专利名称：合成烯基酰胺衍生物的新方法
合成烯基酰胺衍生物的新方法本申请是申请日为2004年12月22日、申请号为200480038602.0 (国际申请号为PCT/IB2004/004363 )、发明名称为"合成烯基酰胺 衍生物的新方法"的申请的分案申请。本发明涉及一种大规模制备烯基酰胺(ene-amide)衍生物的新方 法，所述烯基酰胺衍生物用作不对称氢化反应的重要基质，因此可用 于合成公知作为活性药物关键中间体的对映体纯度的胺衍生物。现有技术中，例如在WO99/18065中，已经描述了各种用于制备 烯基酰胺前体的方法，但是这些方法无疑并不是完全一般性的，且不 适宜大规模生产。作者M. Burk和Coll.等的文章JOC, 1998, 63, P6084和作者X. Zhang和Coll.等的文章JOC, 1999， 64(6)， P1775,描述了一种烯基酰 胺化合物的合成方法，所述方法包括在乙酸酐/乙酸或只有乙酸酐存在 下通过铁金属还原肟衍生物。专利US4194050描述了 一种烯基酰胺化合物的合成方法，所述方 法包括在羧酸酐存在下通过钌催化剂还原肟衍生物。但是，这些方法存在一些局限性，例如在这些情形下产物分解， 使用有助于产物分离的助溶剂，需要费力纯化不纯的烯基酰胺，和较 低的中等产率。现有技术的方法不适宜大规模生产烯基酰胺衍生物，并且由此不 能应用于通过不对称氢化来商业制备手性胺化合物。依据本发明的方法提供的优点在于，以良好的产率获得烯基酰 胺，很容易分离产物，优异化学纯度的产物和可再现的方法。依据本发明的方法无疑适用于通过不对称或对称氢化反应来大 规模工业生产胺衍生物。这些不对称的或对称的胺衍生物，被用作活性药物制备的中间体。本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法，所述方法包括 如流程(1 )中所示，在多相催化剂存在下，式(II)化合物与式(III)酰基衍生物的氢化-异构化反应 流程(I)<formula>formula see original document page 4</formula>'其中，Rl、 R2和R3独立地为氬原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷 基芳基、芳基、杂环、氰基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基甲酰基、 -CONR5R6 (其中R5和R6独立地为烷基、芳基烷基、芳基基团，或R5 与R6结合成环)或-COOR5基团(其中R5为烷基、环烷基、烷基芳基 、或芳基基团)，所述烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基芳基和芳基 基团由官能团或R5取代或不取代；或者R1与R2可以结合成环(该术语包括单元、二元和更高多元 环体系)，所述环由官能团或R5取代或不取代；R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由卤素原子如 Cl、 Br或F耳又代或不取代；X为氧原子或离去基团，和m为整数l或2;当m为l时，X为离去基团；当m为2时，X为氧原子。在本文中所使用的，除非明确指出，否则上下文均满足 术语"烷基"优选含义为具有l ~20个碳原子的直链或支链烷基 基团，例如，但是不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基 、异丁基、仲丁基、叔丁基，可选地由官能团或R5取代或不取代。 术语"环烷基"优选含义为具有3~20个碳原子的环烷基基团，例如，但是不仅限于，环丙基、环戊基、环己基，可选地由官能团或R5取代或不取代。术语"环烷基烷基"优选含义为具有3 20个碳原子的环烷基烷 基基团，如，但是不仅限于，环丙基曱基、环己基甲基，可选地由官 能团或R5取代或不取代。术语"芳基"优选含义为具有6-20个碳原子的芳基基团，例如， 但是不仅限于，苯基、甲苯基、二曱苯基、异丙苯基、萘基，可选地 由官能团或烷基或稠合芳基取代或不取代；或者"芳基"含义为具有 6~20个碳原子且包括一个或多个杂原子如0、N或S的杂芳基基团， 例如，但是不仅限于，呋喃基、遂吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、 吡。秦基、嘧啶基、吲哚基、咔唑基、异噁唑基、异噻唑基，可选地由 官能团或R5或烷基或稠合芳基取代或不取代。术语"烷基芳基"优选含义为具有6~20个碳原子的烷基芳基基 团，例如，但是不仅限于，节基、苯乙基、萘曱基，可选地由官能团 或R5取代或不取代。术语"杂环"优选含义为具有有6 20个碳原子且包括一个或多 个杂原子如O、 N或S的杂环基团，例如，但是不仅限于，吡咯烷基、 哌。秦基、哌啶基、咪唑烷基、哌啶基、二氩吲哚基，所述杂环可以是 饱和的或不饱和的，所述杂环可选地由官能团或R5或稠合芳基取代 或不取代。术语"官能团"含义为卤素原子，或含有-OH、 -OR5 、 -CN、 -COOR5 、 画COR5、國CONR5R6、 -OCOR5、 -NH2、 -NHR5、 -NR5R6、 -N02、画SH、 -SRS的基团，其中R5和R6独立地为烷基、烷基芳基或芳基基团， 或者R5与R6结合成环。