一种苯磺酰胺类羟基衍生物及其中间体及制备方法和应用的制作方法

专利名称：一种苯磺酰胺类羟基衍生物及其中间体及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新化合物及其制备方法和应用，以及其中间体和中间体的 制备方法，具体的涉及一种苯磺胺类化合物及其制备方法和应用，以及其中间 体和中间体的制备方法。
背景技术：
肿瘤乏氧普遍存在于多种实体肿瘤内，被认为是导致放射治疗和化学治疗 失败的主要因素之一，肿瘤乏氧会影响肿瘤的放射治疗疗效，因此，寻找一种 可靠、无创、方便的肿瘤乏氧检测技术具有重要的现实意义和应用价值。正电
子发射断层显像(PET)是当代最先进的无创性高品质影像诊断新技术，使人类 第一次实现了活体内分子7K平的研究(Olivier Couturier,Andre Luxen,et al. Eur J Nucl Med MolImaging,2004,31:1182-1206) 。 PET在肿瘤乏氧检测中的应用依赖 于对肿瘤乏氧具有特异性的等正电子发射核素标记的PET分子探针的开发。碳 酸酐酶IX (CAIX)在很多肿瘤细胞中有表达，而它的表达是由乏氧诱导因子 HIF-1来调节的，因此可以根据碳酸酐酶IX(CAIX)的表达来间接的获得肿瘤乏 氧状况(Anne Thhy Jean-Michel Dogne,et al.TRENDS in Pharmacological Science, 2006,27(11):566曙573)。
磺胺类药物临床应用已有几十年的历史，它具有较广的抗菌谱，而且疗效 确切、性质稳定、使用简便、价格便宜，又便于长期保存，故目前仍是仅次于 抗生素的一大类药物，特别是高效、长效、广谱的新型磺胺和抗菌增效剂合成 以后，使磺胺类药物的临床应用有了新的广阔前途。2004年Gamj第一次报道了 碳酸酐酶IX(CAIX)的抑制剂(如式7所示)，它的ki是0.12nmol/L，并且有 很好的选择性 (Vladimir Garaj,Luca,Puccetti，et.al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14:5427-5433)。研究发现乏氧可诱导CAIX在多种实体肿瘤内过量表达，如子宫颈癌、头颈部瘤、乳腺癌,、肺癌、胰腺癌、软组织肉
瘤等，并和肿瘤治疗的不良预后相关(Beasley,N丄,et al.Cancer Res,2001. 61(13):5262陽7. Brewer,C.A.et al.Gynecol Oncol， 1996,63(3): 337-44. Span，P.N.，et al. Br J Cancer,2003，89(2): p271-276)。
<formula>formula see original document page 6</formula>
式7
CAIX作为一种肿瘤乏氧标志物，与肿瘤的治疗效果之间有着密切的关系， 因此是一个很有应用前景的肿瘤分子影像诊断的靶点，目前针对CA IX的分子 生物学、医学的研究已取得很多重要进展，但是以CA IX为靶点的分子显像研
究在国内外都还几乎处于空白。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类具有较好的碳酸酐酶抑制活性、具
有较强的亲水性的苯磺酰胺类羟基取代衍生物及其制备方法和应用，以及其中 间体和中间体的制备方法。
本发明中，如未特别注明，含F原子的分子式中的F均为自然界存在的各种F
的同位素。
本发明的化合物4-[4-(2-氟乙氧基)-6-(2-羟基乙基)-l，3,5-三嗪-2-亚胺基]苯 磺酰胺如式5所示<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，F为"F时，该化合物可用作PET分子探针；F为^F时，为自然界 中含量最高的F同位素，可作为18F标记的PET分子探针的参比化合物。
本发明进一步涉及如式5所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤在 无机碱的作用下，将如式4所示的化合物与2-氟乙醇进行取代反应，即可得如 式5所示的化合物。
其中，所述的反应较佳的以2-氟乙醇既作溶剂又作反应物；所述的2-氟乙 醇与如式4所示的化合物的体积质量比较佳的为5~10ml/g;所述的碱较佳的为 无机强碱，优选氢氧化钠和/或氢氧化钾；碱的用量与化合物4的摩尔比较佳的 为l: 1~1.2: 1;所述的反应的温度较佳的为80 100°C。反应时间可由TLC检 测反应物消耗完为止， 一般为4-10小时。
本发明还涉及一种如式4所示的中间体化合物。本发明进一步涉及如式4所示的化合物的制备方法，其包括下列步骤在 无机强碱的作用下，将如式3所示化合物与乙二醇进行反应，即可得如式4所
