠水溶液(15L)萃取有机相，再将所得的有机和水相分离。在有机层中加入无水硫酸镁(3.5kg)并将混合物搅拌30分钟。然后将该混合物过滤(0.5微米滤器)到一个50L玻璃罐中，用IPE洗(8L)二次。在内部温度35℃下真空浓缩滤液至12L体积，得到油状物。在该油中加入2B乙醇(25L)，并将溶液在真空下浓缩至体积为12L。再在该溶液中加入2B乙醇(15L)，在真空下浓缩至体积为12L。将溶液冷却至室温，并种下(2R，4S)-4[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)晶种。溶液粒化约38小时，过滤，并用2B乙醇(4L+2L)洗涤。真空干燥(不加热)得到4610g(55％)标题化合物。真空浓缩上述过滤中的母液(溶液温度62℃)至终体积6L，并冷却至38℃。在溶液中种下(2R，4S)-4[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.5g)晶种，将其冷却并搅拌粒化19小时。将混合物过滤，将该固体用2B乙醇(2.5L)洗涤。所得滤饼真空干燥(不加热)，得到1422g(17％)的第二批标题化合物。合并共收6032g(73％)。
实施例7(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸苄酯在一个清洁、干燥充氮气的烧瓶中，装入(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺(20.11g，77.27mmol)和异丙醚(100mL)，并将混合物冷却到-12℃。然后加氯甲酸苄酯(13.25mL，92.8mmol)，接着缓慢加1.0M叔丁醇锂的THF溶液(185.5mL)。叔丁醇锂THF溶液加入速度要使内部温度保持在0℃以下。加完碱后15分钟，通过加入异丙醚(100mL)和1.5M盐酸(130mL)的混合物使反应骤停。分离各相，有机层用饱和氯化钠水溶液(130mL)洗涤。再分离各相并将有机层干燥(MgSO4)、过滤、并在部分真空下(40℃)浓缩至总体积为100mL。再加入异丙醚(200mL)并再将该溶液在部分真空下(40℃)浓缩至总体积为100mL。冷却后，在溶液中种下(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸苄基酯晶种，并将其在室温下搅拌过夜。剩余溶剂通过部分真空蒸馏(45℃浴温，200mL后再加100mL)用环己烷替换。将所得的浆液冷却并搅拌40分钟，过滤并干燥，得到25.8714g(85％)标题化合物。
m.p.100.6-101.4℃.
1HNMR(400MHz d6-丙酮)0.96(t，3，J＝7.5)，1.57-1.75(m，2)，2.87(dd，1，J＝6.6，16.2)，2.97(dd，1，J＝6.2，16.2)，3.94-4.00(m，1)，5.16(s，2)，5.50(br s，1)，6.75(d，2，J＝5.7)，7.33-7.43(m，7)，9.52(br s，1)。
13CNMR(100MHz CDCl3)10.66，28.13，40.28，51.47，68.25，112.52，118.91(q，J＝32.3)，125.21(q，J＝269.9)，126.92(q，J＝3.8)，128.64，128.98，129.04，135.05，150.12，152.12，173.52。
实施例8(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯在一个清洁、干燥充氮气的烧瓶中，装入(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸苄酯(11.51g，29.18mmol)和95％乙醇(80mL)，并将溶液在冰/丙酮浴(约-12℃)中冷却。然后将硼氢化钠(0.773g，20.4mmol)加到溶液中。反应内部温度为-11.5℃。向反应瓶中缓慢加MgCl2·6H2O(6.23g，30.6mmol，溶解在13mL水中)的溶液。调节加入速度使内部温度保持在-5℃以下。全部加入后，将溶液温度升高到0℃并搅拌30分钟。然后通过加二氯甲烷(115mL)、1N盐酸(115mL)和柠檬酸(14.02g，72.97mmol)骤停反应。在室温下搅拌该分层溶液。3.75小时后，反应经HPLC分析观察到环化反应已经完成，并分层。向有机层中加水(58mL)和柠檬酸(8.41g，43.77mmol)，并将混合物在室温下搅拌45分钟。分离各相并在有机层中加g-60 Darco活性炭(1.52g)(Atlas PowderCo.，Wilmington，DE)。搅拌45分钟后，溶液经Celite过滤并用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。然后经大气压下蒸馏浓缩，用己烷(约350mL)置换滤液至总体积为230mL。在室温下搅拌该混合物14小时，过滤，并干燥，得到9.0872g(82％)标题化合物。
m.p.154.0-155.2℃1HNMR(400MHz，d6-丙酮)1.00(t，3，J＝7.5)，1.51-1.69(m，3)，2.17-2.26(m，1)，3.46-3.54(m，1)，4.96(ddd，1，J＝5.4，9.5，11.6)，5.14(d，1，J＝12.9)，5.20(d，1，J＝12.9)，5.66(br s，1)，6.65(d，1，J＝8.3)，6.71(br d，1，J＝9.1)，7.20(dd，1，J＝1.9，8.9)，7.30-7.43(m，6)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)9.89，29.24，35.34，48.16，52.44，67.27，113.70，118.85(q，J＝32.7)，121.37，124.12(q，J＝3.8)，125.14(q，J＝270.6)，125.72(q，J＝3.8)，128.38，128.51，128.86，136.57，147.71，156.74。
