专利名称：2－(n,n－二甲基氨基)－丙酸十二酯的结晶盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二酯的结晶酸加成盐(DDAIP)、其制备方法及其作为皮肤渗透增强剂的应用。
背景技术：
通过皮肤给药比其它给药方法的优点是普遍受到承认的。在单独使用时，大多数药物都不能有效地透过皮肤提供有治疗效果的给药浓度。皮肤，特别是外层皮肤(角质层)对大多数物质提供了难以透过的壁垒。为了克服皮肤的这层天然保护壁垒，局部给药的配方一般都包括一种皮肤渗透增强剂。皮肤渗透增强剂也可以称作吸收增强剂、加速剂、助剂、助溶剂、吸收促进剂等。不管哪一个名字，这种药剂的功能是改善药物通过皮肤的吸收。理想的渗透增强剂不仅增加通过皮肤的药物流，而且做到这一点还不能引起刺激、过敏和损伤皮肤。再者，理想的渗透增强剂应该对活性药物的稳定性、剂型(如乳脂或凝胶)的物理稳定性，或者局部给药组合物的化妆质量没有不良的影响。
就其使药物通过皮肤的渗透速度的增强效果，曾经对许多各式各样的化合物进行过评估。请见比如Büyüktimkin等人在《经皮肤和局部给药系统》(Transdermal and Topical Drug Derivery Systems)中的文章《增强经皮肤药物渗透的化学措施》(Chemical Mean of Transdermal DrugPermeation Enhancement)，Ghosh T.K.、Pfister W.R.、Yum S.I.(Eds)，Interpharm出版公司，Buffalo Grove，IL(1997)，该书综述了各种皮肤渗透增强剂的使用和测试。
在已经评估过的许多组化合物中，有几种N，N-二取代基氨基烷酸烷基酯显示出作为渗透增强剂的前景。在N，N-二取代基氨基烷酸烷基酯当中，2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)由于其经确认的生物降解性而显示出特别的前景。为了讨论DDAIP的渗透增强性能请见Büyüktimkin等人在《皮肤渗透增强剂》(Percutaneous Penetration Enhancers)中的《N，N-二取代氨基醋酸烷基酯》(Alkyl N，N-Disubstituted-AminoAcetates)，Maibach H.I.和Smith H.E.(Eds)，CRC出版公司，BocaRaton，F.L.(1995)。
DDAIP也称作2-甲基-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸十二酯，这是许多药物有效的皮肤渗透增强剂，它具有如下的化学式
DDAIP在室温下是液体而且不容易提纯。DDAIP溶解于水，但与大多数有机溶剂混溶。下面的表I包括了报道过的其它DDAIP的属性。
表I
需要的是容易提纯并适合于用在经皮肤给药使用的各种剂型的DDAIP的形式。再有，需要的是可靠的低成本的DDAIP的制造方法。
发明概要本发明提供2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)的结晶酸加成盐。本发明的DDAIP加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸的加成盐以及有机酸如乙酸、苯甲酸、水杨酸、乙醇酸、琥珀酸、烟酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、双羟水杨酸、甲磺酸、环己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸的加成盐。
优选的结晶DDAIP盐是DDAIP盐酸盐和DDAIP的硫酸二氢盐。
通常可以通过2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交换来制造DDAIP。为此，在酯交换催化剂存在下，将2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯与1-十二烷醇一起加热。
为此目的可以使用各种酯交换催化剂。优选的是碱性酯交换催化剂，比如碱金属烷氧化物，如甲氧基钠、甲氧基钾等。其它适当的碱性酯交换催化剂是正丁基锂、氰化钾等。
这种DDAIP酸加成盐的制造方法包括在水不相容性溶剂存在下，将DDAIP与选择的酸放在一起，形成盐的沉淀，然后从溶液里回收沉淀的盐。在大约10℃-大约-10℃的控制温度下将DDAIP与选择的酸混合在一起。水不相容性溶剂优选是脂族烃，更优选是己烷。
附图的简单说明在附图中，
图1是分散在矿物油中的DDAIP的盐酸加成盐(DDAIP·HCl)晶体试样的红外光谱图；以及图2是分散在矿物油中的DDAIP硫酸加成盐(DDAIP·H2SO4)晶体试样的红外光谱图。
