专利名称：一种制备利什曼原虫病抑制剂的方法
技术领域：
本发明属化学领域，涉及不对称合成方法，具体涉及一种制备利什曼原虫病抑制 剂的方法，尤其涉及一种分离的对利什曼原虫病和Hela细胞具有较高抑制活性的深海 海洋天然产物(S 5)-Ciliatamides A和B的制备方法。
技术背景利什曼原虫病是由利什曼虫的专性细胞内寄生虫诱发的。若发病程度轻则可以使 消化道溃疡，而发病程度较重的则是致命的内脏黑热病(利什曼原虫病)。目前含有五 价锑的药物对于该病的治疗是最为有效的，但其心脏的毒副作用较大。近年来，全球 诸多研究组致力于寻找一种新的低毒的高效利什曼原虫病抑制剂来替代现有的毒性较 大的五价锑的药物，但是，自然界中的大多数天然产物并不多见其具有抗该病毒活性。 2008年，日本东京大学研究组从深海海绵中分离得到了具有抗利什曼原虫病活性的化 合物(S 5)-Ciliatamides A和B (Nakao, Y.等，/ Tfet.尸rod 2008, 77， 469-472)。 体外测定活性数据表明，该类化合物也对Hela细胞具有较高抑制活性(IC50值A为 50ug/mL ， B为4.5ug/mL)。由于该类化合物在深海中，并且含量极低，因此，发 展一种制备方法对其进一步体内的活性与毒性测定极为重要，同时，建立一种通用方 法，对该类分子活性位点进行改造寻找新的低毒高效抑制剂具有重要意义。(5VS)-Ciliatamides A (幼-Ciliatamides B从Ciliatamides A和B的结构分析，该分子中含有一个35"-氨基环庚2-酰胺骨架 和一个二肽片断，属于简单的小分子肽类分子。取代的35"-氨基环庚2-酰胺骨架在多 个具有重要活性的分子中含有，并对活性起到决定性的作用。例如，我国福建海绵 /邵w'scf. coriacea中分离出的Bengamide类生物碱由于其独特的保护基团和肽键结构而显示出各不相同的抗寄生虫活性，抗菌活性，以及细胞毒性等多种生物活性。目 前所分离出的近20几个家族分子中，部分结构的细胞毒性活性数据可以达到0. 046FM， 部分结构也表现出了抗乳腺癌细胞的活性(IC5。值可以达到0. 3nM)。bengamides目前制备(37 或3》-3氨基环庚2-酰胺骨架环的方法主要有外消旋化合物的拆 分(文献For see Sakai， Kenichi等fe^rayW渭.'As，et/y , 2003， /《 3713-3718.)和直接用赖氨酸环合(Parker, Michael F.等A'oo/^am'c《le力'ci"a7 C力e肌'W7y ""ers 2007, 77， 5790-5795.)，而对于含有取代基的仅限于通过非 常特殊的不易得到的羟基赖氨酸来制备(Wattanasin， S.等，flr尽C/ e瓜2001, 66， 2118-2122)。由于现有拆分和赖氨酸环合方法不具有广谱性，仅限于无取代基的 情况，且环合产物不易纯化，因此，用以上策略很难实现大量制备。R=OH，H R=OH,H R=OH,H发明内容本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供一种制备利什曼原虫病抑制剂方法, 所述的抑制剂涉及(3S 105)-Ciliatamides A和B。本发明更具体的涉及一种以廉价易得的天然化合物R-丝氨酸为原料，高产率合成 3S-七员环酰亚胺，并经过多步縮合反应，建立对利什曼原虫病和Hela细胞具有较高 抑制活性的深海海洋天然产物(35; 105)-Ciliatamides A和B的不对称合成方法。本发明通过下述Scheme 1的合成路线，在下文的陈述实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字 表示。其中，R或S表示化合物地绝对构型，Cbz表示苄氧羰基，Boc表示叔丁基氧羰 基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，TBDPS叔丁基二苯基硅基，Ts表示对甲苯磺酰基，Ms<formula>formula see original document page 8</formula>其中，步骤1:化合物2根据巳知文献(Carner， P.等，J！ Og. 1987, 52, 2361-2364)方法制备。步骤2:化合物2在一种醚类溶剂中和一种碱条件下与季膦盐反应，经过萃取、浓 縮后得到化合物3;所说的醚类溶剂是指四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲基醚，特别是 四氢呋喃或二氧六环；所说的碱是指丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠，特别是正丁基锂。