专利名称：青蒿素一锅转变成蒿酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种青蒿素一锅转变成蒿酸的改进工艺，该工艺使青蒿素
向蒿酸(Artelinic acid)的三步(三锅)转变减少为一步(一锅)。蒿酸和 蒿酸钠分别是对[(12-双氢青蒿素氧基)甲基]苯甲酸和对[(12-双氢青蒿素 氧基)甲基]苯甲酸钠的惯用名。
背景技术：
疟疾由原生寄生虫，特别是恶性疟原虫所引起。每年，全世界患疟疾 的40亿人中大约有1-3百万，主要是儿童会死亡。可用于疟疾的药物种类 是有限的，并存在耐药性的问题。青蒿素及其衍生物蒿甲醚和蒿乙醚(油 溶物)、蒿酸酯(artdinate)和青蒿琥酯(水溶物)， 一类源自黄花蒿的新的 抗疟药正提供了其有希望的活性并且正被用于非重症/重症/脑型疟疾和多 种耐药性的疟疾治疗中。这些化合物的化学性质和抗原虫药的效用描述在 以下出版物中Woerdenbag eZ a/" Progress in the Research of Artemisinin Related Antimalarials: An Update, Pharm. World Sci. 16 (4), 169-180 (1994); Hien et al., Qinghaosu, The Lancet 341, 603-608. (1993); Butler a/ ., Artemisinin (Qinghaosu): A New Type of Antimalarial Drug, Chem. Soc. Reviews, 85-90(1992); Zaman " a/., Some Aspects of the Chemistry and Biological Activity of Artemisinin and Related Antimalarials, Heterocycles 32 (8), 1593-1638 (1991); Woerdenbag et al.， ^Ww/w》L.:A Source of Novel Antimalarial Drugs, Pharm. Weekblad Sci. 12(5), 169-181 (19卯)； Klayman, D丄.,Qinghaosu (Artemisinin): An Antimalarial Drug from China, Science 228, 1049-1055 (1985)。
水不溶性青蒿琥珀酸和蒿酸通常以药片的形式口服或以栓剂形式直肠 给药，而水溶性的青蒿琥酯和蒿酸酯是静脉内给药。尽管青蒿琥珀酸的钠盐，即DHA的半琥珀酸酯衍生物在中国临床上被
评价为水溶性的药物，但由于它的酯键容易水解而在水溶液中稳定性较差， 其效用受到损害。
需要一种克服水溶液中的不稳定问题的新水溶性衍生物，它同时要具 有比蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯长得多的半衰期。在用于多种抗药性疟疾 和脑型疟疾治疗的该类可获得的水溶性类似物中，蒿酸钠被认为是最好的 候选药物。
Lin等，J. Med. Chem, 30, 2147-2150 (1987)分别用三步法(三锅)制备 出了(3-蒿酸(图-l)，四步法(四锅)制备出了其钠盐。青蒿素在第一步中 (第一锅)转变成了双氢青蒿素(根据Brossi等报导的方法)；第二步中 (第二锅)，在BF3.Et20酸催化剂存在下，将双氢青蒿素在酯中与甲基-对 (羟甲基)苯甲酸酯搅拌24小时，用NaHC03和水清洗反应混合物，经 Na2S04干燥并蒸干获得油质产物，通过柱层析纯化不纯产物以产生甲基蒿 酸酯。第三步中(第三锅)，甲基蒿酸酯用2.5ml的NaOH/MeOH溶液在室 温下水解2天，并在酸处理(workup)后，在该步骤中以55%的收率获得 P蒿酸(相对青蒿素的43.5%)。在最后步骤中，P蒿酸转变成水溶性的P 蒿酸钠。
