头孢菌素衍生物的制作方法

专利名称：：头孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代。头孢呋辛(Cefuraxime)为半合成的第二代头孢抗生素，对阴性杆菌产生的e-内酰胺酶稳定，抗革兰阴性杆菌的作用比第一代强；对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素相近或稍弱。用于敏感致病菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染，胆道感染，外科术后感染，淋球菌感染及外科围术期预防用药；对败血症、脑膜炎也有效。随着临床应用增多及超广谱酶的增多，耐药性严重。其结构式如下但由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大的影响了头孢类抗生素的抗菌疗效。特别是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及耐药肠球菌引起的传染病已成为严重的临床问题，迫切需要通过结构改造寻找新型抗生素。
发明内容为了克服临床上广泛的耐药性，使感染性疾病得到更好的治疗，本发明提供了新的具有免疫保护的头孢菌素衍生物，其具有广谱、高效、耐药性小的特点。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体头孢呋辛其中W代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Cw烷基，被Q-3烷基取代或未被取代的C3.6环垸基或C2-5链烯基；112代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Cw垸基，甲酰胺基或CL6垸酰胺基；R"代表氢原子，羧基或被羧基取代或未被取代的CL6烷基。优选为W代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的d.3烷基或被d-3烷基取代或未被取代的<:3.6环烷基；RS代表氢原子，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Cw垸基，甲酰胺基或d.3垸酰胺基；R"代表氢原子，羧基或被羧基取代或未被取代的Ci.3烷基。进一步优选为其中W代表氢原子，甲基，乙基，氟代甲基，氟代乙基，二氟甲基，二氟乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基异丙基，1-羧基异丙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；W代表氢原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，甲酰胺基或乙酰胺基；R"代表氢原子，羧基，甲基，乙基，羧甲基或羧乙基。更进一步优选为其中Ri代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基异丙基；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；w代表氢原子，羧基，甲基，羧甲基或羧乙基。本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述的"Cl6院基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。本发明所述的"<:3.6环垸基"包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本发明所述的"C2.5链烯基"包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲代烯丙基或者l,l-二甲基烯丙基等。本发明所述的"cl6垸酰胺基"包括乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基等。本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9,10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、卡基、2,4,6-三甲基节基、对溴节基、邻硝基节基、对硝基节基、对甲氧基节基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、异丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基月亏、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-垸基-4-氧代-l,3-二噁垸、三乙基锡垸、三正丁基锡烷；N，N，-二异丙基酰肼等。特别优选的化合物为化学名称(6R，7R)-7-[2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。以下简称化合物A，结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明要求保护的化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、锂的碱性化合物，碱土金属包括钡、钙、镁、锌的碱性化合物。通过本发明人的大量研究发现，其钠盐，尤其是二钠盐具有良好的易于制成注射剂的特性。其化学名称和结构式如下化学名称(6R，7R)-7-[2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐。以下简称化合物B，结构式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本发明要求保护的化合物的易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、l-乙酰氧丙酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-异丙氧甲酯等；烷酰胺基甲酯，例如甲酰胺基甲酯、乙酰胺基甲酯等；环垸酰氧烷基酯，例如环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧-l-乙酯、1-甲基-环己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-环己垸基甲酰氧甲酯等；环垸氧基酰氧烷基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、环己烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法。方法一，反应方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>实验步骤-步骤l:化合物l的制备在反应瓶中加入原料l、原料2、NaHC03、水，搅拌制成溶液后水浴加热反应，反应结束后加入少量活性炭，搅拌，过滤，冰水浴冷却下向滤液中滴加入盐酸调pH，再用乙酸乙酯萃取，水层减压除去残余的乙酸乙酯，然后用2N盐酸调pH，低温放置后过滤，得到化合物1，黄色固体。