步骤3:化合物3在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种 还原性气体反应，经过过滤、浓縮后得到化合物4;所说的醇是指d~C3的醇，特别是甲醇、乙醇和叔丁醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂特别是指钯炭和瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。步骤4:化合物4在一种脂肪酸和水的混和溶剂中反应，经过过滤、浓縮后得到 化合物5;所说的脂肪酸是指d C3的脂肪酸，特别是甲酸和乙酸。步骤5:化合物5与一种高碘化合物和Cr03的共同氧化剂在一种腈类溶剂中和室温条件下反应后，经过萃取、干燥、浓縮、硅胶柱纯化得化合物6;所说的一种高碘化物为高碘酸钠、高碘酸，所说的腈类溶剂为脂环腈，特别是乙腈。步骤6:化合物6在一种碱性溶剂指含N溶剂溶剂中与一种卤代烃和一种无机碱存在下反应，经过萃取、干燥、浓縮、硅胶柱层析后得到化合物7;所说的碱性溶剂指含N溶剂溶剂为N, N-二甲基甲酰胺和N， N-二乙基甲酰胺，所说的卤代烃是指碘甲垸， 所说的碱是碳酸的钠盐和钾盐，特别是碳酸钠和碳酸钾。步骤7:化合物7在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种 还原性气体反应，经过过滤、浓縮后得到化合物8;所说的醇是指d~C3的醇，特别 是甲醇、乙醇和叔丁醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化剂 特别是指钯炭、氢氧化钯和瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。步骤8:化合物8在一种卤代烃溶剂中与一种酰氯及一种碱在催化剂的存在下反应， 经过萃取、干燥、浓縮、硅胶柱层析后得到化合物9;所说的卤代烃是指d~C4的卤 代烃，特别是二氯甲烷、三氯甲烷；所说的酰氯指磺酰氯，特别是甲磺酰氯和对甲苯 磺酰氯；所说的碱是叔胺，特别是咪唑、吡啶和三乙胺，所说的催化剂是一种吡啶碱， 特别是4-甲氨基吡啶。步骤9:化合物9在一种碱性溶剂中与一种无机盐反应，经过萃取、干燥、浓縮得到化合物10;所说的碱性溶剂指含N溶剂，特别是指N， N-二甲基甲酰胺和N， N-二乙基甲酰胺；所说的一种无机盐指钠盐，特别是指叠氮化钠。步骤10:化合物10在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一 种还原性气体反应，经过过滤、浓縮后得到化合物ll;所说的醇是指d C3的醇，特 别是甲醇、乙醇和叔丁醇；所说的醚是指脂环醚，特别是四氢呋喃；所说的金属催化 剂特别是指钯炭、氢氧化钯和瑞尼镍；所说的还原性气体特别是指氢气。步骤11:化合物11在一种卤代有机酸中反应，有机酸经蒸馏除去得到化合物12 的卤代有机酸盐；所说的卤代有机酸指C广C3的卤代有机酸，特别是三氟乙酸。步骤12:化合物13 (市购)按现有技术制备(专利申请号200810037357.1)制 备得化合物14。步骤13:化合物14在一种酰胺和卤代烃的混合溶剂中与10-烯-10-十酸或1-辛酸在一种縮合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓縮、硅胶柱层析后得到化合物15或16;所说的酰胺和卤代烃混合溶剂是指DMF与d~C4的氯代烃混合，特别是DMF-二氯甲 烷、DMF-三氯甲垸；所说的縮合剂特别是EDC/HOBt。步骤14:化合物15或16经水解后在一种酰胺溶剂中与化合物12 (R=H)在一种縮 合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓縮、硅胶柱层析后得到具有对利什曼原虫病和 海拉细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(&5)-CiliatamidesA或B;所说的酰胺指 DMF;所说的縮合剂特别是EDC/HOBt。本发明以廉价易得的D-丝氨酸原料，高产率、高选择性的合成了关键的中间体化 合物11后，对具有对利什曼原虫病和Hela细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物 5)-CiliatamidesA和B进行不对称合成。本发明各步骤操作分离简单，各步骤产率较高， 所用的试剂均为常用试剂，廉价易得，所用关键中间体的制备方法明显区别于现有技 术的合成方法，特别对(S， 5)-Ciliatamides A和B进行的不对称合成。