传递活性剂的化合物和组合物的制作方法

专利名称：传递活性剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及向靶点传递活性剂(例如生物或化学活性剂)化合物和的组合物。这些化合物非常适合与活性剂形成以口服或其他途径施用于动物的非共价混合物。本发明也公开了该组合物的制备和施用方法。

背景技术：
传递活性剂的常规方式经常受到生物、化学和物理屏障的严重限制。典型地，这些屏障是由传递发生的环境、传递的靶点环境和/或靶点本身产生的。生物和化学活性剂特别易受该屏障的影响。
在生物活性和化学活性的药理学和治疗剂向动物传递过程中，该屏障是由机体设置的。物理屏障的实例是皮肤、上皮、脂双层和多种器官膜，这些屏障对于一定的活性剂是相对不可渗透的，但是在到达靶点，例如循环系统之前必须穿过该屏障。化学屏障包括但不局限于在胃肠(GI)道中pH的变化和降解酶。
这些屏障在口服传递系统的设计中是特别重要的。很多活性剂的口服传递如果不是生物、化学和物理屏障的话，那么则可以作为施用于动物的选择途径。在不典型地受口服施用影响的多种物质中包括生物或化学活性肽，例如降钙素和胰岛素；多糖，例如粘多糖，包括但不局限于肝素；类肝素；抗生素；以及其他的有机物质。这些物质可能在胃肠道中被酸解、酶等快速变为无效或破坏。另外，大分子药物的大小和结构也可以抑制吸收。
口服施用受影响的药理学物质的早期方法依赖于共同施用辅药(例如间苯二酚和非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加肠壁的渗透性，以及共同施用酶抑制剂(例如胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯(DFP)和抑肽酶)以抑制酶的降解。脂质体也已经被描述作为胰岛素和肝素的药物传递系统。但是，该药物传递系统的大范围应用由于下述原因被阻止(1)该系统需要中毒量的辅药或抑制剂；(2)适合的低分子量的货物(即活性剂)不可获得；(3)系统表现出稳定性差和保质期不足；(4)系统难以制备；(5)系统不能保护活性剂(货物)；(6)系统不利地改变活性剂；或(7)系统不允许或促进活性剂的吸收。
类蛋白质微球已经用于传递药物。见例如美国专利号5,401,516、5,443,841和Re.35,862。另外，一些修饰的氨基酸已经用于传递药物。见例如美国专利号5,629,020、5,643,957、5,766,633、5,776,888和5,866,536，以及国际专利公开号WO98/49135、WO00/06534、WO00/07979、WO00/40203、WO00/47188、WO00/50386、WO00/59863、WO01/32130、WO01/32596、WO01/44199、WO01/51454、WO02/02509、WO02/15959、WO02/16309、WO02/20466、WO02/19969、WO02/69937、WO03/45306。
近来，聚合物已经通过连接基团与修饰的氨基酸或其衍生物连接以提供聚合物传递剂。修饰的聚合物可以是任何聚合物，但优选的聚合物包括但不局限于聚乙二醇(PEG)及其衍生物。见例如国际专利公开号WO00/40203。
但是，仍需要易制备并且可以通过多种途径传递大范围的活性剂的简单的、便宜的传递系统。


发明内容
本发明提供了有利于传递活性剂的化合物和组合物。本发明的传递剂化合物包括下述化合物及其可药用盐
化合物A 其中 R1是-(CH2)m-R8，其中m＝0或1； R2-R6独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基； R7选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基和C2-C10炔基； R8选自环戊基、环己基和苯基，其中当R8是苯基时，m＝1；并且 R8任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或羟基或其组合取代。
在一个实施方案中，R7是C1烷基。
在另一个实施方案中，R7是C2烷基。
在另一个实施方案中，R7是C3烷基。
在另一个实施方案中，R7是C4烷基。
在另一个实施方案中，R7是C5烷基。
在另一个实施方案中，R7是C6烷基。
在另一个实施方案中，R7是C7烷基。
在另一个实施方案中，R7是C8烷基。
优选的化合物包括但不局限于以下化合物及其可药用盐

(化合物1)

(化合物2)

(化合物3)

(化合物4)

(化合物5)

(化合物6)

(化合物7)

(化合物8)

(化合物9)

(化合物10)

(化合物11)

(化合物12)

(化合物13)

(化合物14)

(化合物15)

(化合物16)

(化合物17)

(化合物18)

(化合物19)

(化合物20)

(化合物21)

(化合物22) 本发明的其他传递剂化合物包括下式的那些化合物及其可药用盐

(化合物B) 其中 R1是C1-C6烷基或C2-C6链烯基， R2-R6独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基和氰基，并且 R7选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基和C2-C10炔基。
在一个实施方案中，R2-R6独立地是氢、甲基、卤素、甲氧基。
在另一个实施方案中，R2-R6独立地是氢、甲基、氯、甲氧基。
在另一个实施方案中，R2-R6独立地是氢、甲基、氟、甲氧基。
在另一个实施方案中，R2-R6独立地是氢、甲基、碘、甲氧基。
在另一个实施方案中，R2-R6独立地是氢、甲基、溴、甲氧基。
在另一个实施方案中，R1是C1-C3烷基。
在另一个实施方案中，R1是甲基。
在另一个实施方案中，R1是乙基。
在另一个实施方案中，R1是异丙基。
在另一个实施方案中，R2是甲基。
在另一个实施方案中，R2是卤素。
在另一个实施方案中，R2是氯。
在另一个实施方案中，R2是氟。
在另一个实施方案中，R4是甲基。
在另一个实施方案中，R4是甲氧基。
在另一个实施方案中，R4是卤素。
在另一个实施方案中，R4是氯。
在另一个实施方案中，R4是氟。
在另一个实施方案中，R4是氰基。
在另一个实施方案中，R7是C1烷基。
在另一个实施方案中，R7是C2烷基。
在另一个实施方案中，R7是具有甲基支链的C2烷基。
在另一个实施方案中，R7是C3烷基。
在另一个实施方案中，R7是具有甲基支链的C3烷基。
在另一个实施方案中，R7是C4烷基。
在另一个实施方案中，R7是C5烷基。
在另一个实施方案中，R7是C6烷基。
在另一个实施方案中，R7是C7烷基。
在另一个实施方案中，R7是C8烷基。
优选的化合物包括但不局限于以下化合物及其可药用盐 化合物 6-(异丙基- 23 苯基-氨基甲酰基)-己酸
化合物 6-[异丙基 24 (苯基)氨基]-6-氧代己酸
化合物 5-[异丙基 25 (苯基)氨基]-3-甲基-5-氧代戊酸
化合物 5-[乙基(苯 26 基)氨基]-3-甲基-5-氧代戊酸
化合物 7-[甲基(苯 27 基)氨基]-7-氧代庚酸
化合物 3-甲基-5-[甲 28 基(苯基)氨基]-5-氧代戊酸
化合物 4-[(4-氯苯 29 基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸
化合物 8-[甲基(4-甲 30 基苯基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 8-[(4-甲氧基 31 苯基)(甲基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 8-[乙基(苯 32基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 8-[(4-氯苯 33 基)(乙基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 8-[(4-氟苯 34 基)(甲基)氨 基]-8-氧代 辛酸
化合物 10-[甲基(4- 35 甲基苯基)氨 基]-10-氧代 癸酸
化合物 3-[(4-氯苯 36 基)(甲基)氨 基]-3-氧代 丙酸
化合物 3-[(4-氯苯 37 基)(乙基)氨 基]-3-氧代 丙酸
化合物 5-[(4-氯苯 38 基)(乙基)氨 基]-4-甲基 -5-氧代戊酸
化合物 10-[(4-氯苯 39 基)(甲基)氨 基]-10-氧代 癸酸
化合物 4-[(4-氯苯 40 基)(乙基)氨 基]-4-氧代 丁酸
化合物 5-[(4-氯苯 41 基)(甲基)氨 基]-5-氧代 戊酸
化合物 7-[乙基(2-甲 42 基苯基)氨 基]-7-氧代 庚酸
化合物 6-[乙基(2-甲 43 基苯基)氨 基]-6-氧代 己酸
化合物 4-甲基-5-[甲 44 基(4-甲基苯 基)氨基]-5- 氧代戊酸
化合物 5-[(4-氯苯 45 基)(甲基)氨 基]-4-甲基 -5-氧代戊酸
化合物 8-[甲基(2-甲 46 基苯基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 5-[乙基(2-甲 47 基苯基)氨基]-3-甲基-5-氧代戊酸
化合物 5-[异丙基 48 (苯基)氨基]-4-甲基-5-氧代戊酸
化合物 5-[乙基(2-甲 49 基苯基)氨基]-4-甲基-5-氧代戊酸
化合物 4-[(4-氯苯 50 基)(甲基)氨基卜3-甲基4-氧代丁酸
化合物 9-[甲基(4-甲 51 基苯基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 8-[乙基(2-甲 52 基苯基)氨 基]-8-氧代辛酸
化合物 8-[异丙基 53 (苯基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 9-[甲基(2-甲 54 基苯基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 6-[乙基(苯 55 基)氨基]-6-氧代己酸
化合物 7-[乙基(2-甲 56 基苯基)氨基]-7-氧代庚酸
化合物 9-[乙基(2-甲 57 基苯基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 10-[乙基(苯 58 基)氨基]-10-氧代癸酸
化合物 6-[(4-氯苯 59 基)(乙基)氨基]-6-氧代己酸
化合物 4-[异丙基 60 (苯基)氨基]-4-氧代丁酸
化合物5-[乙基(苯 61基)氨基]-4- 甲基-5-氧代 戊酸
化合物4-[乙基(2-甲 62基苯基)氨 基]-4-氧代 丁酸
化合物5-[甲基(4-甲 63基苯基)氨 基]-5-氧代 戊酸
化合物5-[甲基(2-甲 64基苯基)氨 基]-5-氧代 戊酸
化合物5-[异丙基 65(苯基)氨 基]-5-氧代 戊酸
化合物5-[乙基(苯 66基)氨基]-4- 甲基-5-氧代 戊酸
化合物5-[乙基(苯 67基)氨基]-5- 氧代戊酸
化合物6-[甲基(4-甲 68基苯基)氨 基]-6-氧代 己酸
化合物6-[甲基(2-甲 69基苯基)氨 基]-6-氧代 己酸
化合物6-[乙基(2-甲 70基苯基)氨 基]-6-氧代 己酸
化合物7-[甲基(4-甲 71基苯基)氨 基]-7-氧代 庚酸
化合物7-[甲基(2-甲 72基苯基)氨 基]-7-氧代 庚酸
化合物5-[(4-氯苯 73基)(乙基)氨 基]-5-氧代 戊酸
化合物6-[(4-氯苯 74基)(甲基)氨 基]-6-氧代 己酸
化合物7-[(4-氯苯 75基)(甲基)氨 基]-7-氧代 庚酸
化合物7-[(4-氰基苯 76基)(甲基)氨 基]-7-氧代 庚酸
化合物7-[(4-甲氧基 77苯基)(甲基) 氨基]-7-氧 代庚酸
化合物 8-[(4-氰基苯 78 基)(甲基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 8-[(4-氟苯 79 基)(甲基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 9-[(2-氟苯 80 基)(甲基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 9-[(4-氟苯 81 基)(甲基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 7-[(4-氯苯 82 基)(乙基)氨基]-7-氧代庚酸
化合物 8-[(4-氯苯 83 基)(甲基)氨基]-8-氧代辛酸
化合物 9-[(4-氯苯 84 基)(甲基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 9-[异丙基 85 (苯基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 9-[乙基(2-甲 86 基苯基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 10-[甲基(2- 87 甲基苯基)氨基]-10-氧代癸酸
化合物 10-[异丙基 88 (苯基)氨基]-10-氧代癸酸
化合物 10-[乙基(苯 89 基)氨基]-10-氧代癸酸
化合物 9-[(4-氰基苯 90 基)(甲基)氨基]-9-氧代壬酸
化合物 9-[(4-甲氧基 91 苯基)(甲基) 氨基]-9-氧 代壬酸
化合物 10-[(4-氰基 92 苯基)(甲基) 氨基]-10-氧 代癸酸
化合物 10-[(4-甲氧 93 基苯基)(甲 基)氨基]-10- 氧代癸酸
化合物 10-[(2-氟苯 94 基)(甲基)氨 基]-10-氧代 癸酸
化合物 10-[(4-氟苯 95 基)(甲基)氨 基]-10-氧代 癸酸
化合物 9-[(4-氯苯 96 基)(乙基)氨 基]-9-氧代 壬酸
化合物 10-[(4-氯苯 97 基)(甲基)氨 基]-10-氧代 癸酸
化合物 10-[(4-氯苯 98 基)(乙基)氨 基]-10-氧代 癸酸
化合物 3-甲基-4-[甲 99 基(4-甲基苯 基)氨基]-4- 氧代丁酸
化合物 3-甲基-4-[甲 100基(2-甲基苯 基)氨基]-4- 氧代丁酸
化合物 4-[异丙基 101(苯基)氨 基]-3-甲基 -4-氧代丁酸
化合物 3-甲基-5-[甲 102基(4-甲基苯 基)氨基]-5- 氧代戊酸
化合物 3-甲基-5-[甲 103基(2-甲基苯 基)氨基]-5- 氧代戊酸
化合物 4-[乙基(2-甲 104基苯基)氨 基]-3-甲基 -4-氧代丁酸
化合物 4-甲基-5-[甲 105基(4-甲基苯 基)氨基]-5- 氧代戊酸
化合物 4-甲基-5-[甲 106基(2-甲基苯 基)氨基]-5- 氧代戊酸
化合物 5-[(4-氯苯 107基)(甲基)氨 基]-3-甲基 -5-氧代戊酸
化合物 4-[(4-氯苯 108基)(乙基)氨 基]-3-甲基 -4-氧代丁酸
化合物 5-[(4-氯苯 109基)(甲基)氨 基]-4-甲基 -5-氧代戊酸
化合物 5-[(4-氯苯 110基)(乙基)氨 基]-3-甲基 -5-氧代戊酸
本发明的其他传递剂化合物包括下式的那些化合物及其可药用盐
化合物C n＝1至9，并且 R1至R5独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯基、卤素、羟基、-NH-C(O)-CH3或-O-C6H5。
优选的传递剂化合物包括但不局限于具有以下结构式的化合物及其盐 在一个实施方案中，n＝2-8。
在另一个实施方案中，n＝8。
在另一个实施方案中，n＝7。
在另一个实施方案中，n＝6。
在另一个实施方案中，n＝5。
在另一个实施方案中，n＝4。
在另一个实施方案中，n＝3。
在另一个实施方案中，n＝2并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，n＝8并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，n＝7并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，n＝6并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，n＝5并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，n＝4并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，n＝3并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，n＝2并且剩余的R基团是H。
在另一个实施方案中，R1和R5是氢。
在另一个实施方案中，R1和R5是氢并且n＝2。
在另一个实施方案中，R3是羟基。
在另一个实施方案中，R3是羟基并且N＝8。
在另一个实施方案中，R1是羟基。
在另一个实施方案中，R1是羟基并且N＝8。
在另一个实施方案中，R3是甲氧基。
在另一个实施方案中，R3是甲氧基并且N＝2。
在另一个实施方案中，R3是甲氧基并且N＝3。
在另一个实施方案中，R2和R4是卤素并且N＝2。
在另一个实施方案中，R2和R4是氟。
在另一个实施方案中，R2和R4是氟并且N＝2。
在另一个实施方案中，R1和R3是甲基。
在另一个实施方案中，R1和R3是甲基并且N＝2。
在另一个实施方案中，R2和R4是甲基，R3是甲氧基并且N＝4。
在另一个实施方案中，R3是异丙基。
在另一个实施方案中，R3是异丙基并且N＝3。
在另一个实施方案中，R1是甲氧基。
在另一个实施方案中，R1是甲氧基并且N＝2。
在另一个实施方案中，R3是卤素。
在另一个实施方案中，R3是卤素并且N＝2。
在另一个实施方案中，R3是氟并且N＝2。
在另一个实施方案中，R3是甲氧基。
在另一个实施方案中，R3是甲氧基并且N＝4。
在另一个实施方案中，R2和R4是甲基。
在另一个实施方案中，R2和R4是甲基并且N＝2。
在另一个实施方案中，R2和R4是甲基并且N＝4。
在另一个实施方案中，R2和R4是甲基并且N＝6。
在另一个实施方案中，R2和R3是甲基并且N＝4。
在另一个实施方案中，R2和R3是甲基并且N＝2。
在另一个实施方案中，R1和R4是甲基并且N＝2。
在另一个实施方案中，R1和R4是卤素。
在另一个实施方案中，R1和R4是卤素并且N＝2。
在另一个实施方案中，R1和R4是卤素并且N＝4。
在另一个实施方案中，R1和R4是氯。
在另一个实施方案中，R1和R4是氯并且N＝2。
在另一个实施方案中，R1和R4是氯并且N＝4。
在另一个实施方案中，R1和R4是羟基。
在另一个实施方案中，R1和R4是羟基并且N＝8。
在另一个实施方案中，化合物117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、128、129、130、132、133、134、136和/或138从化合物C中排除。
优选的化合物包括但不局限于以下化合物。


