专利名称：一种高光学纯度(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及高光学纯度(光学纯度》99.5%) (S)《-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰胺的一种制备方法，具体地说涉及的是在拆分其中间体时所使用的溶 剂。
背景技术：
(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，即左乙拉西坦，是由比利时UCB 公司研制，用于治疗局限性及继发性全身性癫痫药。它是第二代乙酰胆碱激 动剂，为吡咯垸酮衍生物，具有选择性保护局限性和原发全身性癜痫的独特 药理作用，且不影响其它抗癫痫药物在体内代谢。与同类药物相比，具有治 疗指数高、安全指数高、可用于单独治疗、不与其它抗癫痫药物发生相互作 用、副作用轻微耐受性好、药代动力学各项指数优良等特点。并具有抗致癫 痫与抗癫痫两种性能，可预防癫痫的发生。(目前市售的抗癲痫药中没有一种 能预防癫痫的发生)。是目前报道的唯一具有预防癫痫发生的独特性能的抗癲 痫药物。左乙拉西坦的合成大致可以分为两大类。第一类是以2-丁氨酸及类似物 为原料，经转化得到左旋的oi-氨基丁酰胺衍生物，然后与4-氯丁酰氯或4-氯丁酸乙酯反应环合再转化左乙拉西坦的方法。第二类是以2-吡咯烷酮为原 料，引进侧链再拆分得到左乙拉西坦的方法。文献GB2225322、 WO03/014080等都是第一类合成方法的报道，此类方 法的优点是起始原料便宜易得、反应条件温和；缺点是使用比较昂贵的雷尼 镍或毒性较大的氰化物、收率低、最后一步成环易发生外消旋。在第二类方法中，US20020042508报道了以2-吡咯垸酮为原料，与乙醛酸反应得到a-羟基-2-氧代-l-吡咯垸酮乙酸；经酯化、氯代、与磷酸酯进行 Arbuzov反应、Homer-Emmons Wittig反应得到3-吡咯烷酮-2-丁烯酸甲酯； 再经不对称氢化还原、氨化得到左乙拉西坦。这条路线太长，而且使用的试 剂和实验条件比较苛刻，不利于工业化生产。GB1309692、 GB画113、 US4696943、 EP85-870069、中国医药工业杂志(16 (11)， 860)以2-吡咯烷 酮为原料，与2-溴丁酸甲酯反应后水解得到外消旋的a-乙基-2-氧代-l-吡咯 烷乙酸，再经R (+) -a-苯乙胺拆分、氨化得到左乙拉西坦。这是一条路线 短、条件温和、收率高、易工业化的理想路线。其反应原理如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>其中，左乙拉西坦是一个含有手性结构的化合物，其有药效的构型是s。在上述最后一条合成路线中，用R (+) -a-苯乙胺拆分(RS) -a-乙基-2-氧代 -l-吡咯烷乙酸合成(S)《-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸是关键的一步。 US4696943和中国医药工业杂志(16 (11)， 860)采用无水苯为溶剂，用R (+) -ot-苯乙胺为拆分剂得到(S)普乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸和<formula>formula see original document page 4</formula>苯乙胺的盐，再经游离得到(S)会乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸，收率分别为 64.0%和56.4%。此方法的优点是使用单一溶剂、便于溶剂回收套用，缺点是 苯是原料药合成中限制使用的溶剂。而且用苯作溶剂拆分得到的(S) -a-乙 基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸没有关于光学纯度的报道，我们按照文献的方法用 苯、甲苯等溶剂拆分并经三次重结晶，只能得到光学纯度97~98%的(S)-tx-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸；再经氨化合成左乙拉西坦的光学纯度也不能达到 >99.5%要求，必须要再经多次重结晶才能得到高光学纯度左乙拉西坦。发明内容本发明的目的在于克服上述技术问题，提供一种高光学纯度(S) -a-乙 基-2-氧代-1 -吡咯垸乙酰胺的制备方法。本发明所采用的技术方案在于:在进行拆分时，采用芳烃和脂肪醇为混 合溶剂，用R (+) -a-苯乙胺为拆分剂，得到(S)会乙基-2-氧代-l-吡咯烷 乙酸和R ( + ) -ot-苯乙胺的盐；经游离得到(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙 酸；再经氨化得到高光学纯度左乙拉西坦。混合溶剂的用量通常为(RS) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸的3~10倍， 优选3.5 6倍。其中，拆分时所采用混合溶剂中的芳烃选自苯、甲苯、二甲苯等，优选 为甲苯、二甲苯，最为优选的是甲苯。混合溶剂中所用的脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，优选甲醇、 乙醇。脂肪醇在混合溶剂中所占的重量比通常为2~20%的比例，优选5~10%的 比例。本发明在拆分溶剂和混合溶剂的比例方面做了很好的改进。 本发明所涉及的所有试剂皆有市售。文献US4696943和中国医药工业杂志(16 (11)， 860)报道了采用单一溶剂无水苯为溶剂，用R ( + ) -a-苯乙胺为拆分剂得到(S) -^乙基-2-氧代 -l-吡咯垸乙酸和R (+) -a-苯乙胺的盐的方法，必须经过多次重结晶才能得 到高光学纯度的产品。本发明的工艺不仅可以避免使用高毒性的苯溶剂，而 且按照本发明所述的方法，可以直接得到高光学纯度的产品。