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明。 实施例l步骤1合成(/ )-tert-Butyl 4-formyl-2，2-dimethyloxazolidine誦3-carboxylate 2该化合物直接按照文献方法(Corner, P.等， / Org. 0 ew. 1987， 52, 2361-2364)制备。步骤2合成(S,^)-tert陽butyl 4-(4-(benzyloxy)but-l-enyl)-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate 3 (R=H)在氮气氛围中和-78。C条件下，将溶有化合物2 (2.42 g, 10.55 mmol)的四氢呋喃 溶液滴加于溶解3苄氧基丙垸季膦盐(9 g, 18.3 mmol)的四氢呋喃中，升温后搅拌过夜， 反应体系加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗三次，无水Na2S04 干燥，浓縮，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物3 (R=H) (85.0%)。步骤3 合成(5)-^W-butyl 4-(4-(benzyloxy)butyl)-2，2-dimethyloxazolidine-3-carbox -ylate4 (R=H)将化合物3(R=H)(810 mg， 2.24 mmol)溶解于EtOH( 10mL)中，加入40mg 5% Pd/C， 室温下通入氢气搅拌至反应完全，过滤，滤液浓縮，粗产品未经进一步纯化即得化合 物4 (R=H) (96.0%)。步骤4合成(5"HeW-butyl 6-(benzyloxy)-l-hydroxyhexan-2陽ylcarbamate 5 (R=H)将化合物4 (R=H) (774 mg, 2.13腿ol)溶解在DMF AcOH/H2O(30 ml, v/v=4/l) 中，室温下搅拌过夜，冰水浴下用饱和NaHC03溶液中和，乙酸乙酯萃取三次合并的 有机相依次用饱和NaHC03和盐水洗涤至中性，Na2S04干燥，浓縮，柱层析得到油状 化合物5 (R=H)，产率98.3%。步骤5合成(5)-6-(benzyloxy)-2-(feW-butoxycarbonyl)hexanoic acid 6 (R=H)500 ml的茄形瓶中加入H5I06(25.6 g， 112.3 mmol)、 Cr03(54 mg， 0.54mmol)、 CH3CN(400 mL, 0.75v% H20)，室温搅拌6h;化合物5 (R=H) (1.45 g,4.48 mmol)溶解 在CH3CN(15 ml， 0.75v% 1120)中置入100ml的茄形瓶中，在冰水浴下，取出上述制得 的氧化剂40ml用滴液漏斗滴加到反应瓶，1.5h后滴加完毕，在此温度下继续搅拌lh; 用Na2HP04溶液淬灭，甲苯提取三次，合并的有机相依次用饱和NaHS03和食盐水洗 涤，Na2S04干燥，浓縮，得到油状化合物6 (R=H)，收率88%。步骤6合成(S)誦methyl 6-(benzyloxy)隱2-(&rt-butoxycarbonyl)hexanoate 7 (R=H)氮气氛下将化合物6 (R=H) (1.33 g， 3.94mmol)和NaHCO3(0.66 g, 7.88 mmol)在 DMF中搅拌20 min后滴加入Mel (0.4 ml)。室温搅拌48h后，向反应体系中加入H20和 的饱和Na2S03溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水充分洗涤，Na2S04 干燥，浓縮，柱层析得到油状化合物7 (R=H)，产率86%。步骤7合成(5)-methyl 2-(/eW-butoxycarbonyl)-6-hydroxyhexanoate 8 (R=H)将化合物7 (R=H) (540 mg， 1.54 mmol)溶解在MeOH (150 mL)中，氩气保护 下加入10y。Pd-C和20%Pd(OH)2，在氢气氛下室温反应50小时，滤过后浓縮，柱层析 纯化得化合物8 (R=H) (100%)。
步骤 8 合成(5)陽methyl 2-(&W-butoxycarbonylamino)-6-(methylsulfonyloxy) hexanoate9 (R=H)