化合物111

化合物112

化合物113

化合物114

化合物115

化合物116

化合物117

化合物118

化合物119

化合物120

化合物121

化合物122

化合物123

化合物124

化合物125

化合物126

化合物128

化合物129

化合物130

化合物132

化合物133

化合物134

化合物136

化合物138 本发明的其他传递剂化合物包括下式的那些化合物及其可药用盐

(化合物D) R1至R4独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基或羟基。
在一个实施方案中，R1和R4独立地是氢、甲基、甲氧基、卤素或异丙基。
在一个实施方案中，R1至R4都是氢。
在另一个实施方案中，R2和R4是卤素，优选为溴或优选为氯，或优选为碘，或优选为氟。
在另一个实施方案中，R2和R4是卤素，优选为溴或优选为氯，或优选为碘，并且R1和R3是氢。
在另一个优选的实施方案中，R2和R4是异丙基。
在另一个优选的实施方案中，R2和R4是异丙基，并且R1和R3是氢。
在另一个优选的实施方案中，R4是甲基。
在另一个优选的实施方案中，R4是甲基并且R1和R3是氢。
在另一个优选的实施方案中，R3是卤素，优选为氯。
在另一个优选的实施方案中，R3是卤素，优选为氯并且R1、R2和R4是氢。
在另一个优选的实施方案中，R3是甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，R3是甲氧基，并且R1、R2和R4是氢。
在另一个优选的实施方案中，R2是卤素，优选为溴。
在另一个优选的实施方案中，R2是卤素，优选为溴，并且R1、R2和R4是氢。
在另一个优选的实施方案中，R2是卤素，优选为氯。
在另一个优选的实施方案中，R2是卤素，优选为氯，并且R1、R3和R4是氢。
在另一个优选的实施方案中，R2是甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，R2是甲氧基，并且R1、R3和R4是氢。
在另一个优选的实施方案中，R2是甲基。
在另一个优选的实施方案中，R2是甲基，并且R1、R3和R4是氢。
优选的传递剂化合物包括但不局限于具有以下结构式的化合物及其盐

化合物140 3-(2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸

化合物1413-(3,5-二溴-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸

化合物142 3-(3，5-二氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁 酸

化合物143 3-(2-羟基-3,5-二碘-苯甲酰氨基)-丁 酸

化合物144 3-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰氨基)-丁 酸

化合物145 3-(4-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸

化合物146 3-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰氨基)- 丁酸

化合物147 3-(5-溴-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸

化合物1483-(5-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸

化合物149 3-(2-羟基-5-甲氧基-苯甲酰氨基)- 丁酸

化合物150 3-(2-羟基-5-甲基-苯甲酰氨基)-丁 酸

化合物1513-(2-羟基-3,5-二异丙基-苯甲酰氨基)-丁酸 本发明的其他传递剂化合物包括下式的那些化合物及其可药用盐

(化合物E) 其中 R1至R5之一具有以下通用结构 -(CH2)n-COOH 其中n＝0至6； R1至R5剩余的四个基团独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基或羟基；并且 R6至R10独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基或羟基。
在一个实施方案中，n＝0至4。
在另一个实施方案中，n＝0。
在另一个实施方案中，n＝1。
在另一个实施方案中，R1-R10优选为独立地是氢、卤素、甲基和甲氧基。
在另一个实施方案中，R1-R10优选为独立地是氯、卤素、甲基和甲氧基。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R1位连接时，其余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R1位连接时，剩余的R基团是氢并且n＝0。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R1位连接时，剩余的R基团是氢并且n＝1。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时，剩余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时，剩余的R基团是氢并且n＝0。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时，剩余的R基团是氢并且n＝1。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R2位连接时R5是甲氧基。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R2位连接时R5是甲氧基，剩余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R2位连接时R5是甲氧基，并且n＝0。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R2位连接时R5是甲氧基，并且n＝0，剩余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R1和R5是甲基。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R1和R5是甲基，剩余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R1和R5是甲基，并且n＝0。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R1和R5是甲基并且n＝0，剩余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R1或R5是甲氧基并且n＝0。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R1或R5是甲氧基并且n＝0，剩余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R2或R4是卤素，优选为氯。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R2或R4是卤素，优选为氯，剩余的R基团是氢。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R2或R4是卤素，优选为氯并且n＝0。
在另一个实施方案中，当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时R2或R4是卤素，优选为氯并且n＝0，剩余的R基团是氢。
在一个实施方案中，化合物152、153、154、155、156、157和/或158从化合物E中排除。
优选的化合物包括但不局限于以下化合物及其可药用盐

化合物152 2-苄氧基苯基乙酸

化合物153 3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸

化合物154 4-苄氧基-3，5-二甲基苯甲酸

化合物155 (4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸

化合物156 4-(苄氧基)-2-氯苯甲酸

化合物157 4-苄氧基-苯甲酸

化合物158 (4-苄氧基-苯基)-乙酸

化合物159 2-苄氧基苯甲酸 本发明的其他传递剂化合物包括下式的那些化合物及其可药用盐

化合物F 其中 n＝1至9；并且 R1至R9独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基或羟基。
根据一个优选的实施方案，n＝3至7，优选地，在一个优选的实施方案中，n＝3，优选地，在另一个优选的实施方案中，n＝4；优选地，在另一个优选的实施方案中，n＝5；优选地，在另一个优选的实施方案中，n＝6；优选地，在另一个优选的实施方案中，n＝7。
根据另一个优选的实施方案，R1至R8是氢。
根据另一个优选的实施方案，R3是卤素，优选地，在一个实施方案中，R3是氯，优选地，在另一个实施方案中，R3是溴。
根据另一个优选的实施方案，R2是甲氧基。
根据另一个优选的实施方案，R2是甲基。
根据另一个优选的实施方案，R3是甲氧基。
根据另一个优选的实施方案，R3是甲基。
根据另一个优选的实施方案，R6是甲氧基。
根据另一个优选的实施方案，R9是氢。
根据另一个优选的实施方案，R9是羟基。
根据另一个优选的实施方案，R9是卤素，优选地，在一个实施方案中是氯。
根据另一个优选的实施方案，R3和R6都是甲氧基。
根据另一个优选的实施方案，R3和R6都是甲氧基并且剩余的R基团是氢。
根据另一个优选的实施方案，R2是甲基并且R3是氯。
根据另一个优选的实施方案，R2是甲基并且R3是氯并且剩余的R基团是氢。
根据另一个优选的实施方案，R2是甲基并且R9是氯。
根据另一个优选的实施方案，R2是甲基并且R9是氯并且剩余的R基团是氢。
根据另一个优选的实施方案，R3是甲基并且R9是氯。
根据另一个优选的实施方案，R3是甲基并且R9是氯并且剩余的R基团是氢。
优选的传递剂化合物包括但不局限于具有以下结构式的化合物及其盐

化合物160 6-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)己酸

化合物161 8-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)辛酸钠

化合物162 5-(2-(2-羟基苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)戊酸

化合物163 5-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)戊酸

化合物164 5-(2-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)戊酸

化合物165 4-(2-(2-羟基苯甲酰基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸

化合物166 4-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)丁酸

化合物167 4-(2-氯苯甲酰基-4-甲基苯氧基)丁酸

化合物168 4-(2-苯甲酰基-5-甲氧基苯氧基)丁酸

化合物169 4-(2-苯甲酰基-4-氯苯氧基)丁酸

化合物170 4-(2-苯甲酰基-4-溴苯氧基)丁酸

化合物171 4-(2-(2-氯苯甲酰基-5-甲基苯氧基)丁酸

化合物172 4-(2-(2-氯苯甲酰基-4-甲基苯氧基)丁酸

化合物173 4-(2-苯甲酰基-4-氯-5-甲基苯氧基)丁酸

化合物174 3-(5-氯-2-羟基苯甲酰氨基)丙酸 本发明的其他传递剂化合物包括下式的那些化合物及其可药用盐

(化合物G) 其中 R1至R5独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基、羟基或-O-(CH2)n-COOH(其中n至12)； R1至R5中至少一个具有以下通用结构 -O-(CH2)n-COOH 其中n＝1至12；并且 R6至R10独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基或羟基。
优选地，仅R1至R5之一具有式-O-(CH2)n-COOH。换言之，R1至R5中的四个基团独立地是氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基或羟基，并且R1至R5中剩余的一个基团是-O-(CH2)n-COOH(其中n是1至12)。
在一个优选的实施方案中n＝1至12。
在另一个优选的实施方案中n＝1至10。
在另一个优选的实施方案中n＝1至6。
在另一个优选的实施方案中n＝1至4。
在另一个优选的实施方案中n＝10。
在另一个优选的实施方案中n＝4。
在另一个优选的实施方案中n＝1。
当通用结构-(CH2)n-COOH在R1位连接时，所有其他的R基团是氢。
当通用结构-(CH2)n-COOH在R1位连接时，所有其他的R基团是氢并且n＝3。
当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时，所有其他的R基团是氢。
当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时，所有其他的R基团是氢并且n＝1。
当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时，所有其他的R基团是氢并且n＝4。
当通用结构-(CH2)n-COOH在R3位连接时，所有其他的R基团是氢并且n＝10。
优选的化合物包括但不局限于以下化合物及其可药用盐