本发明所用的 溶剂易得而且价格便宜、容易回收，从而大大降低了成本，对环境污染少。 同时采用本发明的方法，拆分的总收率为65.6%，高于文献收率；而且不需 要经过多次重结晶就可以得到光学纯度>99.5%的产品，从而大大简化了生 产工艺，成本大幅度下降。总之该方法工艺简单，操作简便，所用的试剂廉 价易得且收率高致使成本大大下降，因此本发明所涉制备方法具有很大的工 业实用性。故本发明与现有技术相比，取得了很显著的效果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，实施例为理解发明而非限制权 利范围。实施例一1、 制备中间体(RS)《-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸 按照文献中国医药工业杂志(16 (11)， 860)的方法制得(RS) -a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，收率80%。2、 制备(S)会乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的R ( + ) -a-苯乙胺盐在250ml三口瓶中加入20g( RS )-a-乙基-2-氧代-1 -吡咯烷乙酸、7.1 g R(+)-a-苯乙胺、5.9g三乙胺和50g混合溶剂(甲苯乙醇=90: 10)，升温至70 。C，保温0.5小时。降温到20 25。C。过滤、干燥，得到14g (S)國a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸的R( + )-a-苯乙胺盐的粗品，收率81%，光学纯度92%。14g (S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的R ( + ) -a-苯乙胺盐的粗品用 42g混合溶剂(甲苯:乙醇=90: 10)重结晶，得到11.9g (S)会乙基-2-氧 代-l-吡咯烷乙酸的R ( + ) -a-苯乙胺盐，收率85%，成盐总收率为68.9%。光学纯度99.3%。3、 制备(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸将上步得到的(S)普乙基-2-氧代-l-吡咯垸乙酸的R ( + ) -a-苯乙胺盐 按照文献US4696943的方法游离得到(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，收 率95%，拆分总收率为65.4°/。。光学纯度99.4%。4、 制备(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺将上步得到的(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸按照文献1184696943的 方法游离得到(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，收率72%，光学纯度 99.5%。实施例二1、 制备(RS) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸 按照文献中国医药工业杂志(16 (11)， 860)的方法制得(RS) -a-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸，收率80%。2、 制备(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸的R (+) -a-苯乙胺盐在250ml三口瓶中加入20g (RS) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸、50g混 合溶剂(甲苯甲醇=90: 10)、 7.1g R(+)-a-苯乙胺、5.9g三乙胺。升温至 70°C，保温0.5小时。降温到20 25°C。过滤、干燥，得到14.2g (S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯垸乙酸的R ( + ) -a-苯乙胺盐的粗品，收率81.6%，光学 纯度92.2%。14.2g (S)会乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸的R (+) -a-苯乙胺盐的粗品用 42g混合溶剂(甲苯甲醇=90: 10)重结晶，得到12g (S) +乙基-2-氧代 -l-吡咯烷乙酸的R (+) -a-苯乙胺盐，收率84.5%，成盐总收率为67%。光 学纯度99.5%。3、 制备(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸将上步得到的(s) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的R (+) -a-苯乙胺盐按照文献US4696943的方法游离得到(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸，收 率95%，拆分总收率为65.5%。光学纯度99.3%。 4、制备(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺将上步得到的(S)普乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸按照文献1184696943的 方法游离得到(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，收率72.2%，光学纯度 99.6%。