专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及为促性腺激素释放激素(GnRH)活性的拮抗剂的化合物。本发明还涉及药用组合物、本发明化合物在药物制备中的用途、用这样的化合物治疗的方法以及制备这些化合物的方法。
促性腺激素释放激素(GnRH)是神经和/或化学刺激引起由下丘脑反应性释放入垂体门脉循环的十肽菌素，导致垂体生物合成并释放促黄体生成激素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)。已知GnRH也有其它名称，包括促性腺激素释放因子、LH释放激素(LHRH)、FSH释放激素(FSH RH)和LH/FSH释放因子(LH/FSH RF)。
GnRH对于调节LH和FSH作用具有重要作用(通过调节它们的水平)，从而在调节两性性腺甾体水平中都起作用，包括性激素黄体酮、雌激素和雄激素。更多关于GnRH的讨论可参阅WO 98/55119和WO 97/14697，其公开的内容通过引用结合到本文中。
相信几种疾病将得益于GnRH活性的调整，特别是通过拮抗这样的活性。这些疾病包括性激素相关疾病例如性激素依赖性癌、良性前列腺肥大和子宫肌瘤。性激素依赖性癌的实例是前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体促性腺激素腺瘤。
据说以下公开的化合物可充当GnRH拮抗剂WO 97/21435、WO 97/21703、WO 97/21704、WO 97/21707、WO55116、WO 98/55119、WO 98/55123、WO 98/55470、WO 98/55479、WO 99/21553、WO 99/21557、WO 99/41251、WO99/41252、WO 00/04013、WO 00/69433、WO99/51231、WO 99/51232、WO 99/51233、WO 99/51234、WO99/51595、WO 99/51596、WO 00/53178、WO 00/53180、WO00/53179、WO 00/53181、WO 00/53185、WO 00/53602、WO02/066477、WO 02/066478、WO 02/06645和WO 02/092565。
此外，在本申请日期未公开的同时待审的WO2004/018480和WO2004/018479描述了具有该活性的一系列噻吩并吡咯衍生物。
需要提供这样的GnRH拮抗剂的更多化合物。本申请者已发现在WO2004/018480范围内某些选择的化合物表现这种活性，并还可证明改善的物理化学特性，例如生物利用度、溶解度和/或蛋白结合。
因此，根据本发明第一方面，提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物， 式(I)其中R1选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-6烷基，其中任选的取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基和氟代；R2是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的一或二-环状芳环，其中任选的取代基是1、2或3个独立选自以下的取代基氰基、ReRfN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，其中Re和Rf独立选自氢、C1-6烷基或芳基；R3选自式(IIa)至式(IId)基团 式(IIa)式(IIb)
式(IIc) 式(IId)R4选自氢、C1-4烷基或卤代；R5是下式的基团 其中het表示杂芳环，任选被1至2个选自R12和R13的基团取代；且Q选自直接键或-[C(R15R15a)]1-2-每个R15和R15a独立选自(i)氢或任选取代的C1-8烷基，其中任选的取代基选自R12；或(ii)R15和R15a与它们连接的碳一起形成任选取代的3至7-元环烷基环，其中任选的取代基选自R12；R6和R6a独立选自氢、氟代、任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷氨基和N，N-二C1-6烷氨基或R6和R6a结合在一起并与它们连接的碳原子形成3-7个原子的碳环，或R6和R6a结合在一起并与它们连接的碳原子形成羰基；或当A不是直接键时，基团 形成3-7个碳原子的碳环或含1个或多个杂原子的杂环；
或基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；R7选自氢或C1-6烷基；R8选自(i)氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基、羟基C1-6烷基、氰基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、C1-6烷基-S(On)-、-O-Rb、-NRbRc、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、-CONRbRc、NH-C(O)-Rb或-S(On)NRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和任选被羟基、氨基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、HO-C2-4烷基-NH-或HO-C2-4烷基-N(C1-4烷基)-取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)；(ii)当B是式(IV)的基团且X是CH和p是0时为硝基；(iii)碳环基(例如C3-7环烷基或芳基)或芳基C1-6烷基，其各自任选被R12或R13取代；(iv)杂环基或杂环基C1-6烷基，其各自任选被至多4个独立选自R12或R13的取代基取代，且在化学上允许时，其中杂环基中的任何氮原子任选为它们的氧化(N→O，N-OH)态；R12独立选自卤代、羟基、羟基C1-6烷基、氧代、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、C1-6烷酰基C0-4烷基、C1-6烷酰氧基C0-4烷基、C2-6烯基、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、氨基C0-4烷基、N-C1-4烷氨基C0-4烷基、N，N-二-C1-4烷氨基C0-4烷基、氨甲酰基、N-C1-4烷基氨甲酰基C0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基氨甲酰基C0-2烷基、氨基羰基C0-4烷基、N-C1-6烷氨基羰基C1-4烷基、N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基、C1-6烷基-S(O)n-氨基C0-4烷基-、芳基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-；C1-6烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、芳氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷酰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-；芳羰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷基-S(O)n-C0-2烷基-、芳基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基C0-2烷基；R9’OC(O)(CH2)w-、R9”R10”N(CH2)w-、R9’R10’NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w-、R9OC(O)N(R9)(CH2)w-或卤代，其中w是0至4之间的整数，且R9和R10独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷磺酰基和C3-7碳环基，R9’和R10’独立选自C1-4烷磺酰基和C3-7碳环基，且R9”和R10”是C3-7碳环基；其中R12中的氨基或芳基任选被C1-4烷基取代；R13是任选被1、2或3个选自R12的基团取代的C1-4烷氨基羰基，或R13是基团-C(O)-R16，其中R16选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；A选自(i)直接键；(ii)任选取代的C1-5亚烷基，其中任选的取代基独立选自羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-6烷基；(iii)3-7个原子的碳环；(iv)羰基或-C(O)-C(RdRd)-，其中Rd独立选自氢和C1-2烷基；或当R3是式(IIa)或(IIb)基团时，基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；或当R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)基团时，基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；
B选自(i)直接键；(ii)式(IV)基团 式(IV)其中X选自N或CH，其中式(IV)的(a)位与氮原子连接且(CH2)p基团与R8连接；和(iii)独立选自以下的基团任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-6亚烯基、任选取代的C3-6炔基、(C1-5烷基)aa-S(On)-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-或(C1-5烷基)aa-N(R14)-(C1-5烷基)bb或(C1-5烷基)aa-C(O)N(R14)-(C1-5烷基)bb，其中R14是氢或C1-4烷基，或R14和(C1-5烷基)aa或(C1-5烷基)bb链可连接形成杂环，其中aa和bb独立地是0或1，且(C1-5烷基)aa和(C1-5烷基)bb结合的长度小于或等于C5烷基，且其中任选的取代基独立选自R12；或基团-B-R8表示式(V)基团 式(V)；或基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的取代基；
或基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；R11选自氢、任选取代的C1-6烷基或N(R23R24)；R23和R24独立选自氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的3-7个原子的碳环、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-6烷基或R23和R24结合一起可形成任选取代的3-9个原子的环，其中任选的取代基选自R12和 J是下式基团-(CH2)s-L-(CH2)s-或-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-L-(CH2)s-，其中当s大于0时，亚烷基任选被1或2个选自R12的基团取代，或基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的取代基；K选自直接键、-(CR21R22)s1-、-(CR21R22)s1-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)n-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OC(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)O-(CR21R22)s2、-(CR21R22)s1-OC(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OS(On)-(CR21R22)s2或-(CR21R22)s1S(On)-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)2N(R14a)-(CR21R22)s2-或-(CR21R22)s1-N(R14a)S(O)2-(CR21R22)s2-；其中R14a是氢或C1-4烷基，每个R21和R22基团独立选自氢、羟基或任选取代的C1-4烷基，其中任选的取代基是基团ZR30，其中Z是氧或基团S(O)n，且R30是氢或C1-4烷基；
L选自任选取代的芳基或任选取代的杂环基；n是从0至2的整数；p是从0至4的整数；s、s1和s2独立选自从0至4的整数，且s1+s2小于或等于4。
在本发明的具体实施方案中，提供如上定义的包含基团R13的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中R13是-C(O)-R16；R16选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺。
根据本发明第一方面的又一特征，提供包含式(I)化合物或其盐、前体药物或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
根据本发明第一方面的又一特征，提供式(I)化合物或其盐、前体药物或溶剂合物的以下用途(a)在制备用于拮抗促性腺激素释放激素活性的药物中的用途；(b)在制备给药于患者、用于减少由患者的垂体腺分泌的促黄体生成激素的药物中的用途；和(c)在制备给药于患者、用于治疗性治疗和/或预防患者性激素相关疾病的药物中的用途，优选性激素相关疾病选自前列腺癌和绝经前乳腺癌。
根据本发明又一方面，提供拮抗患者促性腺激素释放激素活性的方法，包括将式(I)化合物或其盐、前体药物或溶剂合物给药于患者。
虽然优选本发明化合物的药学上可接受的盐，但本发明化合物的其它非药学上可接受的盐也可以是有用的，例如可用于制备本发明化合物的药学上可接受的盐。
虽然本发明包括本发明的化合物及其盐、前体药物或溶剂合物，但在本发明更进一步的实施方案中，本发明包括本发明化合物及其盐。
在本说明书中，除非另外指明，否则烷基、亚烷基、烯基或炔基部分可以是直链或支链的。术语“亚烷基”是指基团-CH2-。因此，例如C8亚烷基是-(CH2)8-。为避免混淆，基团C0-5烷基中的术语C0烷基是直接键。
术语‘亚丙基’是指三亚甲基和分支的烷基链-CH(CH3)CH2-和-CH2-CH(CH3)-。优选直链1，3-亚丙基(propylene di-radical)，即-CH2CH2CH2-。具体的亚丙基指具体的结构，因此术语亚丙-2-基(propyl-2-ene)是指基团-CH2-CH(CH3)-。将类似表示法用于其它二价烷基链例如亚丁基。
术语‘2-丙烯基’是指基团-CH2-CH＝CH-。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“氨甲酰基”是指基团-C(O)NH2。
术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“碳环基”或“碳环”包括碳原子(例如从3-12个碳原子)的环，其可以是饱和、不饱和(例如芳基或芳环例如苯基或萘基)或部分不饱和的。它们可以是单-或二-环。