术语"离去基团"优选含义为基团-COR5、 -C02R5、 -S02R5、 -COCC13、 -S02F、 -S02CF3、 -S02CH2CF3中的一种，其中R5为烷 基、烷基芳基或芳基基团。术语"环"优选含义为具有4~30个碳原子的环结构，例如，但 是不仅限于，下文结构式的化合物，只3<formula>formula see original document page 6</formula>其中，-111-112-为亚曱基、二亚曱基、三亚曱基、四亚曱基、五 亚甲基、或六亚曱基链接，可选地由官能团或稠合芳基取代或不取代。 本发明也涉及下列结构式所示的最优选的化合物 式(IIA)(R7)mi'(R8)m2其中m为整数0 4,并且nn和m2分別为整数0~4， R7和R8 不同或相同，且为氢原子、官能团、烷基、芳基、环烷基、烷基芳基。 式(IIB )其中，nl和n2分别为整数0 4, Q为芳基、杂芳基、环烷基、 杂环烷基，所述基团由至少一个官能团取代或不取代，优选由官能团 取代或不取代的a-或p-四氰萘酮-肟衍生物、a-或P-二氢茚酮-肝书f生物。<formula>formula see original document page 7</formula>其中，R3、 R7、 能团、烷基、芳基、R8如上所定义，R9、 R10独立地为氢原子、 环烷基、烷基芳基。官<formula>formula see original document page 7</formula>n2、 n3和Q如上所定义，RU为氢原子、烷基、芳基<式(IID)<formula>formula see original document page 8</formula>其中，nl、 n2、 R3、 R7、 R8、 R9和Q如上所定义。 式(IIE)R7R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由卣素原子如 Cl、 Br或F取代或不取代；R7、 R8、 R9和R10相同或不同，且不同时为氢原子，它们为氢 原子、官能团、烷基、芳基，优选R7、 R8、和R10为氩原子，R9 为曱氧基并且R4为曱基。本发明也涉及这些最优选的化合物在用于制备制药行业的胺或 酰胺衍生物地不对称或对称氲化反应中的用途。多相催化剂是基于Pd、 Ir、 Pt、 Rh、 Ni催化剂等金属，优选为 Ir或Rh。多相催化剂以氧化物或金属形式使用，且可以负载于合适的载体 上(例如Ir/碳、Ir/氧化铝、Rh/碳或Rh/氧化铝)。 下文中将解释怎样实施本发明的方法。 可以使用顺式、反式和二者混合形式的式(II)化合物。式(III)化合物用量相对于lmol当量的將应至少为2mo1当量， 并且可以以作为与溶剂相结合的反应剂大量使用。基于lmol肟衍生物，催化剂用量范围为0.001 ~30%摩尔。在合适的溶剂中实施本发明的方法。合适的溶剂是非质子非碱性 溶剂，如醚类(例如，但不仅限于，四氢呋喃、四氢吡喃、二乙醚等) 或芳族烃类(例如，但不仅限于，苯、曱苯等)或羧酸酐类或卣代烃 类或低级羧酸或其混合物。在温度范围为-20~ 150。C下、优选在20°C ~ 120。C之间，实施本 发明的方法。在氢压力在0.5 20巴(bar)范围内，实施本发明的氢化反应。 本发明方法的实施时间在0.5 ~ 24小时范围内。步骤，该步骤为用含有有机或矿物盐且无卤素原子、优选无氯原子的 水进行清洗的步骤。这些有机或矿物盐可以选自于磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸 盐、曱酸盐、硼酸盐、碳酸盐、铵，优选为磷酸盐。清洗步骤可以获得中性pH值的溶液。分离后的产物无囟素离子。 这些卤素离子会在随后的不对称氢化反应中干扰催化剂，并由此影响 这种反应的产率。因此，这种清洗步骤可以获得用于随后不对称氢化 反应的更好品质的起始材料。从随后的实施例详细描述中将更好地理解本发明。 实施例本发明将通过下列实施例来进行阐述，但是这些实施例并不以任 何方式限定本发明的范围。实施例1:由0-四氰萘酮制备烯基酰胺实施例la.使用Rh/C由3-四氰萘酮制备烯基酰胺 向100ml反应器中引入四氢呋喃(43.5ml)和3，4-二氩-lH-萘-2-酮肟(7.2g, 0.0447mol)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐 (13.7g， 0.134mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Rh/C (干燥催化剂)(0.29g,相对于肟为4%重量)。将混合物加热到30 °C,并通入氩气流。在4巴氢气气压下连续氢化15小时。反应结束 之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5。C下经 1小时向水(21ml)与NaOH 30% ( 30.4g )的混合物中添加这种溶液， 并保持在2(TC下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机 层。