Vishwakarma等J. Nat. Product, 55, 114-1144(1992)报导了另一种用于a-
蒿酸制备的三步法(三锅)(图-l)。在该方法中，使用新制备的Ag20将 甲基青蒿素在干二氯甲烷中与甲基对(碘代甲基)苯甲酸酯在室温下搅拌5 小时，并仅仅产生a-差向异构体，即甲基a蒿酸。根据林等报导的方法进 行了水解和随后的该甲基a蒿酸的钠盐的制备。
用于P蒿酸制备的Jain等的美国专利No. 6346631以及印度专利No 185198所报导的另一种三锅法中，在第二锅中，甲基蒿酸酯通过在一个不 同的酸催化剂三甲基氯硅垸的存在下将双氢青蒿素在干苯中与甲基-对(羟 甲基)苯甲酸酯搅拌2-6小时来制备。用乙酸钠清洗反应混合物，经硫酸 钠干燥并蒸干获得油质产物，该产物经柱层析产生纯的甲基蒿酸酯。因此 从青蒿素开始的该方法产生了 (3-蒿酸(53%)(图-l)，蒿酸进一步转变为蒿 酸钠。
在Bhakuni等于2004年6月15日申请的的美国专利No.6,750, 356中，报导了青蒿素向蒿乙醚的新的一锅转变的另一种方法，使用了在室温
(20°C-30°C )下将青蒿素催化还原成双氢青蒿素的一种新催化剂多羟基化 合物(PHC)将青蒿素转变成蒿乙醚。
Singh等，Tet. Lett 43, 7235-7237(2002)所报导的另一种方法，通过首先 将青蒿素与硼氢化钠和催化剂、在四氢呋喃中的Amberlyst-15树脂搅拌， 接着用二氯甲垸代替四氢呋喃进行搅拌并进一步将反应混合物与甲基(对 羟甲基)苯甲酸酯在室温搅拌18小时而以49%的收率使青蒿素转变成甲基 蒿酸酯。
与本发明相比，上述制备蒿酸的方法具有一些缺点，如
(a) 除了最后一个(不完全的方法)外，所有上述方法都需要至少三步 (三个单独的锅)来将青蒿素转变成蒿酸，即第一锅青蒿素转变为双
氢青蒿素，第二锅双氢青蒿素转变为甲基蒿酸酯，第三锅甲基蒿酸酯 水解为蒿酸。
(b) 消耗了更多的化合物，投入效益的比较低而且更耗时。
(C)降低了中间体双氢青蒿素和甲基蒿酸酯的产率，因此增加了蒿酸和 其盐的制造成本。
(d) 此外，苯是一种致癌溶剂，根据健康标准使用苯是不能接受的。
(e) 最新的现有技术，Singh等的Tet. Lett 43, 7235-7237(2002)描述了
青蒿素以49%的收率一锅转变为甲基蒿酸酯是一种青蒿素转变为蒿酸的不 完全的技术。该方法的另一弊端是在一锅中使用了四氢呋喃和二氯甲垸两 种溶剂。因此，青蒿素在溶剂中还原成双氢青蒿素完成后，蒸发四氢呋喃 并用第二溶剂二氯甲烷取代使该方法昂贵且耗时。
(f) 所有上述方法在甲基蒿酸酯/蒿酸纯化中使用了柱层析法，该方法 是一个特别耗费化合物、产物收率低且耗时的步骤。
本发明能够克服上述引证发明的缺点，是一种收率约98%的青蒿素向 蒿酸的一锅转变。
发明目的
本发明的主要目的在于提供一种青蒿素向蒿酸的一锅转变方法。 本发明的另一目的在于提供一种产物纯蒿酸的收率达到98%的方法。本发明的又一目的是青蒿素向P蒿酸的一锅转变过程，包括将青蒿素 还原成双氢青蒿素，随后将双氢青蒿素烷基化成甲基蒿酸酯，过滤不想要
的、不溶解的反应产物并将甲基蒿酸酯在滤液中于室温(20°C-30°C) —锅 水解成P-蒿酸。
本发明的又一目的是在不使用柱层析法的情况下，把不纯产物纯化成 成纯的蒿酸。
发明内容