术语“杂环基”或“杂环”是指4-12元、优选5-10元芳族单或二环或4-12元、优选5-10元饱和或部分饱和的单或二环，所述芳族、饱和或部分不饱和的环包含至多5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，通过环碳原子或允许与氮形成键的环氮原子连接，例如不可能与吡啶环的氮形成键，但可能通过吡唑环的1位-氮形成键。5-或6-元芳族杂环的实例包括吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、异_唑基、_唑基、_二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻吩基和四唑基。9或10元二环芳族杂环是包含与5元环或另一6元环稠合的6元环的芳族二环环系。5/6和6/6二环环系的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并_唑基、苯并异_唑基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基和1，5-二氮杂萘基。饱和或部分饱和杂环的实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、benzodioxyl和二氢嘧啶基。该定义还包括含硫的环，其中硫原子已被氧化为S(O)或S(O2)基团。
术语“杂芳基”是指含1至4个独立选自O、N和S的杂原子的5-6元芳环或5-6元不饱和环。
术语“芳环”是指任选包含至多5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元芳族单或二环。这样的“芳环”的实例包括苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、异_唑基、_唑基、1，2，4_二唑基、异噻唑基、噻唑基和噻吩基。优选的芳环包括苯基、噻吩基和吡啶基。
术语“氨基酸衍生物”是指L-或D-氨基酸与羧基通过酰胺键偶合的衍生物。该键通过氨基酸主链上的氨基形成。氨基酸残基包括那些衍生自天然和非天然氨基酸的残基，优选天然氨基酸，包括α-氨基酸、β-氨基酸和γ-氨基酸。为避免混淆，氨基酸包括具有以下通用结构的那些氨基酸 其中R是氨基酸侧链。氨基酸的定义还包括在氨基酸主链中具有另外的亚甲基的氨基酸类似物(例如β-丙氨酸)和并非天然存在的氨基酸(例如环己基丙氨酸)。
优选的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸、β-丙氨酸和鸟氨酸。更优选的氨基酸包括谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸和赖氨酸。还更优选的氨基酸包括丙氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、丝氨酸和苏氨酸以及具有以下侧链的非天然氨基酸CH3-S-CH2-、CH3-CH2-、CH3-CH(OH)-和HO-CH2CH2-。特别优选的氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、蛋氨酸和丝氨酸以及具有以下侧链的非天然氨基酸CH3-S-CH2-、CH3-CH2-、CH3-CH(OH)-和HO-CH2CH2-。
氨基酸的酰胺定义如上文对氨基酸的定义，其中氨基酸主链上的羧基已被转化为酰胺，或氨基酸侧链上存在的羧基已被转化为酰胺。酰胺基上的氨基任选被C1-4烷基取代。例如，与上文通用氨基结构等同的通用结构是 符号 表示各基团与分子的剩余部分连接处。
为避免混淆，当两个基团或整体出现在同一定义中时，例如-(CH2)s-L-(CH2)s-，那么这些基团或整体可以相同也可以不同。
为避免混淆，当几种基团一起形成环时，例如“基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环”，那么显示环化的基团形成环，即 例如在下文的实施例5中，该基团形成哌嗪环。
术语C1-3全氟烷基是指其中所有氢已被氟原子代替的C1-3烷基链。C1-3全氟烷基的实例包括三氟甲基、五氟乙基和1-三氟甲基-1，2，2，2-四氟乙基。优选C1-3全氟烷基是三氟甲基。
C1-8烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2-甲基-戊基；C1-8亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基和2-甲基-亚丙基；C1-6烯基的实例包括烯丙基(2-丙烯基)和2-丁烯基，C1-6炔基的实例包括2-丙炔基和3-丁炔基，卤代C1-6烷基的实例包括氟乙基、氯丙基和溴丁基，羟基C1-6烷基的实例包括羟甲基、羟乙基和羟丁基，C1-8烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丁氧基；C1-4烷氧基C1-4烷基的实例包括甲氧乙基、丙氧丁基和丙氧甲基，C1-6烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基或戊酰基，N-C1-4烷氨基的实例包括N-甲氨基和N-乙氨基；N，N-二-C1-4烷氨基的实例包括N，N-二甲氨基乙基、N，N-二甲氨基丙基和N，N-二丙氨基乙基，HO-C2-4烷基-NH的实例包括羟甲氨基、羟乙氨基和羟丙氨基，HO-C2-4烷基-N(C1-4烷基)的实例包括N-甲基-羟甲氨基、N-乙基-羟乙氨基和N-丙基-羟丙氨基，C1-6烷基-S(On)-的实例包括甲硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基，芳基C1-6烷基的实例包括苯甲基、苯乙基和苯丁基，杂环基C1-6烷基的实例包括吡咯烷-1-基乙基、咪唑基乙基、吡啶基甲基和嘧啶基乙基。
将理解的是，由于一个或多个不对称碳原子，所以在某些本发明化合物可存在旋光活性或外消旋形式，本发明的定义包括具有拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)活性的特性的任何这样的旋光活性或外消旋形式。可通过本领域熟知的有机化学标准技术合成旋光活性形式，例如通过用旋光活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。类似地，可用下文提到的标准实验室技术评估这些化合物的活性。
本发明还涉及本发明不同特征的化合物的任何及所有互变异构形式，其具有拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)活性的特点。
还将理解的是，本发明的某些化合物可存在溶剂化(例如水化)以及未溶剂化形式。将理解本发明涵盖所有这样的具有拮抗促性腺激素释放激素(GnRH)活性的特性的溶剂化形式。
优选的式(I)化合物是以下任一化合物或以下任一化合物的组合。
优选R1选自氢或任选取代的C1-6烷基，其中任选的取代基如本文定义。更优选R1表示氢或未被取代的C1-6烷基。还更优选R1表示氢、甲基、乙基或叔丁基。最优选R1表示氢。
最优选R1是未被取代的。
优选R2是任选取代的单环芳环结构，其中任选的取代基如本文定义。最优选R2表示任选取代的苯基，其中任选的取代基如本文定义。
在本发明的另一实施方案中，R2是氢或任选取代的C1-6烷基，其中任选的取代基如本文定义且R1是任选取代的芳基C1-6烷基，其中任选的取代基如本文定义。
优选R2上任选的取代基独立选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、F或Cl。最优选R2上任选的取代基独立选自甲基、F或Cl。优选R2具有1、2或3个取代基，最优选2个取代基。
最优选R2表示 优选R3选自式(IIc)和式(IId)的基团。最优选R3是式(IId)的基团。
优选R4选自氢、甲基、乙基、氯代或溴代。更优选R4选自氢或氯代。最优选R4是氢。
优选R5是下式的基团 其中het表示杂芳环，任选被1至2个选自R12和R13的基团取代；且
Q选自直接键或-C(R15R15a)-。
更优选R5是下式的基团 其中het表示杂芳环，任选被1至2个选自R12和R13的基团取代。
优选het选自_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
更优选het选自_二唑基、_唑基、三唑基、咪唑基、吡嗪基和嘧啶基。
更优选het选自_二唑基、_唑基和三唑基。
在本发明的一个实施方案中，het表示5-元杂芳基。
在本发明又一实施方案中，het表示6-元杂芳基。
优选het被羟基、羟基C1-8烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、被C1-4烷基任选取代的苯基取代。
更优选het被乙基、异丙基、丁基或4-甲苯基取代。
最优选het被乙基、异丙基或丁基取代。
优选R15和R15a选自氢和甲基。最优选，R15和R15a都是甲基。
在一个实施方案中，R6和R6a独立选自氢、氟代、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R6和R6a与它们连接的碳原子结合在一起形成3-7个原子的碳环，或R6和R6a与它们连接的碳原子结合在一起形成羰基。
优选R6和R6a独立选自氢、氟代、任选取代的C1-6烷基(其中任何任选的取代基选自R12)或R6和R6a与它们连接的碳原子结合在一起形成3-7个原子的碳环。例如，R6和R6a独立选自氢、氟代、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R6和R6a与它们连接的碳原子结合在一起形成3-7个原子的碳环。更优选R6和R6a独立选自氢、未被取代的C1-6烷基或R6和R6a与它们连接的碳原子结合在一起形成3-7个原于的碳环。还更优选R6和R6a独立选自氢、甲基或R6和R6a与它们连接的碳原子结合在一起形成环丙基。更优选R6是氢且R6a是甲基。最优选R6和R6a都是氢。
在具体实施方案中，R6或R6a中至少一个选自C1-6烷氧基、N-C1-6烷氨基和N，N-二C1-6烷氨基、合适的C1-6烷氧基例如甲氧基。R6或R6a中另一个优选是氢。
优选R7选自氢或C1-4烷基。更优选R7是氢或甲基。最优选R7是氢。
优选R8选自(i)氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、羟基、氰基、C1-6烷基S(On)-、-O-Rb、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(O)-Rb、C(O)O-Rb、-NH-C(O)-Rb、N，N-二-C1-4烷氨基、-S(On)NRbRc其中Rb和Rc独立选自氢和C1-6烷基，且n是0、1或2；(ii)C4-7杂环基，任选被至多3个选自R12和R13的基团取代，例如azirinyl、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、六氢三嗪基、四氢三嗪基、二氢三嗪基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、二_烷基、三_烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基四氢噻喃、1-氧代四氢噻喃、1，1-二氧代四氢噻喃、二噻烷基、三噻烷基、吗啉基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、硫吗啉基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、1-氧代-硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、噻唑烷基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻二嗪基、_唑基、异_唑基、_二唑基、呋咱基、八氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、苯并三唑基、二氢苯并三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并咪唑基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、quinozalinyl、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢二氧杂环戊烯并吡咯基、1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基或8-氧杂-3-氮杂二环并环辛基(8-oxa-3-azabicyclooctanyl)；其各自任选被至多3个选自R12和R13的基团取代或(iii)苯基或C3-7碳环基；其各自任选被至多3个选自R12和R13的基团取代；更优选R8选自(i)氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、羟基、氰基、C1-6烷基S(On)-、-O-Rb、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(O)-Rb、C(O)O-Rb、-NH-C(O)-Rb、N，N-二-C1-4烷氨基、-S(On)NRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和C1-6烷基，且n是0、1或2；例如氢、甲基、异丙基、叔丁基、1-甲基乙基、烯丙基、氟乙基、羟基、氰基、乙磺酰基、甲氧基、1-甲基-2-甲氧基乙基、乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、二甲氨基、二乙氨基、(1-甲基乙基)氨基、异丙氨基或氨磺酰基；(ii)氮杂环丁烷基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、硫吗啉基、1-氧代-硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯基、1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并三唑基、1，2-二氢喹啉基或八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基；其各自任选被至多3个选自R12和R13的基团取代；或(iii)苯基或C3-7碳环基，其各自任选被至多3个选自R12和R13的基团取代；
还更优选R8选自(i)任选被至多3个选自R12和R13的基团取代的苯基；(ii)呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯基、苯并间二氧杂环戊烯基、1，2-二氢喹啉基或2，3-二氢苯并三唑基；其各自任选被至多3个选自R12和R13的基团取代；或(iii)任选被至多3个选自R12和R13的基团取代的C3-7碳环基(优选环己基或环戊基，更优选环己基)；还更优选R8选自任选取代的C4-7杂环基，选自哌啶基或哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑基和噻唑基，其中任选的取代基选自R12和R13最优选R8是任选取代的C4-7杂环基，选自哌啶基或哌嗪基，其中任选的取代基选自R12和R13。
更优选R8上任选的取代基选自氰基、羟基、氧代、硝基、卤代、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、R9OC(O)(CH2)w-、R9R10N(CH2)w-、R9R10NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w-、R9OC(O)N(R9)(CH2)w-或卤代，其中w是0至4之间的整数且R9和R10选自氢、C1-4烷基、C1-4烷磺酰基和C3-7碳环基。