减压下蒸馏THF,通过甲苯置换，并在真空下浓缩，获得油质的 褐色残余物，N-(3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺(6.14g， 74%)。实施例lb.使用Ir/C由B-四氰萘酮制备烯基酰胺 向100ml反应器中引入四氢吹喃(43.5ml)和3，4-二氬-lH-萘-2-酮將(7.2g， 0.047mol)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐 (13.7g, 0.134mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Ir/C (干 燥催化剂)(0.29g，相对于肟为4%重量)。将混合物加热到70。C，并 通入氩气流。在4巴氢气气压下连续氢化8~ 10小时。反应结束之后， 从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5。C下于1小时 内向水(30ml)与NaOH 30% (42g)的混合物中添加这种溶液，并 保持在2(TC下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。 减压下蒸馏THF，通过曱苯置换，并在真空下浓缩，获得油质的 褐色残余物，N-(3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺(5.5g， 66%)。实施例lc.使用Ir/C由|3-四氰萘酮制备烯基酰胺 将5.5g ( 0.034mol) 3，4-二氬-lH-萘-2-酮將溶解在42mlTHF中。 随后逐滴加入9.66ml乙酸酐。将反应混合物在温度为20 30'C下搅 拌2小时。向这种反应混合物中，加入0.44g5。/。Ir-碳催化剂。随后在 6巴氢压力和75。C下进行氢化反应3小时。在将催化剂过滤出之后， 在减压下将滤液浓缩干燥。将残留物溶解在120ml曱苯中，并在减压 下浓缩干燥。在10mlMTBE与9ml己烷的混合物中，将该新残留物 重结晶，获得3.92g产物，化合物N-(3，4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺。粗产率定量/分离产率59.9% 化学纯度(GC): 98.95%结构分析將1H NMR (CDC13): 2.7-2.8 (t, 1H), 2.85-2.95 (t， 1H)， 3-3.1 (m, 2H), 3.75 (s， 1H)， 4.05 (s， 1H)， 7.25-7.5 (m， 4H)， 9.5 (m， OH)。將乙酸酯1H NMR (CDC13): 2.2 (s, 3H), 2.65-2.9 (m， 4H)， 3.65 (s， 1H)， 3.85 (s，lH)， 7.1-7.25 (m, 4H)。烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 2.3 (s， 3H), 2.6-2.75 (t， 2H)， 3-3.15 (t， 2H)， 7.15-7.35 (m， 5H), 7.75 (m， NH)。* 13C NMR (CDC13): 168， 134, 133, 132.5， 127, 126, 125.5, 125， 27.5， 27, 24。实施例2:由6-曱氧基-l-二氢茚酮制备烯基酰胺实施例2a.使用Ir/C由6-曱氧基-l-二氩茚酮制备烯基酰胺 除了使用6-甲氧基-l-二氢茚酮-肟作为起始材料以外，以实施例 lb中相同的方式进行反应。产率为83.8%。 化学纯度为98.4%。实施例2b.使用Ir/C由6-曱氧基-l-二氢茚酮制备烯基酰胺 往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和6-曱氧基-l-二氢茚 酮將(4.5g， 0.0254mol)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐 (7.78g, 0.0762mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Ir/C (干燥催化剂)(0.225g,相对于肟为4%重量)。将混合物加热到70-75 。C，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化1-2小时。反应结束 之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5。C下经 1小时向水(15ml)与NaOH30% ( 13ml)的混合物中添加这种溶液， 并保持在20。C下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机 层。真空下于50。C浓缩有机层，获得褐色晶体，1^-(6-曱氧基-311-茚-1-基)-乙酰胺(3.34g, 70%)。实施例2c.