(s)-4-甲基辛烷衍生物、合成方法及其在合成(s)-3-甲基庚酸中的用途的制作方法

专利名称：(s)-4-甲基辛烷衍生物、合成方法及其在合成(s)-3-甲基庚酸中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类(S)-4-甲基辛垸衍生物，它们可以方便地以甾体皂甙元降解 得到的小片段内酯为原料进行制备，这类化合物可以用来合成光学纯(S)-3-甲基 庚酸。利用本发明所述的方法合成(S)-3-甲基庚酸，比现有文献操作简便，效率高。技术背景光学活性的3-甲基庚酸是重要的有机合成手性中间体，(S)-3-甲基庚酸(1) 是合成环前列腺素ISM10902和前列腺素E1类似物的原料。因此，(S) -3-甲基庚 酸的合成受到化学家的关注。.C02Me环前列腺素l SM10902 前列腺素E1类似物1978年，东京大学Teruaki Mukaiyama小组发展了基于手性辅基合成3位取代有机 酸的方法得至IJ(S) -3-甲基庚酸(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978， 51(11), 3368-72)。 1981 年Teruaki Mukaiyama又发展了以格氏试剂对不饱和酰胺的麦克尔加成反应来合 成3位取代有机酸的方法得到(S) -3-甲基庚酸(0^111. Lett. 1981,7,913-916)。 2006 年，西班牙的Dolores Badi'a小组发展了以(S,S)-(+)-假麻黄素为手性辅基的不对称 共轭加成反应得到(S)-3-甲基庚酸(J. Org. Chem. 2006, 71(20),7763-7772)。 但是此类反应由于要用到手性辅基因此方法比较复杂。1982年，KenjiMori小组以 (S)-3-丁酸乙酯为原料经多步合成(S)-3-甲基庚酸(Synthesis 1982,9,752-753)。 1996年，Chiu小组发展了以天然手性源(S)-香茅醇为原料，经6步制得(S)-3-甲基 庚酸的实用方法(Tetrahedron: Asymmetry 1996,7(2),435-442)。1996年田伟生等发明了"一种降解甾体皂武元成为孕甾醇的方法及其用途" 的方法专利(CN 96116304.6 A)，该方法利用双氧水代替铬酐氧化降解甾体皂甙元，从甾体皂甙元降解废液中获得带手性甲基的小片段废弃物(及)-Y-甲基-S-戊内 酯。我们在此基础上针对光学纯的(S)-3-甲基庚酸手性结构特点，利用手性甲基 的小片段废弃物(iO-，甲基-5-戊内酯为原料合成了一系列(S)-4-甲基辛垸化合 物，这些化合物可以进一步用来合成光学纯(S)-3-甲基庚酸。此方法不仅有利于 甾体皂甙元氧化降解废弃物的利用，也有助于大量的制备化合物(S)-3-甲基庚酸， 为天然产物的全合成及其生物学研究提供充足的样品。发明内容本发明的目的是提供一类(S)-4-甲基辛烷化合物。 本发明的另一目的是提供合成上述(S)-4-甲基辛垸化合物的方法。 本发明的目的还提供一种上述(S)-4-甲基辛烷化合物的用途，用于合成光学 纯(S)-3-甲基庚酸。本发明所述的(S)-4-甲基辛烷化合物的结构如下Ri为H或者Ri与R3成单键；R2为苯基或者R2与R4成羰基；&为羟基、0115或者 R3与Ri成单键；R4为苯基或者R4与R2成羰基；R5为C^的烃基；&与113成单键， 与化合物原有单键形成双键；上述(S)-4-甲基辛烷化合物可以进一步描述为如下结构R4 R3其中，Rs定义如上所述。 本发明所述的(S)-4-甲基辛垸化合物通过步骤l)、步骤1)~2)、步骤1) 3)合成；本发明所述的(S)-4-甲基辛烷化合物通过步骤4)可以合成光学纯(S)-3-甲基庚酸l。具体操作步骤如下其中，R5为C^的烃基。1) 在非质子性溶剂中，化合物5与正丙基格氏试剂和辅助试剂在-78。C至回 流温度下反应0.5 50小时，得到化合物2;化合物5与格氏试剂和辅助试剂的摩 尔比为l: 1~10: 0.01~10;所述的辅助试剂是CuCl、 CuBr、 Cul、 CuCN、 LiCl、 LiBr、 Li2CuCl4、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)或它们的混合物；所述的正丙基格氏试 剂是正丙基溴与镁屑所形成的格氏试剂；2) 在非质子性溶剂中，化合物2与苯基格氏试剂在-78。