更优选R8上任选的取代基选自氰基、羟基、氧代、氨基、N，N-二C1-4烷氨基、N，N-二C1-4烷氨基C1-4烷基、N’-C1-4烷脲基、N-C1-4烷基磺酰氨基、N，N-二-C1-4烷基磺酰氨基、硝基、卤代、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰氨基和C3-7碳环基羰氨基。
更优选R8上任选的取代基选自氰基、羟基、氧代、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙酰基、氨基、N，N-二甲氨基、N’-异丙脲基、N’-环己脲基、N-甲磺酰氨基、N，N-二甲磺酰氨基、硝基、氯代、氟代、三氟甲基和异丙氧基羰氨基。
更优选R8上任选的取代基选自羟基、甲基、乙基、甲氧基、氟代、甲磺酰氨基和异丙氧基羰氨基。最优选R8上任选的取代基选自羟基。
在本发明的又一实施方案中，R8上任选的取代基选自C1-4烷氧基、氟代、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷脲基和C1-4烷氧基羰氨基。
在本发明的又一实施方案中，当R8是苯基时，R8优选是被取代的，当R8是杂环时，R8优选未被取代。
在一个实施方案中，R11选自氢、任选取代的C1-6烷基或N(R23R24)，其中R23和R24如上文定义。
R11的特殊实例是氢或任选取代的C1-6烷基，其中烷基上的任选取代基选自R12和 在又一实施方案中，R11是基团NR23R24。
合适的R23选自氢、任选取代的芳基、任选取代的3-10元杂环或任选取代的C1-8烷基，其中任选的取代基如上文定义。
合适的R24选自氢或任选取代的C1-8烷基，当R23或R24(但特别是R23)是C1-8烷基(例如C1-6烷基)时，其适当地是任选取代的含从1至4个独立选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环，该杂环优选选自吡啶基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、咪唑啉基、苯并三唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、_唑基、呋喃基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、2-氮杂环丁烯基，其各自是任选取代的，其中任选的取代基优选选自R12和 更优选杂环是式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-j或VI-k基团
其中每个基团任选被一个或多个选自R12和 的基团取代。
最优选杂环是式VI-a或VI-h的基团，其中每个基团任选被一个或多个选自R12的基团取代 优选R24是任选取代的C1-6烷基，或与R23和它们连接的氮原子一起形成任选取代的3-10个原子的杂环。更优选R24选自甲基、乙基或叔丁基，或与R23和它们连接的氮原子一起形成任选取代的3-10个原子的杂环。最优选R24与R23和它们连接的氮原子一起形成任选取代的3-10个原子的杂环。
当N(R23R24)表示任选取代的3-至10-元杂环(例如3-9元杂环)时，优选N(R23R24)选自含1至3(优选1或2)个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环，其中任选的取代基独立选自R12和 更优选N(R23R24)表示含1至3(优选1或2)个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环，选自吡咯烷基、噻吩基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、咪唑基或氮杂环丁烷基，其中任选的取代基独立选自R12和 更优选结构N(R23R24)是选自任选取代的式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d和IV-e的杂环 其中每个基团任选被一个或多个选自R12和 的基团取代。
更优选结构N(R23R24)选自式Va、Vb或Vc的基团，其中每个基团任选被一个或多个选自R12的基团取代。
其中K和R8如上文定义。
最优选结构N(R23R24)是式V-b或V-c的基团，其中每个基团任选被一个或多个选自R12的基团取代。
R11也可以是基团NC(O)OR25。R25是被适当任选取代的C1-6烷基，且特别是未被取代的C1-4烷基。
优选R14是氢或甲基。最优选R14是氢。
优选A选自直接键、任选取代的C1-5亚烷基、羰基或-C(O)-C(RdRd)-，其中Rd独立选自氢和C1-2烷基，且其中任选的取代基独立选自羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-6烷基。
更优选A选自任选被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C1-5亚烷基、羰基或羰甲基。还更优选A是直接键或亚甲基。最优选A是亚甲基。
适当地，B选自(i)直接键；(ii)式(IV)的基团 式(IV)其中X选自N或CH，其中式(IV)的(a)位与氮原子连接而(CH2)p基团与R8连接；和(iii)独立选自以下的基团任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-6亚烯基、任选取代的C3-6炔基、(C1-5烷基)aa-S(On)-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-或(C1-5烷基)aa-N(R14)-(C1-5烷基)bb或(C1-5烷基)aa-C(O)N(R14)-(C1-5烷基)bb，其中R14是氢或C1-4烷基，或R14和(C1-5烷基)aa或(C1-5烷基)bb链可结合形成杂环，其中aa和bb独立地是0或1，且(C1-5烷基)aa和(C1-5烷基)bb结合的长度小于或等于C5烷基且其中任选的取代基独立选自R12。
R11的具体实例包括氢、C1-4烷基或N(R23R24)，其中R23和R24独立选自氢或C1-4烷基。
优选B选自任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C3-6亚烯基、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-、-(CH2)s1-C(O)N(R14)-(CH2)s2-，或基团 形成任选取代的C4-7杂环，其中aa和bb独立地是0至1。
更优选B是C1-6亚烷基、C3-6亚烯基、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-、-(CH2)aa-C(O)N(R14)-，或基团 形成任选取代的饱和C4-7杂环，其中R14如上文定义，aa和bb独立地是0或1且其中C1-6亚烷基被羟基任选取代。
还优选B是未被取代的C1-6亚烷基、C3-6亚烯基、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-或基团 形成任选取代的选自以下的饱和C4-7杂环氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、六氢三嗪基、四氢三嗪基、二氢三嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、噻唑烷基、1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基或八氢吡咯并吡咯基，其中任选的取代基选自氰基、卤代、羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、羧基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、氨基羰基C0-4烷基、N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基或N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基。
基团B的具体的任选取代基是羧基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、氨基羰基C0-4烷基、式R19OC(O)(CH2)w-、R19R20NC(O)(CH2)w-的N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基或N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基，其中w是0至4之间的整数，且R19和R20独立选自氢和C1-4烷基。更优选R19和R20独立选自氢、甲基和乙基。最优选R19和R20都是甲基。
还优选B选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、丙-2-亚基、亚丁基、亚戊基、2-丙烯基、亚丙氧基、乙氧基亚乙基、甲基羰基或甲羰氨基。
或者，基团 形成选自吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的C4-7杂环，其中任选的取代基选自氧代。
最优选B选自亚乙基或亚丁基。
在本发明的另一实施方案中，优选B选自任选取代的C1-6亚烷基或基团 形成C5-7杂环。优选B选自未被取代的C1-6亚烷基或基团 形成饱和的C5-7杂环。最优选B选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或基团 形成选自哌啶基或哌嗪基的饱和C5-7杂环。
当R3选自式(IIc)或式(IId)基团时，基团 优选形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的基团。
更优选基团 形成任选取代的饱和C4-7杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的基团。
更优选基团 形成任选取代的饱和C4-7杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、六氢三嗪基、四氢三嗪基、二氢三嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻嗪烷基、噻唑烷基或八氢吡咯并吡咯基，其中任选的取代基选自氧代、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
更优选基团 形成任选取代的饱和C4-7杂环，所述杂环选自吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中任选的取代基选自C1-4烷氧基。
最优选基团 形成任选取代的选自哌嗪基的饱和C4-7杂环。
在基团K中，每个R21和R22独立选自氢、羟基或C1-4烷基，其任选被基团ZR30取代，其中Z是氧或基团S(O)n(其中n如上文定义)，且R30是氢或C1-4烷基。R30的具体实例是氢或甲基。在这种情况下，优选整数n是0。基团ZR30的合适实例是羟基和甲硫基。在本发明的具体实施方案中，至少一个基团R21或R22是被基团ZR30取代的C1-4烷基。
当R21或R22中一个是被基团ZR30取代的C1-4烷基时，另一个适合为氢。
在可选择的实施方案中，R21和R22都是C1-4烷基例如甲基。
优选K选自直接键、-(CH2)s-、-(CH2)s-O-(CH2)s-、-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-N(R14)-(CH2)s-、-(CH2)s-C(O)N(R14)-(CH2)s-、-(CH2)s-N(R14)C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-S(O)2N(R14)-(CH2)s-、或-(CH2)s-NHS(O)2-(CH2)s-，其中s独立选自0、1、2、3或4，R14选自氢或C1-4烷基(优选氢)且基团-(CH2)s-任选被羟基或C1-4烷基取代。
更优选K选自直接键、-(CH2)s-、-(CH2)s-O-(CH2)s-、-(CH2)s-C(O)-、-C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-N(R14)-、-(CH2)s-C(O)N(R14)-、-(CH2)s-N(R14)C(O)-(CH2)s-、-(CH2)s-S(O)2N(R14)-或-(CH2)s-NHS(O)2-，其中s独立选自0、1、2、3或4，R14选自氢或C1-4烷基(优选氢或甲基)且-(CH2)s-任选被羟基或C1-4烷基取代。
更优选K选自直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、氧基、2-羟基亚丙基、羰基、甲基羰基、乙羰基、(甲基)甲基羰基、(乙基)甲基羰基、羰基亚甲基、羰基亚乙基、乙氧基亚乙基、氨基、2-羟丙氨基、羰氨基、甲羰氨基、N-甲基-甲羰氨基、氨基羰基、甲氨基羰基、甲氨羰甲基、丙磺酰氨基或甲氨磺酰基。
更优选K选自直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基羰基、甲基羰基或N-甲基甲羰氨基。
更优选K选自直接键、甲基、羰基和甲基羰基。
在具体的实施方案中，用代替的表达法，K选自直接键、-(CH2)s1-、-(CH2)s1-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-S(On)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)C(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)C(O)N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OC(O)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-C(O)O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-N(R17)C(O)O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OC(O)N(R17)-(CH2)s2-、-(CH2)s1-OS(On)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-S(On)-O-(CH2)s2-、-(CH2)s1-S(O)2N(R17)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-N(R17)S(O)2-(CH2)s2-；其中-(CH2)s1-和-(CH2)s2-基团独立任选被羟基或C1-4烷基取代，且其中当s1＞1或s2＞1时，CH2可任选是支链。
为避免混淆，应当清楚指出-(CH2)s1-或-(CH2)s2中的基团CH2被C1-4烷基二取代，是指基团CH2中的两个氢都被C1-4烷基(例如甲基或乙基)取代。特别是，当式(I)化合物包括其中-(CH2)s1-和-(CH2)s2-基团独立被任选取代的基团K时，它们被羟基或C1-4烷基适当地任选取代。