比较例一1、 (RS) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸 按照文献中国医药工业杂志(16 (11)， 860)的方法制得(RS) -a-乙基_2_氧代_1_吡咯垸乙酸，收率80%。2、 (S) +乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的11 ( + ) -a-苯乙胺盐按照文献US4696943用以苯为溶剂、苯乙胺为拆分剂得到(S) -a-乙基 -2-氧代-1-吡咯烷乙酸的R ( + ) -a-苯乙胺盐的粗品，收率76%，光学纯度 88.4%。(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯垸乙酸的R ( + ) -a-苯乙胺盐的粗品用苯重 结晶，得到(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸的R (+) -ot-苯乙胺盐，收率 86%，成盐总收率为65.4%。光学纯度93%。再用苯二次重结晶，收率90%, 成盐总收率为58.9%。光学纯度97%。3、 (S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸将上步得到的(S)《-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸和R (+) -a-苯乙胺盐 (光学纯度97%)按照文献US4696943的方法游离得到(S) -01-乙基-2-氧代 -l-吡咯烷乙酸，收率95%，拆分总收率为56%。光学纯度97.2%。4、 (S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺将上步得到的(S)《-乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酸(光学纯度97.2%)按 照文献US4696943的方法游离得到(S) -(x-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，收率72.0%，光学纯度97.8%。由上述比较例可知，本发明拆分总收率为65%左右，高于比较例中的 56%,并且只需一次重结晶即可得到高光学纯度的产品。
权利要求
1. 一种高光学纯度(光学纯度≥99.5％)(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以2-吡咯烷酮为原料，引进侧链，再经拆分、氨化得到产物的步骤，其特征在于拆分时所使用的溶剂为芳烃和脂肪醇混合溶剂。
2、 根据权利要求1所述的高光学纯度(S) -(1-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰 胺的制备方法，其特征在于芳烃和脂肪醇混合溶剂的用量为(S) -(1-乙基- 2-氧代-l-吡咯烷乙酸重量的3-10倍。
3、 根据权利要求2所述的高光学纯度(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰 胺的制备方法，其特征在于芳烃和脂肪醇混合溶剂的用量为(S) -(1-乙基- 2-氧代-l-吡咯烷乙酸重量的3.5-6倍。
4、 根据权利要求1-3中任意一项所述的高光学纯度(S) -(1-乙基-2-氧代 -l-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于所述的芳烃选自苯、甲苯、二甲苯。
5、 根据权利要求4所述的高光学纯度(S) +乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰 胺的制备方法，其特征在于所述的芳烃为甲苯。
6、 根据权利要求5所述的高光学纯度(S) -01-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰 胺的制备方法，其特征在于所述的脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。
7、 根据权利要求6所述的高光学纯度(S) +乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰 胺的制备方法，其特征在于所述的脂肪醇为甲醇或乙醇。
8、 根据权利要求1所述的高光学纯度(S) +乙基-2-氧代-1-吡咯垸乙酰 胺的制备方法，其特征在于脂肪醇在混合溶剂中所占的重量比为2-20%。
9、 根据权利要求8所述的高光学纯度(S) -a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰 胺的制备方法，其特征在于脂肪醇在混合溶剂中所占的重量比为5-10%。
10、 根据权利要求1所述的高光学纯度(S) - -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙 酰胺的制备方法，其特征在于所使用的拆分剂为R (+) -a-苯乙胺。
全文摘要
本发明涉及高光学纯度(光学纯度≥99.5％)(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的一种制备方法，具体地说涉及的是在拆分其中间体时所使用的溶剂。一种高光学纯度(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以2-吡咯烷酮为原料，引进侧链，再经拆分、氨化得到产物的步骤，其中拆分时所使用的溶剂为芳烃和脂肪醇混合溶剂。
文档编号C07B53/00GK101270070SQ20081003726
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月12日 优先权日2008年5月12日
发明者吴范宏, 李守敏, 王惠红, 肖繁花 申请人:上海华理生物医药有限公司