本发明涉及一种青蒿素一锅转变成蒿酸的改进方法，该方法使青蒿素 向蒿酸(Artelinic acid)的三步(三锅)转变减少为一步(一锅)。蒿酸和 蒿酸钠分别是对[(12-双氢青蒿素氧基)甲基]苯甲酸和对[(12-双氢青蒿素 氧基)甲基]苯甲酸钠的惯用名。
蒿酸的制备方法包括将青蒿素与硼氢化钠、催化剂、多羟基化合物 (PHC-葡萄糖/半乳糖/间苯三酚)-三甲基氯硅垸或Amberlyst-15树脂和甲 基对-(羟甲基)苯甲酸酯进行搅拌，过滤不溶解的、不想要反应产物，最 后搅拌滤液和醇或碱溶液氢氧化物。
该方法涉及三步反应第一步-青蒿素还原成双氢青蒿素(DHA),第 二步-双氢青蒿素烷基化成甲基蒿酸酯(MAL),第三步-过滤后，甲基蒿酸 酯在滤液中一锅水解成蒿酸(图-l)，因此避免了不想要的双氢青蒿素和甲 基蒿酸(MAL)的分离过程，省去了中间体双氢青蒿素和甲基蒿酸酯的损 耗、化合物的损耗且省力、省时，通过过滤除去不想要的、不溶解的反应 产物，改善了甲基蒿酸酯的水解，以非常高的收率制备出蒿酸，该方法在 其纯化中并不需要柱层析法。
发明详述
相应地，本发明提供了一种由青蒿素一锅制备P蒿酸的方法，该方法 包括
a. 将青蒿素在20°C-35°C之间的温度范围内溶解在选自1，4 -二恶烷、 四氢呋喃的溶剂中，
b. 将选自阳离子交换树脂(Amberlyst15)、选自由葡萄糖、半乳糖和间 苯三酚组成的组中的多羟基化合物的催化剂加入到以上的青蒿素溶液中，c. 加入还原剂并在20°C-30°C之间的温度范围内搅拌反应混合物 2.5-8.0小时以获得双氢青蒿素，
d. 向上述反应混合物中加入甲基对(羟甲基)苯甲酸酯和三甲基氯硅烷 (CTMS)以获得甲基蒿酸酯，
e. 过滤反应混合物，除去不溶解的、不想要的反应产物，
f. 向上述步骤(f)中获得的滤液中加入一种碱，例如选自由5-15% KOH/MeOH或EtOH或H20组成的组中的碱氢氧化物溶液，并且在 30°C-35QC之间的温度范围进一步搅拌反应混合物2-2.5小时，
g. 在反应混合物中加入冷却水并用乙酸调节pH在5-7的范围内，随后 用乙酸乙酯萃取，
h. 用水清洗混合的乙酸乙酯萃取物；
i. 经脱水剂干燥萃取物，随后浓縮，
j.需要时通过层析或者通过与乙酸乙酯-己烷的重结晶来纯化(3-蒿酸， 以极高的收率获得纯的(3-蒿酸。
在本发明的方法中，青蒿素、多羟基化合物(PHC)-三甲基氯硅烷或 Amberlyst-15、硼氢化钠和甲基对-(羟甲基)苯甲酸酯在室温(20°C -30°C) 于二恶烷/四氢呋喃中搅拌2.5-7.0小时。在还原和烷基化反应完成后，过滤 不溶解的、不想要的反应产物，并在室温缓慢地将5-15% KOH/MeOH或 者EtOH /H20加入到滤液中以进行甲基蒿酸酯的水解。进一步搅拌反应混 合物约2-9小时。水解完成后加入冷却水。用5-10%的乙酸中和反应混合物 并用乙酸乙酯萃取(2-3次)。用水清洗混合的萃取物，经无水硫酸钠干燥 并且除去溶剂获得不纯的蒿酸，其在乙酸乙酯-己垸中重结晶以便以 91.2-98。/。w/w的收率在薄层色谱(TLC)单面上获得了纯的蒿酸。
在本发明的一实施方式中，该方法中一锅进行了三步反应，第一步-青 蒿素还原成双氢青蒿素，第二步-双氢青蒿素烷基化成甲基蒿酸酯,第三步-不想要的不溶解反应产物过滤后，甲基蒿酸酯在滤液中水解成p-蒿酸(图 -1)。
在本发明的一实施方式中，该方法中不需要双氢青蒿素和甲基蒿酸酯 的分离过程，省化合物、省力、省时且省去了分离过程中双氢青蒿素和甲 基蒿酸酯的损耗。在本发明的一实施方式中，该方法中不溶解和不想要的反应产物的过 滤过程改善了甲基蒿酸酯的水解，以极高的收率生产出蒿酸而且在其纯化 中不需要使用柱层析。