基团R12的具体实例包括羟基、羟基C1-6烷基、氧代、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-2烷基、C1-6烷氧羰基C0-2烷基、C1-6烷酰基C0-2烷基、C1-6烷酰氧基C0-2烷基、C2-6烯基、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、N-C1-4烷氨基C0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基C0-2烷基、N-C1-4烷基氨甲酰基C0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基氨甲酰基C0-2烷基、N-C1-6烷氨基羰基C0-2烷基、N，N-C1-6烷氨基羰基C0-2烷基、C1-6烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、芳基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-；C1-6烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、芳氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷酰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-；芳羰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷基-S(O)n-C0-2烷基-、芳基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-或C1-3全氟烷氧基C0-2烷基；其中R12中的氨基被C1-4烷基任选取代。
例如，R12可选自羟基、羟基C1-6烷基(例如羟甲基或羟乙基)、氧代、氰基、氰基C1-6烷基(例如氰甲基或氰乙基)、硝基、羧基、C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-6烷氧基C1-2烷基例如(甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基)、C1-6烷氧羰基C0-2烷基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-6烷酰基C0-2烷基(例如乙酰基)、C1-3全氟烷基(例如三氟甲基)、C1-3全氟烷氧基(例如三氟甲氧基)、芳基(例如苯基)、芳基C1-6烷基(例如苯甲基)、N-C1-4烷氨基C0-2烷基(例如甲氨基)、N，N-二-C1-4烷氨基C0-2烷基(例如二-甲氨基)、N-C1-4烷基氨甲酰基C0-2烷基(例如甲基氨甲酰基)或N，N-二-C1-4烷氨基氨甲酰基C0-2烷基(例如二甲基氨甲酰基)。
R12的具体实例包括羟基、卤代例如氯代、氰基或硝基。
R12的其它实例是C1-6烷基(例如甲基、乙基或丙基)、芳基或被甲基取代的芳基例如4-苯甲基。
根据本发明的又一方面，提供式(Ia)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物
式(Ia)其中R3选自式(IIa)或式(IIb)的基团 式(IIa) 式(IIb)B是式(IV)的基团 式(IV)且A、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R7、R8和R11如上文对式(I)化合物的定义。
根据本发明的又一方面，提供式(Ia)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中X是N；R8是-C(O)O-Rb，其中Rb如上文定义。
根据本发明的又一方面，提供式(Ib)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物 式(Ib)其中
R3选自式(IIa)或式(IIb)的基团 式(IIa)式(IIb)其中基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的取代基；且A、B、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8、R12和R13如上文对式(I)化合物的定义。
根据本发明的又一方面，提供式(Ic)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物 式(Ic)其中R3选自式(IIc)或式(IId)的基团 式(IIc)式(IId)其中基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的取代基；且A、J、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8和R12和R13如上文对式(I)化合物的定义。
根据本发明的又一方面，提供式(Ic)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中K是-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-；R8选自C3-7环烷基、芳基或杂环基，其各自被一个或多个独立选自R12或R13的取代基任选取代；且s1和s2如上文定义。
根据本发明的又一方面，提供式(Id)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物 式(Id)其中R3选自式(IIc)或式(IId)的基团 式(IIc) 式(IId)其中J是下式的基团-(CH2)s-L-(CH2)s-或-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-L-(CH2)s-，其中当s大于0时，亚烷基被1至2个选自R12的基团任选取代，且A、K、L、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8和R12如上文对式(I)化合物的定义。
根据本发明的又一方面，提供式(Ie)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物 式(Ie)其中R3选自式(IIa)或式(IIb)的基团 式(IIa) 式(IIb)B是任选取代的C1-6亚烷基，其中任选的取代基独立选自R12；R7选自氢或C1-6烷基；R8选自C3-7环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个独立选自R12或R13的取代基取代；且A、R1、R2、R4、R5R6、R6a和R11如上文对式(I)化合物的定义。
根据本发明的又一方面，提供式(Ie)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物其中R8选自被一个或多个独立选自R12或R13的取代基任选取代的芳基，优选取代的R12。
更优选的一组本发明化合物包括式(If)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物 式(If)其中R1、R2、R5、R7、R8、A和B如上文定义。
更优选的一组本发明化合物包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中R5是下式的基团 其中het选自_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，其各自任选被1至2个选自R12的基团取代；其中het优选选自_二唑基、_唑基、三唑基、咪唑基、吡嗪基和嘧啶基；且Q选自直接键或-C(R15R15a)-，且R15和R15a都是甲基。
更优选的一组本发明化合物包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中R2表示
更优选的一组本发明化合物包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中R2表示 且R5是下式的基团 其中het选自_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基，其各自任选被1至2个选自R12的基团取代；其中het优选选自_二唑基、_唑基、三唑基、咪唑基、吡嗪基和嘧啶基；且Q选自直接键或-C(R15R15a)-，且R15和R15a都是甲基。
根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中R3选自式(IIc)或式(IId)的基团且R1、R2、R4和R5如上文定义。
根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中R3选自式(IIa)或式(IIc)的基团且R1、R2、R4和R5如上文定义。
根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中R3选自式(IIb)和式(IId)的基团且R1、R2、R4和R5如上文定义。
落入本发明范围内的化合物的实例包括2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；(3S)-1-{[1-(2-{5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-3-醇；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(3-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；或其盐、前体药物或溶剂合物。
根据本发明的一组优选的化合物为选自以下的化合物
2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和5-(3，5-二甲苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；或其盐、前体药物或溶剂合物。
式(I)化合物可采用前体药物的形式给药，前体药物在人或动物体内降解得到式(I)化合物。前体药物的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯。本领域已知不同形式的前体药物。这样的前体药物衍生物的实例参见a)H.Bundgaard编辑的Design of Prodrugs(前体药物的设计)(Elsevier，1985)和K.Widder等编辑的Methods in Enzymology(酶学方法)，42卷，309-396页(Academic Press，1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的Textbook of DrugDesign and Development(药物设计和研制教科书)，H.Bundgaard撰写的第5章“Design and Application of Prodrugs(前体药物的设计和应用)”，113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews(高等药物释放回顾)，8，1-38页(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences(药学杂志)，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含羧基或羟基的式(I)化合物的可体内水解的酯是，例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内水解产生母体酸或醇。对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧甲基酯例如甲氧甲基酯、C1-6烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(dioxolen-2-onylmethyl)例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯。
含羟基的式(I)化合物的可体内水解的酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚和相关化合物，由于酯的体内水解而降解得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基来说，形成可体内水解的酯的基团选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷氨基乙酰基和羧乙酰基。
合适的本发明化合物的药学上可接受的盐是，例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐。此外，合适的本发明化合物的药学上可接受的盐为足够酸性的盐，例如碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐或提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺所成的盐)。
可制备式(I)化合物的方法包括选自以下(a)至(g)的步骤，这些方法被作为本发明的又一方面提供(a)式XXXII化合物与式H-R3′化合物反应形成式(I)化合物，
其中X1选自 L1是可置换基团；H-R3’选自 (b)式XXXIII化合物与式L2-R3”化合物反应形成式(I)化合物， 其中X2选自 L2是可置换基团且R7a选自上文R7或R22的定义，L2-R3”选自L2-B-R8，L2-J-K-R8and L2-R21；(c)对于其中R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的基团且R7是非杂环部分或氢的式(I)化合物，其中R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的基团且R7是氢的式(I)化合物与式L3-R7a的基团反应，其中R7a如上文对R7的定义(除氢外)且L3是可置换基团；
(d)对于其中R3是式(IIc)或(IId)的基团和基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的含氮杂环的式(I)化合物，式XXXIVa或XXXIVb化合物与式L6-K-R8化合物反应，其中L6是可置换基团 (e)对于其中R3是式(IIc)或(IId)基团的式(I)化合物，使式XXXVa或XXXVb化合物与式L7-K”-R8化合物反应；其中L7是可置换基团，且其中基团K’和K”包括当一起反应时形成K的基团， (f)式XXXVI化合物与式L8-R3的亲电子化合物反应，其中L8是可置换基团 (g)式XXXVII化合物与式L10-R2化合物反应，其中L9是离去基团且L10是活化基团或L9是活化基团且L10是离去基团
且此后如果必需i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成盐、前体药物或溶剂合物。
上述反应的具体反应条件如下方法a)在从室温至120℃温度下，在合适的溶剂例如DMA或DMF中，在有机碱(例如DIPEA[二-异丙基乙胺])或无机碱(例如碳酸钾)存在下，式XXXII化合物和H-R3’可偶合在一起。合适的置换基团包括卤化物(例如氯代)或甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐；方法b)在从室温至120℃温度下，在合适的溶剂例如DMA或DMF中，XXXIII化合物和L2-R3”可在有机碱(例如DIPEA)或无机碱(例如碳酸钾)存在下偶合在一起。合适的可置换基团包括卤化物(例如氯代)或甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐；或者如果L2是羟基，那么L2-R3”可在Mitsunobu反应条件下与式XXXIII化合物反应；方法c和d)促进这些反应的反应条件可以用(i)烷化反应条件或(ii)酰化反应条件所述条件的实例包括(i)烷化反应条件-在有机碱(例如DIPEA)或无机碱(例如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM中，在从室温至120℃温度下。合适的置换基团包括卤化物例如氯代、甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐；(ii)酰化反应条件-在有机碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如DCM中，在0℃至50-60℃温度。合适的可置换基团包括酰基卤化物或酸酐，方法e)技术人员将熟悉多种反应条件及K’和K”值，其一起反应时将形成基团K，所述条件及K’和K”值的实例包括