化合物8 (!^H)(757mg,2.9mmol)溶解于CH2Cl2中，0。C下加入甲磺酰氯Et3N 和催化量的DMAP， 30分钟后升至室温，搅拌4小时，用稀盐酸淬灭反应，分液，水 相用CH2C12萃取三次，有机相用饱和NaHC03溶液和饱和氯化钠溶液洗涤三次，经 Na2S04干燥后，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物9 (R=H) (98.0%)。 步骤9合成(5)-methyl 6-azido-2-(feW陽butoxycarbonyl)hexanoate 10 (R=H) 氮气保护下，将化合物9 (R=H) (2.85mmol)溶解在DMF (150mL)中，加入 叠氮化钠(15 mmol)， 65。C搅拌18小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用 水及饱和食盐水各洗漆三次，经Na2S04干燥后，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得 到化合物10 (R=H) (90%)。
步骤10合成(S)-^Y-butyl 2-oxoazepan-3-ylcarbamate 11 (R=H)
将化合物10 (600 mg， 2.1 mmol)溶解于MeOH中，氩气保护下加入10% Pd/C，室 温下通入氢气连续搅拌90小时至反应完全。过滤浓縮，粗产品经硅胶柱层析纯化，得 到化合物11 (R=H) (70.0 %)。
步骤11合成(5)-3-aminoazepan-2-one 12 (R=H)
三氟乙酸(0.81mrno1)加入到化合物11 (R=H)中，室温下反应4小时后除去过 量三氟乙酸得化合物12 (R=H)的三氟乙酸盐(100%)。
步骤12按现有技术(专利申请号200810037357.1)合成化合物14，其中的化合 物13为市购产品。
步骤13合成(5)-methyl 2-(A^-methyloctanamido)-3-phenylpropanoate 15和(S)-methyl
2-(iV-methyldec-9-enamido)-3 -phenylpropanoate 16
化合物14 (500 mg, 2.94 mmol)溶解于DMF (15mL)与CH2Cl2(15ml)的混合溶剂
中，加入9-烯十酸或正辛酸(3.24mmol)和HOBt(5.0mmo1)、 EDCI (3.24mmo1)，室温下
连续反应10~15小时，反应体系加入0.1mol/L的盐酸及水后，以二氯甲垸萃取三次，
有机层用饱和NaHC03、饱和食盐水洗三次，无水Na2S04干燥，浓縮；粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物15或16 (~80.0 %)。 步骤14合成Ciliatamides A和B
化合物15或16脱去甲基后溶于DMF中，加入HOBt于室温下搅拌10分钟后降 至-15。C加入EDCI， 20分钟后加入(5)-3-aminoazepan-2-one 12 (!^H)及N-甲基吗 啉，-15 °025°(:下连续反应20小时，反应体系加入0.1mol/L的盐酸及水后以乙酸乙 酯萃取三次，有机层用饱和NaHC03、饱和食盐水洗三次，无水Na2S04干燥，浓縮； 粗产品用硅胶柱柱纯化得化合物(& 5>Ciliatamides A或B (~70.0 %)。
实施例2
步骤2合成(5>tert-butyl-4-((《j5)-4-(benzyloxy)-3-(teW-butyl dimethylsilyloxy)but-l-enyl) -2,2-dimethyloxazolidine-3 -carboxylate 3 ( R=OTB S )
在氮气氛围中和-78。C条件下，将溶有化合物2 (13 mmol)的四氢呋喃溶液缓慢滴 加于溶解1苄氧基-2叔丁基二甲基硅氧基丙垸季膦盐(25 mmol)的四氢呋喃中，升温 后然后搅拌过夜。反应体系加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和食盐水洗 三次，无水Na2S04干燥，浓縮，粗产品经过硅胶柱层析纯化，得到化合物3 (ROTBS) (78 .0%)。
步骤3 合成(5HeW陽Butyl 4-((S)-4陽(benzyloxy)陽3-(tert-butyl dimethylsilyloxy)butyl) -2，2-dimethyloxazolidine-3-carb-oxylate 4 (R=OTBS )。
将化合物3 (R=OTBS) (3.62 mmol)溶解于EtOH (15mL)中，加入47mg 5% Pd/C, 室温下通入氢气连续搅拌直至反应完全。过滤，滤液浓缩，粗产品未经进一步纯化得 化合物4 (R=OTBS) (93.0%)。