化合物175 4-(2-苄氧基-苯氧基)-丁酸

化合物176(4-苄氧基-苯氧基)-乙酸

化合物177 11-(2-苄氧基苯氧基)十一酸

化合物178 5-(4-苄氧基-苯氧基)-戊酸 也可以应用这些传递剂化合物的混合物。
本发明也提供了包含本发明传递剂化合物和至少一种活性剂的组合物。与施用不含传递剂化合物的活性剂相比，这些组合物以增加的或改善的活性剂生物利用度将活性剂传递至选择的生物系统中。
本发明也提供了包含组合物的剂量单位形式。剂量单位可以以液体或固体，例如片剂、胶囊剂或颗粒剂，包括粉末或小药囊的形式。
另一个实施方案是将活性剂施用于动物的方法，该方法通过将包含至少一种本发明的传递剂化合物和活性剂的组合物施用于动物。施用途径包括口服、结肠内和肺途径。
另一个实施方案是通过施用本发明组合物在动物中治疗疾病或获得预期的生理作用的方法。
另一个实施方案是将本发明的组合物施用于可以从组合物中受益的动物和/或需要活性剂的动物。
另一个实施方案是通过将至少一种本发明的传递剂化合物和至少一种活性剂混合制备本发明组合物的方法。
发明详述 定义 本文和附加权利要求中使用的单数形式包括复数的所指事物，除非上下文明确说明。因此，例如涉及“一个分子”包括一个或多个该分子，“一种试剂”包括一种或多种该不同的试剂，以及涉及“该方法”或“所述方法”包括涉及本领域普通技术人员公知的相当的步骤和方法，这些方法可以为本文中描述的方法的改进或替换。
术语“多晶型物”指的是物质的结晶学上截然不同的形式。
本文中使用的术语“水合物”包括但不局限于(i)包含以分子形式结合的水的物质以及(ii)包含一个或多个结晶水分子的结晶物质或者包含游离水的结晶材料。
本文中使用的术语“溶剂化物”包括但不局限于溶剂的分子或离子与传递剂的分子或离子的分子或离子复合物。
术语“传递剂”指的是本文中公开的或并入本文作为参考的任何传递剂化合物，包括其可药用盐。
“有效量的药物组合物”是在一段时间内，在施用的对象中有效治疗或预防疾病的药物组合物的量，例如在预期的剂量间隔内提供治疗作用。
术语“治疗”指的是预防地预防、治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、矫正、改进、改善或影响病症(例如疾病)、病症的症状或发生病症的倾向。
“有效量的传递剂”是促进预期量的活性剂的吸收的传递剂的量。
术语“对象”包括哺乳动物，例如啮齿动物、母牛、猪、狗、猫、灵长类动物以及特别是人。
本文中使用的术语“AUC”意思是血浆浓度-时间曲线下的面积，该面积通过历经完整剂量间隔，例如24小时间隔的梯形规则计算。
术语“平均”在药物动力学值之前时(例如平均峰值)，除非另有说明，其代表药物动力学值的算术平均值。
本文中使用的术语“约”意思是指定值的10％内，优选为5％内，更 优选为指定值的1％内。另外，术语“约”意思是可以落在该类型值的科学上可接受的误差范围内的值，其取决于可利用的工具给出的方法的定性程度。
“适应证”意思是施用的药物预防或者治疗疾病的用途，并且可以与“治疗”交换使用。
本文中使用的术语“取代的”包括但不局限于用以下取代基的任何一个或任何组合的取代卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
术语“烷基”、“烷氧基”、“链烯基”、“亚链烯基”、“烷基(亚芳基)”和“芳基(链烯基)”分别包括但不局限于线性或支链烷基、烷氧基、链烯基、亚链烯基、烷基(亚芳基)和芳基(链烯基)。
“肽YY”或“PYY”指的是从任何物种获得的或衍生的肽YY多肽。因此，术语“PYY”包括人类全长、36个氨基酸的肽如在国际公开号WO02/47712(其为美国专利公开号2002/0141985的PCT文本，其并入本文作为参考)SEQ ID NO2和Tatemoto，Proc Natl Acad Sci U.S.A.792514-8，1982中列出的，以及PYY的物种变异，包括例如如鼠科动物、仓鼠、鸡、牛、大鼠和狗PYY。“PYY激动剂”意思是引起PYY降低营养利用度的作用的任何化合物，例如具有以下性质的化合物(1)在食物摄取、胃排空、胰腺分泌或重量损失分析(在WO 02/47712和美国专利公开号2002/0141985的实施例1、2、5或6中描述的)中具有活性并且(2)在Y受体分析(WO 02/47712和美国专利公开号2002/0141985的实施例10)或竞争性结合分析中与来自于具有丰富Y受体的一些组织，包括例如最后区的标记的PYY或PYY[3-36]特异性结合(WO 02/47712和美国专利公开号2002/0141985的实施例9)，其中PYY激动剂不是胰腺多肽。优选地，PYY激动剂在该分析中结合亲和力大于约1μM，更优选地其亲和力大于约1nM至约5nM。
该激动剂可以包括具有功能PYY区域、PYY活性片段的多肽或化学或小分子。PYY激动剂可以是肽类或非肽类化合物，并且包括“PYY激动剂类似物”，该类似物指的是结构上与PYY相似的任何化合物，其典型地由于与PYY受体或其他受体或PYY受体本身可以与其相互作用引起生物反应的受体相结合或另外直接或间接地与之相互作用而具有PYY活性。该化合物包括PYY衍生物、PYY片段、具有多于36个氨基酸的延长的PYY分子、具有少于36个氨基酸的截短的PYY分子以及具有一个或多个不同氨基酸的取代的PYY分子，或者以上分子的任何组合。该化合物也可以通过例如聚乙二醇化、酰胺化、糖基化、酰化、硫酸化、磷酸化、乙酰化和环化的方法被修饰。
该PYY激动剂类似物之一是PYY[3-36]，经鉴定为WO 02/47712和美国专利公开号2002/0141985的SEQ ID NO3；Eberlein，Eysselein等人.，Peptides 10797-803(1989)和Grandy，Schimiczek等人.，Regul Pept 51151-9(1994)。具有括号内数字的多肽指的是具有包括括号内氨基酸位点的全长肽序列的截短的多肽。因此，PYY[3-36]具有PYY的氨基酸3至36的相同序列。PYY[3-36]在人和犬的肠提取物中包含约40％总的肽YY-样免疫活性并且在禁食状态下包含约36％总的血浆肽YY免疫活性，而在餐后略高于50％。其显然是肽YY的二肽基肽酶-IV(DPP4)剪切产物。肽YY[3-36]被报道是Y2和Y5受体的选择性配体，其在优选的N端截短(即其C端片段)的神经肽Y类似物中显示出药理学上的独特性。PYY激动剂可以以较高和较低的亲合性与PYY受体结合，在体内或体外显示出较长或较短的半衰期，或比天然的PYY具有更高或更低的有效性。
其他适合的PYY激动剂包括那些在国际公开号WO 98/20885中描述的PYY激动剂，其并入本文作为参考。
本文中使用的术语“肝素”指的是所有形式的肝素，包括但不局限于未分级肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素(例如亭扎肝素(tinzaparin)(包括亭扎肝素钠))、极低分子量肝素和超低分子量肝素。非限制性实例包括未分级肝素，例如肝素钠(例如肝素钠USP，购自ScientificProtein Labs of Waunakee，WI)。肝素通常具有约1,000或5,000至约30,000道尔顿的分子量。术语“低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有约3000和约9000道尔顿之间分子量的肝素。低分子量肝素的非限制性实例包括亭扎肝素、依诺肝素(enoxaprin)和达肝素(daltiparin)。亭扎肝素已经被U.S.Food & Drug Administration批准与华法林钠联合应用时用于治疗有无肺栓塞的急性下肢静脉血栓形成。PharmionCorporationTM亭扎肝素的钠盐在商标Innohep of Boulder，CO下可获得。术语“极低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有约1500和约5000道尔顿之间分子量的肝素。极低分子量肝素的非限制性实例是贝米肝素(bemiparin)。术语“超低分子量肝素”通常指的是其中至少约80％(重量)的肝素具有约1000和约2000道尔顿之间分子量的肝素。超低分子量肝素的非限制性实例是fondiparinux。
传递剂 本发明的传递剂可以是游离酸或可药用盐的形式。适合的可药用盐包括但不局限于有机和无机盐，例如碱金属盐，例如钠、钾和锂盐；碱土金属盐，例如镁、钙或钡盐；铵盐；碱性氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸；以及有机胺，例如二甲基胺或吡啶。在一个实施方案中，盐是钠盐。盐可以是单价或多价盐，例如单钠盐和二钠盐。盐也可以是溶剂化物，包括乙醇溶剂化物，以及水合物。可药用盐的非限制性实例包括与下列物质的盐钠、盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、硫酸盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵和碳酸钾。这些盐可以通过本领域公知的方法制备。例如钠盐可以通过将传递剂溶于乙醇中并且加入氢氧化钠水溶液制备。传递剂可以通过重结晶纯化或在一种或多种固相色谱支持物上，单独或前后相连的级分进行纯化。适合的重结晶溶剂体系包括但不局限于乙腈、甲醇和四氢呋喃。级分可以在以下条件下进行(i)在适合的色谱支持物上例如氧化铝，应用甲醇/正丙醇混合物为流动相，(ii)通过反相色谱应用三氟乙酸/乙腈混合物为流动相，或(iii)通过离子交换色谱应用水或适当的缓冲液作为流动相。当进行阴离子交换色谱时，优选为应用0-500mM氯化钠梯度。
传递剂可以包括与连接基团相连的聚合物，该连接基团选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键，条件是聚合物传递剂不是多肽或聚氨基酸。聚合物可以是任何聚合物，包括但不局限于交替共聚物、嵌段共聚物和无规共聚物，其在哺乳动物中应用安全。优选的聚合物包括但不局限于聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(氧乙烯)、聚(丙烯)、聚丙二醇、聚乙二醇(PEG)以及这些聚合物的衍生物和这些聚合物的组合。聚合物的分子量典型的范围为约100至约200,000道尔顿。聚合物的分子量优选范围为约200至约10,000道尔顿。在一个实施方案中，聚合物的分子量范围为约200至约600道尔顿并且更优选范围为约300至约550道尔顿。美国专利号6,627,228全文引用并入本文作为参考。
在固体药物组合物中传递剂的量是传递剂有效量并且对于具体的组合物可以根据本领域公知的那些方法来确定。通常，传递剂和活性剂的重量比范围为约0.1∶1至约1000∶1并且优选为约1∶1至约300∶1。重量比将根据活性剂和施用活性剂的具体适应证而变化。
对于本发明其他适合的传递剂在以下专利中描述美国专利号6,846,844、6,699,467、6,693,208、6,693,073、6,663,898、6,663,887、6,646,162、6,642,411、6,627,228、6,623,731、6,610,329、6,558,706、6,525,020、6,461,643、6,461,545、6,440,929、6,428,780、6,413,550、6,399,798、6,395,774、6,391,303、6,384,278、6,375,983、6,358,504、6,346,242、6,344,213、6,3.31,318、6,313,088、6,245,359、6,242,495、6,221,367、6,180,140、5,541,155、5,693,338、5,976,569、5,643,957、5,955,503、6,100,298、5,650,386、5,866,536、5,965,121、5,989,539、6,001,347、6,071,510和5,820,881。本发明的传递剂也在以下专利中描述美国专利申请公开号20050009748、20040110839、20040106825、20040068013、20040062773、20040022856、20030235612、20030232085、20030225300、20030198658、20030133953、20030078302、20030072740、20030045579、20030012817、20030008900、20020155993、20020127202、20020120009、20020119910、20020102286、20020065255、20020052422、20020040061、20020028250、20020013497、20020001591、20010039258和20010003001。本发明的传递剂也在以下专利中描述国际公开号WO2005/020925、WO 2004/104018、WO 2004/080401、WO 2004/062587、WO 2003/057650、WO 2003/057170、WO 2003/045331、WO 2003/045306、WO 2003/026582、WO 2002/100338、WO 2002/070438、WO 2002/069937、WO 02/20466、WO 02/19969、WO 02/16309、WO 02/15959、WO 02/02509、WO 01/92206、WO 01/70219、WO 01/51454、WO 01/44199、WO 01/34114、WO 01/32596、WO 01/32130、WO 00/07979、WO 00/59863、WO 00/50386、WO 00/47188、WO 00/40203和WO 96/30036。以上列出的每个美国专利以及美国和国际公开的专利申请并入本文作为参考。这些传递剂可以通过本领域中公知的方法制备，例如那些在前面提及的专利和公开的专利申请中描述的方法。例如，SNAC可以通过本领域公知的方法制备，例如那些在美国专利号5,650,386和5,866,536，以及美国专利申请公开号2002/0065255中描述的方法。
活性剂 适合应用于本发明的活性剂包括生物活性剂和化学活性剂，包括但不局限于杀虫剂、药物制剂和治疗剂。适合的活性剂包括那些在胃肠道中被酸解、酶作用等而致疗效降低、无效或被破坏的活性剂。作为适合的活性剂也包括那些当口服给药时理化性质(包括大小、结构或电荷)抑制或阻止吸收的大分子物质。
例如，如当口服生物利用度受限制或不存在时，进入体内或可以从改善的药物动力学包括传递中受益的物质。这些物质是适合应用于本发明的生物或化学活性剂，包括但不局限于大分子，例如肽，包括蛋白质或多肽，包括二肽；激素；以及糖类，包括单糖、多糖，包括二糖、粘多糖的混合物；碳水化合物；类脂；以及小的极性有机分子(即具有分子量500道尔顿或低于500道尔顿的极性有机分子)；核苷，其他有机化合物；以及无口服生物利用度或具有有限的口服生物利用度的具体的化合物，包括那些本身不能通过(或仅通过施用剂量的一部分)胃肠粘膜和/或易受胃肠道中的酸和酶的化学裂解的化合物；或这些化合物的任何组合。
另外的实例包括但不局限于以下实例，包括其合成的、天然的或重组的来源 包括这些化合物的促分泌素、类似物、片段、模拟物或聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；或这些物质的任何组合。
传递系统 本发明的组合物包括一种或多种本发明的传递剂化合物，以及一种或多种活性剂。在一个实施方案中，一种或多种传递剂化合物，或这些化合物的盐，或这些化合物或其盐形成一个或多个单位的聚氨基酸或肽，可以通过与活性剂在施用前混合以形成施用组合物用作传递剂。
施用组合物可以为液体的形式。溶液介质可以是水(例如对于鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素和红细胞生成素)，25％丙二醇水溶液(例如对于肝素)以及磷酸缓冲液(例如对于重组人生长激素)。其他的药物辅料包括聚乙二醇。药物溶液可以通过仅在施用前将传递剂化合物溶液与活性剂溶液混合来制备。另外，传递剂化合物(或活性剂)溶液可以与固体形式的活性剂(或传递剂化合物)混合。传递剂化合物和活性剂也可以作为干粉混合。传递剂化合物和活性剂也可以在制备过程中混合。
药物溶液可以任选地包括添加剂例如磷酸缓冲盐、柠檬酸、乙二醇或其他的分散剂。溶液中可以掺入稳定化添加剂，优选的浓度范围为约0.1％和20％(w/v)之间。
另外，施用组合物可以为固体的形式，例如片剂、胶囊剂或颗粒剂，例如粉末或小药囊。固体剂型可以通过将固体形式的化合物与固体形式的活性剂混合来制备。另外，固体可以通过本领域中公知的方法从化合物和活性剂的溶液中获得，该方法例如冷冻-干燥(冻干)、沉淀、结晶和固体分散。
本发明的施用组合物也可以包括一种或多种酶抑制剂。该酶抑制剂包括但不局限于化合物例如放线酰胺素或表放线酰胺素以及它们的衍生物。其他的酶抑制剂包括但不局限于抑酶肽(Trasylol)和Bowman-Birk抑制剂。
应用于本发明的施用组合物中的活性剂的量是对于目标适应证有效的具体活性剂的量。组合物中活性剂的量典型地是药理学、生物学、治疗学或化学有效量。但是，当组合物用于剂量单位形式时其量可以低于上述量，因为剂量单位形式可以包括多种传递剂化合物/活性剂组合物或可以包括分开的药理学、生物学、治疗学或化学有效量。然后，总有效量可以以包含总有效量的活性剂的累积单位施用。
应用的活性剂的总量可以通过那些本领域中公知的方法确定。但是，因为本发明的组合物可以比仅包含活性剂的组合物更有效地传递活性剂，所以可以施用于患者比在前面的剂量单位形式或传递系统中应用的那些生物或化学活性剂更低量的生物或化学活性剂，而仍可获得同样的血中水平和/或治疗作用。
目前公开的传递剂化合物促进生物和化学活性剂的传递，特别是在口服、鼻内、舌下、胃、肠、包括十二指肠内、空肠和回肠传递、皮下、口腔、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、经皮、皮内、非肠道、静脉内、肌内和视觉系统，以及通过血脑屏障。
剂量单位形式也可以包括以下物质的一种或组合赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、掩味剂、糖、甜味剂、盐和药物辅料，包括但不局限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或这些辅料的任何组合。
本发明的化合物和组合物用于给任何动物施用生物或化学活性剂，该动物包括但不局限于鸟类例如鸡；哺乳动物，例如啮齿动物、母牛、猪、狗、猫、灵长类动物，特别是人；以及昆虫。
该系统特别有利于传递在活性剂到达靶点区域(即传递组合物的活性剂释放的区域)前以及在活性剂施用的动物体内遭遇到环境的破坏或表现为较低的功效的化学或生物活性剂。特别地，本发明的化合物和组合物用于口服施用的活性剂，特别是那些不是正常口服可传递的活性剂，或那些需要改进传递的活性剂。
包含化合物和活性剂的组合物有将活性剂传递给选择的生物系统的作用并且相对于施用无传递剂的活性剂有增加或改善活性剂化合物的生物利用度的作用。传递可以通过以下方式改善历经一段时间传递更多的活性剂，或在具体时间周期内传递活性剂(例如加速作用或延迟传递)，或在特定的时间或历经一段时间传递活性剂(例如持续的传递)。
本发明的另一个实施方案是通过在动物中施用本发明的组合物治疗或预防疾病或获得预期的生理作用，例如那些在下面的表中列出的生理作用的方法。优选地，施用用于治疗或预防预期的疾病或获得预期的生理作用的有效量的组合物。活性剂的具体的适应证可以在下面的文献中发现(1)the Physicians’Desk Reference(58th Ed.，2004，Medical EconomicsCompany，Inc.，Montvale，NJ)和(2)Fauci，AS，等人.，Harrison′s Principlesof Internal Medicine(14th Ed.，1998，McGraw-Hill Health ProfessionsDivision，New York)，二者均并入本文作为参考。下表中的活性剂包括其类似物、片段、模拟物和聚乙二醇修饰的衍生物。
例如，本发明的一个实施方案是通过施用本发明的药物制剂的胰岛素治疗患有或易感染糖尿病的患者的方法。其他的活性剂，包括那些上表中列出的活性剂，可以与本发明的药物制剂联合应用。
施用后，存在于组合物或剂量单位形式中的活性剂吸收进入循环。物质的生物利用度可以通过测定血中已知的药理活性，例如肝素引起的血液凝固时间的增加或降钙素引起的循环钙水平降低来容易地评价。另外，可以直接测定活性剂本身的循环水平。