(i)对于其中K是-(CH2)s1-N(R14)C(O)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物与式HOOC-(CH2)s2-R8的羧酸反应形成酰胺制备。本领域已熟知氨基与羧酸的偶合并可用适当的偶合剂通过许多化学反应促进偶合。例如可在室温下，在合适的溶剂例如DCM、氯仿或DMF中，在DMAP存在下，用EDCl进行碳化二亚胺偶合反应；(ii)对于其中K是-(CH2)s1-C(O)N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-COOH的化合物与HN(R14)-(CH2)s2-R8的胺反应形成酰胺制备。方法学同本节上文(i)描述的方法；(iii)对于其中K是-(CH2)s1-N(R14)C(O)O-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物与式ClC(O)O--(CH2)s2-R8的氯甲酸酯在合适的溶剂(例如DCM或氯仿)中，在碱(例如N-甲基吗啉、吡啶或三乙胺)存在下、在-10℃至0℃温度下反应制备；(iv)对于其中K是-(CH2)s1-OC(O)N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-OC(O)Cl的化合物与式HN(R14)-(CH2)s2-R8化合物反应制备。方法学同本节上文(iii)中描述的方法；(v)对于其中K是-(CH2)s1-N(R14)S(O2)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物与式ClS(O2)-(CH2)s2-R8的磺酰氯在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下、在合适的溶剂(例如氯仿或DCM)中，在0℃至室温温度下反应制备；(vi)对于其中K是-(CH2)s1-S(O2)N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-S(O2)Cl的化合物与化合物HN(R14)-(CH2)s2-R8反应制备。方法学同本节上文(v)中描述的方法；(vii)对于其中K是-(CH2)s1-N(R14)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-L11的化合物与式HN(R14)-(CH2)s2-R8化合物反应制备，其中L11是可置换基团。该反应可在有机碱(例如DIPEA)或无机碱(例如碳酸钾)存在下、在合适的溶剂(例如DMA或DMF)中、在从室温至120℃温度下进行。合适的可置换基团包括卤化物(例如氯代)或甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐。化合物也可通过使其中K’是-(CH2)s1-N(R14)H的化合物与式L11-(CH2)s2-R8化合物在相同条件下反应来制备。
(viii)对于其中K是-(CH2)s1-O-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-OH的化合物与式L12-(CH2)s2-R8化合物反应制备，其中L12是可置换基团。该反应可在有机碱(例如叔丁醇钾)或无机碱(例如氢化钠)存在下、在合适的溶剂例如DMA或DMF中、在从室温至120℃温度下进行。合适的可置换基团包括卤化物(例如溴代)或甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐。化合物也可通过使其中K’是-(CH2)s1-L12的化合物与式HO-(CH2)s2-R8化合物在相同条件下制备；(ix)对于其中K是-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-的式(I)化合物，可通过使其中K’是-(CH2)s1-C(O)-L13的化合物与式BrMg(CH2)s2-R8的格氏试剂反应制备，其中L13是可置换基团。该反应可在非极性溶剂例如THF或乙醚中，在室温至溶剂沸点的温度下进行。合适的可置换基团包括卤化物(例如氯代)或醇盐。化合物也可通过使其中K’是-(CH2)s1-MgBr的化合物与式L13-C(O)-(CH2)s2-R8化合物在相同条件下反应制备。
方法f)式XXXVI化合物与式L8-R3化合物的反应，可在弗瑞德·克来福特(Friedel Craft)条件下进行，例如氯化二乙基铝存在下、在合适的溶剂例如DCM中、在惰性气氛例如氮气下、在室温至溶剂沸点的温度；或在曼尼希条件下进行，例如甲醛和乙酸中的伯或仲胺、在惰性气氛例如氮气下、在室温至100℃温度。
方法g)式XXXVII化合物与式L10-R2化合物的反应(其中L9是离去基团且L10是活化基团或L9是活化基团且L10是离去基团)可在非质子、极性溶剂例如THF中，在0至70℃温度下，用钯化学在Suzuki或Stille条件下进行。
本领域技术人员将理解在本发明的方法中，某些官能团例如起始试剂或中间体化合物的羟基或氨基可能需要用保护基团保护。因此，制备式(I)化合物可能涉及在适当阶段加入并随后除去一种或多种保护基团。
官能团的保护和脱保护描述于‘Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学的保护基团)’，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)’，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。
合适的氨基或烷氨基的保护基团是，例如酰基(例如烷酰基例如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如苯甲氧羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件根据所选保护基团的需要改变。因此例如，可通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物(例如锂或钠的氢氧化物)水解除去酰基(例如烷酰基)或烷氧羰基或芳酰基。或者酰基例如叔丁氧羰基可通过，例如用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去；芳甲氧羰基例如苯甲氧羰基可通过例如用催化剂例如披钯碳氢化或用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理除去。合适的伯氨基的替代性保护基团是，例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或肼处理除去。
合适的羟基的保护基团是，例如酰基例如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)或芳甲基(例如苯甲基)。上述保护基团的脱保护条件将根据所选保护基团的需要改变。因此例如，可通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物(例如锂或钠的氢氧化物)水解除去酰基(例如烷酰基或芳酰基)。或者例如可通过用催化剂例如披钯碳氢化除去芳甲基(例如苯甲基)。
合适的羧基的保护基团是例如酯化基，例如甲基或乙基，其可通过例如用碱(例如氢氧化钠)水解除去；或例如叔丁基，其可通过用例如酸(例如有机酸例如三氟乙酸)处理除去；或例如苯甲基，其可通过例如用催化剂例如披钯碳氢化除去。
实验通用反应方案在以下方案中，Ri、Rii和Riii表示需要时的任选保护的苯环上的任选取代基，R表示保护基团，为便于说明，基团C表示取代的苯基。C的其它定义也是适当的。
方案a可通过肼-HCl 1和酮2的缩合，通过经典Fisher噻吩并吡咯合成反应，将氢原子□载于羰基上，来合成噻吩并吡咯例如3(方案a)。在合适的溶剂(例如乙酸、乙醇、仲丁醇、甲苯)中、在酸(例如硫酸、盐酸、多磷酸和/或路易斯酸例如三氟化硼、氯化锌、溴化镁)存在下、在提高的温度(例如100℃)下处理这些反应物，得到需要的产物。R表示保护基团，例如氨基甲酸叔丁基酯或邻苯二甲酰亚胺。
方案b也可通过用上述条件环化，将氢原子□加于羰基上，用醛4制备例如结构5表示的噻吩并吡咯。在这种情况下，2-位取代基必须稍后加入(参见方案d)。
方案c也可用Granburg反应合成噻吩并吡咯，其中使肼1与酮6混合，将氯原子□加于羰基上，并在50℃至120℃温度下，在合适的溶剂例如乙醇、仲丁醇中加热(方案c)。
方案d可在-10℃至25℃，在惰性溶剂例如氯仿、二氯甲烷中，用“溴源”例如分子溴化物、三溴化吡啶_、吡咯烷酮氢溴酸盐或载于聚合物的试剂等价物处理噻吩并吡咯5，得到2-溴化合物8(方案d)。反应在Suzuki条件下，用钯(O)催化剂进行，将弱碱例如碳酸钠或饱和碳酸氢钠水溶液等，和购自市场或制备(参阅Gronowitz，S.；Hornfeldt，A.-B.；Yang，Y.，-H Chem.Sci.1986，26，311-314)的取代的芳基硼酸，在惰性溶剂例如甲苯、苯、二氧六环、THF、DMF等中，在25℃至100℃之间(优选80℃)加热1-12小时，得到需要的化合物3。
可通过肼在DMF中的氢化钠的优选条件下在-10℃至-5℃温度下反应、然后与THF中的二碳酸二叔丁基酯在回流下反应合成噻吩1。
方案e.
取代的酮2可按方案e所述，用适当酰基氯例如9制备。在-10℃至25℃温度和合适的溶剂例如二氯甲烷中、在胺碱例如三乙胺存在下，用N，N-二甲羟基胺盐酸盐处理酰基氯，得到酰胺10。在-100℃至0℃温度和惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯或其混合物等中，与取代的芳基有机锂(基本上按Wakefield B，J.；OrganolithiumMethods(有机锂方法)Academic Press Limited，1988，pp.27-29描述制备并经引用结合到本文中)进一步反应，然后用无机酸例如盐酸猝灭反应混合物，得到芳基酮2。
方案f.
用合适链长的可容易获得的氨基酸[a]11开始，可通过方案f显示的途径在合成开始时引入氮原子。可在-10℃至25℃温度下、在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃及其混合物等)中、在胺碱例如三乙胺存在下，通过二碳酸二叔丁基酯的缩合对氨基甲酸叔丁基酯的胺基进行保护。使酸性产物与N，N-二甲基羟胺在偶合剂1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)等存在下偶合，该偶合可在1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在或不存在下，在合适的胺碱例如三乙胺等存在下和在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物中，在室温或约室温下进行3至24小时，得到相应的偶合产物12。按上文对方案e描述的相同途径，则可加入芳基。
方案g.
方案g说明另一种合成酮例如2和16的方法，其中氮基在后期引入。Weinreb酰胺14可如上由酰基氯合成。在惰性溶剂例如THF、甲苯、水等中用需要的胺处理可置换X基得到17。可如上通过用合适的芳基锂亲核试剂置换Weinreb酰胺引入芳基。或者可通过用邻苯二甲酰亚胺钾或其类似的盐置换X基团引入已被保护为邻苯二甲酰亚胺的氮原子，通过在惰性极性溶剂例如DMF、DMSO、THF、甲苯(在催化剂例如碘化四丁基铵等的存在或不存在下)加热得到化合物15。用有机锂种类再次置换Weinreb酰胺完成酮16的合成，其适合在上文描述合成噻吩并吡咯的Fischer条件下环化。
方案h.
邻苯二甲酰亚胺保护的氮酮例如16的另一种方法，可采用首先用上文方案描述的有机锂种类在合适的溶剂例如THF或乙醚中、在低温-100℃至-50℃处理内酯得到伯醇18(方案h)。在惰性溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃或其混合物中，通过与活化剂例如二偶氮羧酸二乙基酯(DEAD)、二偶氮羧酸二异丙基酯等进行Mitsunobu反应或用三苯膦、三丁膦等用邻苯二甲酰亚氨基代替18的羟基功能团，得到需要的酮16。
如果R1在环化形成噻吩并吡咯前不在起始的肼上存在，可通过烷化反应在环化后加入(19□3)。在合适惰性溶剂例如THF、DMF、DMSO等中，用强碱例如氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾使噻吩并吡咯脱质子，加入烷基卤化物并在室温搅拌混合物。
方案i根据上文使用的途径，可通过除去保护基团形成适合转化为氰基胍的噻吩并吡咯20，例如如果用氨基甲酸叔丁基酯，则可用强酸例如三氟乙酸或盐酸在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环中，在-20℃至25℃温度将其除去。可通过用肼在合适溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、THF、二氧六环中，在-20℃至25℃除去邻苯二甲酰亚氨基。伯胺20可通过两个步骤的方法转化为氰基胍22，即先与氰基甲亚氨酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate)在惰性有机溶剂例如异丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等中，在-20℃至50℃温度反应，然后与适当取代的胺在上文列出的惰性有机溶剂中缩合，在-20℃至100℃的温度加热(方案i 20□21□22)。在提高的温度下，在甲醇中用2摩尔盐酸进一步处理22得到胍化合物23。
方案j.
类似地，与1，1’-二(甲硫基)-2-硝基亚乙基在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、苯、四氢呋喃等中反应，然后与适当取代的胺在上文列出的惰性有机溶剂中缩合，得到硝基亚乙基咪唑[1，2-a]吡啶25(方案j，20□24□25)。
方案k.
重复类似方法，可通过用异氰酸酯在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿或THF等中直接处理，将来自脱保护的合适的噻吩并吡咯20转化为脲，也可通过与三光气(20□27)反应，然后加入胺(27□26)，携带需要的取代基得到26。
方案l.
可如方案1所示制备氯代噻吩并吡咯中间体。可通过经典Fisher噻吩并吡咯合成反应，通过肼-HCl 28和酮29缩合、将氢原子□加至羰基上合成30。在合适的溶剂(例如乙酸、乙醇、仲丁醇、甲苯)中、在酸(例如硫酸、盐酸、多磷酸和/或路易斯酸例如三氟化硼、氯化锌、溴化镁)存在下、在提高的温度(例如100℃)下处理这些反应物，得到需要的产物。然后可用例如(i)在约0℃温度在二氯甲烷中用磺酰氯，或(ii)在约0℃温度在溶剂例如乙腈中先后用CCl4和三苯膦，由30合成氯化中间体31。然后可通过用适当的侧链中间体例如取代的杂环置换氯原子制备本发明的噻吩并吡咯。
方案m.