实施例9(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐步骤1甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯批次#1将BOC酸酐(515.9g)的乙酸乙酯溶液(400mL)，通过加液漏斗加到R-(-)-2-氨基-1-丁醇(200.66g)的乙酸乙酯溶液(1105mL)中。将该反应混合物搅拌约30分钟。加入四甲基乙二胺(TMEDA)(360mL)，并将反应混合物冷却到大约10℃。用30分钟向该反应混合物加入甲磺酰氯(184.7mL)。搅拌1小时后将反应混合物过滤，收集滤液。
批次#2将BOC酸酐(514.5g)的乙酸乙酯溶液(400mL)，通过加液漏斗加到R-(-)-2-氨基-1-丁醇(200.12g)的乙酸乙酯中溶液(1101mL)中。将该反应混合物搅拌约30分钟。加入四甲基乙二胺(TMEDA)(359.1mL)，并将反应混合物冷却到大约10℃。用30分钟向该反应混合物中加入甲磺酰氯(184.1mL)。搅拌1小时后将该反应混合物与批次#1的滤液合并并过滤。将固体用400mL乙酸乙酯洗涤。在滤液中加入己烷(12L)。将混合物在冰/水浴中冷却。约2.5小时后过滤分离固体，用己烷(2L)洗涤并在真空下干燥得到标题化合物(971.57g)。
步骤2(1-氰甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯将氰化钠(24.05g)加到二甲基甲酰胺(DMF)(500L)中，并将该混合物在35℃搅拌30分钟。加入四丁基溴化铵并将该反应混合物在此35℃搅拌2小时。加入甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯(101.23g)并将该反应混合物在35℃搅拌过夜。然后该混合物在2升水与1升异丙醚之间分配。将所有机相和水相分离，并依次用水和用氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到固体(65.22g)。将(61.6g)固体转移到顶部装有搅拌器的一个烧瓶中。加入己烷并将该烧瓶加热到65℃。所有固体均溶解后，将该混合物冷却到环境温度。将该混合物搅拌过夜。过滤分离出所得固体，得到标题化合物(52.32g)。
步骤3(R)-3-氨基戊腈甲磺酸盐向(1-氰甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃(530mL)溶液中，加入甲磺酸(71g)。将反应混合物40℃加热约30分钟。将温度升到45℃并搅拌约1小时。再将温度升到65℃，并搅拌该反应混合物约5小时。使混合物冷却到环境温度。过滤分离所得固体，得到标题化合物(41.53g)。
权利要求
1.式III化合物
2.式IV化合物
3.式VI化合物， 其中R选自甲基、苄基和取代的苄基。
4.式VII化合物， 其中R选自甲基、苄基和取代的苄基。
5.权利要求3或4的化合物，其中R选自甲基、苄基和被一个或多个取代基取代的苄基，取代基各自独立地选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤素。
6.式III化合物的制备方法， 包括将对位被卤素或O-三氟甲基磺酸根取代的三氟甲基苯与式II化合物进行偶联， 生成式III化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述的三氟甲基苯化合物在膦配体的存在下与式II化合物进行偶联。
8.权利要求7的方法，其中所述的膦配体是二烷基膦基联苯配体。
9.权利要求8的方法，其中所述的膦配体选自2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯和2-二环己基膦基-2′-甲基联苯。
10.权利要求6的方法，其中所述的偶联包括将所述的三氟甲基苯化合物在碱存在下与式II化合物进行偶联。
11.式IV化合物的制备方法， 包括用水解剂水解式III化合物， 水解剂选自酸和碱，从而生成式IV化合物。
12.式VI化合物的制备方法， 包括将式IV化合物在碱存在下与式V化合物反应得到式VI化合物， 其中R选自甲基、苄基和取代的苄基。
13.权利要求12的方法，其中所述的碱是叔丁醇锂。
14.式VII化合物的制备方法， 包括将式VI化合物，其中R选自甲基、苄基和取代苄基， 用还原剂进行还原生成还原的化合物，并在酸性条件下使该还原的化合物环化，生成式VII化合物。
15.权利要求14的化合物，其中所述的还原剂是在路易斯酸存在下的硼氢化钠。
全文摘要
本发明涉及作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的中间体的通式化合物及其制备方法，其中A为CN、CONH
文档编号C07C231/06GK1680292SQ20051005295
公开日2005年10月12日 申请日期2002年4月8日 优先权日2001年4月30日
发明者戴维·B·戴蒙, 罗伯特·W·达格尔, 罗伯特·W·斯科特 申请人:辉瑞产品公司