示的化合物。
其中，所述的反应较佳的以乙二醇既作溶剂又作反应物；所述的乙二醇与 如式3所示的化合物的体积质量比较佳的为5 8ml/g;所述的无机强碱较佳的为 氢氧化钠和/或氢氧化钾；无机强碱与如式3所示的化合物的摩尔比较佳的为1: 1~1.2: 1;所述的反应的温度较佳的为30~50°C。反应时间可由TLC检测反应 物消耗完为止， 一般为4-6小时。
本发明中，所述的如式3所示的化合物可由文献方法制得(参考文献Gamj
V， puccetti L， Fasolis G， et al.' Carbonic anhydmse inhibitors: synthesis and Inhibition of cytosoljc/tumor. associated carbonic anhydrase isozymes I ， II， and IX with sulfonamides incorporating 1 ， 2， 4曙trazine moieties[J]. Bioorg、Med Chem Lett,
2004， 14(21): 5427—5433.)S02NH2 NH
CGI
式5所示的化合物的最佳合成路线如下所示-
S02NH 、
OHCH2CH2OH
FCH2CH2OH
S02NH2 、 一
C广、NT 、CI
OH
NH
N夂CI
4
NH N人N 、N夂0
OH
本发明进一步涉及如式5所示的化合物的制备方法，其中F为18F，其包括 下列步骤极性非质子熔剂中，将式6所示的化合物与"F—反应，之后冷却至 10~30°C，酸化至pH-2 3，之后用碱调节pH到7 8，即可。本发明中，Ts为对
其中，所述的极性非质子溶剂较佳的为N， N-二甲基甲酰胺(DMF)或二 甲亚砜(DMSO)，极性非质子溶剂的用量一般为lml/4 10mg式6所示的化合物；所述的反应的温度较佳的为卯 110。C;所述的反应的时间较佳的为20~30
分钟。所述的酸化交加采用盐酸，盐酸的质量分数较佳的为10%;所述的碱较
佳的为氨水，氨水的质量分数较佳的为io%。 "r的制备按本领域常规方法进行。
本发明中，如式6所示的化合物可按下述方法制得:<image>image see original document page 10</image>(1) 在无机强碱的作用下，将如式3所示化合物与乙二醇进行反应，即可 制得如式8所示的化合物。
其中，所述的反应较佳的以乙二醇既做反应物又做溶剂，乙二醇与如式3 所示的化合物的体积质量比较佳的为10ml/g~15ml/g;所述的无机强碱较佳的为 氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的如式3所示的化合物与无机强碱的摩尔比较佳 的为l: 1.8~1: 2.5;所述的反应的温度较佳的为70 9(TC;所述的反应时间可 由TLC检测反应物消耗完为止， 一般为4-6小时。
(2) 在有机溶剂中，在无机碱的作用下，将如式8所示的化合物与对甲基 苯磺酰氯反应，即可制得如式6所示的化合物。
其中，所述的有机溶剂及其用量、无机碱及其用量及反应温度和时间条件 为有机合成领域中酯化反应的常规条件，优选条件如下无机碱较佳的为氢氧 化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种；所述的如式8所示的化合物与碱、 对甲苯磺酰氯的摩尔比较佳的为1: 2: 2~1: 6: 6;有机溶剂较佳的为吡啶；溶 剂与如式8所示的化合物的体积质量比较佳的为8ml//g~16ml/g;反应的温度较佳的为10 3(TC;所述的反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为8 10 小时。
本发明还涉及F为18F的如式5所示的化合物作为PET分子影像探针的应用。
本发明所用试剂和化合物除特殊说明外均市售可得。 本发明的积极进步效果在于
(1) 本发明的化合物具有较好的碳酸酐酶抑制活性，且具有较强的亲水性， 在人体消化系统内的浓集少，非特异性吸收少。本发明的化合物的制备方法原 料简单易得，制备方法简单，无高温、高压或敏感试剂的特殊要求。
(2) 本发明提供了一种新的PET分子影像探针。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。
参考实施例l 4-(4， 6-二氯)-1, 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺(化合物3) 的合成