可按方案m制备式(I)噻吩并吡咯，其中A是直接键且R6和R6a都是氢。噻吩并吡咯32可与甲醛和胺在合适的溶剂例如乙酸/二氧六环中，在约0℃至25℃温度反应约1至8小时，形成噻吩并吡咯34。
实施例将通过以下非限制性实施例说明本发明，其中除非另外指出(i)在真空中通过旋转蒸发完成蒸发并且在过滤除去残留固体例如干燥剂后进行后处理步骤；(ii)在室温即18-25℃范围以及在惰性气体例如氩气或氮气气氛下进行；(iii)给定的产率只用于说明，并非是可获得的最大量；(iv)通过核(一般为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认式(I)终产物的结构；在δ标尺上测量质子磁共振化学位移值，峰多重性显示如下s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体的特征表现通常不完全，通过薄层层析(TLC)、高效液相层析(HPLC)、红外线(IR)或NMR分析评估纯度；(vi)在二氧化硅(Merck KeiselgelArt.9385)上进行层析；(vii)isoluteTM是指标示60_孔隙率的平均大小为50μm的不规则颗粒的二氧化硅(SiO2)基柱[来源Jones Chromatography，Ltd.，Glamorgan，Wales，United Kingdom]。
缩写DCC 1，3-二环己基碳化二亚胺DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙基酯DIPEA 二异丙基乙胺DMA 二甲基乙酰胺
DMSO二甲基亚砜DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺EDCI1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐HOBt1-羟基苯并三唑THF 四氢呋喃实施例12-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(224mg，0.49mmol)、碘化四叔丁基铵(0.27g，0.73mmol)、二异丙基乙胺(0.20ml，1.47mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.19g，0.96mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃2小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(5％甲醇)洗脱，得到标题产物(65mg)，为泡沫。
产率21％1H NMR光谱(DMSO)0.87(t，3H)；1.33(m，2H)；1.64(m，2H)；1.75(m，2H)；1.82(m，8H)；2.31(s，6H)；2.51(m，10H)；2.77-2.90(m，4H)；3.08(s，2H)；3.28(m，2H)；3.44(m，2H)；6.92(s，2H)；7.08(s，2H)；11.28(s，1H)。
MS-ESI617[M+H]+如下制备起始材料 2-[4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酰肼(propanohydrazide)(2)室温下将1(3.60g，6.64mmol)、肼一水合物(0.36ml，7.42mmol)、二异丙基乙胺(1.39ml，7.98mmol)的混合物在1，4-二氧六环(50ml)中搅拌1小时得到2。该溶液直接用于随后的反应。
2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(3)将HCl(1.7ml，在1，4-二氧六环中4M)和原戊酸三甲基酯(2g，12.3mmol)加入一部分2(在1，4-二氧六环中约11ml，1.11mmol)中。搅拌30分钟后，将溶液用氢氧化钠水溶液(20ml，2M)冲洗、蒸发，残留物用快速柱层析纯化，用甲醇(1.5％)和二氯甲烷(98.5％)洗脱，得到2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(224mg)，为油状物。
产率44％MS-ESI456[M+H]+如下制备中间体29
用5分钟将5(290g；930mmol)的DMF(1L)溶液加入氢化钠(44.6g；1.12mol)在DMF(700ml)中的10℃悬浮液内。任由生成的橙色悬浮液加温至室温并搅拌2小时。在丙酮/冰浴中将生成的溶液冷却至-5℃并用1小时加入8(201g；1.02mol)的DMF(1.4L)溶液。在此期间加入另外的DMF(1L)使形成的稠厚沉淀物流动。任由生成的悬浮液加温至室温并搅拌过夜，其后HPLC显示无起始材料残留。将悬浮液倾入水(6L)中并用乙醚(3×2L)提取。将有机提取液合并并浓缩至约3L，用水(4×1.5L)、饱和盐水溶液(1L)冲洗，硫酸镁干燥并蒸发至干，得到定量产率的灰白色固体游离碱。用1小时将4.0M HCl的1，4-二氧六环(145ml；570mmol)溶液加入游离碱(150g；457mmol)在乙醚(1.2L)和庚烷(600ml)中的0℃搅拌溶液内。将生成的稠厚的、白色沉淀物过滤收集，用乙醚-庚烷(1∶1，500ml)混合物冲洗并干燥至恒重得到21.HCl(160.3g)，为白色固体。
产率96％MS-ESI328[M+H]+将22(104g；540mmol)和氯化锌(106g；770mmol)加入21(141g；380mmol)在2-丁醇(1.3L)中的搅拌溶液内。将生成的悬浮液加热至100℃8小时，其后HPLC显示无起始原料残留。在旋转蒸发器上将生成的暗褐色溶液蒸发至干。使生成的暗褐色残留物溶于DCM(100ml)，过滤并将滤液通过快速层析纯化，用DCM、乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到23(98g)，为褐色固体。
产率67％MS-ESI386[M+H]+将1N NaOH(1.27L，1270mmol)加入23(98g；254mmol)在乙醇(1.8L)中的搅拌溶液内。将生成的溶液加热至60℃4小时，其后HPLC显示无起始原料残留。将反应混合物冷却至室温，并在旋转蒸发器上除去乙醇。将生成的褐色溶液冷却至5℃，边快速搅拌边滴加浓缩HCl将pH降至1。将生成的沉淀物通过过滤收集，用水(3×1L)冲洗至中性pH并在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，得到24(68.3g)，为米色固体。
产率75％MS-ESI358[M+H]+2-[5-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸五氟苯酯(28)将N，N-二异丙基乙胺(13.1mL，75.0mmol)、五氟苯酚(6.52g，34.8mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐(10.69g，28.1mmol)先后加入2-[5-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸(24)(9.57g，26.8mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。在环境温度将混合物搅拌20小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(250mL)冲洗。将有机物干燥(MgSO4)，然后浓缩得到褐色油状物。通过快速层析(洗脱液乙酸乙酯/异己烷20∶80)纯化得到28，为暗黄色固体。产率10.40g，19.9mmol，74％.
NMR(300MHz，CDCl3)1.50(t，1H)，1.85(s，6H)，2.36(s，6H)，3.05(t，2H)，3.93(q，2H)，6.96(s，1H)，7.03(s，1H)，7.09，(s，2H)，8.21(s，1H).MSES+524，ES-522。
2-[4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸五氟苯酯(29)将四氯化碳(6mL)加入2-[5-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-2-基]-2-甲基丙酸五氟苯酯(28)(2.96g，5.65mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液内。将混合物冷却至0℃，然后滴加三苯膦(4.45g，17.0mmol)的乙腈(15mL)溶液。在0℃将混合物再搅拌15分钟，然后任其加温至室温并搅拌2小时。真空浓缩生成的暗红色溶液，然后层析(洗脱液乙酸乙酯/异己烷10∶90)，得到29，为橙色固体。产率2.79g，5.16mmol，91％。
NMR(300MHz，CDCl3)1.85(s，6H)，2.36(s，6H)，3.23(t，2H)，3.75(t，2H)，6.97(s，1H)，7.00(s，1H)，7.03(s，2H)，8.13(s，1H).MSES-540。
实施例25-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(4)(135mg，0.28mmol)、碘化四丁基铵(0.16g，0.43mmol)、二异丙基乙胺(0.12ml，0.69mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.11g，0.56mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃2小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(5％甲醇)洗脱，得到泡沫物。将其在乙醚(10ml)中搅拌固化得到标题产物(0.048g)。
产率27％1H NMR光谱(DMSO，373K)1.81(m，4H)；1.93(s，6H)；2.31(s，6H)；2.50(m，8H)；2.87(m，2H)；2.95(m，2H)；3.08(s，2H)；3.28-3.52(m，4H)；6.92(s，1H)；6.98(s，1H)；7.07(s，2H)；7.58(m，3H)；7.96(m，2H)；11.28(s，1H).
MS-ESI637[M+H]+如下制备起始原料(4)将HCl(1.7ml，在1，4-二氧六环中4M)和原苯甲酸三乙基酯(2g，8.92mmol)加入一部分2(见实施例1)(约11ml在1，4-二氧六环中，1.11mmol)中。将溶液搅拌30分钟后，用氢氧化钠水溶液(20ml，2M)冲洗、蒸发，将残留物用快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/甲醇(99/1至98/2)洗脱，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(4)(135mg，26％)，为油状物。MS-ESI476[M+H]+。
实施例35-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(5)(298mg，0.67mmol)、碘化四丁基铵(0.37g，1.00mmol)、二异丙基乙胺(0.27ml，1.55mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.26g，1.32mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃2小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到标题化合物(0.073g)，为泡沫。
产率18％1H NMR光谱(DMSO，373K)0.89(t，3H)；1.31(m，2H)；1.42(m，2H)；1.71-1.87(m，4H)；1.83(s，6H)；2.30(s，6H)；2.50(m，8H)；2.59(m，2H)；2.78(m，2H)；2.87(m，2H)；3.08(s，2H)；3.26-3.51(m，2H)；6.90(s，1H)；6.94(s，1H)；7.07(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI603[M+H]+如下制备起始原料(5)将HCl(1.7ml，4M在1，4-二氧六环中)和原丁酸三甲基酯(2g，13.5mmol)加入一部分2(见实施例1)(约11ml在1，4-二氧六环中，1.11mmol)中。将溶液搅拌30分钟后，用氢氧化钠水溶液(20ml，2M)冲洗、蒸发，将残留物通过快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98.5/1.5)洗脱，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(5)(298mg，61％)，为油状物。
MS-ESI442[M+H]+。
实施例45-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(6)(257mg，0.60mmol)、碘化四丁基铵(0.33g，0.89mmol)、二异丙基乙胺(0.24ml，1.38mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.23g，1.17mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃2小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/甲醇(99/1至98/2)混合物洗脱，得到泡沫物。将其在乙醚(10ml)中搅拌固化得到标题产物(0.132g)。
产率37％1H NMR光谱(DMSO，373K)1.27(t，3H)；1.73-1.90(m，4H)；1.83(s，6H)；2.30(s，6H)；2.49(m，8H)；2.59(m，1H)；2.64(m，1H)；2.80(q，2H)；2.84-2.90(m，2H)；2.87(m，2H)；3.11(s，2H)；3.26-3.51(m，2H)；6.90(s，1H)；6.94(s，1H)；7.07(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI589[M+H]+如下制备起始原料(6)将HCl(1.7ml，4M在1，4-二氧六环中)和原丙酸三乙基酯(2g，11.3mmol)加入到一部分2(见实施例1)(约11ml在1，4-二氧六环中，111mmol)中。将溶液搅拌30分钟后，用氢氧化钠水溶液(20ml，2M)冲洗、蒸发，将残留物用快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(98.5/15)洗脱，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(6)(257mg，54％)，为油状物。
MS-ESI428[M+H]+。
实施例55-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(7)(219mg，0.53mmol)、碘化四丁基铵(0.29g，0.79mmol)、二异丙基乙胺(0.21ml，1.21mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.20g，1.01mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃2小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱，得到泡沫物。将其在乙醚(10ml)中搅拌固化得到标题产物(0.114g)。
产率37％1H NMR光谱(DMSO)1.75(m，2H)；1.83-1.90(m，2H)；1.83(s，6H)；2.31(s，6H)；2.45(s，3H)；2.50-2.65(m，8H)；2.86(m，2H)；2.87(m，2H)；3.12(br s，2H)；3.26-3.32(m，2H)；3.46(m，2H)；6.92(s，1H)；6.97(s，1H)；7.08(s，2H)；11.29(s，1H)。
MS-ESI575[M+H]+
如下制备起始原料(7)将HCl(1.7ml，4M在1，4-二氧六环中)和原乙酸三甲基酯(2g，12.3mmol)加入到一部分2(见实施例1)(约11ml在1，4-二氧六环中，1.11mmol)。将溶液搅拌30分钟后，用氢氧化钠水溶液(20ml，2M)冲洗、蒸发，将残留物用快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/甲醇(98.5/15至97/3)洗脱，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(7)(219mg，48％)，为油状物。
MS-ESI414[M+H]+。
实施例65-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(190mg，0.46mmol)、碘化四丁基铵(8)(0.25g，0.68mmol)、二异丙基乙胺(0.18ml，1.03mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.18g，0.91mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至145℃2.5小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/7N甲醇中的氨溶液(96/4至90/10)洗脱，得到泡沫物。将其在乙醚(10ml)中搅拌固化，得到标题产物(0.070g)。
产率27％1H NMR光谱(DMSO)1.82-1.98(m，4H)；1.82(s，6H)；2.30(br s，3H)；2.34(s，6H)；2.45-2.57(m，8H)；2.58(m，2H)；2.83(m，2H)；3.08(s，2H)；3.22-3.58(m，4H)；6.77(s，1H)；6.90(s，1H)；7.08(s，2H)；10.80(brs，1H)；12.90(br s，1H)。
MS-ESI574[M+H]+如下制备起始原料(8) 将乙脒盐酸盐(0.11g，1.16mmol)、二异丙胺(0.20ml，115mmol)和4_分子筛(100mg)加入一部分2(见实施例1)(约5ml在1，4-二氧六环中，0.57mmol)中。将混合物在微波炉中100℃加热2小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(5％甲醇)洗脱，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(8)(0.190g，80％)，为缓慢固化的黄色油状物。
MS-ESI413[M+H]+。
实施例75-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(9)(190mg，0.46mmol)、碘化四丁基铵(0.15g，0.41mmol)、二异丙基乙胺(0.11ml，0.63mmol)、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.10g，0.51mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃2小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/甲醇(97/3至93/7)混合物洗脱，得到泡沫(0.030g)。
产率17％1H NMR光谱(DMSO)1.74(m，2H)；1.84(m，2H)；1.94(s，6H)；2.31(s，6H)；2.39(s，3H)；2.45-2.56(m，10H)；2.85(m，2H)；3.06(s，2H)；3.22-3.32(m，2H)；3.45(m，2H)；6.92(s，1H)；7.07(s，1H)；7.08(s，2H)；7.37(d，2H)；7.90(d，2H)；11.30(br s，1H).