使用Rh/C由6-曱氧基-l-二氢茚酮制备烯基酰胺 往100ml反应器中引入四氬呋喃(24ml)和6-曱氧基-l-二氢茚 酮(4.5g, 0.0254mol )。随后在20 ~ 25°C下经15分钟加入乙酸酐(7.78g, 0.0762mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Rh/C (干燥催 化剂)(0.225g,相对于肟为4%重量)。将混合物加热到30-35°C，并 通入氢气流。在4巴氩气气压下连续氬化7-8小时。反应结束之后， 从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5。C下经1小时 向水(15ml)与NaOH30% ( 13ml)的混合物中添加这种溶液，并保 持在20。C下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。真空下于5(TC浓缩有机层，获得灰白色晶体，N-(6-甲氧基-3H-茚-l-基)-乙酰胺(3,82g， 80%)。实施例2d.使用Rh/C由6-曱氧基-l-二氬茚酮制备烯基酰胺 往250ml反应器中引入四氢呋喃(50ml)和6-甲氧基-l-二氢茚 酮將(10g， 0.056mol)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐 (17.3g, 0.170mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Rh/C (干燥催化剂)(0.40g，相对于肟为4%重量)，用四氢呋喃(10ml) 漂洗。将混合物加热到30°C，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续 氢化15小时。反应结束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF 清洗催化剂。在5°C下经1小时内水(29ml)与NaOH 30% ( 42.2g) 的混合物中添加这种溶液，并保持在20。C下30分钟。将水相弃去， 并使用已经用NaOH30。/。调节pH为6的磷酸二氢钠緩沖溶液 (37.8w/w)清洗有机层。减压下蒸馏THF，通过曱苯置换，并在真空下浓缩，获得油质的 褐色残余物，N-(6-甲氧基-3H-茚-l-基)-乙酰胺(6.6g， 57.5%)。结构分析將* 1H NMR 270MHz JEOL (DMSO): 2.7-2.95 (m， 4H)， 3.75 (s， 3H)， 6.9 (m， 1H), 7 (m, 1H), 7.25 (d，lH)， 10.8 (s, OH)。* 13C NMR (DMSO): S 165， 162， 150， 147， 137， 127, 112， 67， 34,32。將乙酸酯* 1H NMR (CDC13): 2.15 (s， 3H)， 2.95 (m, 4H)， 3.7 (s， 3H)， 6.85-6.95 (m,lH), 7,1-7.15 (m， 1H)， 7.25 (m, 1H)。* 13C NMR (CDC13): 171, 168， 158, 143, 135, 126， 122， 105, 56， 29， 28， 19.烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 3 (s, 3H)， 3.6 (s，3H)， 4.1 (d, 2H)， 7.5-7.6 (dd, 1H), 7.65 (m， 2H), 8.05-8.15 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。* 13C丽R(CDC13): 169, 158， 140, 136, 134, 123， 117， 110, 103， 55， 35, 23.实施例3:由a-四氰萘酮制备烯基酰胺<formula>formula see original document page 14</formula>实施例3a.使用Rh/C由a-四氰萘酮制备烯基酰胺往180ml反应器中引入四氩吹喃(60ml)和3，4國二氩國2H-萘画1-酮將(10g, 0.062mol)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐(19g, 0.186mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Rh/C (干燥催化 剂)(0.4g，相对于肟为4%重量)。将混合物加热到30°C，并通入氢 气流。在4巴氩气气压下连续氢化15-20小时。反应结束之后，从悬 浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5。C下经1小时向水 (30ml)与NaOH30% ( 42g)的混合物中添加这种溶液，并保持在 20。C下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。减压下蒸馏THF,并通过曱苯置换；在5X:下搅拌悬浮液1小时， 随后将沉淀物过滤掉，并用10ml冷甲苯清洗两次。