在干燥的三口烧瓶中，将化合物1(1.84 g， lOmmol)，化合物2(1.72 g， 10 mmol)分别溶于10 ml丙酮中。在冰水浴的条件下，化合物2的溶液缓慢滴加到化 合物1中，恒温搅拌30分钟，随后滴加10mlNaOH(lM)，继续反应0.5小时， 加入20ml冰水，过滤固体，冰水洗涤，真空干燥，得白色粉末化合物4 2.9g， 收率90%。
鉴定结果
'HNMR(DMS0-d6) S: 11.418 (S, 1H， NH)， 7.837-7.816 (d， 2H， aromatic, J=8.4Hz) ， 7.767-7.745 (d， 2H， aromatic, J=8.8Hz)， 7.329(m， 2H， NH2)。 MS: m/z(%): 318.9 (M+-H， 100%)， 302.9 (M+-17, 24.25%)， 254.9 (Nf-64， 17.46%)， 238.9 (Nf-80, 28.53)。
IR (KBr): V: 3297.8， 3212.6， 3045.0， 1621.6， 1562.6， 1495.7， 1340.7，1166.2， 797.8。
参考文献Gamj V， puccetti L， Fasolis G， et al. Carbonic anhydmse inhibitors: synthesis and Inhibition of cytosoljc/tumor. associated carbonic anhydrase isozymes I， II， and IX with sulfonamides incorporating 1 ， 2， 4-trazine moieties [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2004， 14(21): 5427—5433。
参考实施例2 4-(4， 6-2羟基乙氧基)-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺的 合成(化合物8)
取化合物3(0.8 g， 2.5 mmol)， NaOH (0.2 g, 5 mmol)溶于10ml乙二醇中， 在8(TC恒温搅拌，TCL跟踪反应，展开剂为V (乙酸乙酯)V (甲醇)=10: 1，直到化合物3反应完为止，加10ml水，冷却，过滤固体，得白色固体粉末， 真空千燥，经硅胶柱分离，淋洗剂为V (乙酸乙酯)V (甲醇)=20: 1，收集 Rf二0.34的组分，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体粉末0.45g，收 率48.5%。
参考实施例3 4-{4， 6-(4-甲基苯磺酸酯基)-2-乙氧基-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基}苯磺酰胺的合成(化合物6)
取化合物8(371mg， 1 mmol)溶于5ml吡啶，加入氢氧化钾(280mg， 5 mmol)，在冰水浴的条件下，分批加入TsCl (0.95g， 5 mmol)反应液升至室 温(l(TC)反应，TCL点板跟踪，直至化合物8反应完毕，调节pH到5，过 滤析出的固体，滤液浓縮后，经硅胶柱层析分离，收集R—0.4的组分，展开 剂为V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3: 1，淋洗剂为V (乙酸乙酯)V (石油 醚)=1.5: 1，得白色粉末状化合物204mg，收率30.0%。
结果鉴定
'HNMR(DMSO-d6)5: 10.406 (s， 1H， NH)， 7.792-7.724(m,aromatic， 8H)， 7.427-7.368(m， aromatic, 4H)， 7.227(s， NH2， 2H)， 4.453(s， 4H， CH2)， 4.364(s， 4H， CH2)， 2.327 (s， 6H， CH3)。
MS m/z(%) 335.9 (M+誦20HTs， 100)， 168.8 (5.25)。
IR (KBr) V : 3355.7， 3212.9, 1614.5， 1565.8, 1411.3， 1357.4， 1191.4，814.0。
实施例1 4-[(4-氯-6 (2—羟基乙氧基)-l, 3， 5-三嗪-2-亚胺基I苯磺酰胺(化 合物4)的合成
将化合物3(1.6 g， 5mmo1)， NaOH(0.2g， 5謹ol)溶于8ml乙二醇中，在 45 。C恒温搅拌，TCL跟踪反应，展开剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)=2: 1， 直到化合物3反应完为止，加10ml水，冷却，固体析出，过滤固体，得白色固 体粉末，真空烘箱干燥，经硅胶柱分离(淋洗剂为纯乙酸乙酯，收集Rf=0.30的 组分)，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体粉末0.95g,收率55.2%。