C至回流温度下反应1~10小时，得到化合物3;化合物2与苯基格氏试剂摩尔比为1: 2~10;所述的苯基格氏试剂是苯溴与镁屑所形成的格氏试剂；3) 在非质子性溶剂中，化合物3与脱水试剂在0。C至回流温度下反应1 10小时，得到化合物4;化合物3与脱水试剂的摩尔比为1: 1 10;所述的脱水试剂是 三甲基氯硅垸、对甲基苯磺酸、活硅胶；4) 在溶剂中，化合物4与氧化试剂在-78°<:至50°(:下反应1 30小时，得到化 合物l;化合物4与氧化试剂摩尔比为1: 5~100;所述的氧化试剂是臭氧或者高锰 酸钾、高碘酸钠和50%碳酸钾水溶液的混合物；所述的溶剂是非质子性溶剂和醇 类溶剂；上述反应中所述的非质子性溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、乙酸乙 酯、四氢呋喃(THF)、乙醚、石油醚(PE)、正己烷、苯；所述的醇类溶剂是甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇(t-BuOH)或者苯甲醇。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 本发明的原料化合物5参照文献的方法合成(中国专利， CN200710036879.5)。实施例l化合物2a的合成O O取50mL瓶，称取金属镁(0.632g，26mmol)于其中，氩气保护下加入20mL新蒸的 四氢呋喃，然后回流条件下滴加含正丙基溴(2.2mL， 24mmo1,2.4eq.)的20mL新蒸 的四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌lh;取250mL的三口瓶一个，抽真空充氩气三次，在氩气保护下向反应瓶中加入 无水四氢呋喃25ml，化合物5a(2.03g, lOmmol，leq.)， N-甲基-2-吡咯垸酮(NMP) (3.6ml, 20.9mrno1， 4eq.)，和Li2CuCl4的THF溶液(0.6 mL， 1.5 mol/L， l腿ol)。恒 压滴液滴斗中加入正丙基溴化镁的Grignard试剂，室温下缓慢滴入体系，滴加 完毕后常温反应约4小时后，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液猝灭反应，过滤 后分液，水相用乙醚萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物2a 1.51g，产率90%。 [ag1.0456 (c 1.1400， CHC13) &雨R (300 MHz， CDC13): 5: 3.67(s, 3H， CH30), 2.33隱2.30(m， 2H, CH2CO)， 1.73-1.08(m, 9H, CH2CH2CH2CHCH2)， 0.91-0.86(m, 6H， CH3，CH3). 13CNMR (CDC13, 150 MHz,ppm) 5:174.58, 51.44， 40.60， 36.33, 32.39， 31.93， 31.92, 29.15, 22.94, 19.28, 14.09, MS(ESI,附/z): 173 (M+H+), 195 (M+Na+). IR(KBr): 2959, 2930, 2874, 2862,1744, 1460,1437,1380,1261, 1172,1111，1020，807 cnf1.实施例2化合物2b的合成取50mL瓶，称取金属镁(0.632g, 26mmol)于其中，.氩气保护下加入20mL新蒸的 四氢呋喃，然后回流条件下滴加含正丙基溴(2.2mL, 24mmo1 ，2.4eq.)的20mL新蒸 的四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌lh;取250mL的三口瓶一个，抽真空充氩气三次，在氩气保护下向反应瓶中加入 无水四氢呋喃25ml，化合物5b(2.71g， lOmmol，leq.)， N-甲基-2-吡咯垸酮(NMP) (3.6ml， 20.9mmo1， 4eq.)，禾[I Li2CuCl4的THF溶液(l mL， 1.5 mol/L, 1.5mmo1)。恒 压滴液滴斗中加入正丙基溴化镁的Grignard试剂，室温下缓慢滴入体系，滴加 完毕后常温反应约7小时后，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液猝灭反应，过滤 后分液，水相用乙醚萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干 燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物2b2.05g，产率88%。 ^NMR (300 MHz， CDC13): 5 : 2.70-2.78(m, 2H, CH2CO)， 1.80陽l.ll(m, 9H， CH2CH2CH2CHCH2), 0.92-0,88(m, 6H, CH3,CH3), 7.43-7.31 (w， 5H). MS(EI， w/z): 234 (M+).实施例3化合物3的合成取100mL瓶，称取金属镁(0.322g, 13.4mmol)于其中，氩气保护下加入15mL新 蒸的四氢呋喃，然后滴加含溴苯(1.4mL, 13.3mmo1 ,2.3eq.)的5mL新蒸的四氢呋 喃溶液，滴加完毕后继续搅拌0.5h。滴加化合物2a (0.99g, 5.76mmo1 ,leq.)的 lOmL新蒸的四氢呋喃溶液，室温反应6h，加1.2M盐酸淬灭反应后分液，乙酸乙 酯萃取水相3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，硅胶柱层析得到化合物3 1.426g，产率84%。 [oc]d24 3.7617 (c 1.3850, CHCl3)」HNMR (300 MHz, CDC13) S: 7.43-7.19(m, 10H, 2Ph), 2.36-2.18(m， 2H， CH2C(OH)Ph2)， 2.13(s, 1H, OH)， L43陽1.06(9H, CH2CH2CH2- CHCH2), 0.88-0.84(m, 6H， 2CH3). MS (ESI, m/z): 279 (M-H20+H+). IR (KBr): 3480, 3062, 3026， 2956, 2928， 1494， 1448, 1378, 699 cm". MS (EI, m/z) (%):183(100)， 105(52.94)， 184(15.93), 77(13.27);取化合物3 (2.865g，9.68mmol)溶于lOOmL 二氯甲烷中，加三甲基氯化硅 (0.55mL，4.33mmo1)，室温搅拌6小时，反应完全，无水硫酸钠干燥后过滤，减 压旋去溶剂，硅胶柱层析得到化合物4 2.758g，产率>99%。 [a]d23 21.6078 (c 1.7850, CHC13). !HNMR (300 MHz, CDC13) S: 7.38-7.15(m， IOH， 2Ph), 6.13-6.08(t, 1H, CH=), 2.17-1.90 (m， 2H, CH2CH=), 1.35-1.05(7H， CH2CH2CH2CH), 0.89- 0.84(m， 6H， 2CH3). MS (EI, m/z) (%): 193(100), 115(63.09), 180(44.46), 91(16.91), 178(16.63), 278(15.75), 194(14.97),165(9.57). IR (KBr): 3081, 3058, 3024， 2957, 2927, 2872, 2859， 1599, 1495, 1459, 1444, 1377, 769， 758, 700 cm.1 .Anal, calcd for C21H26: C90.59, H9.41; Found: C 90.76， H 9.47.取化合物4 (0.301g,1.08mmol，leq.)溶于70mL叔丁醇中，加入高碘酸钠 (1.377g,6.43腿ol，6eq.)和高锰酸钾(0.057g，o.36匪ol，0.4eq.)的200mL水溶液，用 5%碳酸钾溶液调节pH值至8 9，室温搅拌6小时反应完，用1.2M盐酸酸化 pH值至l 2，乙酸乙酯提取3次，有机相合并后用水洗一次，饱和食盐水洗一 次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，硅胶柱层析得到化合物10.131g，实施例4化合物4的合成实施例5化合物5的合成产率84% 。 [a]D25 -4.5914 (c 1.0450, CHC13); iHNMR (300 MH , CDC13) S: 10.47(s, 1H, COOH), 2.39陽2.33(dd, 1H， CHH-2); 2.18-2.1 l(dd， 1H, CHH-2); 2.00-1.90 (m, 1H， CH-3); 1.38—1.17 (m, 6H, CH2-4,5，6); 0.98-0.96(d， 3H, CH3-8); 0.91-0.87 (t， 3H CH3-7). MS (ESI, m/z): 143.0 (M-H+). IR (KBr): 2960, 2875, 2671， 1710, 1460， 1413， 1382,1289, 937, 714cm—1.