添加剂 本发明的固体药物组合物和单位剂型可以包括其他的活性剂和可药用添加剂，例如赋形剂、载体、稀释剂、稳定剂、增塑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、成膜剂、矫味剂、掩味剂、糖、甜味剂、防腐剂、药物辅料、表面活性剂以及以上任何物质的任何组合。优选地，这些添加剂是可药用的添加剂，例如那些在Remington′s，TheScience and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，20th edition，2003，Mack Pub.Co.)中描述的添加剂，其并入本文作为参考。
适合的粘合剂包括但不局限于淀粉、明胶、糖(例如蔗糖、糖浆和乳糖)、磷酸二氢钙、天然和合成的树胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素和石蜡。
适合的助流剂包括但不局限于滑石粉和二氧化硅(例如发烟二氧化硅和胶态二氧化硅)。
适合的崩解剂包括但不局限于淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、粘土、纤维素(例如纯化的纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、海藻酸盐、预胶化玉米淀粉和树胶(例如琼脂、瓜耳胶、角豆胶、刺梧桐胶、果胶和西黄蓍胶)。优选的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
适合的膨胀剂包括但不局限于淀粉(例如大米淀粉)、微晶纤维素、乳糖(例如一水合乳糖)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、硫酸二钙和硫酸三钙。
适合的润滑剂包括但不局限于硬脂酸、硬脂酸盐(例如硬脂酸钙和硬脂酸镁)、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、聚乙二醇、氢化棉子油和蓖麻油。
适合的表面活性剂包括但不局限于十二烷基硫酸钠、羟基化大豆卵磷脂、多乙氧基醚以及环氧丙烷和环氧乙烷嵌段共聚物。
剂型 包括活性剂和传递剂的本发明的固体药物组合物可以配制为固体单位剂型。剂型可以是例如片剂、小药囊或胶囊剂，例如硬或软明胶胶囊剂。剂型可以提供传递剂、肝素以及任选另外的活性剂的快速的、持续的或可控的释放。
本发明的固体药物组合物和固体单位剂型可以按照下述制备。加工固体形式的传递剂(例如通过过35目筛粉碎)以提供具有相对小并且优选为均匀的颗粒大小的粉末。然后用例如V形混合器或较小的仪器将传递剂与传递剂和任选的填充剂和/或润湿剂混合以提供粉末混合物。
润湿剂混合物单独通过将润湿剂、肝素和传递剂混合制备。混合物也可以例如包括水。选择润湿混合物的配方以便当与前述的粉末混合物混合时润湿肝素。根据一个优选的实施方案，润湿剂混合物也可以如此配制，即当与粉末混合物混合时部分溶解传递剂。
在连续混合下，粉末混合物以少量递增的形式加入到润湿剂混合物中。在所有的粉末混合物加入后连续混合足够的时间(例如15分钟)以获得均匀的组合物。产生的组合物典型的是半固体、胶体或液体。
然后，组合物可以通过本领域中公知的方法配制为剂型，例如胶囊剂。根据一个优选的实施方案，产生的组合物包装为软明胶胶囊或硬明胶胶囊(例如0号Licap Capsugel硬明胶胶囊)。其他适合的方法在美国专利号6,605,298、6,458,383、6,261,601、5,714,477和3,510,561；美国专利申请公开号2003/0077303和2001/0024658；以及国际公开号WO 88/10117中描述，所有的这些文献并入本文作为参考。
实施例 以下实施例用于说明本发明而不构成限制。除非另外说明所有的百分比是重量百分比。
除非另外说明，下面列出的化合物的质子核磁共振(1H NMR)分析是在300 MHz Bruker_分光计(Bruker-Physik AG，Silberstreifen，GERMANY)或400MHz JEOL分光计(JEOL USA，Inc.，Peabody，MA)，应用二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行的。
液相色谱/质谱(LC-MS)分析用Agilent Technologies(Palo Alto，California)、LC/MSD 1100(单级四极杆)进行，其具有以下参数 流动相A50∶950∶5乙腈∶水∶乙酸(v/v/v)。
流动相B950∶50∶5乙腈∶水∶乙酸(v/v/v)。
梯度洗脱4分钟线性梯度0-100％B；每针的总时间是11分钟。
进样体积5μL。
色谱柱ZORBAX Rapid Resolution Cartridge，SB-C18，2.1×30mm，3.5μm。
粒径，目录号#873700-902。
柱温40℃。
UV检测在244nm。
MSD参数 源API-ES，正极 扫描参数 质量范围125.00-600.00 碰撞解离电压60V 增益1.0EMV 阈值150 喷雾室 气体温度350deg.D 干燥气体12.0L/分钟 喷嘴压力40psig 毛细管电压4000V正/负 实施例1化合物1-22的制备 化合物1-22根据美国专利号6,384,278的方法制备，其全文引用并入本文作为参考。
在二甲苯中，将适当的N取代的苯胺与适当的二羧酸单酯混合并且在在硼酸催化剂的存在下加热。将中间体酰胺水解以获得最终产物。
实施例2化合物23-34和59的制备 将干燥的200mL 3颈圆底烧瓶安装有聚四氟乙烯涂层的磁力搅拌棒和真空套层的迪安-斯达克榻分水器，该分水器顶部装有适合氮气入口管的回流冷凝器。向反应容器中装入N-异丙基-N-苯基胺(8.11g，60mmol)、硼酸(0.93g，15mmol)和二甲苯(88mL)。向搅拌的反应混合物中加入一份7-乙氧基-7-氧代庚酸(11.29g，60mmol)。应用加热罩将反应物加热至回流。共沸的水开始分离并且将其收集至迪安-斯达克榻分水器中。回流16小时后，将水收集，并且允许反应物冷却至环境温度反应。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用2N HCl水溶液(50mL)洗涤，并且接着用饱和的碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤。在真空下除去大部分有机溶剂。向残留物中加入2N氢氧化钠水溶液(60mL)。混合物在60℃加热4小时。接着冷却至室温，混合物用60mL乙酸乙酯洗涤。小心地从有机层分离后，水相进行蒸发以除去所有残留的乙酸乙酯。将冰加入到水溶液中，接着加入HCl水溶液(2N，60mL)，产生白色固体沉淀。继续搅拌另外的30分钟，然后用烧结漏斗收集沉淀。将收集的白色固体成功地用水和己烷洗涤，然后在室温、真空下放置12小时，获得7.49g(45％)的7-[异丙基(苯基)氨基]-7-氧代庚酸，为白色固体。HPLC在4.83分钟为单峰；Mp62-63℃。1H NMR(DMSO-d6，)δ0.95-0.97(d，6H)，1.08-1.10(m，2H)，1.34-1.40(m，4H)，1.76-1.79(m，2H)，2.09-2.13(m，2H)，4.81-4.85(m，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.44-7.46(m，3H)。质量(M+1)278。分析C16H23NO3计算值C，69.29；H，8.36；N，5.05。实测值C，69.06；H，8.45；N，4.99。
化合物24-34和59应用相同的过程用适当的原料制备。
化合物(24) HPLC在4.43分钟为单峰。质量(M+1)264。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，1.30(m，2H)，1.40(m，2H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，4.80(m，1H)，7.15(m，2H)，7.40(m，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.0，24.0，24.5，33.0，34.0，45.0，128.0，129.0，130.0，138.5，170.5，174.0。
化合物(25) HPLC在4.62分钟为单峰。质量(M+1)264。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，3H)，0.94-0.95(d，6H)，1.70-1.72(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，2.08-2.15(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，4.75-4.90(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ19.5，21.0，27.0，40.5，41.0，45.0，128.0，129.0，130.5，138.5，170.0，174.0。
化合物(26) HPLC在4.19分钟为单峰。质量(M+1)250。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，3H)，0.84-0.86(t，3H)，1.80-1.90(m，3H)，2.01-2.12(m，2H)，3.49-3.53(q，2H)，7.09-7.11(d，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ9.18，15.87，17.30，23.35，39.50，123.98，124.72，125.92，138.39，166.17，168.27，169.80。
化合物(27) HPLC在3.92分钟为单峰。质量(M+1)250。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(m，2H)，1.37-1.46(m，4H)，1.99(m，2H)，2.10-2.15(t，2H)，3.1 5(s，3H)，7.29-7.37(m，3H)，7.42-7.47(m，2H)。
化合物(28) HPLC在3.72分钟为单峰。质量(M+1)236。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.81(d，3H)，1.93-2.02(m，3H)，2.16-2.30(m，2H)，3.15(s，3H)，7.27-7.37(m，3H)，7.43-7.48(m，2H)。
化合物(29) HPLC在3.88分钟为单峰。质量(M+1)242。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.21(m，2H)，2.49(m，2H)，3.13(s，3H)，7.37(m，2H)，7.58(m，2H)，12.10(br.，1H)。
13C NMR(100MHZ，DMSO-d6)δ28.81，29.0，36.5，129.32，129.58，132.0，142.66，170.58，173.63。
化合物(30) HPLC在4.82分钟为单峰。质量(M+1)278。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(m，4H)，1.32(m，4H)，1.86(m，2H)，2.05(m，2H)，2.21(s，3H)，3.00(s，3H)，7.00(m，2H)，7.12(m，2H)，11.85(br.，1H)。
化合物(31) HPLC在4.44分钟为单峰。质量(M+1)294。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，4H)，1.39(m，4H)，1.93(m，2H)，2.11(m，2H)，3.07(s，3H)，3.75(s，3H)，6.96(m，2H)，7.20(m，2H)，11.93(br.，1H)。
化合物(32) HPLC在4.81分钟为单峰。质量(M+1)278。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，3H)，1.10(m，4H)，1.39(m，4H)，1.90(m，2H)，2.13(m，2H)，3.58-3.63(q，2H)，7.09-7.24(d，2H)，7.34(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)。
化合物(33) HPLC在5.48分钟为单峰。质量(M+1)312。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，3H)，1.10(m，4H)，1.40(m，4H)，1.91(m，2H)，2.12(m，2H)，3.60(q，2H)，7.27(d，2H)，7.46(m，2H)，11.93(br.，IH)。
化合物(34) HPLC在4.52分钟为单峰。质量(M+1)282。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(m，4H)，1.39(m，4H)，1.93(m，2H)，2.10-2.14(m，2H)，3.09(s.3H)，3.75(s 3H)，7.19(m，2H)，7.30(m，2H)，11.91(br.，1H)。
化合物(59) HPLC在4.71分钟为单峰。质量(M+1)284。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，3H)，1.35-1.37(m，4H)，1.87(t，2H)，2.04(t，2H)，3.52-3.57(q，2H)，7.25(m，2H)，7.43(m，2H)，11.94(s，1H)。实施例3化合物111-139的制备 (化合物111)4-氧代-4-苯基-丁酸 将10g(56mmol)3-苯甲酰基丙酸(购自Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)加入到10mL水中。搅拌混合物并且加入28mL 2 N氢氧化钠(水溶液)。将生成的溶液搅拌2小时并且在溶液冻干后收集固体产物。1H NMR(d6-DMSO)δ7.9，d，2H，(芳基H)；δ7.6，t，1H，(芳基H)；δ7.5，t，2H，(芳基H)；δ3.1，t，2H(羰基α位的CH2)；δ2.2，t，2H(COOHα位的CH2)；由于样品中水的存在观察不到COOH峰。
(化合物113)10-(4-羟基-苯基)-10-氧代-癸酸 在惰性气体下，向安装有回流冷凝器的500mL烧瓶中装入癸二酸(20g，296mmol)和乙酸酐(280mL，2.96mol)。混合物加热至回流5小时。在减压下除去乙酸和过量的乙酸酐。产物可以应用而无需进一步纯化。
在惰性气体下，向安装有机械搅拌器的500mL烧瓶中加入氧杂环十一烷-2，11-二酮(20g，108.5mmol)、苯酚(10.22g，108.5mmol)和200mL二硫化碳。加入三氯化铝(III)(72.34g，542mmol)并且将反应物搅拌72小时。将二硫化碳轻轻倒出，并且小心地加入冰直到大部分混合物溶解。不溶性物质通过抽滤收集并且用2×100mL水洗涤。然后将固体溶解于100mL 1M氢氧化钠水溶液中，然后用1M盐酸水溶液酸化直到pH＝7.5。形成的固体通过过滤除去并且将母液继续酸化直到pH＝2.5。粗产物沉淀通过过滤收集并且用1×100mL水洗涤。将粗产物溶解于100mL 1M氢氧化钠水溶液中，然后小心地用1M盐酸水溶液酸化直到pH＝7.5并且将沉淀的杂质过滤除去。将母液进一步酸化直到pH2。粗产物通过过滤收集并且用2×50mL水洗涤。产物从丙酮中重结晶。分离的产物(1.2g，4％)通过过滤收集。实测值C 69.00，H 7.81％；C16H22O4理论值为C69.04，H7.97％。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ10.3，bs，1H(芳基-羟基)；δ7.8 d，2H(芳基H)；δ6.8，d，2H，(芳基H)；δ2.9，t，2H(羰基α位的CH2)；δ2.2，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.5，多重峰，4H(羰基β位的CH2和COOHβ位的CH2)，δ1.3，多重峰，8H(其余的CH2)。
(化合物114)10-(2-羟基-苯基)-10-氧代-癸酸 向100mL的烧瓶中加入二氯甲烷(50mL)、9-溴壬醇(7.63g，34.2mmol)和氯化三甲基硅烷(4.5mL，35.5mmol)并且允许其在氮气下搅拌20分钟。然后加入三乙胺(5.0mL，35.9mmol)并且将生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用80mL己烷稀释、过滤，然后在减压下浓缩。生成的残留物再次用80mL己烷稀释，过滤，然后在减压下浓缩，获得9.7g(96％)的黄色液体，其可以应用而无需进一步纯化。
在惰性气体下，将5.69g(19.3mmol)(9-溴-壬氧基)-三甲基-硅烷滴加到包含金属镁(0.59g，24.3mmol)的50mL烧瓶中，加入20mL四氢呋喃和小块碘晶体用于开始Grignard反应。在惰性气体下100mL烧瓶中，将含水杨醛(2.1mL，19.7mmol)的20mL四氢呋喃溶液用外部冰浴冷却。然后将冷却的醛溶液用1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(20.0mL，20mmol)处理。搅拌1小时后，将Grignard反应物用外部冰浴冷却。然后在恒定的搅拌下，历经5分钟将冷却的Grignard通过套管滴加到醛溶液中。使生成的反应混合物温至室温并且继续搅拌过夜。将反应物倾倒至40mL的乙酸乙酯中并且用15mL饱和的碳酸氢钠水溶液处理。将有机层分离并且用2×25mL两份4％盐酸水溶液洗涤，接着用1×20mL一份盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。残留的水杨醛通过Kugelrohr蒸馏除去并且生成的残留物可以应用而无需进一步纯化。
在100mL烧瓶中装入1-(2-羟基-苯基)-十一烷-1，11-二醇(5.0g，18.9mmol)和50mL二甲基甲酰胺。向其中加入吡啶_重铬酸盐(32.9g，87.5mmol)。(加入过程轻度发热)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒至50mL乙酸乙酯中并且用200mL水、30mL 4％盐酸水溶液、30mL水以及最终的30mL盐水洗涤。然后有机层与10g硅胶一起搅拌15分钟，用硫酸钠干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。将类白色粗产物从乙醇/水中重结晶。将产物(0.5g，10％)分离，为类白色固体，mp 85-87℃。燃烧分析实测值C 69.01，H 8.36％；C16H22O4理论值为C69.54，H8.02％。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，s，1H(COOH)；δ7.9 dd，1H(芳基H)；δ7.5，dt，1H，(芳基H)；δ6.9，复杂的多重峰，2H(芳基H)，3.1，t，2H(羰基α位的CH2)；δ2.2，t，2H(COOH α位的CH2)；δ1.6，多重峰，2H(羰基β位的CH2)，δ1.5，多重峰，2H(COOH β位的CH2)，δ1.3，多重峰，8H(其余的CH2)。
(化合物115)4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸 在惰性气体(氮气)下，在安装有磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶中装入5.25mL(48.3mmol)茴香醚、4.83g(48.3mmol)丁二酸酐、125mL 1，1，2，2-四氯乙烷和125mL硝基苯。将反应容器用外部的冰浴冷却并且搅拌30分钟。向淡黄色溶液中加入三氯化铝(14.2g，106.4mmol)，然后该溶液变为深红棕色。将冰浴除去，并且在室温下将反应物搅拌36小时。将反应物再次用外部的冰浴冷却。通过将1N氯化氢溶液倾倒至填有冰的100mL烧杯中制备酸性溶液。将该溶液小心地加入到反应混合物中，开始是滴加直到反应物变为澄清并具有白色沉淀。在该点后，小心加入10mL一份冰/酸混合物以检测反应，然后加入剩余的冰/酸混合物。加入第二份100mL冰/酸混合物，将外部的冰浴除去并且将白色乳剂搅拌2小时。通过抽滤收集乳剂中的沉淀。将该固体溶解于300mL 0.3M氢氧化钠中，用100mL乙酸乙酯洗涤，并且用1M盐酸酸化至～pH1。真空过滤收集的白色沉淀用3×100mL去离子水洗涤并且干燥。将产物(4.7g，47％)分离，为白色固体，mp 149-150℃。燃烧分析实测值C 63.52，H 5.78％；C11H12O4理论值为C63.45，H5.81％。1H NMR(d6-DMSO)δ12.2，s，1H(COOH)；δ7.9 d，2H(芳基H)；δ7.0，d，2H，(芳基H)；δ3.8，s，3H(OMe的H)；δ3.2，t，2H(羰基α位的CH2)；δ2.5，t，2H(COOHα位的CH2)。