步骤4合成feW-Butyl (2&5<S)-6-(benzyloxy)-5-(/eW-butyl dimethylsilyloxy)画l-hydroxyhex 國an-2-ylcarbamate 5 (R=OTBS )
将化合物4 (R-OTBS) (4.13 mmol)溶解在DMF AcOH/H2O(60 ml， v/v-4/l)中， 室温下搅拌过夜。冰水浴下用饱和NaHC03溶液中和，乙酸乙酯萃取三次合并的有机 相依次用饱和NaHC03和盐水洗涤至中性，Na;jS04干燥，浓縮，柱层析得到油状化合
物5 (R=OTBS)，产率96%。
步骤5合成(2&5<5)-6-06112)4( >0-2-0"-1)1^(^>^11301^101111110)-5- (&W-butyldimethyl 陽siloxy)hexanoic acid 6 (R=OTBS)500 ml的茄形瓶中加入H5I06(25.6 g, 112.3 mmol)、 Cr03(54 mg， 0.54mmol)、 CH3CN(400 mL， 0.75v% H20)，室温搅拌6h;化合物5 (R=OTBS ) (6.92 mmol)溶解在 CH3CN(25 ml, 0.75v% H20)中置入100ml的茄形瓶中，在冰水浴下，取出上述制得的 氧化剂60 ml用滴液漏斗滴加到反应瓶，1.5h后滴加完毕，在此温度下继续搅拌lh; 用Na2HP04溶液淬灭，甲苯提取三次，合并的有机相依次用饱和NaHS03和食盐水洗 漆，Na2S04干燥，浓縮，得到油状化合物6 (R=OTBS)，收率88%。
步骤6合成(2&5<S)-Methyl-6-(benzyloxy)-2-0ew-butoxycarbonylamino)-5- (feW-butyl -dimethylsiloxy)hexanoate7 (R=OTBS )
氮气氛下将化合物6 (R=OTBS ) (4.04mmol)和NaHC03 (7.98 mmol)在DMF中搅 拌20min后滴加入Mel(0.42ml)。室温搅拌48h后，向反应体系中加入1120和的饱和 Na2S03溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水充分洗涤，Na2S04干燥， 浓縮，柱层析得到油状化合物7 (R=OTBS)，产率82%。
步骤7合成(2&55)-]^勿1-2-一-^(^虹130町1咖1110-5- (>eW-butyldimethylsiloxy)-6-hydroxyhexanoate 8 (R=OTBS)
将化合物7 (R=OTBS) (3.10mmol)溶解在MeOH (170 mL)中，氩气保护下 加入10。/。Pd-C和20%Pd(OH)2，在氢气氛下室温反应68小时，滤过后浓縮，柱层析纯 化得化合物8 (R=OTBS) (91 %)。
步骤8合成P&SSVMethyl-S-GeW-butoxycarbonylamino-S- OeW-butyldimethylsiloxy) -6-(methylsulfonyloxy) hexanoate 9 (R=OTBS)
化合物8 (R=OTBS) (4.1mmol)溶解于012(:12中，(TC下加入甲磺酰氯Et3N 和催化量的DMAP， 30分钟后升至室温，搅拌6小时，用稀盐酸淬灭反应，分液，水 相用CH2C12萃取三次，有机相用饱和NaHC03溶液和饱和氯化钠溶液洗涤三次，经 Na2S04干燥后，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到化合物9 (R=OTBS) (91.0%)。 步骤9合成(2&55)-Methyl6-azido-2-(,eW-butoxycarbonylamino)-5-0eW-butyldimethy -lsiloxy) hexanoate 10 (R=OTBS)
氮气保护下，将化合物9 (R=OTBS) (3.1mmol)溶解在DMF (150 mL)中， 加入叠氮化钠(17mmol)， 70。C搅拌16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机 相用水及饱和食盐水各洗涤三次，经Na2S04干燥后，浓縮，粗产品用硅胶柱层析纯化， 得到化合物10 (R=OTBS) (87%)。步骤10合成"W陽ButyI (3&65)-6-(/eW-butyldimethylsiloxy)-2-oxoazepan-3-ylcarbam -ate 11 (R=OTBS)