取化合物4 (0.176g，1.08mmol,leq.)溶于10mL乙酸乙酯中，冰水浴条件下通臭氧 30分钟后，加10mL30。/。过氧化氢水溶液和10mL1.2M稀盐酸，搅拌过夜。用乙 醚萃取3次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过 滤，减压旋去溶剂，硅胶柱层析得到化合物1 0.083g，产率91%。实施例6化合物5的合成
权利要求
1、一类(S)-4-甲基辛烷化合物，其特征是具有如下结构id="icf0001" file="S2008100375331C00011.gif" wi="44" he="16" top= "45" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R1为H或者R1与R3成单键；R2为苯基或者R2与R4成羰基；R3为羟基、OR5或者R3与R1成单键；R4为苯基或者R4与R2成羰基；R5为C1～8的烃基。
2、 如权利要求l所述(S)-4-甲基辛烷化合物，其特征是具有如下结构其中，Rs定义如权利要求l所述。
3、 一种如权利要求1所述的(S)-4-甲基辛烷化合物的合成方法，其特征是通过 步骤l)、步骤1)~2)、步骤1) 3)合成1) 在非质子性溶剂中，化合物5与正丙基格氏试剂和辅助试剂在-78。C至回流 温度下反应0.5 50小时，得到化合物2;化合物5与格氏试剂和辅助试剂的摩尔 比为1: 1~10: 0.01-10;所述的辅助试剂是CuCl、 CuBr、 Cul、 CuCN、 LiCl、 LiBr、 Li2CuCl4、 N-甲基吡咯垸酮或它们的混合物；所述的正丙基格氏试剂是正 丙基溴与镁屑所形成的格氏试剂；2) 在非质子性溶剂中，化合物2与苯基格氏试剂在-78。C至回流温度下反应1~10小时，得到化合物3;化合物2与苯基格氏试剂摩尔比为1: 2~10;所述的苯基格氏试剂是苯溴与镁屑所形成的格氏试剂；3) 在非质子性溶剂中，化合物3与脱水试剂在0。C至回流温度下反应1 10小时，得到化合物4;化合物3与脱水试剂的摩尔比为1: 1~10;所述的脱水试剂是三甲基氯硅垸、对甲基苯磺酸、活硅胶。
4、 一种如权利要求3所述的(S)-4-甲基辛垸化合物的合成方法，其特征是所述的 非质子性溶剂是二氯甲垸、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、 石油醚、正己垸、苯。
5、 一种如权利要求1所述的(S)-4-甲基辛垸化合物的用途，其特征是用于合成 光学纯的(S) -3-甲基庚酸。
6、 如权利要求5所述的(S)-4-甲基辛垸化合物的用途，其特征是通过如下方法 合成光学纯(S) -3-甲基庚酸在溶剂中，化合物4与氧化试剂在-78CC至5(fC下反应l 30小时，得到化合物l; 化合物4与氧化试剂摩尔比为1: 5~100;所述的氧化试剂是臭氧或者高锰酸钾、 高碘酸钠和50%碳酸钾水溶液的混合物；所述的溶剂是非质子性溶剂和醇类溶剂。
7、 如权利要求6所述的(S)-4-甲基辛垸化合物的用途，其特征是所述的非质子 性溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、 正己烷、苯。
8、 如权利要求6所述的(S)-4-甲基辛垸化合物的用途，其特征是所述的醇类溶 剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇或者苯甲醇。
全文摘要
本发明涉及一类(S)-4-甲基辛烷化合物以及它们的合成方法，这类化合物可以用来合成光学纯(S)-3-甲基庚酸。该类(S)-4-甲基辛烷化合物的结构式为上式，利用本发明合成光学纯(S)-3-甲基庚酸的方法比现有文献操作简便，效率高同时也有利于甾体皂甙元氧化降解废弃物的利用。
文档编号C07C51/16GK101274891SQ20081003753
公开日2008年10月1日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者张顺吉, 昀 汪, 田伟生 申请人:中国科学院上海有机化学研究所