本发明的一实施方式中，在不过滤不溶解的、不想要的反应产物方法
中，蒿酸的纯化需要降低了产物收率(76-85%)的柱层析，且该方法要消 耗额外的化合物、溶剂和时间。
本发明的一实施方式中，该方法中青蒿素向不纯的蒿酸的转变发生在 约5-9小时内，是一种耗时较少的方法。
本发明的另一实施方式中，该方法中青蒿素向蒿酸的转变发生在室温 (20°C-30°C)，因此避免了冷却设备的使用。
本发明的又一实施方式中，该方法在还原、烷基化和水解步骤中使用 了相同的1,4-二恶烷/四氢呋喃溶剂，是节约成本的。
本发明的又一实施方式中，该方法中青蒿素与硼氢化钠以l:2.0-3.0w/w 的比值使用。
进一步地，在权利要求l、 2、 4、 5和6中所述方法的一实施方式中， 其中青蒿素与甲基对(羟甲基)苯甲酸酯以l:2.0-3.0w/w的比值使用。
进一步地，在权利要求1中所述方法的一实施方式中，使用的青蒿素 与三甲基氯硅烷的比值范围在l:l-4w/v之间。
在本发明的一实施方式中，方法中使用的青蒿素与阳离子交换树脂以 l:10.0w/w的比值使用。
在本发明的一实施方式中，方法中用于在室温进行还原和烷基化的催 化剂阳离子交换树脂(Amberlyst-15) /PHC能够回收、再生和再利用。
在本发明的一实施方式中，方法中用5-15%的KOH/MeOH或者 EtOH/H20在室温进行水解。
在本发明的一实施方式中，方法中在反应完成后，用乙酸乙酯从含水 的反应混合物中进行蒿酸的萃取。
在本发明的一实施方式中，与现有技术中获得的43.5-53%的收率相比， 该方法中通过与乙酸乙酯-己烷混合物的简单结晶对不纯的蒿酸进行纯化， 以极高的91.2-98% w/w的收率获得纯的(3蒿酸。
在本发明的一实施方式中，该方法中，不纯蒿酸到纯的产物的纯化过程不需要额外消耗化合物、产物收率低且耗时的柱层析步骤。
在本发明的一实施方式中，与现有技术(4-5天)相比，该方法中青蒿 素以极高的收率向纯(3蒿酸的转变发生在12-18小时内，耗时非常短。
在本发明方法的一实施方式中，该改进方法克服了先前已知方法的弊 端，并适合大规模的制备(3蒿酸/p蒿酸钠。
本发明的方法遵循两种方法-
1. 第一种方法柱层析的使用
所有三个反应还原、垸基和水解完成后，之后的通常的清洗提供了 约青蒿素二倍的粗蒿酸，这需要产生低收率纯产物的柱层析。虽然它比所 有的现有技术中的方法要好，但该方法的弊端是在还原和垸基化过程中会 获得不想要的和不溶解的反应产物，这导致得到的蒿酸混合物更为复杂， 需要柱层析来获得纯的产物。
2. 第二种方法过滤并除去柱层析
在还原和垸基化过程后除去不想要的、不溶解的反应产物，改善了 MAL在滤液中的水解并制备出更洁净的产物，其通过常规清洗和再结晶就 可以极高的收率(91-98%)制造出纯的蒿酸。
因此，第二方法中的过滤掉不想要的反应产物并不使用柱层析，从而 获得极高的纯产物新加工步骤是本发明的新颖性所在且是非显而易见的。
下述实施例仅作为示例给出，因此不应被解释为对本发明的范围进行 限定
实施例-使用过滤步骤 实施例l
青蒿素(l,Og)、多羟基化合物(葡萄糖，5.0g)、硼氢化钠(2.0g)和 甲基对-(羟甲基)苯甲酸酯(2.1g)和三甲基氯硅垸(CTMS) (l.Oml)在 室温25。C下于1， 4-二恶垸(40ml)中搅拌约7小时，过滤，滤液与10% KOH/H20 (75ml)—起被进一步搅拌约2小时。用5%的CH3COOH中和反应 混合物，并用乙酸乙酯(2x60ml)萃取。乙酸乙酯萃取物经无水硫酸钠干燥， 蒸发溶剂得到不纯的蒿酸(1.25gm)，它在乙酸乙酯-己烷中重结晶，以98%收率(980mg)获得纯蒿酸。充分干燥的纯蒿酸，波谱分析具有m.pl42-415。C