将化合物10 (R=OTBS) (3.0 mmol)溶解于MeOH中，氩气保护下加入10% Pd/C， 室温下通入氢气连续搅拌96小时至反应完全。过滤浓縮，粗产品经硅胶柱层析纯化， 得到化合物11 (R=OTBS ) (74.0 %)。
步骤11合成/eW-Butyl(3&65)-6-(tert-butyldimethylsilyloxy)誦2-oxoazepan國3-ylcarb 舊atel2 (R=OTBS)
化合物12的合成与实施例1中所述步骤相同。
步骤12:按现有技术制备(专利申请号200810037357.1)制备得化合物14。 步骤13合成(5)-methyl 2-(iV國methyloctanamido)-3陽phenylpropanoate 15禾卩(iS)-methyl 2-(/V"inethyldec-9-enamido)—3-phenylpropanoate 16
化合物15或16的合成与实施例1中所述步骤相同。
步骤14合成Ciliatamides A和B
Ciliatamides A和B的合成与实施例1中所述步骤相同。
权利要求
1. 一种制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于通过Scheme 1的合成路线id="icf0001" file="S200810038160XC00011.gif" wi="145" he="213" top= "54" left = "31" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，步骤2化合物2在一种醚类溶剂中和一种碱条件下与季膦盐反应，经过萃取、浓缩后得到化合物3；步骤3化合物3在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物4；步骤4化合物4在一种脂肪酸和水的混和溶剂中反应，经过过滤、浓缩后得到化合物5；步骤5化合物5与一种高碘化合物和CrO3的共同氧化剂在一种腈类溶剂中和室温条件下反应后，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得化合物6；步骤6化合物6在一种碱性溶剂指含N溶剂溶剂中与一种卤代烃和一种无机碱存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7；步骤7化合物7在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物8；步骤8化合物8在一种卤代烃溶剂中与一种酰氯及一种碱在催化剂的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物9；步骤9化合物9在一种碱性溶剂中与一种无机盐反应，经过萃取、干燥、浓缩得到化合物10；步骤10化合物10在一种醇类溶剂或醚类溶剂中，在金属催化剂的催化下，与一种还原性气体反应，经过过滤、浓缩后得到化合物11；步骤11化合物11在一种卤代有机酸中反应，有机酸经蒸馏除去得到化合物12的卤代有机酸盐；步骤12化合物13按现有技术合成化合物14；步骤13化合物14在一种酰胺和卤代烃的混合溶剂中与10-烯-10-十酸或1-辛酸在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15或16；步骤14化合物15或16经水解后在一种酰胺溶剂中与化合物12(R＝H)在一种缩合剂作用下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到产物(S，S)-CiliatamidesA或B。
2、如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所述的抑 制剂是(3S 105)-Ciliatamides A或B。
3、 如权利要求l所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤2所 说的醚类溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或叔丁基甲基醚；所说的碱选自正丁基锂、 叔丁醇钾或叔丁醇钠。
4、 如权利要求3所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的醚 类溶剂是四氢呋喃或二氧六环，所说的碱是正丁基锂。
5、 如权利要求l所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤3所 说的醇是指d C3的醇；所说的醚是指脂环醚；所说的金属催化剂选自钯炭或瑞尼 镍；所说的还原性气体是指氢气。