实施方案的叙述虽然本发明适合于许多不同形式的实施方案，下面叙述的是本发明的优选实施方案。然而应该理解，本公开的内容应该理解为本发明原理的举例，并不将本发明限制在所叙述的特定的实施方案中。
2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)的晶体酸加成盐可以是无机盐以及有机盐。代表性的无机酸加成盐包括DDAIP的盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸加成盐及其溶剂合物。有机加成盐的例子包括醋酸、苯甲酸、水杨酸、乙醇酸、琥珀酸、烟酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、双羟水杨酸、甲磺酸、环己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸的酸加成盐以及它们各自的溶剂合物。
在无机酸加成盐当中，优选的是DDAIP盐酸盐
和DDAIP的硫酸二氢盐 此外，可以从如在Wong等人的美国专利4,980,378中叙述的容易购买的原料合成如DDAIP的(N，N-二取代氨基)烷酸烷基酯，此专利在此引作参考，而且并非与本发明不相容。如在本文中所述，通过一个两步合成过程很容易制备(N，N-二取代氨基)烷酸烷基酯。在第一步，在适当的溶剂如氯仿中，在适当的碱如三乙胺存在下，通过相应的长链烷醇与卤代甲酸卤代甲酯反应，制备卤代乙酸长链烷基酯。对于DDAIP，此反应可以叙述如下 反应温度可以选自从大约10℃至大约200℃，或者回流温度，优选使用室温。溶剂的使用是任选的。如果使用溶剂，可以选择各种有机溶剂。碱的选择与此类似，也不是很关键。优选的碱包括叔胺，如三乙胺、吡啶等。反应时间一般延续1小时至3天。
在第二步，取代卤代乙酸烷基酯与适当的胺按照如下示意式缩合
一般使用过量的胺反应剂作为碱，反应一般在适当的溶剂如乙醚中进行。第二步优选在室温下进行，虽然温度是可以改变的。反应时间一般从大约1小时至几天。
一种供选择的优选合成DDAIP的方法是2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交换。可以通过商品2-溴丙酸乙酯与二甲胺反应，然后蒸馏分离未反应的卤代化合物来制备2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯。
为了启动此酯交换反应，在1-十二烷醇和碱酯交换催化剂如甲氧基钠存在下加热2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯。另一些适当的碱酯交换催化剂是正丁基锂、氰化钠等。
作为酯交换催化剂适当的还有酸，比如硫酸、对甲苯磺酸等。还可以使用的其它酯交换催化剂是三溴化硼、三甲基甲硅基碘化物、三甲基甲硅基碘、氧化铝、四异丙基钛酸酯、含有叔丁醇和叔丁氧基钾的分子筛、格氏Grignard试剂、猪胰脂肪酶、猪肝酯酶、马肝酯酶(含固体载体)、α-糜蛋白酶、三氟醋酸银、三氟醋酸汞(II)、氯化钯(II)、含硫酸的醋酸汞(II)、氯化汞(II)(碳酸镉)、三氟醋酸铊(II)和通式为X-Sn(n-Bu)2-O-Sn-(n-Bu)2-OH的化合物，其中X是卤素。
代表性的反应示意式如下
2-二甲基氨基丙酸乙酯 1-十二烷醇DDAIP2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯优选在过量10％化学当量的1-十二烷醇和催化量的甲氧基钠(预先溶解于甲苯)存在下回流大约2小时。在此过程中，通过共沸蒸馏从反应介质中除去形成的乙醇。在反应期以后，过滤出残留的固态混合物，得到DDAIP滤液。
合成DDAIP的酯交换方法得到副产物和未反应试剂都比较低的产品，这些副产物是不希望的，经常对皮肤产生刺激，用通常的方法难以除去。
按照本发明的另一种方法，将不含碱的DDAIP与和水不相容的溶剂如己烷混合，形成反应剂溶液。将反应剂溶液保持在大约10℃～大约-10℃的温度。然后在控制温度的溶液中加入酸，其数量要足够在反应剂溶液中形成盐的沉淀。在酸加成的过程中，对反应溶液进行恒定的搅拌是任选的，但是是优选的。用任何适当的方法，如过滤来回收DDAIP的沉淀。
前面的制造DDAIP盐的方法可以用作从DDAIP中除去反应副产物和未反应试剂的提纯步骤。按照本发明的合成程序可以得到实质上是纯的DDAIP盐的沉淀。
用下面的实施例说明本发明。