的特征。
实施例2
青蒿素(50mg)、 PHC (葡萄糖，250mg)、硼氢化钠(100mg)和甲基 对-(羟甲基)苯甲酸酯(100mg)和三甲基氯硅烷(CTMS) (O.lml)在室 温20'C下于四氢呋喃(3ml)中搅拌约8小时。完成还原和烷基化反应后对 其过滤。在滤液中于室温缓慢加入10n/。KOH/MeOH(15ml)，并在室温进一 步搅拌反应混合物约3.5小时。在经过常规清洗和预先制备的TLC纯化后， 得到16mg (32%)的蒿酸。
实施例3
青蒿素(50mg)、间苯三酚(300mg)、硼氢化钠(150mg)和甲基对匿 (羟甲基)苯甲酸酯(150mg)和三甲基氯硅烷(CTMS) (0.05ml)在室温 25'C于四氢呋喃(4ml)中搅拌约8小时。过滤反应混合物。在室温下向滤 液中缓慢加入10% KOH/ MeOH (15 ml)，并在室温下进一步搅拌反应混合物 约3小时。再经过常规清洗和预先制备的TLC纯化后，得到llmg (22%)的 纯蒿酸。
实施例4
青蒿素(50mg)、 PHC (半乳糖，300mg)、硼氢化钠(150mg)和甲基 对-(羟甲基)苯甲酸酯(150mg)和三甲基氯硅烷(CTMS) (0.2ml)在室 温23'C于二恶垸(3ml)中搅拌约8小时。过滤反应混合物。在室温下向滤 液中缓慢加入5MKOH/EtOH(15ml)，并在室温下进一步搅拌反应混合物7 小时。在经过常规清洗和预先制备的TLC纯化后，得到9mg(18。/。)的蒿酸。
实施例5
青蒿素(500mg)、阳离子交换树脂(5.0g)、硼氢化钠(l.Og)和甲基 对-(羟甲基)苯甲酸酯(l.Og)在室温25X:于1， 4-二恶烷(10ml)中搅拌 约2.5小时。在完成还原和垸基化反应(通过TLC检查)后过滤反应混合物。在室温下向滤液中缓慢加入15n/。KOH/EtOH(15 ml)，并在室温下进一步搅 拌反应混合物约2小时。在反应混合物中加入冷却水(50ml)并用稀乙酸调 节含水的反应混合物的PH值到约6.0并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。混合的 乙酸乙酯萃取物经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂后获得0.515g不纯的蒿酸，其 与乙酸乙酯-己烷的混合物重结晶后，以91.2% w/w的收率得到纯蒿酸 (0.456g)。
实施例6
青蒿素(500mg)、阳离子交换树脂(5.0g)、硼氢化钠(l.Og)和甲基 对-(羟甲基)苯甲酸酯(l.Og)在室温(27'C)下于四氢呋喃(10ml)中搅 拌约2.0小时。在完成还原和垸基化反应后，过滤反应混合物。在室温下向 滤液中缓慢加入10。/。KOH/MeOH(15ml)，并在室温下进一步搅拌反应混合 物4小时。在经过常规清洗和重结晶纯化后，得到235mg (47%)的纯蒿酸。
实施例-使用柱层析 实施例7
青蒿素(500mg)、 PHC (葡萄糖，3.0g)、硼氢化钠U.0g)和甲基对-(羟甲基)苯甲酸酯(1.0g)和三甲基氯硅垸(CTMS) (0.5ml)在室温(20。C) 于l, 4-二恶烷(15ml)中搅拌约6.0小时。在完成还原和烷基化反应(通过 TLC检査)后，在室温下缓慢地加入15% KOH/MeOH (15ml)并在室温下进 一步搅拌反应混合物2小时。在反应混合物中加入冷却水(50ml)，用稀乙 酸调节含水的反应混合物的pH值到约6.0并用50n/。的乙酸乙酯己烷溶液 (3x25ml)萃取。用水(50ml)清洗混合的萃取物，乙酸乙酯正己垸萃取 物经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂后得到935mg粗蒿酸，其经硅胶吸附柱(比 值1:5)以15-25%乙酸乙酯己烷溶液纯化，以76% w/w的收率生成纯蒿酸 (380mg)。