结果鉴定
iHNMR(DMSO匿d6)5: 10.92 (m， 1H, NH)， 7.810-7.757 (d， 4H， aromatic), 7.252(s， 2H， NH2)， 4.940-4-913(m， 1H， OH)， 4.364-4.453(t， 2H， CH2)， 3.709-3.62 (q， 2H， CH2)。
MSm/z(%): 344.0 (M+-H， 100)， 326.0 (JVT-H-HzO, 10)。
IR (KBr) V: 3325.5， 3208.5， 3150.4， 3043.3， 1617.6， 1559.5， 1470.4，
1337.6， 1161.1， 855.4。
实施例2 4-[(4-氯-6 (2—羟基乙氧基)-l, 3, 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺(化
合物4)的合成
将化合物3 (1,6 g, 5 mmol)， KOH (0.34g， 6mmo1)溶于13ml乙二醇中， 在30。C恒温搅拌，TCL跟踪反应，展开剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)=2: 1，直到化合物3反应完为止，加10ml水，冷却，固体析出，过滤固体，得白 色固体粉末，真空烘箱干燥，经硅胶柱分离(淋洗剂为纯乙酸乙酯，收集R—0.30 的组分)，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体粉末0.62g，收率36.0%。
实施例3 4-(4-氯-6 (2—羟基乙氧基)-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺酰胺(化 合物4)的合成
将化合物3(1.6g， 5讓o1)， NaOH(0.22g， 5.5 mmol)溶于llml乙二醇中， 在5(TC恒温搅拌，TCL跟踪反应，展开剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)=2: 1，直到化合物3反应完为止，加10ml水，冷却，固体析出，过滤固体，得白色固体粉末，真空烘箱干燥，经硅胶柱分离(淋洗剂为纯乙酸乙酯,收集RfK).30 的组分)，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体粉末0.85g，收率49.4%。
实施例4 4-4-(2-氟乙氧基)-6-(2-羟基乙基)-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基l苯磺 酰胺(化合物5)的合成
在化合物4 (0.69 g， 0.2mmo1)和NaOH(8mg， 0.2 mmol)中加入5 ml 2画 氟乙醇，在8(TC下搅拌，TLC跟踪，展开剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)=2:1 直至化合物3反应完全，冷却，力Q5ml水，过滤析出的固体，水洗，真空烘干， 硅胶柱分离(淋洗剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)^3:2收集RfK).25的组分)， 旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体粉末0.41 g收率55.6%。
结果鉴定-
iHNMR(DMS0-d6) 5: 10.411(s， 1H ，NH )， 7.859-7.846 (d， 2H， aromatic, J=9.2Hz)， 7.763-7.741 (d， 2H， aromatic, J=9.2Hz)， 7.232(s， 2H， NH2)， 4.925-4.898 (t， 1H， OH， J=5.2Hz)， 4.611-4.517 (dt， 2H， CH2-CH2-F, 3JFH=30Hz ， 2JHH=3.6Hz)， 4.351-4.326 (t， 2H， CHrO， J=5.2Hz) ， 3.711-3.673(dt， 2H， CHrOH， JH-OH=5.2Hz， JH-CH2=5.2Hz)。
MSm7Z(%) : 371.95(M+-H， 100)， 352.04(M+-HF， 8)。 IR (KBr): V: 3388.4， 3301.3 3204.2， 3087.0, 1609.2， 1568.6, 1461.4， 1340.0， 1158.3， 842.2。
实施例5 4-14-(2-氟乙氧基)-6-(2-羟基乙基)-1, 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺 酰胺(化合物5)的合成