实施例1DDAIP盐酸加成盐的制备通过从Varsal仪器公司(Warminster，PA)得到的2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交换制备DDAIP。具体说来，将2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯、1-十二烷醇和预先溶解于甲苯的甲氧基钠的混合物回流大约2小时。随着形成乙醇，通过共沸蒸馏将其除去。在回流大约2小时以后，过滤残留的反应产物除去固体。
在一个烧杯中，用200mL己烷稀释50g DDAIP滤液，将己烷和DDAIP充分混合来制备DDAIP·HCl。将得到的己烷-DDAIP混合物冷却到大约5℃。然后在恒定的搅拌下，将氯化氢气体鼓泡通过混合物，大约2～5分钟，此后，注意到沉淀。通过过滤回收得到的沉淀。大约回收49g沉淀。
对回收物质的试样分析其碳-氮-氢含量、熔点、X射线粉末衍射光谱、质谱、红外光谱和以1H和13C模式的核磁共振(NMR)。在进行性能测试之前，将回收的沉淀溶解于沸醋酸乙酯中，然后将混合物冷却到室温进行重结晶。
元素的碳-氮-氢分析检测出含碳63.29％、含氮4.26％、含氢11.34％，这与按照DDAIP·HCl的化学式(C17H35NO2·HCl)计算的含碳63.4％、含氮4.3％和含氢11.2％的值是吻合的。进行了熔点测试，证实为大约88℃至大约90℃。
为了进行X射线粉末衍射测试，用装有石墨单色计和在50kV和40mA下操作的Cu(λ＝1.54_)X射线源的Siemens D500自动粉末衍射仪测试研磨的DDAIP试样。2θ扫描范围是4～40°，步进扫描窗，0.05°/1.2秒。射线束狭缝设在NO.(1)1°、(2)1°、(3)1°、(4)0.15°和(5)0.15°的宽度。在下列的2θ值上检测出明显确定的峰19.5°、21°、25°和29.6°。
溶解于二氯甲烷试样的质谱在单位质量284和286产生最大分子检出峰，这与DDAIP分子大约285.47的分子量很好地吻合。
对DDAIP·HCl试样(在矿物油中)进行红外光谱分析的结果呈现在图1。对1H和13C谱NMR分析没有显示与DDAIP·HCl不相吻合的位移数据。
实施例2DDAIP的硫酸加成盐的制备在一个烧杯中将200mL己烷和如实施例所述制备的50g DDAIP混合来制备DDAIP·H2SO4。将得到的己烷-DDAIP混合物冷却到大约5℃。然后在恒定的搅拌下，滴加浓硫酸形成沉淀，在滴加大约18g硫酸以后，停止搅拌，通过过滤回收得到的DDAIP·H2SO4沉淀。大约回收60g沉淀。
用与实施例同样的方法分析试样。在进行性能测试之前，将DDAIP·H2SO4溶解于沸醋酸乙酯并进行重结晶。
元素的碳-氮-氢分析指出含碳53.41％、含氮3.63％、含氢9.61％，这与按照DDAIP·H2SO4的化学式(C17H37NO6S)计算的含碳53.23％、含氮3.65％和含氢9.72％的值是吻合的。进行了熔点测试，证实为大约58℃至大约60℃。
为了进行X射线粉末衍射测试，使用了如实施例1所述的衍射仪和设备设置。在下列的2θ值上检测出明显确定的峰13.3°、16.6°、21.8°和23.3°。
溶解于二氯甲烷试样的质谱在单位质量284和286产生最大分子检出峰，这与DDAIP分子大约285.47的分子量很好地吻合。红外光谱分析的结果呈现在图2中。1H和13C谱NMR分析数据没有显示与DDAIP·H2SO4不相吻合的位移数据。
前面的叙述意在说明本发明而不是限制本发明，只要不偏离本发明的实质精神和范围可以进行许多变化和改变。
权利要求
1.2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯的制造方法，该方法包括如下步骤将2-(N，N-二甲基氨基)丙酸乙酯、1-十二烷醇和酯交换催化剂混合在一起，形成反应混合物；以及将此形成的反应混合物加热足够的时间，得到2-(N，N-二甲基氨基)丙酸十二酯。
2.如权利要求1的方法，其中在加热阶段通过共沸蒸馏除去乙醇。
3.如权利要求1的方法，其中在反应混合物中存在化学剂量过量的1-十二烷醇。
4.如权利要求1的方法，其中酯交换催化剂是碱。
5.如权利要求4的方法，其中的碱酯交换催化剂是甲氧基钠。
全文摘要
通过2－(N，N－二甲基氨基)丙酸乙酯的酯交换制备2－(N，N－二甲基氨基)丙酸十二酯(DDAIP)。通过在与水不相容的溶剂存在下，将DDAIP与从一组酸中选择的酸进行冷混合来制备DDAIP的结晶酸加成盐。得到的DDAIP盐是结晶的，粉末X射线衍射分析显示出确定的检出峰图案。
文档编号C07C227/18GK1837187SQ200610051330
公开日2006年9月27日 申请日期2000年5月18日 优先权日1999年5月19日
发明者S·布于克蒂姆金, N·布于克莱姆金 申请人:尼克斯梅德控股公司