实施例8
青蒿素(500mg)、阳离子交换树脂(5.0g)、硼氢化钠(l.Og)和甲基 对-(羟甲基)苯甲酸酯(l.Og)在室温(27。C)(20-30°C )于l, 4-二恶烷(10ml)中搅拌约2.5小时。在完成还原和垸基化反应(通过TLC检査)后，在室温 下缓慢地加入15% KOH/EtOH(15ml)并在室温下进一步搅拌反应混合物 2-2.5小时。在反应混合物中加入冷却水(50ml)，用稀乙酸调节含水的反应 混合物的pH值到约6.0并用50n/。的乙酸乙酯己垸溶液(3x25ml)萃取。用水 (50ml)清洗混合的萃取物，乙酸乙酯正己烷萃取物经无水硫酸钠干燥后， 蒸发溶剂得到900mg粗蒿酸，其经硅胶吸附柱(比值1:5)以15-25%乙酸乙 酯己烷溶液的纯化，以82。/。w/w的收率生成纯蒿酸。干燥后的纯蒿酸，波谱 分析具有m.pl42-415。C的特征。
实施例9
青蒿素(500mg)、阳离子交换树脂(5.0g)、硼氢化钠(1.5g)和甲基 对-(羟甲基)苯甲酸酯(750mg)在室温(3(TC)于l,4-二恶烷(10ml)中搅 拌约3.0小时。在完成还原和烷基化反应后(通过TLC检查)，在室温下缓慢 加入5% KOH/MeOH (15 ml)，并在室温下进一步搅拌反应混合物24小时。 在经过常规清洗和通过柱层析(比值l: 4)纯化后，得到150mg (30%)的 纯蒿酸。
实施例IO
青蒿素(500mg)、阳离子交换树脂(5.0g)、硼氢化钠(l.Og)和甲基 对-(羟甲基)苯甲酸酯(l.Og)在室温(23。C)(20-30。C)于四氢呋喃(10ml) 中搅拌约2.0小时。在完成还原和烷基化反应后(通过TLC检查)，在室温下 缓慢加入5% KOH/MeOH(15ml)，并在室温下进一步搅拌反应混合物24小 时。在经过常规清洗和通过柱层析(比值l: 4)纯化后，得到100mg (20%) 的纯蒿酸。
实施例ll
青蒿素(50mg)、 PHC (100mg)、硼氢化钠(l.Og)和甲基对-(羟甲 基)苯甲酸酯(l.Og)在室温(30'C)于四氢呋喃(3ml)中搅拌约4.0小时。 在室温下缓慢加入5% KOH/MeOH(15ml)，并在室温下进一步搅拌反应混合物24小时。在经过常规清洗和预先制备的TLC纯化后，生成4mg (8%)的 蒿酸。
实施例12
青蒿素(2g)、阳离子交换树脂(20.0g)、硼氢化钠(5.0g)和甲基对-(羟甲基)苯甲酸酯(4.0g)在室温(23"C)于l，4-二恶烷(60ml)中搅拌约 3.0小时。在完成还原和垸基化反应(通过TLC检查)后，在室温下缓慢地 加入15。/。的KOH/EtOH (40ml)并在室温下进一步搅拌反应混合物2-2.5小时。 在反应混合物中加入冷却水(50ml)，用稀乙酸调节含水的反应混合物的pH 值到约6.0并用50%的乙酸乙酯己烷溶液(3x50ml)萃取。用水(500ml)清 洗混合的萃取物，乙酸乙酯正己烷萃取物经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得 到3.96g粗蒿酸，其经硅胶吸附柱(比值1:5)以15-25%乙酸乙酯己垸溶液纯 化，以85Ww/w的收率生成纯蒿酸。
优点