真空下于50。C干燥晶体，获得N-(3，4-二氢-l-萘基)-乙酰胺 (9.74g, 84%)。实施例3b.使用Ir/C由a-四氰萘酮制备烯基酰胺 往180ml反应器中引入四氢呋喃(60ml)和3，4國二氢-2H-萘國1-酮肘(10g,0.062mo1)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐(19g, 0.186mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Ir/C (干燥催化 剂)(0.4g,相对于肟为4%重量)。将混合物加热到70°C,并通入氢 气流。在4巴氬气气压下连续氢化4-5小时。反应结束之后，从悬浮 液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5'C下经1小时向水 (30ml)与NaOH30% ( 42g )的混合物中添加这种溶液，并保持在 20。C下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。减压下蒸馏THF，并通过曱苯置换；在5。C下搅拌悬浮液1小时， 随后将沉淀物过滤掉，并用10ml冷甲苯清洗两次。真空下于50。C干燥晶体，获得N-(3,4-二氢-l-萘基)-乙酰胺 (9.18g， 79%)。结构分析將* 1H NMR 270MHz JEOL (DMSO): 1.65-1.8 (m， 2H)， 2.6-2.8 (m, 4H)， 7.1-7.3 (m， 3H)， 7.8-7.95 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 11.1 (s， OH).* 13CNMR(画SO): 5 152.5, 137， 132， 129， 128， 126， 123，29，23，21.將乙酸酯* 1H NMR (CDC13): 2.75-3.85 (m， 2H), 3.2 (s， 3H)， 3.65-3.75 (m, 2H)， 3.75-3.85 (m，2H)， 8.05-8.3 (m, 3H), 9.05-9.1 (d， 1H).* 13C丽R(CDC13): 169, 162, 141， 131， 128， 127.5, 127， 126, 29, 26， 22， 20.烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 2.1 (s, 3H)， 2.25-2.45 (m， 2H)， 2.65-2.85 (m， 2H)， 6.3 (t, 1H)， 7.05-7.35 (m， 4H).* 13C NMR (CDC13): 169, 137， 132， 127.5, 127, 126, 121， 120, 28， 24, 22.5.实施例4:由2-苯基环己酮制备烯基酰胺<formula>formula see original document page 15</formula>实施例4a.使用Ir/C由2-苯基环己酮制备烯基酰胺 往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和2-苯基环己酮肟(4g, 0.0211mol)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐(6.47g,0.0634mol)。将悬浮液搅拌1小时，并加入催化剂5%Ir/C (干燥催化 剂)(0.16g，相对于肟为4%重量)。将混合物加热到70。C,并通入氢 气流。在4巴氢气气压下连续氢化2.5~3小时。反应结束之后，从悬 浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5。C下经1小时向水 (12ml)与NaOH30% (10.8ml)的混合物中添加这种溶液，并保持 在2(TC下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。真空下于50。C浓缩有机层，获得油质的白色残余物，N-(2-苯基-环己-l-烯基)-乙酰胺(3.5g， 77%)。实施例4b.使用Rh/C由2-苯基环己酮制备烯基酰胺 往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和2-苯基环己酮肟(4g， 0.021 lmol)。随后在20 - 25。C下经15分钟加入乙酸酐(6.47g, 0.0634mol)。将悬浮液搅拌l小时，并加入催化剂5% Rh/C (干燥催 化剂)(0.16g,相对于肟为4%重量)。将混合物加热到25-30°C，并 通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化5~6小时。反应结束之后， 从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5。C下经1小时 向水(12ml)与NaOH30% (10.8ml)的混合物中添加这种溶液，并 保持在20。