MS-ESI651[M+H]+如下制备起始原料(9)
在室温将1(见实施例1)(0.200g，0.369mmol)和4-甲基苄胺肟(0.110g，0.733mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌3小时。然后将溶液在微波炉中加热至100℃90分钟。冷却后，加入二氯甲烷(50ml)并用氢氧化钠(50ml，2M)水溶液冲洗溶液。将残留物通过快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(9)(0.130g，72％)，为黄色油状物。MS-ESI490[M+H]+。
实施例8(3S)-1-{[1-(2-{5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-3-醇 将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(150mg，0.35mmol)、碘化四丁基铵(0.19g，0.51mmol)、二异丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)、(3S)-1-(哌啶-4-基羰基)哌啶-3-醇(0.15g，0.70mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃4小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/甲醇混合物(99/1至95/5)洗脱，得到泡沫物。将其在乙醚(10ml)中搅拌固化得到标题产物(0.017g)。
产率8％1H NMR光谱(DMSO，373K)1.27(t，3H)；1.38(m，1H)；1.63(m，5H)；1.84(m，1H)；1.85(s，6H)；2.20(m，1H)；2.30(s，6H)；2.58(m，1H)；2.82(q，2H)；2.88-3.10(m，9H)；3.11(s，2H)；3.48(m，1H)；3.65(m，1H)；4.46(m，1H)；6.90(m，2H)；7.12(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI604[M+H]+实施例95-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(150mg，0.35mmol)、碘化四丁基铵(0.19g，0.51mmol)、二异丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)、4-(哌啶-4-基羰基)吗啉(0.14g，0.70mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃4小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/甲醇混合物(99/1至95/5)洗脱，得到泡沫物。将其在乙醚(10ml)中搅拌固化得到标题产物(0.067g)。
产率32％1H NMR光谱(DMSO，373K)1.27(t，3H)；1.62(m，4H)；1.85(s，6H)；2.20(m，1H)；2.30(s，6H)；2.58(m，1H)；2.66(m，1H)；2.82(q，2H)；2.88-3.10(m，6H)；3.46(m，4H)；3.58(m，4H)；6.90(m，2H)；7.12(s，2H)；10.97(s，1H)。
MS-ESI590[M+H]+实施例105-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(3-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯 将4-(2-氯乙基)-5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(3-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(200mg，0.46mmol)、碘化四丁基铵(0.25g，0.68mmol)、二异丙基乙胺(0.18ml，1.03mmol)、4-(哌啶-4-基羰基)吗啉(0.18g，0.90mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的混合物在微波炉中加热至140℃2.5小时。将混合物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配并蒸发有机层。将残留物通过快速柱层析纯化，用极性增加的二氯甲烷/7N甲醇中的氨溶液混合物(96/4至90/10)洗脱，得到泡沫物。将其在乙醚(10ml)中搅拌固化得到标题产物(0.017g)。
产率6％1H NMR光谱(DMSO)1.29(d，6H)；1.58-1.72(m，3H)；1.79(m，1H)；1.80(s，6H)；2.13(m，2H)；2.33(s，6H)；2.61(m，2H)；2.87(m，2H)；2.95-3.06(m，4H)；3.48(m，4H)；3.59(m，4H)；6.77(s，1H)；6.92(s，1H)；7.12(s，2H)；10.80(s，1H)；12.92(br s，1H).
MS-ESI603[M+H]+治疗用途提供为拮抗患者例如男人和/或女人促性腺激素释放激素(GnRH)活性的药物的式(I)化合物。为实现这一目标，式(I)化合物可作为药用制剂的一部分提供，该药用制剂还包括药学上可接受的稀释剂或载体(例如水)。制剂可采用的形式有片剂、胶囊、粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂(例如脂质乳剂)、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂、混悬剂(例如水性或油性混悬剂)或溶液(例如水性或油性溶液)。如果需要，制剂可包括一种或多种独立选自以下的另外的物质稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲液、乳糖、唾液酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂和乙二醇。
虽然优选将化合物口服给药于患者，但其它给药途径也是可能的，例如胃肠外或直肠给药。对于静脉内、皮下或肌内给药，患者可接受化合物的日剂量为0.1mgkg-1至30mgkg-1(优选5mgkg-1至20mgkg-1)，化合物给药每天1至4次。可通过大剂量注射方式给予静脉内、皮下和肌内剂量。或者，可通过在一段时间内连续输注给予静脉内剂量。或者，患者可接受约相当于每天胃肠外剂量的每天口服剂量，组合物给药每天1至4次。合适的药用制剂是适合以单位剂型(例如片剂或胶囊剂)口服给药的制剂，其包含10mg至1g(优选100mg至1g)本发明化合物。
可用缓冲液、药学上可接受的共溶剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油或EtOH)或络合剂例如羟丙基β环糊精帮助配制。
本发明一方面涉及根据本发明的化合物减少患者垂体腺分泌LH和/或FSH的用途。在这方面，可通过减少LH和FSH的生物合成和/或减少垂体腺释放LH和FSH的方式减少。因此，根据本发明的化合物可用于治疗性治疗和/或预防患者的性激素相关疾病。“预防”是指减少患者感染疾病的风险。“治疗”是指消除患者的疾病或减轻其严重程度。性激素相关疾病的实例是性激素依赖性癌、良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、多囊卵巢病、子宫纤维瘤、前列腺肥大、子宫肌瘤、多毛症和性早熟。性激素依赖性癌的实例是前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体促性腺激素腺瘤。
本发明化合物可与其它药物和疗法联合用于治疗/预防性激素相关疾病。
如果配制为固定剂量，这样的联合产品使用本文描述的剂量范围内的本发明化合物以及被认可剂量范围内的其它药用活性剂。当联合制剂不适合时考虑序贯使用。
在医学肿瘤学领域这样的联合实例包括与以下种类治疗剂的联合i)抗血管生成剂(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、内皮生长抑素、丙亚胺、沙利度胺)，包括血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)(例如描述于国际专利申请公布号WO-97/22596、WO-97/30035、WO-97/32856和WO-98/13354的那些，这些文件公开的全部内容通过引用结合到本文中)；ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、依朵昔芬)、孕激素剂(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、沃拉唑、依西美坦)、抗孕激素剂、抗雄激素剂(例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙氯地孕酮)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(这样的生长因子包括例如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；iii)生物学反应修饰剂(例如干扰素)；iv)抗体(例如依决洛单抗)；和v)用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如抗代谢剂(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素和伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春碱如长春新碱和紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；酶(例如天冬酰胺酶)；胸苷酸合酶抑制剂(例如雷替曲塞)；拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉苷如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康)。
本发明化合物还可与手术或放疗联合使用。
测定法可用以下体外测定法确定根据本发明的化合物用作GnRH拮抗剂的能力。
用大鼠垂体GnRH受体的结合测定如下进行测定1.将用大鼠垂体组织制备的天然质膜与测试化合物在含牛血清白蛋白(0.1％)、[I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-乙基酰胺-GnRH的Tris.HCl缓冲液(pH.7.5，50mM)中培养。在4℃培养90分钟至2小时。
2.通过玻璃纤维滤器快速过滤和重复冲洗。
3.用γ计数器测定结合放射性配体的膜的放射性。
根据数据，可将抑制放射性配体结合至GnRH受体达50％所需的化合物浓度确定为测试化合物的IC50。根据本发明的化合物的活性浓度为1nM至5μM。
用人GnRH受体的结合测定将由表达人GnRH受体的CHO细胞制备的天然膜作为GnRH受体的来源。可将根据本发明的化合物的结合活性确定为IC50，即抑制[125I]布舍瑞林特异性结合至GnRH受体达50％所需的化合物浓度。这里[125I]布舍瑞林(肽GnRH类似物)用作受体的放射性标记配体。
确定抑制LH释放的测定因为证明GnRH-诱发的LH释放减少，所以LH释放测定可用于证明化合物的拮抗活性。
制备垂体腺如下制备来自大鼠的垂体腺。合适的大鼠是Wistar雄性大鼠(150-200g)，其已在恒温(例如25℃)下经过12小时明/12小时暗循环。用断头法处死大鼠，之后将垂体腺无菌分离至含Hank’s平衡盐溶液(HBSS)的试管内。对腺体进行进一步处理1.250xg离心5分钟；2.抽吸HBSS溶液；3.将腺体移至有盖培养皿，然后用手术刀切碎；4.通过将组织连续3次悬浮在含0.2％胶原酶和0.2％透明质酸酶的10ml等分试样HBSS中，将切碎的组织移至离心管；
5.通过轻轻搅拌组织悬浮液使细胞分散，同时将试管保持在37℃水浴中；6.用移液管抽吸20至30次，允许未消化的垂体碎片处理3至5分钟；7.抽吸悬浮的细胞，然后1200xg离心5分钟；8.将细胞再次悬浮在DMEM培养基(含0.37％NaHCO3、10％马血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸、1％谷氨酰胺和0.1％庆大霉素)；9.用30ml等分试样的胶原酶和透明质酸酶处理未消化的垂体碎片3次；10.将细胞悬浮液和稀释液混合至3×105个细胞/ml的浓度；11.将1.0ml该悬浮液放入24孔槽的每孔中，使细胞在湿化的5％CO2/95％空气气氛中于37℃保持3至4天。
测试化合物使测试化合物以0.5％培养基的终浓度溶于DMSO。
测定前1.5小时，用DMEM(含0.37％NaHCO3、10％马血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸(100X)、1％谷氨酰胺(100X)、1％青霉素/链霉素(各自每ml为10,000单位)和25mM HEPES，pH 7.4)冲洗细胞3次。临测定前，用该培养基将细胞再冲洗2次。
然后，将1ml含测试化合物和2nM GnRH的新鲜培养基加入2孔中。对于其它测试化合物(当需要测试不止一种化合物时)，将这些化合物加入其它各自成对的孔内。然后在37℃培养3小时。
培养后，从孔内倒出培养基并将培养基以2000xg离心15分钟除去任何微孔材料以分析各孔。除去上清液并用双抗体放射免疫测定法测定LH含量。用与合适对照(无测试化合物)的比较确定是否测试化合物减少LH释放。根据本发明的化合物具有活性的浓度为从1nM至5μM。