1. 三步反应第一步-青蒿素还原成双氢青蒿素，第二步-双氢青蒿素垸 基化成甲基蒿酸酯，第三步-甲基蒿酸酯水解成蒿酸，是一锅(图-l)进行 的，因此避免了不想要的双氢青蒿素和甲基蒿酸酯的分离过程，省去了中 间体双氢青蒿素和甲基蒿酸酯的损耗、省化合物、省力且省时。
2. 青蒿素一锅转化为不纯的蒿酸发生在约(5-9小时)内，与先前报导 的三锅转变相比是耗时较少的方法，三锅法是在第一锅中青蒿素转变为双 氢青蒿素，随后在第二锅中双氢青蒿素和其垸基化成的甲基蒿酸酯分离， 在第三锅中它的分离和甲基蒿酸酯水解成蒿酸，是一耗时长的过程。
3. 垸基化反应完成后，不溶解的、不想要的反应产物的过滤过程改善了 甲基蒿酸酯的水解，以极高的收率制备出了蒿酸。
4. 不纯蒿酸向纯产物的纯化过程省去了柱层析，柱层析是一个特别耗费 化合物、产物收率低且耗时的过程。
5. 与先前报导的方法(4-5天)相比，青蒿素向不纯蒿酸的转变和随后 的清洗和纯化以极高的收率生成纯产物要花费12-18小时，因此该改进方 法非常省时。6. 青蒿素向不纯蒿酸的一锅转变在室温(20-30°C)进行，因此避免了 使用如现有技术第一步中青蒿素向双氢青蒿素转变中使用的冷却装置
7. 该方法在还原、烷基化和水解步骤中使用了相同的1， 4-二恶烷/四氢 呋喃溶剂，是节约成本的。
8. 用于将青蒿素在室温(20-30°C)下还原成双氢青蒿素的阳离子交换 树脂催化剂能够再生和再利用。
9. 与现有技术方法中获得的43.5%-53%收率相比，该改进方法纯卩蒿酸 的收率提高到91.2-98%。
10. 因此，避免了先前已知方法弊端的该改进方法适合于大规模的制备 (3蒿酸/蒿酸钠。
11. 在反应完成后，从含水反应混合物中萃取蒿酸是用乙酸乙酯进行的， 因而该方法是节约成本的。
12. 如权利要求1中所述的方法，其中在烷基化反应完成后，不溶解的、 不想要的反应产物的过滤过程改善了甲基蒿酸酯的水解，以极高的收率制 造出蒿酸。
13. 如权利要求1中所述的方法，其中不纯蒿酸纯化成纯产物的过程省 去了柱层析步骤，该步骤是一消耗额外化合物、产物收率低且耗时的过程。
该改进方法克服了先前已知方法的弊端，适合用于大规模地制备P蒿 酸/p蒿酸钠。参考文献
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权利要求
1. 一种由青蒿素一锅制备β蒿酸的方法，该方法包括a. 将青蒿素在20℃-35℃之间的温度范围内溶解于选自1，4-二恶烷或四氢呋喃的溶剂中，b. 将选自阳离子交换树脂(Amberlyst15)或多羟基化合物的催化剂加入到以上的青蒿素溶液中，其中多羟基化合物选自葡萄糖、半乳糖或间苯三酚，c. 加入还原剂并在20℃-30℃的温度范围内搅拌反应混合物约2.5-8.0小时以获得双氢青蒿素，d. 向上述反应混合物中加入甲基对(羟甲基)苯甲酸酯和三甲基氯硅烷(CTMS)以获得甲基蒿酸酯，e. 过滤反应混合物以除去不溶解的和不想要的反应产物，f. 向上述步骤(f)中获得的滤液中加入一种碱，例如选自由5-15％KOH/MeOH或EtOH或H2O组成的组中的碱氢氧化物溶液，并在30℃-35℃的温度范围内进一步搅拌反应混合物2-2.5小时，g. 在反应混合物中加入冷却水并用乙酸调节pH在5-7的范围内，随后用乙酸乙酯萃取，h. 用水清洗混合的乙酸乙酯萃取物；i. 经脱水剂干燥萃取物，随后浓缩，j. 如果需要，通过层析法或者通过其与乙酸乙酯-己烷的重结晶来纯化β-蒿酸，以极高的收率获得纯的β-蒿酸。
2. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素向P-蒿酸转变 的三步，第一步-青蒿素还原成双氢青蒿素，第二步-双氢青蒿素烷基化成 甲基蒿酸酯和第三步-甲基蒿酸酯水解成蒿酸是在单个的一锅中进行(图 1)。
3. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，所用的还原剂选自由 硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝四丁氧三锂、氢化铝三甲氧基锂、硼氢化 三甲氧基钠、二-2-甲氧基钠、乙氧基氢化铝和锂或钠在醇或液氨中的混合物组成的组中，优选硼氢化钠。
4. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，用于甲基蒿酸酯水解的碱选自由KOH、 NaOH组成的组中，优选5-15%的KOH / MeOH或 者EtOH或H20。
5. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，硅烷化的液体酸催化 剂是三甲基氯硅烷。
6. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和三甲基氯硅 烷使用的比值范围在l: l-4w/v之间。
7. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和硼氢化钠使 用的比值范围在l: 2.0-3.0w/w之间。
8. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和甲基对(羟 甲基)苯甲酸酯使用的比值范围在1: 2.0-3.0 w/w之间。
9. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，青蒿素和阳离子交换 树脂使用的比值范围在l:0.0w/w之间。
10. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，用于在室温进行还 原和烷基化的催化剂阳离子交换树脂(Amberlyst-15)能够回收、再生和 再利用。
11. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，使用选自5-15%的 KOH/ MeOH或者EtOH或H20的醇的或者含水的碱在室温(30 °C -35°C) 进行水解。
12. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，与先前报导的方法 (4-5天)相比，青蒿素转变成不纯的蒿酸，随后检查和纯化，以极高的收率生成纯的产物要花费12-18小时，改进的方法耗时非常短。
13. 如权利要求1中所述的方法，其特征在于，与现有技术方法中 的43.5%-53%收率相比，蒿酸的纯化是通过与乙酸乙酯-正己垸混合物的 重结晶进行的，以较高的收率91.2-98%w/w生成了纯产物(3蒿酸。
全文摘要
本发明涉及一种青蒿素一锅转变成蒿酸的改进工艺，该工艺使青蒿素向蒿酸的三步(三锅)转变减少为一步(一锅)。蒿酸的制备方法包括将青蒿素与硼氢化钠、催化剂、多羟基化合物或三甲基氯硅烷或Amberlyst-15树脂和甲基对-(羟甲基)苯甲酸酯进行搅拌，过滤不溶解的、不想要的反应产物，最后搅拌滤液和醇或含水的碱氢氧化物。
文档编号C07D493/18GK101421275SQ200780012658
公开日2009年4月29日 申请日期2007年3月5日 优先权日2006年3月10日
发明者塔伦·辛格, 拉金德拉·辛格·巴库尼, 林库·辛格, 苏曼·普里特·辛格·康努佳, 阿图尔·普拉卡什·考霍尔 申请人:科学与工业研究委员会