(化合物116)5-(4-甲氧基-苯基)-5-氧代-戊酸 除了应用戊二酸酐代替丁二酸酐，化合物116按照化合物115的类似的方法制备，mp 141-142℃。实测值C 64.65，H 6.34％；C12H14O4理论值为C64.85，H6.35％。1H NMR(d6-DMSO)δ12.2，s，1H(COOH)；δ7.9d，2H(芳基H)；δ7.0，d，2H，(芳基H)；δ3.8，s，3H(OMe的H)；δ3.0，t，2H(羰基α位的CH2)；δ2.3，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.8五重峰，2H(两个CH2之间的CH2)。
化合物117购自Aldrich(St.Louis，MO)，目录号514683。
化合物118购自Aldrich(St.Louis，MO)，目录号B12687。
化合物119购自Aldrich(St.Louis，MO)，目录号S346810。
化合物120购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7013D。
化合物121购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7148C并且 (化合物121)5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸钠盐 在250mL烧瓶中，将5-(4-异丙基-苯基)-5-氧代-戊酸(5g，21.3mmol)溶解于75mL乙醇中。加入氢氧化钠(0.85g，21.3mmol)并且在旋转蒸发仪上减压下将反应物搅拌过夜。固体在真空下干燥并且可以应用而无需进一步纯化。实测值C 60.24，H 6.66，Na 9.21％；C14H17O3Na理论值为C61.28，H6.98，Na 8.38％。
1H NMR(D2O)δ7.7，d，2H(芳基H)；δ7.2 d，2H(芳基H)；δ2.9，t，2H(羰基α位的CH2)；δ2.8，多重峰，1H，(异丙基的CH)；δ2.1，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.8，q，2H(羰基和COOH β位的CH2)，δ1.1，d，6H(异丙基的CH3)。
化合物122购自Aldrich(St.Louis，MO)，目录号B13802。
化合物123购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7060B。
化合物124购自Fischer-Scientific(Hampton，NH)，Acros，目录号17.522.62。
化合物125购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7011D。
化合物126购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7036B。
化合物128购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7012D。
化合物129购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7012B。
化合物130购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7055B。
化合物132购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7005b。
化合物133购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7036F。
化合物134购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7144D。
化合物136购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7144B。
化合物138购自Reike，Aldrich(St.Louis，MO)，目录号7036D。
(化合物139)10-(2，5-二羟基-苯基)-10-氧代-癸酸 在惰性气体下，向安装有回流冷凝器的500mL烧瓶中装入癸二酸(20g，296mmol)和乙酸酐(280mL，2.96mol)。将混合物加热至回流5小时。在减压下除去乙酸和过量的乙酸酐。产物可以应用而无需进一步纯化。
在惰性气体下，向安装有机械搅拌器的500mL烧瓶中加入前面制备的氧杂环十一烷-2，11-二酮(37.95g，206mmol)、1，4-又乙酸基-苯(20g，103mmol)和200mL二硫化碳。加入三氯化铝(III)(68.7g，515mmol)并且将反应物搅拌72小时。将二硫化碳轻轻倒出，并且小心加入冰直到大部分混合物溶解。通过抽滤收集不溶性的物质并且用2×100mL水洗涤。然后将固体溶解于50mL 1M氢氧化钠水溶液中并且搅拌1小时。用1M的盐酸水溶液将溶液酸化直到pH＝2。通过过滤收集粗产物沉淀并且将沉淀再次溶解于乙腈(50mL)和二氯甲烷(15mL)中并且允许其历经1周缓慢沉淀。通过过滤收集产生的棕色粉末并且从10∶3乙酸∶水中重结晶。通过过滤将产物(0.8g，3％)分离。实测值C 65.55，H 7.69％；C16H22O5理论值为C65.29，H7.53％。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，s，1H(COOH)；δ11.4，s，1H(芳基-羟基)；δ9.2，s，1H(芳基-羟基)；δ7.2 d，1H(芳基H)；δ7.0，dd，1H，(芳基H)；δ6.8，d，1H(芳基H)，3.0，t，2H(羰基α位的CH2)；δ2.2，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.6，多重峰，2H(羰基β位的CH2)，δ1.5，多重峰，2H(COOH β位的CH2)，δ1.3，多重峰，8H(其余的CH2)。
实施例4-化合物140-151的制备 通常，化合物按照四步方法制备。首先，将适当的取代水杨酸和3-氨基丁酸乙酯与二氯乙烷(EDC)/羟基苯并三唑(HOBt)/二氯甲烷(DCM)混合。第二步，加入碱性离子交换树脂A-15/A-21(购自Rohm and Haas，Philadelphia，PA)。第三步，部分处理之后，将产物与三甲基硅醇钾(KOTMS)/四氢呋喃(THF)反应。第四步，加入IRC-50树脂(Rhohm & Haas，Philadelphia，PA)。
向每个闪烁瓶中加入水杨酸(4.57mmol)、DCM(10mL)、EDC(1.05g，5.48mmol)、HOBt(838mg，5.48mmol)、DMF(2mL)和乙基-3-氨基丁酸酯(600mg，4.57mmol)。将所有的小瓶盖紧，放在J-Kem反应块(J-KemScientific Inc.，St.Lois，MO)上，振摇并加热(150rpm，35℃)过夜。基于TLC，所有的反应物具有一个显著的点。向每个小瓶中加入Amberlyst-21和Amberlyst-15树脂(约2.5g，11mmol)并且在环境温度下连续振摇过夜。将反应物过滤，用DCM(2×5mL)洗涤树脂，并且将每个反应收集的滤液合并于一个新的闪烁瓶中。滤液在氮气流下吹至体积约2mL。
向每个小瓶中加入1.2M的含三甲基硅醇钾(KOTMS)的THF(10mL，12mmol)溶液。如果需要向某些反应中加入更多的THF以获得可振摇的淤浆。将所有的小瓶盖紧，放在J-Kem反应块上，振摇并加热(150rpm，60℃，6小时)。将反应块冷却，并且向每个小瓶中加入IRC-50树脂(3g，30mmol)以处理钾盐。如果需要加入DCM以使树脂悬浮并且易振摇。将反应物振摇过夜。将反应物过滤，用DCM(2×5mL)洗涤树脂，如果需要用DMF洗涤以溶解固体，并且将每个反应收集的滤液合并于新的、配衡的闪烁瓶中。在此点取出小部分滤液并且用1∶1ACN/H2O稀释以进行LC-MS。在氮气流下将滤液吹干。为除去痕量的DMF，将小瓶放于50℃的真空恒温箱中。
基于LC-MS分析，一些反应混合物包含相当大量的酯。将这些物质用KOTMS再次处理。向每个小瓶中加入1.2M KOTMS的THF(8mL，9.6mmol)溶液。将所有的小瓶盖紧，放入Pierce反应块中，搅拌并加热(60℃，5小时)。将反应块冷却，并且向每个小瓶中加入IRC-50树脂(2g，20mmol)以处理钾盐。如果需要加入DCM以使树脂悬浮并且易搅拌。历经周末将反应物搅拌。反应物通过硅胶填充柱过滤，用DCM(1×5mL)，然后2∶5 MeOH/DCM(3×7mL)洗涤树脂和硅胶并且将每个反应收集的滤液合并于新的、配衡的闪烁瓶中。在此点取出小部分滤液并且用1∶1 ACN/H2O稀释以进行LC-MS。在氮气流下将滤液吹干。
来自于第一次KOTMS处理的所有其他反应混合物放入10∶1DCM/MeOH中并且通过硅胶填充柱过滤，用更多的10∶1 DCM/MeOH洗脱。在此点取出小部分滤液并且用1∶1 ACN/H2O稀释以进行LC-MS。在氮气流下将滤液吹干。化合物140-151的选择性制备
向1L的圆底烧瓶中加入3，5-二异丙基水杨酸(25.0g，112.5mmol)，HOBt(20.6g，135.0mmol)、乙基-3-氨基丁酸酯(18.0g，123.7mmol)和二_烷(400mL)。产生的混合物在环境温度下搅拌。加入一部分EDC(25.9g，135.0mmol)并且连续搅拌过夜。在该点的反应混合物的HPLC显示HOBt、也许痕量的起始水杨酸以及一种新的主要的产物。加入另一部分的EDC(5g，26.0mmol)并且连续搅拌过夜。另一次的HPLC显示基本上没有改变。反应用水(400mL)淬灭并且用旋转蒸发仪除去二_烷。将产生的油/水混合物倾倒至1L的分液漏斗中并且加入DCM(400mL)。形成大量的白色固体。加入EtOAc尝试使两层分离而没有成功。将分液漏斗倒干并且在旋转蒸发仪上除去有机物。用EtOAc(500mL，然后200mL)萃取水/油混合物。将合并的EtOAc层用HCl水溶液(10％，2×200mL)、NaOH水溶液(10％，2×200mL)和盐水(50mL，然后200mL)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并且在旋转蒸发以上除去以获得包含少量白色固体的棕色油状物。HPLC分析表明白色固体是残留的HOBt，并且棕色的油状物是预期的产物。将棕色的油状物从烧瓶中吸出，尽可能避免吸出白色固体。将棕色油状物放于EtOAc(500mL)中，用NaOH(10％，2×200mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将EtOAc在旋转蒸发仪上除去以获得棕色油状物。在该点的HPLC表明一个主要的峰并且没有HOBt。
将粘性的油溶解于THF(200mL)中并且加入KOTMS(31.7g，247.4mmol)。产生的粘性混合物搅拌过夜。HPLC表明反应完成为一个峰。加入IRC-50树脂(37g，370mmol，1.5eq.)和100mL DCM以使树脂悬浮，然后搅拌数小时。过滤、用DCM(3×50mL)洗涤树脂并且在旋转蒸发仪上浓缩以获得棕色油状物。尝试从ACN/丙酮中重结晶而未成功。基于在此点的溶解性可以明确物质主要是钾盐。将油状物放入H2O/ACN中，加热直到澄清，趁热过滤，并且冷却至环境温度。将滤液用HCl水溶液处理并且分离产生的固体沉淀，研磨成粉末以获得E15289.13g，HPLC保留时间为6.7分钟100％，KF 0.47，NMR与结构一致，元素分析理论值为C66.11，H8.21，N4.54，实测值C65.62，H8.19，N4.46。
化合物号和名称 分子量 MS(M+H) 基于LC-MS的纯度近似百分比 化合物140 223.2306224 83 3-(2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物141 381.0326382 71 3-(3，5-二溴-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物142 292.1206292 77 3-(3，5-二氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物143 475.0234476 82 3-(2-羟基-3，5-二碘-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物144 237.2577238 75 3-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物145 257.6756258 82 3-(4-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物146 253.2571254 75 3-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物147 302.1316303 82 3-(5-溴-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物148 257.6756258 78 3-(5-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物149 253.2571254 77 3-(2-羟基-5-甲氧基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物150 237.2577238 82 3-(2-羟基-5-甲基-苯甲酰氨基)-丁酸 化合物151 307.3931308 89 3-(2-羟基-3，5-二异丙基-苯甲酰氨基)-丁酸 实施例5获得化合物152-160 化合物152-购自Transworld Chemical(South Melborne，AUSTRALIA)。
化合物153-购自Lancaster(Windham，NH)。
化合物154-购自Avocado(Heysham，Lancashire，ENGLAND)。
化合物155-购自Aldrich，目录号42919(St.Louis，MO)。
化合物156-购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。
化合物157-购自Sigma(St.Louis，MO)。
化合物158-购自Matrix Scientific(Columbia，SC)。
化合物 HPLC HPLCKF值 熔点范围值CHNC CHNC CHNFCHNF 保留时间 方法 C H C H 1525.41 0 1535.1分钟0.1％TF 069.76 5.46 A 1546.2分钟0.1％TF 074.98 6.29 A 1555.21 0 1565.82分钟 0.1％TF 0 A 1575.42 0 184-186 73.67 5.3 72.564.91 1585.47 0 110-112 74.36 5.82 74.395.66 1595.56分钟63.47 5.39 62.655.13 1605.30 0.367-70 73.45 5.32 73.085.37 化合物160 用研钵和杵将氢氧化钾(10.37g，184.8mmol)研磨为粉末并且加入到含有75mL二甲亚砜和2-羟基-苯甲酸甲酯(7.03g，46.2mmol)的250mL烧瓶中。向该混合物中加入苄基溴(7.91g，46.2mmol)并且允许在搅拌下混合4小时。加入水(100mL)并且将反应物另外搅拌30分钟。然后将反应物用外部冰浴冷却至0℃并且用浓盐酸将其酸化至pH1。将混合物用3×230mL乙酸乙酯萃取。合并有机层并且在减压下除去溶剂。将产生的黄色液体溶解于乙酸乙酯(50mL)中并且用2×30mL水，然后用2×30mL盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。将产生的黄色液体在真空下干燥数日，形成白色结晶状固体。收集固体产物并且进一步在真空下干燥。分离产物(8.04g，76％)为白色结晶状固体，mp 67-70℃。燃烧分析实测值C 73.08，H 5.37％；C14H12O3理论值为C 73.45，H5.32％。
实施例6化合物160-167的制备 根据常规的流程制备化合物F，其中将2-羟基二苯酮在碱的存在下用溴烷基酯烷基化，接着应用三甲基硅醇钾将酯部分裂解。
(化合物160)6-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)己酸 向安装有磁力搅拌棒和回流冷凝器的250mL圆底烧瓶中装入10.32g(48.2mmol)2，2’-二羟基二苯酮和100mL二甲亚砜(DMSO)。向澄清的溶液中加入已经研磨为粉末的氢氧化钾(2.91g，51.9mmol)。将反应混合物加热至45℃，直到大部分固体已经溶解。将产生的红色淤浆用8.80mL(11.04g，49.5mmol)6-溴正己酸乙酯处理。在25℃下搅拌20小时后，将澄清的反应混合物用1％盐酸水溶液和甲基叔丁醚(MTBE)稀释。将两层分离。有机相用水(2×50mL)和盐水(1×40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残留物放入100mL四氢呋喃(THF)中并且用三甲基硅醇钾(15.09g，118mmol)处理。将橙色的溶液在25℃下搅拌20小时，用4％盐酸水溶液稀释至pH7.5并且用MTBE洗涤。有机相用3％碳酸氢钠水溶液萃取。将合并的水相用4％盐酸水溶液酸化至pH2并且用60mL MTBE萃取。有机相用盐水(1×40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。残留物通过快速色谱纯化，应用80％己烷/乙酸乙酯(加入0.5％乙酸)。分离产物(4.2g，27％)，为类白色固体，mp89-91℃。燃烧分析实测值C 69.50，H 6.04％；C19H20O5理论值为C69.50，H6.14％。1H NMR(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ11.5，bs，1H(OH)；δ7.5，t，2H，(芳基H)；δ7.4，dd，1H(芳基H)；δ7.3，dd，1H(芳基H)；δ7.15，d，1H(芳基H)；δ7.1，t，1H(芳基H)；δ7.0，d，1H(芳基H)；δ6.9，t，1H(芳基H)；δ3.9，t，2H，(Oα位的CH2)；δ2.05，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.4，m，4H(其他两个CH2)；δ1.0，p，2H(链中间的CH2)。
以下的化合物应用相同的方法从适当的原料制备化合物161、化合物162、化合物163、化合物164、化合物165、化合物166和化合物167。
(化合物161)8-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)辛酸钠标题化合物从2，2，-二羟基二苯酮和8-溴辛酸乙酯开始制备，然后如下将其转化为钠盐将游离酸(3.56g，9.99mmol)溶解于40mL异丙醇中，并且用氢氧化钠溶液(1.7mL)处理，该氢氧化钠溶液用氢氧化钠(0.90g，22.5mmol)和水(3.7mL)制备。加入异丙醇和MTBE引起固体沉淀。将该混合物加热引起大多数固体溶解。将剩余的固体通过过滤除去。用干冰冷却形成的类白色固体通过过滤分离并且在减压下干燥。燃烧分析实测值C 65.02％，H 6.22％；C21H23O5Na理论值为C 66.00，H 6.65％。1H NMR(d6-DMSO)δ12.6，bs，1H(OH)；δ7.41，t，1H，(芳基H)；δ7.31，t，1H(芳基H)；δ7.27，dd，1H(芳基H)；δ7.15，dd，1H(芳基H)；δ7.03，d，1H(芳基H)；δ6.97，t，1H(芳基H)；δ6.91，d，1H(芳基H)；δ6.65，t，1H(芳基H)；δ3.83，t，2H，(Oα位的CH2)；δ1.82，t，2H(COONaα位的CH2)；δ1.3，m，4H(其他两个CH2)；δ1.0，m，6H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)198.59，177.35，161.35，156.10，134.56，131.98，131.78，129.55，128.57，123.57，120.18，118.00，117.09，112.51，67.74，37.87，28.83，28.35，28.27，25.84，24.87。