在化合物4 (0.69 g, 0.2 mmol)和KOH (13.4 mg， 0.24 mmol)中加入3.5ml 2-氟乙醇，在9(TC下搅拌，TLC跟踪，展开剂V (乙酸乙酯)V (石油醚) =2:1直至化合物3反应完全，冷却，力B5ml水，过滤析出的固体，水洗，真空 烘干，硅胶柱分离(淋洗剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3:2收集!^=0.25 的组分)，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体粉末0.30g收率40.7%。
实施例6 4-4-(2-氟乙氧基)-6-(2-羟基乙基)-l， 3， 5-三嗪-2-亚胺基苯磺 酰胺(化合物5)的合成在化合物4 (0.69 g， 0.2 mmol)和KOH (12.2 mg， 0.22mmol)中加入7ml 2-氟乙醇，在IO(TC下搅拌，TLC跟踪，展开剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)=2:1 直至化合物3反应完全，冷却，加5ml水，过滤析出的固体，水洗，真空烘干， 硅胶柱分离(淋洗剂V (乙酸乙酯)V (石油醚)=3:2收集1^=0.25的组分)， 旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到白色固体粉末0.35§收率47.5%。 实施例7PET分子影像探针(化合物5 ， F为18F)的制备 将式6所示的化合物4mg溶于lmlDMF中，加入含有6mci "F一的微量反应 瓶中，温度控制在100°C，30分钟，冷却至2(TC，加质量分数为10%的盐酸500pL 调节pP^2 3，用质量分数为10n/。的氨水中和到pH-7 8，经过高效液相梯度淋 洗分离，流动相为乙腈和水(梯度以水为标准，0 15分钟，95%~10%的水； 15~18分钟，10%的水;18~25分钟，10%~5%的水;百分比为体积百分比)，即 得如式5所示的PET分子探针,其中F为18F，经放射性TLC鉴定标记率为10%。 (高效液相色谱配有American PDA-100紫外检测器，P680泵(美国戴安公司) 和放射性检测器(美国Bioscan公司)，分析柱为C18反向柱QBondapak， 300mmx3.9mm ， Waters公司生产)。 18F离子的制备
(1 )配制K222溶液将22mg K222和4.6mg K2C03，溶于1.77ml乙腈和0.23ml
水中，即得K222溶液。
(2)采用核反应180(^ n)18F，在回旋加速器上用16.5MeV、 25^iA的质子 束流连续轰击富氧水(H2180) 5-30min，得到18F—水溶液，然后淋洗到QMA柱 子上，然后用lmlK222溶液把18F—淋洗至微量反应瓶中。在90 11(TC条件下， 用氮气把多余的水分带走，这样就得到反应用的"F一。
鉴定结果按前述高效液相方法鉴定，PET分子探针的保留时间为8分钟， 与冷参比化合物(如式5所示，其中F为"F)的保留时间一致。 实施例8PET分子影像探针(化合物5 , F为18F)的制备 将式6所示的化合物4mg溶于lmlDMF中，加入含有5mci "F的微量反应 瓶中，温度控制在ll(TC反应，20分钟，冷却酸500pL调节p1^2，用质量分数为10n/。的氨水中和到pH-7，经过高效液相梯 度淋洗分离，流动相为乙腈和水(梯度以水为标准，0~15分钟，95%~10%的 水；15~18分钟，10%的水；18~25分钟，10%~5%的水；百分比为体积百分比)， 即得如式5所示的PET分子探针，其中F为18F，经放射性TLC鉴定标记率为 8%。(高效液相色谱配有American PDA-100紫外检测器，P680泵(美国戴安公 司)和放射性检测器(美国Bioscan公司)，分析柱为C!8反向柱"Bondapak， 300mmx3.9mm， Waters公司生产)。18F离子的制备同实施例7。
鉴定结果按前述高效液相方法鉴定，PET分子探针的保留时间为8分钟， 与冷参比化合物(如式5所示，其中F为^F)的保留时间一致。
实施例9PET分子影像探针(化合物5 ， F为18F)的制备