6、 如权利要求5所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的 CrC3的醇选自甲醇、乙醇或叔丁醇；所说的醚是四氢呋喃。
7、 如权利要求l所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤4所 说的脂肪酸是指C广C3的脂肪酸。
8、 如权利要求7所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的脂 肪酸是甲酸或乙酸。
9、 如权利要求l所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤5所 说的一种高碘化物为高碘酸钠或高碘酸，所说的腈类溶剂为乙腈。
10、 如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤6 所说的碱性溶剂为含N溶剂溶剂为N， N-二甲基甲酰胺或N, N-二乙基甲酰胺，所 说的卤代烃是碘甲垸，所说的碱是碳酸的钠盐或钾盐。
11、 如权利要求IO所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的 碱是碳酸钠或碳酸钾。
12、 如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤7 所说的醇选自甲醇、乙醇或叔丁醇；所说的醚是四氢呋喃；所说的金属催化剂选自 钯炭、氢氧化钯或瑞尼镍；所说的还原性气体是氢气。
13、 如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤8 所说的卤代烃是指C广C4的卤代烃；所说的酰氯指磺酰氯；所说的碱是叔胺；所说 的催化剂是一种吡啶碱。
14、 如权利要求13所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的 卤代烃是二氯甲烷或三氯甲垸；所说的酰氯是苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所说的碱是咪唑、吡啶或三乙胺，所说的催化剂是4-甲氨基吡啶。
15、 如权利要求15所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤9 所说的碱性溶剂是N， N-二甲基甲酰胺或N， N-二乙基甲酰胺；所说的一种无机盐 是叠氮化钠。
16、 如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤10 所说的醇选自甲醇、乙醇或叔丁醇；所说的醚是四氢呋喃；所说的金属催化剂是钯 炭、氢氧化钯或瑞尼镍；所说的还原性气体是氢气。
17、 如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤11 所说的卤代有机酸是Ci~C3的卤代有机酸。
18、 如权利要求17所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的 卤代有机酸是三氟乙酸。
19、 如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤13 所说的酰胺和卤代烃混合溶剂是指DMF与C广C4的氯代烃混合；所说的縮合剂是 EDC/HOBt。
20、 如权利要求19所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于所说的 酰胺和卤代烃混合溶剂是DMF-二氯甲垸或DMF-三氯甲垸。
21、 如权利要求1所述的制备利什曼原虫病抑制剂的方法，其特征在于步骤14 所说的酰胺指DMF;所说的縮合剂是EDC/HOBt。
全文摘要
本发明属化学领域，涉及一种制备利什曼原虫病抑制剂的方法，本发明克服了现有技术的缺陷，以廉价易得的D-丝氨酸原料，高产率、高选择性的合成了关键的中间体化合物11后，对具有对利什曼原虫病和Hela细胞毒性具有抑制活性的海洋天然产物(S，S)-Ciliatamides A和B进行不对称合成。本发明各步骤操作分离简单，各步骤产率较高，所用的试剂均为常用试剂，廉价易得，所用关键中间体的制备方法明显区别于现有技术的合成方法。
文档编号C07D223/12GK101289426SQ200810038160
公开日2008年10月22日 申请日期2008年5月28日 优先权日2008年5月28日
发明者逊 孙, 林国强, 蒲少卫, 魏晋虎, 魏邦国, 伟 黄 申请人:复旦大学