步骤2:化合物2的制备将上步所得化合物1加入NaHC03溶解于水中制成溶液，加入少量活性炭搅拌，过滤，向滤液中加入大量丙酮至无浑浊产生后，冷冻放置，过滤，固体真空室温干燥，得化合物2白色固体。方法二，反应方程式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>实验步骤步骤l:化合物3的制备在锥形瓶中加入原料3、水，振荡制成均匀悬浊液待用；在三口瓶中加入原料2、水，搅拌下分批加入NaOH固体，然后用饱和NaHC03溶液调节pH，水浴控温，再滴加入原料1悬浊液并滴加饱和NaHC03溶液反应，然后加入活性炭搅拌后趁热过滤，滤液在冰水浴中用HCl调节pH，搅拌后过滤，滤饼用水洗涤后用乙醇洗涤，室温真空干燥得化合物3。步骤2:化合物4的制备在干燥的三口瓶中加入PC15、三氯甲烷，搅拌下冷却，滴加入N,N，-二甲基乙酰胺(以下称DMA)，搅拌后分批加入原料4反应，然后加入碎冰，搅拌片刻后分层，三氯甲垸层为化合物4，置于冰盐浴中待用。步骤3:化合物l的制备在三口瓶中加入DMA、乙腈和化合物3，搅拌下冷却，然后滴加入三乙胺、水，搅拌到全溶，然后滴加入上步预先冷却的化合物4的三氯甲烷溶液，反应。待反应结束，加入水，冰水浴冷却下用HCl调节pH，分层，水层用三氯甲垸萃取，有机层合并用活性炭脱色后减压浓缩，残余物用大量饱和食盐水洗涤得固体，固体再用水洗涤后加入甲醇溶解，再将甲醇溶液滴加到大量水中，过滤得化合物l的固体，固体室温真空干燥。步骤4:化合物2的制备将上步所得化合物1加入到水和丙酮中，加入NaHC03，搅拌，然后滴加入丙酮到有褐色固体析出，加入活性炭搅拌脱色，过滤，滤液滴加入丙酮到浑浊后加入硅胶搅拌，过滤。再向滤液中滴加入丙酮到无浑浊产生后放置，然后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次后丙酮洗漆一次，室温真空干燥得化合物2。上述反应方程式中的R1、R3、W代表的基团如上文所述，羧基可以被羧基保护基保护，如通式(I)所示化合物。本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(l)化合物具有许多立体中心，例如在6-位上、7-位上等。本发明包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物，如舒巴坦及其钠盐、他唑巴坦及其钠盐、克拉维酸及其钾o本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有按式(I)所述化合物0.05g5g的活性组分，可以为0.05g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等，优选0.25g、0.5g、lg、2g。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药或外用等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂或外用制剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、lOml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等;常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二垸基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明还提供了头孢菌素衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的头孢菌素衍生物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性，如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎双球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、痢疾杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌等细菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，以及各种感染，如呼吸道感染、外伤创口感染和泌尿道感染等，也可用于败血症、脑膜炎等。本发明的头孢菌素衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)提供了新的头孢菌素衍生物，药效学实验发现具有广谱、高效的抗菌作用，对感染的实验动物有很好的保护作用，而且对小鼠网状内皮系统(RES)对血流中惰性炭粒有很强的廓清能力，对小鼠有免疫保护作用；(2)本发明进一步对上述优选化合物的衍生物进行研究，实验发现其二钠盐具有很好的易于制成注射剂的特性；(3)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。以下通过实验例来进一步阐述本发明的头孢菌素衍生物的有益效果。本发明的头孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明的头孢菌素衍生物仅具有下列有益效果。实验例1本发明化合物的抗菌谱及体外抗菌活性供试菌株供试菌株为医院分离菌株，共164株，其中革兰阳性菌73株，革兰阴性菌91株。革兰氏阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、化脓性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎双球菌；革兰氏阴性菌大肠埃希菌、奇异变形杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌。供试品头孢呋辛钠市购；本发明化合物B，自制，其化学名称和结构式如前文所述。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等,版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。实验结果和结论表l本发明化合物的体外抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实验结果及结论结果见表l。从表1可以看出，本发明化合物B对所有供试革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的抗菌活性，尤其对革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性；与头孢呋辛钠相比，抗菌活性显著提高。