将式6所示的化合物4mg溶于lml二甲亚砜中，加入含有10mci"F的微量 反应瓶中，温度控制在90。C反应，25分钟，冷却至10。C,加质量分数为10%的 盐酸500pL调节pH-3，用质量分数为10。/。的氨水中和到pH-8，经过高效液相 梯度淋洗分离，流动相为乙腈和水(梯度以水为标准，0~15分钟，95%~10% 的水；15~18分钟，10%的水；18 25分钟，10% 5%的水；百分比为体积百分 比)，即得如式5所示的PET分子探针，其中F为18F，经放射性TLC鉴定标记 率为8.5%。(高效液相色谱配有American PDA-100紫外检测器，P680泵(美国 戴安公司)和放射性检测器(美国Bioscan公司)，分析柱为ds反向柱Q Bondapak， 300mmx3.9mm， Waters公司生产)。18F离子的制备同实施例7。
鉴定结果按前述高效液相方法鉴定，PET分子探针的保留时间为8分钟， 与冷参比化合物(如式5所示，其中F为^F)的保留时间一致。
权利要求
1、一种如式5所示的化合物4-[4-(2-氟乙氧基)-6-(2-羟基乙基)-1，3，5-三嗪-2-亚胺基]苯磺酰胺。
2、 如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的F为18F或19F。
3、 如权利要求1所述的如式5所示的化合物的制备方法，其特征在于 包括下列步骤在无机碱的作用下，将如式4所示的化合物与2-氟乙醇进行 取代反应，即可得如式5所示的化合物。
4、 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的2-氟乙醇既作 溶剂又作反应物；所述的2-氟乙醇与如式4所示的化合物的体积质量比为 5~10ml/g。
5、 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧 化钠和/或氢氧化钾；所述的无机碱与化合物4的摩尔比为1: 1~1.2: 1。
6、 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为80~100°C 。
7、 一种如式4所示的中间体化合物。<formula>formula see original document page 3</formula>4
8、如权利要求7所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于 包括下列步骤在无机强碱的作用下，将如式3所示化合物与乙二醇进行反 应，即可得如式4所示的化合物。OH 4
9、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的乙二醇既作溶 剂又作反应物；所述的乙二醇与如式3所示的化合物的体积质量比为 5~8ml/g。
10、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的无机强碱为氢 氧化钠和/或氢氧化钾;所述的无机强碱与如式3所示的化合物的摩尔比为1: 卜1.2: 1。
11、 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的反应的温度为 30~50°C。
12、如权利要求1所述的如式5所示的化合物的制备方法，其中F为18F， 其特征在于包括下列步骤极性非质子熔剂中，将式6所示的化合物与18F 反应，之后冷却至10~3(TC，酸化至pH-2 3，之后用碱调节pH到7 8，即 可；其中，Ts为对甲基苯磺酰基。
13、 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述的极性非质子 溶剂为N， N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述的"F的活度为5 10mci;所 述的反应的温度为卯 11(TC。
14、 如权利要求3、 8或12所述的制备方法，其特征在于权利要求3 或8所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止；权利要求12所述的反应 的时间为20 30分钟。
15、 如权利要求1所述的如式5所示的化合物，其中F为18F，作为PET 分子影像探针的应用。
全文摘要
本发明公开了一种如式5所示的苯磺酰胺类羟基衍生物及其制备方法，以及F为¹⁸F的化合物5作为PET影像分子探针的应用。本发明的化合物具有较好的碳酸酐酶抑制活性，且具有较强的亲水性，在人体消化系统内的浓集少，非特异性吸收少。本发明的化合物的制备方法原料简单易得，制备方法简单，无高温、高压或敏感试剂的特殊要求。本发明还公开了该化合物的制备方法中所用的如式4所示的中间体化合物及其制备方法。
文档编号C07D251/00GK101585816SQ20081003763
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月20日 优先权日2008年5月20日
发明者尹端沚, 岚 张, 施玲丽, 武明星, 汪勇先, 郭飞虎 申请人:中国科学院上海应用物理研究所