(化合物162)5-(2-(2-羟基苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)戊酸(公开主要的同分异构体数据)LC-MS分析确认m+1峰(345)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ12.4，bs，1H(COOH)；δ11.9，bs，1H(OH)；δ7.47，t，1H，(芳基H)；δ7.26，dd，1H(芳基H)；δ7.14，d，1H(芳基H)；δ7.13，d，1H(芳基H)；δ7.03，t，1H(芳基H)；δ6.49，d，1H(芳基H)；δ6.42，dd，1H(芳基H)；δ3.95，t，2H，(Oα位的CH2)；δ3.79，s，3H，(CH3O)；δ2.07，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.48，p，2H(链中的CH2)；δ1.34，p，2H(链中的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)199.60，174.18，165.97，163.34，155.14，135.14，131.77，128.29，127.83，120.46，114.06，112.69，107.41，100.70，67.51，55.76，33.05，27.80，20.77。
(化合物163)5-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)戊酸LC-MS分析确认m+1峰(315)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ11.5，bs，1H(OH)；δ7.50，dt，1H，(芳基H)；δ7.48，dt，1H，(芳基H)；δ7.35，dd，1H(芳基H)；δ7.25，dd，1H(芳基H)；δ7.14，d，1H(芳基H)；δ7.06，t，1H(芳基H)；δ6.96，d，1H(芳基H)；δ6.85，t，1H(芳基H)；δ3.93，t，2H，(Oα位的CH2)；δ2.06，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.42，p，2H(链中的CH2)；δ1.29，p，2H(链中的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)200.59，174.15，160.43，155.71，135.94，132.69，132.22，128.58，128.02，121.50，120.46，119.06，117.30，112.67，67.50，33.05，27.75，20.70。
(化合物164)5-(2-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)戊酸LC-MS分析确认m+1峰(375)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ12.4，bs，1H(COOH)；δ12.0，bs，1H(OH)；δ7.25，d，1H，(芳基H)；δ7.21，d，1H，(芳基H)；δ6.66，d，1H(芳基H)；δ6.62，dd，1H(芳基H)；δ6.48，d，1H(芳基H)；δ6.42，dd，1H(芳基H)；δ3.96，t，2H，(Oα位的CH2)；δ3.81，s，3H，(CH3O)；δ3.80，s，3H，(CH3O)；δ2.08，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.48，p，2H(链中的CH2)；δ1.34，p，2H(链中的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)198.85，174.20，165.62，164.14，162.54，157.11，135.18，130.22，120.60，114.44，107.04，105.51，100.63，99.24，67.55，55.69，55.48，33.06，27.75，20.77。
(化合物166)4-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)丁酸LC-MS分析确认m+1峰(333)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.46，m，2H(芳基H)；δ7.33，dt，1H(芳基H)；δ7.29，d，1H(芳基H)；δ6.82，t，1H(芳基H)；δ3.77，t，2H，(Oα位的CH2)；δ1.85，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.35，p，2H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)200.47，173.92，160.40，155.57，135.97，132.64，132.27，128.64，128.00，121.52，120.56，119.10，117.34，112.62，66.99，29.55，23.92。
(化合物167)4-(2-氯苯甲酰基-4-甲基苯氧基)丁酸LC-MS分析确认m+1峰(333)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ12.4，bs，1H(COOH)；δ12.0，bs，1H(OH)；δ7.23，d，1H(芳基H，O的邻位)；δ3.74，t，2H，(Oα位的CH2)；δ2.25，s，3H，(CH3)；δ1.84，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.33，p，2H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)198.76，173.97，165.63，164.10，162.58，156.99，135.11，130.29，120.55，114.45，107.14，105.67，100.67，99.16，67.03，55.69，55.50，29.56，23.85。实施例7化合物168-173的制备 (化合物168)4-(2-苯甲酰基-5-甲氧基苯氧基)丁酸向安装有磁力搅拌棒的100mL mini-block管中装入4.56g(20.0mmol)2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2.70mL(3.68g，18.9mmol)4-溴丁酸乙酯和40mL二甲基甲酰胺(DMF)。向澄清的溶液中加入碳酸钾(2.96g，21.4mmol)。将反应混合物加热至80℃。在25℃下搅拌20小时后，将澄清的反应混合物用水稀释。产生的固体通过过滤分离。将固体溶于30mL四氢呋喃(THF)中并且用3.10g(24.0mmol)三甲基硅醇钾处理。橙色的溶液在25℃下搅拌20小时，用4％盐酸水溶液稀释至pH7.5并且用MTBE洗涤。有机相用3％碳酸氢钠水溶液萃取。将合并的水相用4％盐酸酸化至pH2并且用60mL MTBE萃取。有机相用盐水(1×40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。产生的固体通过应用MTBE/己烷研磨纯化。更多的产物从母液中分离。LC-MS分析确认m+1峰(315)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.6，d，2H，(苯基H，CO的邻位)；δ7.56，t，1H(苯基H，CO的对位)；δ7.44，t，2H(苯基H，CO的间位)；δ7.35，d，1H(芳基H，CO的邻位)；δ6.64，m，2H(芳基H，CO的间位)；δ3.88，t，2H，(Oα位的CH2)；δ3.82，s，3H，(CH3O)；δ1.84，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.53，p，2H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)195.08，173.91，163.17，158.33，138.84，132.37，131.37，128.67，128.24，120.87，105.87，99.02，66.89，55.53，29.45，23.79。
其他的传递剂用相同的方法制备化合物169、化合物170、化合物171、化合物172和化合物173。
(化合物169)4-(2-苯甲酰基-4-氯苯氧基)丁酸LC-M分析确认m+1峰(319)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ7.64，d，2H，(苯基H，CO的邻位)；δ7.59，t，1H(苯基H，CO的对位)；δ7.51，dd，1H(芳基H，CO的对位)；δ7.45，t，2H(苯基H，CO的间位)；δ7.36，d，1H(芳基H，CO的邻位)；δ7.14，d，1H(芳基H，CO的间位)；δ3.87，t，2H，(Oα位的CH2)；δ1.84，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.53，p，2H(链中间的CH2)。13CNMR(d6-DMSO)194.37，173.82，154.74，136.96，133.42，131.56，130.05，128.97，128.62，128.29，124.48，114.61，67.38，29.37，23.79。
(化合物170)4-(2-苯甲酰基-4-溴苯氧基)丁酸LC-M分析确认m+1峰(363)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ7.6，m，3H，(芳基H)；δ7.60，t，1H(苯基H，CO的对位)；δ7.49，dd，1H(芳基H，CO的邻位)；δ7.46，t，2H(苯基H，CO的间位)；δ7.09，d，1H(芳基H，CO的间位)；δ3.89，t，2H，(Oα位的CH2)；δ1.82，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.53，p，2H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)194.28，173.81，155.19，136.97134.48，133.42，131.06，130.48，128.97，128.62，115.08，112.02，67.33，29.35，23.77。
(化合物171)4-(2-(2-氯苯甲酰基-5-甲基苯氧基)丁酸LC-M分析确认m+1峰(333)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ12.0，bs，1H(COOH)；δ7.54，d，1H(芳基H)；δ7.4，m，2H(芳基H)；δ7.33，dt，1H(芳基H)；δ7.29，d，1H(芳基H)；δ6.86，m，2H(芳基H，O的邻位)；δ3.77，t，2H，(Oα位的CH2)；δ2.31，s，3H，(CH3)；δ1.85，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.35，p，2H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)193.31，173.81，158.34，145.98，141.38，130.99，130.56，129.48，129.43，128.38，127.00，123.95，121.46，113.43，66.95，29.65，23.70，21.48。
(化合物172)4-(2-(2-氯苯甲酰基-4-甲基苯氧基)丁酸LC-M分析确认m+1峰(333)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ11.95，bs，1H(COOH)；δ7.43，m，3H，(芳基H)；δ7.34，m，3H(芳基H)；δ6.92，d，1H(芳基H，O的邻位)；δ3.74，t，2H，(Oα位的CH2)；δ2.25，s，3H，(CH3)；δ1.84，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.33，p，2H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)193.92，173.81，156.15，140.95，135.37，131.24，130.40，129.65，129.56，129.49，128.62，127.02，126.45，112.95，67.07，29.65，23.75，19.80。
(化合物173)4-(2-苯甲酰基-4-氯-5-甲基苯氧基)丁酸LC-M分析确认m+1峰(333)。1H NMR分析(d6-DMSO)δ11.9，bs，1H(COOH)；δ7.61，d，2H，(苯基H，CO的邻位)；δ7.57，t，1H(苯基H，CO的对位)；δ7.44，t，2H(苯基H，CO的间位)；δ7.33，s，1H(芳基H，O的邻位)；δ7.14，s，1H(芳基H，O的间位)；δ3.87，t，2H，(Oα位的CH2)；δ2.33，s，3H，(CH3)；δ1.81，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.49，p，2H(链中间的CH2)。13C NMR(d6-DMSO)194.31，173.83，154.78，139.80，137.39，133.17，128.91，128.84，128.51，127.55，124.69，115.57，67.32，29.37，23.80，20.03。
化合物F的选择性制备 化合物F可以根据芳香化合物的Friedel-Crafts酰化选择性制备 取适当的取代苯酚，并且将其与适当的溴酯混合，应用K2CO3作为碱，将产物与适当的芳香酰氯在AlCl3的存在下反应；或取适当的取代水杨酸，并且将其与适当的溴酯反应，应用K2CO3作为碱。将产物转化为酰氯SOCl2，然后将其与适当的取代苯在AlCl3的存在下反应。实施例8化合物174的制备 化合物174分三步制备 A.O-乙酰基-5-氯水杨酸 将10g(57.9mmol)5-氯水杨酸在100mL圆底烧瓶中称重，接着加入乙酸酐(12.8mL，115.9mmol)。混合物搅拌5分钟，然后加入浓硫酸(2滴)。将反应物回流3小时。通过HPLC监控反应过程。将反应混合物冷却至室温并且倾倒至含有2N HCl(200mL)的烧杯中以使产物沉淀析出。通过真空过滤收集产物。通过HPLC的纯度检查表明杂质的存在。将沉淀在装有水(150mL)的200mL圆底烧瓶中搅拌过夜。通过真空过滤收集不溶的固体。通过HPLC的杂质检查表明粗产物中没有杂质。将产物在真空中干燥过夜以获得12g O-乙酰基-5-氯水杨酸(56mmol，97％产率)。
B.O-乙酰基-5-氯水杨酰氯 将亚硫酰氯(～100mL)装入250mL圆底烧瓶中并且在冰浴中搅拌15分钟。将O-乙酰基-5-氨水杨酸(6.0g，27.9mmol)缓慢加入到冷却的亚硫酰氯中。将DMF(2滴)加入到反应混合物中以帮助酸的溶解。将反应物搅拌过夜以获得均匀的溶液。过量的亚硫酰氯在真空中蒸馏除去。剩余的残留物在真空中干燥过夜。
C.3-(N-2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基丙酸 将β-丙氨酸(2.5g，28.0mmol)在250mL圆底烧瓶中称重。将二氯甲烷(100mL)加入到烧瓶中并且将混合物搅拌5分钟。将三甲基氯硅烷(6.06g。55.7mmol)滴加到烧瓶中。反应物加热至回流1.5小时。允许混合物冷却至室温并且放入冰浴15分钟。将三乙胺(8.5g，84.0mmol)缓慢加入到冷却的烧瓶中。将O-乙酰基-5-氯水杨酰氯(7.6g，27.9mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中并且历经0.5小时加入到反应物中。将反应物搅拌过夜并且允许温至室温。通过HPLC确定反应过程。溶剂在真空下蒸发。剩余的残留物在2N NaOH(～100mL)中搅拌2小时并且缓慢加热至60℃。将溶液冷却至室温，然后通过重力过滤进行过滤。滤液用浓HCl缓慢酸化直到沉淀形成。当混合物在pH6时收集粗产物。产物应用MeOH-H2O重结晶。通过HPLC的纯度检查表明杂质的存在。产物经过多次纯化和重结晶步骤直到获得纯的化合物。将终产物在二氯甲烷中搅拌过夜，通过过滤收集并且在真空下干燥过夜以获得淡粉色粉末(3.98g，16.3mmol，58.5％产率)；mp 181-183℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.47-2.58(t，2H)，3.44-3.54(q，2H)，6.93-6.98(d，1H)，7.39-7.44(dd，1H)，7.91-7.96(d，1H)，8.93-9.01(t，1H)，12.1-12.3(s，1H)。KF值＝1.615％。分析C10H10NO4Cl*0.2220H2O计算值C，48.50，H，4.25，N，5.66。实测值C，48.20；H，4.03；N，5.43。
实施例9化合物175-178的制备 化合物175-4-(2-苄氧基-苯氧基)-丁酸 在惰性气体下，向安装有回流冷凝器、磁力搅拌器的250mL烧瓶中加入2-苄氧基-苯酚(8.0g，40mmol)、4-溴丁酸乙酯(5.7mL，40mmol)、碳酸钾(7.2g，52mmol)和乙醇(100mL)。将反应混合物搅拌加热至回流8小时。将反应物冷却至室温并且通过抽滤除去不溶性副产物。向滤液中加入2N氢氧化钠水溶液(30mL)。将溶液加热至50℃2小时。溶液冷却至室温，在减压下除去乙醇并且将产生的溶液调节至pH9。用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤水溶液并且在减压下除去残留的乙酸乙酯。用外部冰浴将溶液冷却至0℃，然后用6N盐酸水溶液将其酸化至pH2。通过抽滤收集沉淀的产物并且在真空下干燥。将产物(7.2g，63％)分离，为白色粉末。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0，s，1H(COOH)；δ7.4，多重峰，5H(苄基芳基H)；δ7.0，多重峰，2H(芳基H)；δ6.9，多重峰，2H(芳基H)；δ5.0，s，2H(苄基CH2)；δ4.0，t，2H(苯氧基α位的CH2)；δ2.4，t，2H(COOHα位的CH2)；δ1.9，多重峰，2H(其余的CH2)。
化合物176-(4-苄氧基-苯氧基)-乙酸购自Lancaster。
化合物177-11-(2-苄氧基苯氧基)十一酸 向250mL锥形瓶中加入新鲜研磨的氢氧化钾(4.2g，74.91mmol)和100mL二甲亚砜。加入2-苄氧基-苯酚(5g，24.97mmol)和11-溴十一酸甲酯(7g，25.07mmol)并且允许混合物在室温下搅拌过夜。加入水(75mL)并且将溶液加热至85℃，并且搅拌3小时。将反应物冷却至室温并且用浓盐酸酸化至pH2。将酸化的溶液冷却至4℃达2小时，然后通过抽滤收集沉淀。产物从乙醇/水中重结晶。将产物(8.88g，93％)分离，为淡棕色固体，mp 62-63℃。燃烧分析实测值C 74.71 H 8.08％；C24H32O4理论值C 74.97，H 8.39％。
化合物178-5-(4-苄氧基-苯氧基)-戊酸 在惰性气体下，向安装有回流冷凝器的三颈瓶中加入4-苄氧基-苯酚(30.64g，150mmol)、5-溴戊酸乙酯(31.99g，150mmol)、碳酸钾(22.80g，165mmol)和270mL 2-丁酮。将反应混合物加热至回流23小时，冷却，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释并且从水(500mL)中萃取。有机层用水(1×250mL)和盐水(1×250mL)洗涤并且在减压下除去溶剂。将产生的油状物在真空下干燥4天，在此期间形成白色晶体。将白色晶体溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用1N氢氧化钠水溶液(3×50mL)洗涤，并且在减压下除去溶剂。将产生的油状物在真空下干燥过夜以产生白色晶体。将产物从1∶1乙醇∶水中重结晶并且通过抽滤收集并且在真空下干燥。该产物可以应用而无需进一步纯化。