C下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗有机层。 真空下于50。C浓缩有机层，获得白色晶体，N-(2-苯基-环己-l-烯基)-乙酰胺(3.86g, 85%)。结构分析將1H NMR (DMSO): 1.4-1.65 (m, 2H)， 1.7-1.8 (m, 2H)， 1.9-2.2 (m， 3H)， 2.8-2.95 (m, 1H)， 4.1-4.5 (m, 1H)， 7.1-7.4 (m, 5H).將乙酸酯* 1H NMR (CDC13): 1.55-1.75 (m, 4H)， 1.85-2.1 (m， 1H)， 2.15 (s， 3H), 2.17-2.3 (m， 1H), 2.4-2.5 (m， 1H)， 2.75-2.87 (m, 1H)， 3.85-3.91 (t, 1H), 7.15-7.4 (m, 5H).* 13C NMR (CDC13): 195, 170, 169, 138， 128, 127.5， 126, 46， 31， 27， 25， 22.5， 20.烯基酰胺* 1H NMR (CDC13): 1.65-1.8 (m, 4H), 2.3 (s, 2H)， 2.6 (s， 2H)， 6.55 (s， NH), 7.1-7.4 (m， 5H).* 13C NMR (CDC13): 167， 141， 131, 128, 127.5， 126.5， 126, 31， 27.5， 24， 22.5.实施例5:由2-曱氧基-7-四氰萘酮制备烯基酰胺使用Rh/C由2-曱氧基-7-四氰萘酮制备烯基酰胺 往100ml反应器中引入四氢呋喃(24ml)和2-甲氧基-7-四氰萘 酮將(4.5g, 0.0235mol)。随后在20 25。C下经15分钟加入乙酸酐 (7.21g， 0.0706mol)。将悬浮液搅拌l小时，并加入催化剂5。/。Rh/C (干燥催化剂)(0.18g,相对于肟为4%重量)。将混合物加热到30-35 。C，并通入氢气流。在4巴氢气气压下连续氢化4~5小时。反应结 束之后，从悬浮液中过滤出催化剂，并用THF清洗催化剂。在5r下 经1小时向水(14ml)与NaOH30% ( 12ml)的混合物中添加这种溶 液，并保持在20。C下30分钟。将水相弃去，并用饱和NaCl水清洗 有机层。真空下于5(TC浓缩有机层，获得灰色晶体，N-(7-曱氧基-3,4-二 氩-萘画2-基)画乙酰胺(4.21g, 82.5%)。结构分析將1H NMR (CDC13): 2.7-2.8 (t, 1H), 2,85-2.95 (t， 1H), 3.45 (s， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 6.65 (m， 2H), 7.1(m, 1H)， 10.05 (s， OH)將乙酸酯未分离烯基酰胺1H NMR (CDC13): 2.1 (s, 3H)， 2.35-2.45 (t, 2H)， 2.7-2.85 (t, 2H)， 3.75 (s，3H)，6.6 (m， 2H), 6.95 (m， 1H), 7.1 (s， 1H), 7.35 (m, NH)。
权利要求
1. 式(IIE)所示的烯基酰胺衍生物id="icf0001" file="S2008100912952C00011.gif" wi="84" he="46" top= "56" left = "37" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由卤素原子如Cl、Br或F取代或不取代；R7、R8、R9和R10相同或不同，且不同时为氢原子，它们为氢原子、官能团、烷基、芳基，优选地R7、R8、和R10为氢原子，R9为甲氧基并且R4为甲基。
2、 依据权利要求1的烯基酰胺，其为N-(6-曱氧基-3H-茚-l-基)-乙酰胺。
3、 依据权利要求1的烯基酰胺，其为N(3,4-二氢-l-萘基)乙酰胺。
4、 依据权利要求1的烯基酰胺，其为N(3，4-二氢-萘-2-基)乙酰胺。
5、 依据权利要求1的烯基酰胺，其为N-(2-苯基-环己-l-烯基)-乙酰胺。
6、 依据权利要求1的烯基酰胺，其为>^-(7-曱氧基-3,4-二氢-萘-2-基)-乙酰胺。
7、 权利要求1-6所定义的式(IIE)化合物在用于制备制药行业 的胺或酰胺衍生物的不对称或对称氢化反应中的用途。
全文摘要
式(IIE)所示的烯基酰胺衍生物(IIE)其中，R4为氢原子、烷基、芳基、烷基芳基，所述基团由卤素原子如Cl、Br或F取代或不取代；R7、R8、R9和R10相同或不同，且不同时为氢原子，它们为氢原子、官能团、烷基、芳基，优选地R7、R8、和R10为氢原子，R9为甲氧基并且R4为甲基。
文档编号C07C233/06GK101265210SQ20081009129
公开日2008年9月17日 申请日期2004年12月22日 优先权日2003年12月22日
发明者布朗迪纳·贝特朗, 弗朗索瓦斯·布尔多, 弗洛朗斯·佩兰, 朱丽叶·马丁, 索尼阿·鲁西阿塞, 西尔维·布朗谢, 让·弗朗索瓦·普吕维耶, 阿兰·比尔戈斯 申请人:Ppg-Sipsy公司