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物， 式(I)其中R1选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-6烷基，其中任选的取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基和氟代；R2是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的一或二-环芳环，其中任选的取代基是1、2或3个独立选自以下的取代基氰基、ReRfN-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，其中Re和Rf独立选自氢、C1-6烷基或芳基；R3选自式(IIa)至式(IId) 式(IIa) 式(IIb) 式(IIc) 式(IId)R4选自氢、C1-4烷基或卤代；R5是下式的基团 其中het表示杂芳环，任选被1至2个选自R12和R13的基团取代；且Q选自直接键或-[C(R15R15a)]1-2-每个R15和R15a独立选自(i)氢或任选取代的C1-8烷基，其中任选的取代基选自R12；或(ii)R15和R15a与它们连接的碳一起形成任选取代的3至7-元环烷基环，其中任选的取代基选自R12；R6和R6a独立选自氢、氟代、任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷氨基和N，N-二C1-6烷氨基或R6和R6a结合在一起并与它们连接的碳原子形成3-7个原子的碳环，或R6和R6a结合在一起并与它们连接的碳原子形成羰基；或当A不是直接键时，基团 形成3-7个碳原子的碳环或含1个或多个杂原子的杂环；或基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；R7选自氢或C1-6烷基；R8选自(i)氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基、羟基C1-6烷基、氰基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、C1-6烷基-S(On)-、-O-Rb、-NRbRc、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、-CONRbRc、NH-C(O)-Rb或-S(On)NRbRc，其中Rb和Rc独立选自氢和任选被羟基、氨基、N-C1-4烷氨基、N，N-二-C1-4烷氨基、HO-C2-4烷基-NH-或HO-C2-4烷基-N(C1-4烷基)-取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)；(ii)当B是式(IV)基团且X是CH且p是0时为硝基；(iii)碳环基(例如C3-7环烷基或芳基)或芳基C1-6烷基，其各自任选被R12或R13取代；(iv)杂环基或杂环基C1-6烷基，其各自任选被至多4个独立选自R12或R13的取代基取代，且当在化学上允许时，杂环基内的任何氮原子任选以它们的氧化(N→O，N-OH)态存在；R12独立选自卤代、羟基、羟基C1-6烷基、氧代、氰基、氰基C1-6烷基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-4烷基、C1-6烷氧羰基C0-4烷基、C1-6烷酰基C0-4烷基、C1-6烷酰氧基C0-4烷基、C2-6烯基、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、氨基C0-4烷基、N-C1-4烷氨基C0-4烷基、N，N-二-C1-4烷氨基C0-4烷基、氨甲酰基、N-C1-4烷基氨甲酰基C0-2烷基、N，N-二-C1-4烷氨基氨甲酰基C0-2烷基、氨基羰基C0-4烷基、N-C1-6烷氨基羰基C1-4烷基、N，N-C1-6烷氨基羰基C0-4烷基、C1-6烷基-S(O)n-氨基C0-4烷基-、芳基-S(O)n-氨基C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-S(O)n-氨基C0-2烷基-；C1-6烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、芳氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷酰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-；芳羰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-6烷基-S(O)n-C0-2烷基-、芳基-S(O)n-C0-2烷基-、C1-3全氟烷基-、C1-3全氟烷氧基C0-2烷基；R9’OC(O)(CH2)w-、R9”R10”N(CH2)w-、R9’R10’NC(O)(CH2)w-、R9R10NC(O)N(R9)(CH2)w-、R9OC(O)N(R9)(CH2)w-或卤代，其中w是0至4之间的整数，且R9和R10独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷磺酰基和C3-7碳环基，R9’和R10’独立选自C1-4烷磺酰基和C3-7碳环基，且R9”和R10”是C3-7碳环基；其中R12中的氨基或芳基任选被C1-4烷基取代；R13是任选被1、2或3个选自R12的基团取代的C1-4烷氨基羰基，或R13是基团-C(O)-R16，其中R16选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺；A选自(i)直接键；(ii)任选取代的C1-5亚烷基，其中任选的取代基独立选自羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-6烷基；(iii)3-7个原子的碳环；(iv)羰基或-C(O)-C(RdRd)-，其中Rd独立选自氢和C1-2烷基；或当R3是式(IIa)或(IIb)的基团时，基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；或当R3是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的基团时，基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；B选自(i)直接键；(ii)式(IV)的基团 式(IV)其中X选自N或CH，其中式(IV)的(a)位与氮原子连接且(CH2)p基团与R8连接；和(iii)独立选自以下基团任选取代的C1-6亚烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-6亚烯基、任选取代的C3-6炔基、(C1-5烷基)aa-S(On)-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-O-(C1-5烷基)bb-、-(C1-5烷基)aa-C(O)-(C1-5烷基)bb-或(C1-5烷基)aa-N(R14)-(C1-5烷基)bb或(C1-5烷基)aa-C(O)N(R14)-(C1-5烷基)bb，其中R14是氢或C1-4烷基，或R14和(C1-5烷基)aa或(C1-5烷基)bb链可连接形成杂环，其中aa和bb独立地是0或1，且(C1-5烷基)aa和(C1-5烷基)bb结合的长度小于或等于C5烷基，且其中任选的取代基独立选自R12；或基团-B-R8表示式(V)的基团 式(V)；或基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的取代基；或基团 形成含3-7个碳原子和1个或多个杂原子的杂环；R11选自氢、任选取代的C1-6烷基或N(R23R24)；R23和R24独立选自氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的3-7个原子的碳环、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C1-6烷基或R23和R24结合在一起可形成任选取代的3-9个原子的环，其中任选的取代基选自R12和 J是下式基团-(CH2)s-L-(CH2)s-或-(CH2)s-C(O)-(CH2)s-L-(CH2)s-，其中当s大于0时，亚烷基任选被1或2个选自R12的基团取代，或基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的取代基；K选自直接键、-(CR21R22)s1-、-(CR21R22)s1-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)n-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OC(O)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-C(O)O-(CR21R22)s2、-(CR21R22)s1-N(R14a)C(O)O-(CR21R22)s2、-(CR21R22)s1-OC(O)N(R14a)-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-OS(On)-(CR21R22)s2或-(CR21R22)s1S(On)-O-(CR21R22)s2-、-(CR21R22)s1-S(O)2N(R14a)-(CR21R22)s2-或-(CR21R22)s1-N(R14a)S(O)2-(CR21R22)s2-；其中R14a是氢或C1-4烷基，每个R21和R22独立选自氢、羟基或任选取代的C1-4烷基，其中任选的取代基是基团ZR30，其中Z是氧或基团S(O)n，且R30是氢或C1-4烷基；L选自任选取代的芳基或任选取代的杂环基；n是从0至2的整数；p是从0至4的整数；s、s1和s2独立选自从0至4的整数，且s1+s2小于或等于4。
2.根据权利要求1的化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其包含的基团R13是-C(O)-R16，其中R16选自氨基酸衍生物或氨基酸衍生物的酰胺。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1选自氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基C1-6烷基，其中任选的取代基选自氟代和C1-4烷氧基。
4.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R2是任选被一个或多个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、F或Cl的基团取代的苯基。
5.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自式(IIc)或式(IId)的基团。
6.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自氢、甲基、乙基、氯代或溴代。
7.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R5是下式的基团 其中het表示杂芳环，其任选被1至2个选自如权利要求1定义的R12和R13的基团取代；且Q选自直接键或-C(R15R15a)-，其中R15和R15a如权利要求1中所定义。
8.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中基团R5的het是_二唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
9.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中基团R5中的基团het被羟基、羟基C1-8烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基或被C1-4烷基任选取代的苯基取代。
10.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R15和R15a选自氢和甲基。
11.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R6和R6a独立选自氢、未取代的C1-6烷基或R6和R6a结合在一起并与它们连接的碳原子形成3-7个原子的碳环。
12.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中R8选自任选取代的C4-7杂环基，所述杂环基选自哌啶基或哌嗪基、氮杂环丁烷基、咪唑基和噻唑基，其中任选的取代基选自如权利要求1中定义的R12和R13。
13.根据上述权利要求中任一项的化合物，其中A是直接键或亚甲基。
14.根据权利要求1的式(Ic)化合物或其盐、溶剂合物或前体药物 式(Ic)其中R3选自式(IIc)或式(IId)的基团 式(IIc) 式(IId)其中基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的杂环，其中任选的取代基选自1或2个独立选自R12和R13的取代基；且A、J、R1、R2、R4、R5R6、R6a、R8和R12和R13如权利要求1中所定义。
15.根据权利要求14的化合物或其盐、溶剂合物或前体药物，其中K是-(CH2)s1-C(O)-(CH2)s2-或-(CH2)s1-；R8选自C3-7环烷基、芳基或杂环基，其各自任选被一个或多个独立选自R12或R13的取代基取代；且s1和s2如上文定义。
16.根据权利要求1的化合物或其盐、前体药物或溶剂合物，所述化合物选自2-[1-(5-丁基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-5-(3，5-二甲基苯基)-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-丙基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；和5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-苯基-1，3，4-_二唑-2-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯5-(3，5-二甲基苯基)-2-{1-甲基-1-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}-4-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯(3S)-1-{[1-(2-{5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-4-基}乙基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-3-醇5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(5-乙基-1，3，4-_二唑-2-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯5-(3，5-二甲基苯基)-2-[1-(3-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-甲基乙基]-4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-基]乙基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
17.一种药用制剂，其包含根据上述权利要求中任一项的化合物或其盐、前体药物或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
18.一种在患者中拮抗促性腺激素释放激素活性的方法，该方法包括给予患者根据权利要求1至16中任一项的化合物或其盐、前体药物或溶剂合物。
19.用作药物的根据权利要求1至16中任一项的化合物。
20.根据权利要求1至16中任一项的化合物或其盐、溶剂合物或前体药物在药物制备中的用途，所述药物用于(a)拮抗促性腺激素释放激素活性；(b)给予患者，以减少患者的垂体腺分泌促黄体生成激素；和(c)给予患者，以治疗性治疗和/或预防患者的性激素相关疾病。
21.一种制备根据权利要求1至16中任一项的化合物的方法，该方法包括选自以下的反应(a)式XXXII化合物与式H-R3′化合物反应 其中R1、R2、R4、R5和X1选自 L1是可置换基团；H-R3’选自 (b)式XXXIII化合物与式L2-R3”化合物反应， 其中X2选自 L2是可置换基团且R7a选自以上R7或R22的定义，且L2-R3”选自L2-B-R8，L2-J-K-R8和L2-R21；(c)对于其中R7是非杂环部分或氢的式(I)化合物，其中R7是氢的式(I)化合物与式L3-R7a的基团反应，其中R7a如上文对R7的定义，但氢除外，且L3是可置换基团；(d)对于其中R3是式(IIc)或(IId)的基团且基团 一起形成含4-7个碳原子的任选取代的含氮杂环的式(I)化合物，式XXXIVa或XXXIVb化合物与式L6-K-R8化合物反应，其中L6是可置换基团 (e)对于其中R3是式(IIc)或(IId)的基团的式(I)化合物，式XXXVa或XXXVb化合物与式L7-K”-R8化合物反应，其中L7是可置换基团，且其中基团K’和K”包括当一起反应时形成K的基团， (f)式XXXVI化合物与式L8-R3的亲电子化合物反应，其中L8是可置换基团 (g)式XXXVII化合物与式L10-R2化合物反应，其中L9是离去基团且L10是活化基团或L9是活化基团且L10是离去基团 且其后如果需要i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成盐、前体药物或溶剂合物。
全文摘要
本发明涉及一组新的式(I)噻吩并吡咯化合物，其中R
文档编号C07D495/04GK1942474SQ200580011591
公开日2007年4月4日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月20日
发明者D·安德鲁斯, Z·S·马塔西亚克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司