向安装有回流冷凝器的1L圆底烧瓶中加入5-(4-苄氧基-苯氧基)-戊酸乙酯(15.13，46mmol)和2N氢氧化钠水溶液(47mL)。允许混合物搅拌30分钟。加入水(200mL)。将混合物搅拌20分钟然后加热至回流2小时以形成棕色溶液。通过加入冰使溶液迅速冷却至室温。用2N盐酸水溶液(50mL)将冷却的溶液酸化并且通过抽滤收集产生的白色沉淀，用水(2×100mL)、己烷(2×100mL)洗涤，并且在真空下干燥过夜。将粉末研细并且用己烷(1×250mL)和乙醚(1×250mL)洗涤以得到白色粉末。在1L烧杯中将粉末溶解于乙酸乙酯(300mL)和乙醚(200mL)的混合溶液中。将溶液加热10分钟，加入甲醇(5mL)，再加热10分钟，然后通过硅藻土柱过滤以得到澄清的黄色溶液。产物通过缓慢加入己烷结晶。首先收获的晶体通过过滤收集并且在母液中加入己烷(200mL)。然后将溶液在减压下浓缩至体积为400mL并且允许静置。通过过滤收集第二批晶体并且与第一批合并。将产物(8.92g，65％)分离，为白色晶状物，mp 127-128℃。燃烧分析实测值C71.01H 6.98％；C18H20O4理论值C 71.98，H 6.71％； 实施例10在大鼠中PYY[3-36]的固体口服传递 应用用去离子水制备的PYY[3-36]储备液(80mg/mL)(PYY购自Bachem California Inc.of Torrance，CA)。
如以下说明的，加入约0.08mg/片(约0.3mg/kg)的PYY(约1μL)并且与约13.5或27mg/片(50或100mg/kg)的传递剂化合物的游离酸或钠盐混合。用硬脂酸镁(0.1％)处理Carver4350手动压片机的上冲、下冲和冲模，该压片机具有Natoli Engineering Company，Inc.(St.Charles，Missouri)出售的囊片形模型。将约13.58或约27.08mg的混合粉末填入冲模中并且在约1000psi巴压力下制备出微型珠状片剂。对于27.08mg大小产生的固体剂型是约标准9号胶囊(直径约2.65mm和长约8.40mm)的大小，并且对于13.58mg固体直径约2.65mm和长约4.20mm。
将雄性Sprague Dawley大鼠(约260至约280g)禁食过夜，然后通过标准的CO2吸入技术将其麻醉约10至30秒产生约短于1分钟、优选为约10至约30秒的麻醉状态。
应用口服给药管。将该给药管插入大鼠的口中并且小心地穿过大鼠的咽和食道约8cm至约15cm，其取决于大鼠的重量(典型地约11cm)。通过压下口服给药管的活塞将固体剂型释放到食管末端和/或胃中。
典型地在时间＝0、15、30、60和90分钟眼眶后收集血样。应用PYY[3-36]放射性免疫分析(目录号#RK-059-02，Phoenix Pharmaceuticals，Inc.，Belmont，CA)定量血清PYY浓度。对于每个时间点计算每组动物的结果的平均值。下面列出了这些平均值的最大值(即血清PYY[3-36]平均峰浓度±标准差(SD))。
表1.PYY[3-36]在大鼠中口服施用 实施例11在大鼠中PYY[3-36]的液体口服传递 在去离子水中制备传递剂化合物和肽YY残基3-36(PYY[3-36])(购自Bachem California Inc.of Torrance，CA)的口服管饲法(PO)给药溶液如下。
用去离子水制备PYY[3-36]储备液(80mg/mL)。包含200mg/kg传递剂化合物和0.3mg/kg PYY的口服给药组合物在水溶液中制备。化合物23的溶液用一个当量的氢氧化钠制备以将游离酸传递剂转化为其钠盐。
重量为240-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠在试验前禁食最多24小时并且在施用试验项目之前通过肌内注射施用氯胺酮(44mg/kg)和索拉嗪(1.5mg/kg)。然后，通过口服管饲法给麻醉的动物施用试验项目。给5只动物的给药组施用一种药物溶液。对于口服管饲法(PO)，11cm的Rusch8 French导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填给药溶液，然后将导管擦干。将导管放入食道中，在门齿外留出1cm管子。给药溶液通过压下注射器的活塞施用。
从尾动脉或通过心脏穿刺连续收集血样，典型地在时间＝0、15、30、45、60和90分钟。应用PYY[3-36]放射性免疫分析(目录号#RK-059-02，Phoenix Pharmaceuticals，Inc.，Belmont，CA)定量血清PYY浓度。对于每个时间点计算每组动物的结果的平均值。在下面的表2中列出了这些平均值的最大值(即血清PYY[3-36]平均峰浓度±标准差(SD))。当动物仅用PYY[3-36]口服给药时在血中没有检测到明显的PYY[3-36]。
表2.PYY[3-36]在大鼠中口服施用(液体) 实施例12在大鼠中人重组胰岛素的口服传递 胰岛素(人重组)购自ICN Biomedicals(Aurora，OH)，为散装粉末。为了制备储备液，将胰岛素溶解于去离子水(pH～6.5)中以获得浓度为15mg/mL。将储备液以每份1.0mL保持冷冻在-20℃直到应用。对于给药溶液，将传递剂化合物溶解于去离子水中以获得终浓度为200mg/mL。通过加入一个当量的氢氧化钠将传递剂的游离酸形式转化为钠盐。将溶液涡旋、超声并且加热，并且如果需要，加入另外的μL量的氢氧化钠以获得一致的溶解性。通过加入盐酸或氢氧化钠调节溶液至pH 3.5-8.5。然后将胰岛素储备液(典型地66.7μL)加入到传递剂溶液中以获得终浓度为0.5mg/mL。溶解和加入药物后，通过加入去离子水将溶液调节至最终体积。
将胰岛素单独或与Emisphere传递剂组合通过口服管饲法(PO)施用于雄性Sprague-Dawley大鼠。典型地，大鼠在给药前禁食18-24小时。对于给药，将Rusch 8 French导管切割为长11cm并且适用于1mL注射器。将注射器填入给药溶液并且擦干导管过量的溶液。将导管插入大鼠的口中并且伸入食道(10.0cm)。将大鼠保持垂直的位置，通过压下注射器的活塞将药物溶液释放。
样品收集和处理胰岛素 在采集血样期间，在每个取样时间点前立即将大鼠短暂(～10秒)暴露于二氧化碳中直到衰弱。对于采集血样，将77-mm的毛细管插入眼眶后凹处。典型地，在给药前(时间0)和给药后15、30、45和60分钟收集血样。将样品收集于包含促凝剂(红色盖，血清分离管)的CAPIJECT_管(TerumoCorporation，Tokyo，Japan)中。允许样品在4℃凝固～20分钟。凝固后，样品在6℃、10,000rpm下离心4分钟以便分离血清。将血清收集于eppendorf管中并且在-20℃下冷冻直到分析。
样品收集和处理全血葡萄糖 为了确定药效反应，在施用胰岛素或胰岛素和传递剂后应用手持式血糖仪(OneTouch Ultra，LifeScan_(Johnson & Johnson，New Brunswick，New Jersey))测定全血血糖。从眼眶后凹处(见样品收集和处理胰岛素)或尾动脉(即尾剪断)收集样品。对于尾剪断，应用解剖刀片将尾的尖端在距离尖端约5mm处切断。丢弃第一滴血后，将少量样品(～5-10μL)接触血糖仪试验条(OneTouch Ultra，LifeScan)并且通常通过仪器读出血葡萄糖读数。对于每个接下来的取样时间点，将尾尖端形成的血块破坏并且收集新鲜的样品。典型地，在给药前(时间0)和给药后15、30、45和60分钟收集样品。
表3.胰岛素口服(液体剂量)施用于大鼠 实施例13人锌胰岛素-口服传递 在去离子水中制备传递剂化合物和人锌胰岛素(最少26IU/mg，购自Calbiochem-Novabiochem Corp，La Jolla，CA)的口服给药(PO)组合物。将500mg传递剂化合物加入到1.5mL水中。通过搅拌产生的溶液并且加入一个当量的氢氧化钠将传递剂化合物的游离酸转化为钠盐。将溶液涡旋，然后加热(约37℃)并且超声。用NaOH或HCl将pH调节至约7至8.5。如果需要，加入另外的NaOH以获得一致的溶解性，并且再将pH调节至约7至8.5。然后加入水使总体积约2.4mL并且涡旋。将来自于胰岛素储备液(15mg/mL，由0.5409g胰岛素和18mL去离子水制备，用HCl和NaOH调节至pH 8.15并且用40mL浓盐酸、25mL 10N NaOH和50mL1N NaOH获得澄清溶液)的约1.25mg胰岛素加入到溶液中并且通过上下倒置混合。列出了最终的传递剂化合物的剂量、胰岛素的剂量以及剂量体积量。
重量约200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并且在给药和再次需要保持麻醉前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。给5只动物的给药组施用一种药物溶液。对于口服给药，11cm的Rusch 8 French导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填给药溶液，然后将导管擦干。将导管放入食道中，在门齿外留出1cm管子。给药溶液通过压下注射器的活塞施用。
从尾动脉连续收集血液样品，典型地在时间＝15、30、60、120和180分钟。用胰岛素ELISA试验试剂盒(试剂盒#DSL-10-1600，Diagn ostjcSystems Laboratories，Inc.，Webster，TX)确定血清胰岛素水平，修改标准方法以便优化灵敏度和本方法中应用的样品体积和浓度的标准曲线的线性范围。测定每个给药组五只动物中的每只动物在每个时间点的血清人胰岛素浓度(μU/mL)。将每个时间点的五个值平均并且将血清胰岛素浓度对时间作图。(先前的试验表明单独口服给药人胰岛素没有可测量的人胰岛素水平)。最大值(峰值)和曲线下面积(AUC)列于下面的表4中。对于BloodGlucose the ONE TOUCH_(Life Scan，Johnson & Johnson，NewBrunswick，New Jersey)从基线改变的百分比。
表4.胰岛素-口服传递 实施例14胰岛素-肺传递 在水中制备传递剂化合物和人胰岛素的药物组合物。典型地，将1.5mg传递剂化合物加入到去离子水中以使体积为1.0mL，并且将溶液涡旋。应用传递剂的钠盐或通过搅拌产生的溶液并且加入一个当量的氢氧化钠(10N)并且用水稀释将游离酸转化为钠盐。将溶液涡旋，然后加热(约37℃)并且超声。用NaOH或HCl将pH调节至约7.0至8.5之间。将75μL人胰岛素储备液(2mg/mL)加入到溶液中。(储备液按照如下方法制备向0.02g胰岛素中加入mL pH 3.0 HCl在去离子水中的溶液。产生的溶液的pH用HCl和NaOH调节至3.0以下(约2.6)直到溶液澄清。然后用NaOH和HCl将pH升至7.6。用pH 7.5的去离子水使终体积为10mL。最终的pH为7.59)。然后加入水使总体积为2.0mL，并且将溶液轻轻上下颠倒数次。该溶液可以立即应用于给药方法，或该溶液可以在给药前放入37℃水浴中1小时。最终的传递剂化合物剂量、胰岛素剂量和体积剂量列于下面的表5。
典型的给药和取样方法如下。重量200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并且在给药和再次需要保持麻醉(应用相同量的氯胺酮和1.5mg/kg氯丙嗪)前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(3.0mg/kg)。给5只动物的给药组施用一种药物溶液。给5只动物的对照组仅施用胰岛素。将安装有灯的啮齿动物的导管滴注器(购自Penn Century，Inc.，Pittsburgh，PA)用药物溶液填充并且插入到喉中直到针进入食道(在视觉上确定)。给药溶液通过压下活塞施用。
从尾动脉连续收集血液样品，典型地在给药后5、15、30、60和120分钟。用胰岛素ELISA试验试剂盒(试剂盒# DSL-10-1600，DiagnosticSystems Laboratories，Inc.，Webster，TX、)确定血清胰岛素水平，修改标准方法以便优化灵敏度和本方法中应用的样品体积和浓度的标准曲线的线性范围。测定每个给药组五只动物中的每只动物在每个时间点的血清人胰岛素浓度(μU/mL)。将每个时间点的五个值平均并且将血清胰岛素浓度对时间作图。试验组和对照组的曲线下面积(AUC)的比例在下面列出。试验组和对照组的最大血清胰岛素浓度(Cmax)的比例也在下面列出。
表5.胰岛素的肺传递 实施例15口服和结肠内肝素传递 在25％丙二醇的水溶液中制备包含传递剂化合物和肝素钠USP的口服管饲法(PO)和/或结肠内(IC)给药溶液。应用化合物的钠盐。典型地，传递剂化合物和肝素(约166-182IU/mg)以干燥粉末的形式通过涡旋混合。将此干燥混合物溶解于25％v/v丙二醇水溶液中，涡旋并且将其放入超声器中(约37℃)。用NaOH(2N)水溶液将pH调节至约7(6.5-8.5)。将给药溶液超声以产生澄清溶液。将最终体积调节至3.0mL。最终的传递剂化合物的剂量、肝素的剂量和体积剂量列于下面的表6。
典型的给药和取样方法如下。重量275-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并且在给药前在肌内立即用氯胺酮(88mg/kg)麻醉。给5只大鼠的给药组施用一种药物溶液。对于口服管饲法(PO)给药，11cm的Rusch 8 French导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填药物溶液，然后将导管擦干。将导管放入食道中，在大鼠的门齿外留出1cm管子。溶液通过压下注射器的活塞施用。对于结肠内(IC)给药，7.5cm的8 fr Rusch导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。将给药导管通过肛门插入到结肠中直到管子不再可见。缓慢将给药溶液注射到结肠中。
在施用氯胺酮(88mg/kg)后，典型地在时间＝0.25、0.5、1.0和1.5小时通过心脏穿刺收集柠檬酸盐的血样。根据Henry，J.B.，Clinical Diagnosisand Management by Laboratory Methods，Philadelphia，PA，W.B.Saunders(1979)的方法通过应用活化部分凝血活酶时间(APTT)确定肝素的活性。先前的研究表明基线值约为20秒。将每组5只大鼠在每个时间点的结果平均。最大值列于下面的表6。
表6.肝素的口服/结肠内传递 实施例16甲状旁腺激素传递(PTH 1-34)口服/结肠内传递 在水中制备传递剂化合物和人甲状旁腺激素残基1-34(PTH)的口服管饲法(PO)和/或结肠内(IC)给药溶液。应用传递剂化合物的钠盐。典型地，在水中制备化合物的溶液并且搅拌，当制备钠盐时加入一个当量的氢氧化钠(1.0N)。通过将化合物和PTH储备液(PTH购自Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)(典型地浓度为5mg PTH/mL)混合制备最终的药物溶液并且稀释至预期的体积(通常为3.0mL)。最终的化合物的剂量、PTH的剂量和体积剂量列于下面的表7。
典型的给药和取样方法如下。重量200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并且在给药前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。给5只大鼠的给药组施用一种药物溶液。对于口服管饲法(PO)给药，11cm的Rusch 8 French导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填药物溶液，然后将导管擦干。将导管放入食道中，在大鼠的门齿外留出1cm管子。溶液通过压下注射器的活塞施用。对于结肠内(IC)给药，7.5cm的Rusch导管(French 8或6)适用于带有Eppendorf微量吸管尖头的注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填药物溶液。将导管擦干。将K-Y胶状物应用于尖头，避免与管眼接触，并且将管子通过肛门插入到结肠中直到管子不再可见。通过压下注射器的活塞注射溶液，并且移去管子。
从尾动脉连续收集血液样品，对于口服，典型地在时间＝0、15、30、45、60和90分钟并且对于IC给药，典型地在时间＝0、10、20、30、60和90分钟。通过PTH放射性免疫分析试剂盒(试剂盒#RIK 6101购自Peninsula Laboratories，Inc.San Carlos，CA)定量血清PTH浓度。先前的研究表明基线值约为0。将每组5只大鼠在每个时间点的结果平均。最大值列于下面的表7。
表7.在大鼠中PTH的口服/结肠内传递 实施例17干扰素-口服传递 在去离子水中制备传递剂化合物和干扰素α-1(IFN)(Infergen_购自InterMune，Inc.of Brisbane，CA)的给药溶液。用一个当量的氢氧化钠将传递剂化合物的游离酸转化为钠盐。典型地，在水中制备传递剂化合物溶液并且搅拌，当制备钠盐时加入一个当量的氢氧化钠(1.0N)。将混合物涡旋并且放入超声器中(约37℃)。用NaOH水溶液将pH调节至约7.0至8.5。将混合物涡旋以产生均匀的混悬液或溶液，如果需要也应用超声和加热。如果需要，加入另外的NaOH，以获得均匀的溶解性，再将pH调节至约7.0至8.5。将传递剂化合物溶液与IFN储备液(约22.0至27.5mg/mL于磷酸缓冲盐中)混合并且稀释至预期的体积(通常为3mL)。最终的传递剂化合物和IFN的剂量以及剂量体积列于下面的表8。
典型的给药和取样方法如下。重量200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并且在给药和再次需要保持麻醉前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。给5只大鼠的给药组施用一种药物溶液。11cm的Rusch 8 French导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填药物溶液，然后将导管擦干。将导管放入食道中，在门齿外留出1cm管子。给药溶液通过压下注射器的活塞施用。
从尾动脉连续收集血液样品，典型地在时间＝0、15、30、45、60和90分钟。应用对于人的IFN-α的Cytoscreen免疫分析试剂盒(目录号#KHC4012购自Biosource International，Camarillo，CA)定量血清IFN浓度。先前的研究表明基线值约为0。将每组动物在每个时间点的结果平均。这些平均值的最大值(即血清IFN平均峰浓度)列于下面的表8。
表8.干扰素-口服传递 实施例18鲑鱼降钙素(sCT)的口服传递 在水中制备传递剂化合物和鲑鱼降钙素(sCT)的口服给药组合物。典型地，将450mg传递剂化合物加入至2.0mL水中。应用化合物的钠盐或通过搅拌产生的溶液并且加入一个当量的氢氧化钠(1.0N)并且用水稀释将游离酸转化为钠盐。将溶液涡旋，然后加热(约37℃)并且超声。用NaOH或HCl将pH调节至约7(6.5至8.5)。将含有90μg sCT的储备液加入至溶液中。然后加入水以使总体积为约3mL(取决于传递剂化合物的溶解性而变化)。最终的传递剂化合物的剂量、sCT的剂量和体积剂量列于下面的表9。
重量200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并且在给药前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。给5只大鼠的给药组施用一种给药溶液。对于口服给药，11cm的Rusch 8 French导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填给药溶液，然后将导管擦干。将导管放入食道中，在大鼠的门齿外留出1cm管子。溶液通过压下注射器的活塞施用。
从尾动脉连续收集血液样品，典型地在时间＝0、10、20、30、60和90分钟。通过用EIA试剂盒(试剂盒#EIAS-6003购自Peninsula Laboratories，Inc.，San Carlos，CA)测定来确定血清sCT，修改试剂盒的标准方法如下与50μL肽抗体孵育2小时(在暗处振摇)，洗涤板，加入血清和生物素化肽并且用4mL缓冲液稀释，并且在暗处振摇过夜。根据在时间＝0时获得的基线值调节数字。将每组动物在每个时间点的结果平均。最大值列于下面的表9。
表9鲑鱼降钙素(sCT)的口服传递 实施例19重组人生长激素(rhGH)的口服/结肠内传递 在磷酸盐缓冲液中制备传递剂化合物和rhGH的口服管饲法(PO)和/或结肠内(IC)给药溶液(rhGH购自Novartis，Basel，Switzerland)。通过将游离酸与一个当量的氢氧化钠反应获得传递剂化合物的钠盐。通过将化合物与rhGH储备液(15mg rhGH/mL)混合并且稀释至预期的体积(通常为3mL)来制备最终的药物溶液。化合物和rhGH的剂量列于下面的表10。
典型的给药和取样方法如下。重量200-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠禁食24小时并且在给药前15分钟施用氯胺酮(44mg/kg)和氯丙嗪(1.5mg/kg)。给5只大鼠的给药组施用一种药物溶液。对于口服管饲法(PO)给药，11cm的Rusch 8 French导管接于带有微量吸管尖头的1mL注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填药物溶液，然后将导管擦干。将导管放入食道中，在大鼠的门齿外留出1cm管子。溶液通过压下注射器的活塞施用。对于结肠内(IC)给药，7.5cm的Rusch导管(French 8或6)适用于带有Eppendorf微量吸管尖头的注射器。该注射器通过导管吸取溶液来充填药物溶液。将导管擦干。将K-Y胶状物应用于尖头，避免与管眼接触，将管子通过肛门插入到结肠中直到管子不再可见。通过压下注射器的活塞注射溶液，并且移去管子。
从尾动脉或眼眶后凹处连续收集血液样品，典型地对于口服在时间＝0、15、30、45、60和90分钟并且对于IC给药在时间＝0、10、20、30、60和90分钟。将样品收集于包含促凝剂(红色盖，血清分离管)的CAPIJECT_管(Terumo Corporation，Tokyo，Japan)中。允许样品在4℃凝固～20分钟。通过rhGH免疫分析试验试剂盒(试剂盒#K1F4O15购自GenzymeCorporation Inc.，Cambridge，MA)对血清rhGH浓度进行定量。将每个时间周期的5份样品集中。先前的研究表明基线值约为0。
每组的最大浓度列于下面的表10。
表10．在大鼠中rhGH的口服/结肠内传递 所有的出版物、文献、专利以及公开的专利申请并入本文作为参考。
权利要求
1.化合物及其盐，该化合物选自
(化合物1)
(化合物2)
(化合物3)
(化合物4)
(化合物5)
(化合物6)
(化合物7)
(化合物8)
(化合物9)
(化合物10)
(化合物11)
(化合物12)
(化合物13)
(化合物14)
(化合物15)
(化合物16)
(化合物17)
(化合物18)
(化合物19)
(化合物20)
(化合物21)
(化合物22)
2.组合物，该组合物包括
(A)至少一种活性剂；以及
(B)权利要求1的化合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述的活性剂选自生物活性剂、化学活性剂或它们的组合。
4.权利要求2中定义的组合物，其中所述的生物活性剂包括至少一种肽、粘多糖、碳水化合物或类脂。
5.权利要求4的组合物，其中所述的生物活性剂包括肽。
6.权利要求4的组合物，其中所述的生物活性剂包括粘多糖。
7.权利要求2的组合物，其中所述的生物活性剂选自以下物质或它们的任何组合
8.权利要求7的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素、干扰素、胰岛素、肝素、低分子量肝素、色甘酸钠、PYY、抗微生物药、降钙素、甲状旁腺激素、红细胞生成素以及它们的组合。
9.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素。
10.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括干扰素。
11.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括胰岛素。
12.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括肝素。
13.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括低分子量肝素。
14.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括色甘酸钠。
15.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括PYY。
16.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括抗微生物药。
17.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括降钙素。
18.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括甲状旁腺激素。
19.权利要求8的组合物，其中所述的生物活性剂包括红细胞生成素。
20.给需要该活性剂的动物施用生物活性剂的方法，所述的方法包括给所述动物口服施用权利要求2的组合物。
21.化合物及其盐，该化合物选自
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31
化合物32
化合物33
化合物34
化合物35
化合物36
化合物37
化合物38
化合物39
化合物40
化合物41
化合物42
化合物43
化合物44
化合物45
化合物46
化合物47
化合物48
化合物49
化合物50
化合物51
化合物52
化合物53
化合物54
化合物55
化合物56
化合物57
化合物58
化合物59
化合物60
化合物61
化合物62
化合物63
化合物64
化合物65
化合物66
化合物67
化合物68
化合物69
化合物70
化合物71
化合物72
化合物73
化合物74
化合物75
化合物76
化合物77
化合物78
化合物79
化合物80
化合物81
化合物82
化合物83
化合物84
化合物85
化合物86
化合物87
化合物88
化合物89
化合物90
化合物91
化合物92
化合物93
化合物94
化合物95
化合物96
化合物97
化合物98
化合物99
化合物100
化合物101
化合物102
化合物103
化合物104
化合物105
化合物106
化合物107
化合物108
化合物109
化合物110
22.组合物，该组合物包括
(A)至少一种活性剂；以及
(B)权利要求21中的化合物。
22.权利要求21的组合物，其中所述的活性剂选自生物活性剂、化学活性剂或它们的组合。
23.权利要求22中定义的组合物，其中所述的生物活性剂包括至少一种肽、粘多糖、碳水化合物或类脂。
24.权利要求22的组合物，其中所述的生物活性剂选自以下物质或他们的任意组合
25.权利要求24的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素、干扰素、胰岛素、肝素、低分子量肝素、色甘酸钠、PYY、抗微生物药、降钙素、甲状旁腺激素、红细胞生成素以及它们的组合。
26.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素。
27.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括干扰素。
28.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括胰岛素。
29.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括肝素。
30.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括低分子量肝素。
31.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括色甘酸钠。
32.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括PYY。
33.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括抗微生物药。
34.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括降钙素。
35.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括甲状旁腺激素。
36.权利要求25的组合物，其中所述的生物活性剂包括红细胞生成素。
37.给需要该活性剂的动物施用生物活性剂的方法，所述的方法包括给所述动物口服施用权利要求22的组合物。
38.化合物及其盐，该化合物选自
化合物140
3-(2-羟基-苯甲酰氨基)-丁
酸
化合物141
3-(3，5-二溴-2-羟基-苯甲酰
氨基)-丁酸
化合物142
3-(3，5-二氯-2-羟基-苯甲酰
氨基)-丁酸
化合物143
3-(2-羟基-3，5-二碘-苯甲酰
氨基)-丁酸
化合物144
3-(2-羟基-3-甲基-苯甲酰氨
基)-丁酸
化合物145
3-(4-氯-2-羟基-苯甲酰氨
基)-丁酸
化合物146
3-(2-羟基-4-甲氧基-苯甲酰
氨基)-丁酸
化合物147
3-(5-溴-2-羟基-苯甲酰氨
基)-丁酸
化合物148
3-(5-氯-2-羟基-苯甲酰氨
基)-丁酸
化合物149
3-(2-羟基-5-甲氧基-苯甲酰
氨基)-丁酸
化合物150
3-(2-羟基-5-甲基-苯甲酰氨
基)-丁酸
化合物151
3-(2-羟基-3，5-二异丙基-苯
甲酰氨基)-丁酸。
39.组合物，该组合物包括
(A)至少一种活性剂；以及
(B)权利要求38的化合物。
40.权利要求39的组合物，其中所述的活性剂选自生物活性剂、化学活性剂或它们的组合。
41.权利要求40中定义的组合物，其中所述的生物活性剂包括至少一种肽、粘多糖、碳水化合物或类脂。
42.权利要求41的组合物，其中所述的生物活性剂选自以下物质或他们的任意组合
43.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素。
44.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括干扰素。
45.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括胰岛素。
46.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括肝素。
47.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括色甘酸钠。
48.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括PYY。
49.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括抗微生物药。
50.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括降钙素。
51.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括甲状旁腺激素。
52.权利要求42的组合物，其中所述的生物活性剂包括红细胞生成素。
53.给需要该活性剂的动物施用生物活性剂的方法，所述的方法包括给所述动物口服施用权利要求39的组合物。
54.化合物及其盐，该化合物包括
化合物159
2-苄氧基苯甲酸。
55.组合物，该组合物包括
(A)至少一种活性剂；以及
(B)化合物及其盐，该化合物选自
化合物152
2-苄氧基苯基乙酸
化合物153
3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸
化合物154
4-苄氧基-3，5-二甲基苯甲酸
化合物155
(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-
乙酸
化合物156
4-(苄氧基)-2-氯苯甲酸
化合物157
4-苄氧基-苯甲酸
化合物158
(4-苄氧基-苯基)-乙酸
化合物159
2-苄氧基苯甲酸。
56.权利要求55的组合物，其中所述的活性剂选自生物活性剂、化学活性剂或它们的组合。
57.权利要求56中定义的组合物，其中所述的生物活性剂包括至少一种肽、粘多糖、碳水化合物或类脂。
58.权利要求57的组合物，其中所述的生物活性剂选自以下物质或他们的任意组合
59.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素。
60.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括干扰素。
61.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括胰岛素。
62.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括肝素。
63.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括低分子量肝素。
64.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括色甘酸钠。
65.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括PYY。
66.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括抗微生物药。
67.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括降钙素。
68.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括甲状旁腺激素。
69.权利要求58的组合物，其中所述的生物活性剂包括红细胞生成素。
70.给需要该活性剂的动物施用生物活性剂的方法，所述的方法包括给所述动物口服施用权利要求56的组合物。
71.化合物及其盐，该化合物包括
化合物160
6-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)己酸
化合物161
8-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)辛酸钠
化合物162
5-(2-(2-羟基苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)戊酸
化合物163
5-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)戊酸
化合物164
5-(2-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)戊酸
化合物165
4-(2-(2-羟基苯甲酰基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸
化合物166
4-(2-(2-羟基苯甲酰基)苯氧基)丁酸
化合物167
4-(2-氯苯甲酰基-4-甲基苯氧基)丁酸
化合物168
4-(2-苯甲酰基-5-甲氧基苯氧基)丁酸
化合物169
4-(2-苯甲酰基-4-氯苯氧基)丁酸
化合物170
4-(2-苯甲酰基-4-溴苯氧基)丁酸
化合物171
4-(2-(2-氯苯甲酰基-5-甲基苯氧基)丁酸
化合物172
4-(2-(2-氯苯甲酰基-4-甲基苯氧基)丁酸
化合物173
4-(2-苯甲酰基-4-氯-5-甲基苯氧基)丁酸
化合物174
72.组合物，该组合物包括
(A)至少一种活性剂；以及
(B)权利要求71的化合物。
73.权利要求72的组合物，其中所述的活性剂选自生物活性剂、化学活性剂或它们的组合。
74.权利要求72中定义的组合物，其中所述的生物活性剂包括至少一种肽、粘多糖、碳水化合物或类脂。
75.权利要求72的组合物，其中所述的生物活性剂选自以下物质或他们的任意组合
76.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素。
77.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括干扰素。
78.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括胰岛素。
79.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括肝素。
80.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括低分子量肝素。
81.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括色甘酸钠。
82.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括PYY。
83.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括抗微生物药。
84.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括降钙素。
85.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括甲状旁腺激素。
86.权利要求75的组合物，其中所述的生物活性剂包括红细胞生成素。
87.给需要该活性剂的动物施用生物活性剂的方法，所述的方法包括给所述动物口服施用权利要求72的组合物。
88.化合物或其盐，该化合物选自
89.组合物，该组合物包括
(A)至少一种活性剂；以及
(B)权利要求88的化合物。
90.权利要求89的组合物，其中所述的活性剂选自生物活性剂、化学活性剂或它们的组合。
91.权利要求89的组合物，其中所述的生物活性剂包括至少一种肽、粘多糖、碳水化合物或类脂。
92.权利要求89的组合物，其中所述的生物活性剂选自以下物质或他们的任意组合
93.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括人生长激素。
94.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括干扰素。
95.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括胰岛素。
96.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括肝素。
97.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括低分子量肝素。
98.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括色甘酸钠。
99.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括PYY。
100.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括抗微生物药。
101.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括降钙素。
102.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括甲状旁腺激素。
103.权利要求92的组合物，其中所述的生物活性剂包括红细胞生成素。
104.给需要该活性剂的动物施用生物活性剂的方法，所述的方法包括给所述动物口服施用权利要求89的组合物。
全文摘要
本发明提供了传递活性剂的化合物和组合物。本发明还提供了它们的施用和制备方法。
文档编号C07C229/00GK1964939SQ20058001861
公开日2007年5月16日 申请日期2005年5月16日 优先权日2004年5月14日
发明者M·I·格梅泽-欧雷兰那, D·克施内德纳, A·里奥内-贝, D·莫伊-舍曼, S·V·普兹泰, P·拉赛, 邓炳华, J·J·韦德纳, 宋建峰 申请人:爱密斯菲尔科技公司