实验例2:本发明化合物的耐药性研究实验菌株实验用菌株主要来源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔积液、腹腔积液等。共分离出126株大肠埃希菌，135株肺炎克雷伯菌两种革兰氏阴性杆菌，其余分离的菌株未作统计。供试品头孢呋辛钠市购；本发明化合物B，自制，其化学名称和结构式如前文所述。方法采用纸片扩散法进行药敏实验，严格按照美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)2005年制定的规则进行操作及判读。表2本发明化合物的耐药情况<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注.-S:敏感；R:耐药。实验结果及结论结果见表2。耐药性实验结果显示，与临床分离的大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌对头孢呋辛钠的耐药性比较，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对本发明化合物B的耐药性显著降低，本发明化合物B具有更好的细菌敏感性。实验例3:本发明化合物对小鼠网状内皮系统(RES)血流中惰性炭粒廓清能力的影响原理当颗粒异物进入人体血液循环时，可迅速被单核巨噬细胞吞噬而清除，其主要部位为肝、脾，故测定对血中异物的清除能力可以反映机体网状内皮系统的吞噬功能状况。实验动物小鼠，体重1822g，60只。器材分光光度计，特制尖嘴玻璃吸管，4号针头和0.25ml注射器等。药品及试剂生理盐水、头孢呋辛钠、本发明化合物B、印度墨汁。实验方法取小鼠60只，随即分为空白对照组、头孢呋辛钠组、化合物B组，每组20只，头孢呋辛钠组、化合物B组每日腹腔注射相应药物180mg/kg、空白对照组同法注射等容积生理盐水，连续6天，于末次给药后lh，各鼠由尾经脉注射稀释的印度墨汁0.1ml/10g，然后每隔5min在小鼠眼后经脉丛用尖嘴吸管取血0.025ml，加入盛有lmg/mlNa2C03溶液的试管中，摇匀后于675nm测定吸光度(A)。表3本发明化合物对小鼠炭粒廓清率的影响(X土S,n=20)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>空白对照组1.07头孢呋辛钠组1.09化合物B组1.13注与空白对照组相比，*p<0.05。实验结果及结论实验结果见表3。与空白对照组相比，本发明化合物B组的吸光度显著降低(p<0.05)。表明，小鼠给予本发明化合物B后其血中炭粒的清除能力明显提高，本发明化合物B对小鼠网状内皮系统(RES)血流中惰性炭粒有很强的廓清能力，对小鼠有很强的免疫保护作用。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例1化合物A、化合物B的制备一(1)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰胺基-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸的制备(化合物A)在反应瓶中加入头孢呋辛钠1.3g(O扁mol)，MMTA0.6g(0.0032mol)，NaHC030.32g(0.0038mo1)，水15ml，搅拌制成溶液后水浴加热，60。C下反应8h。反应结束后加入少量活性炭，搅拌约15min，过滤，冰水浴冷却下向滤液中滴加入盐酸至pH约为6，再用20ml乙酸乙酯萃取3次(共60ml)，水层减压除去残余的乙酸乙酯，然后用2N盐酸调至pH约为2，低温放置lh后过滤，得到黄色固体，即化合物A0.9g，收率54.3%。分子式C21H2QN408S3分子量552.6元素分析结果理论值C:45.64%;H:3.65%;N:10.14%;S:17.41%实测值C:45.25%;H:3.79%;N:10.05%;S:17.01%(2)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰胺基-3-ll(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基1-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二钠盐的制备(化合物B)将上步所得A0.9g(0.0016mol)加入NaHC030.28gC0.0033mo1)溶解于约4ml水中制成溶液，加入少量活性炭搅拌约半小时，过滤，向滤液中加入大量丙酮至无浑浊产生后，冷冻放置约2h，过滤，固体真空室温干燥后得成品约0.5g，收率52.4%，为白色固体，HPLC检测纯度>96%。分子式C21H18N4Na208S3分子量596.6元素分析结果理论值C:42.28%;H:3.04%;N:9.39%;Na:7.71%;S:16,12%实测值C:42.15%;H:3.11%;N:9.30%;Na:7.63%;S:16.01%实施例2化合物A、化合物B的制备二(1)中间体TACS(7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-l，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸)的制备在锥形瓶中加入7-ACA2.8g(O.Olmol),水15ml，振荡制成均匀悬浊液待用。在250ml三口瓶中加入MMTA2.9g(0.015mol)，水40ml，搅拌下分批加入NaOH固体0.56g(0.014mo1)，然后用饱和NaHC03溶液调节pH至6.0，水浴控温70°C，再滴加入7-ACA悬浊液并滴加饱和NaHC03溶液使反应液pH约为6.0，15min加完，加完后反应lh。然后加入活性炭搅拌lOmin后趁热过滤，滤液在冰水浴中用2NHCl调节pH至2，搅拌约15min后过滤，滤饼用水洗漆两次，室温真空干燥得中间体丁八083.28，收率75%(以7-ACA计算)。(2)(6R，7R)-7-[2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰胺基-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0辛-2-烯-2-甲酸的制备(化合物A)在100ml千燥的三口瓶中加入PCls3.0gC0.016mo1)，三氯甲垸30ml，搅拌下冷却到-40。C,滴加入5.5mlN，N，-二甲基乙酰胺(以下称DMA)，搅拌约5min后分批加入甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐2.50g，-35X:下反应30min。然后加入碎冰，搅拌片刻后分层，三氯甲烷层置于冰盐浴中待用。在500ml三口瓶中加入15mlDMA,50ml乙腈，禾卩4.6gTACS(O.Ollmol)，搅拌下冷却到-2(TC，然后滴加入三乙胺9.5ml，水2ml，搅拌到全溶。然后滴加入上步预先冷却的三氯甲烷溶液，15min加完，加完后反应lh，然后-20'C反应lh，(TC反应lh，室温反应0.5h。然后加入水50ml，冰水浴冷却下用1NHCl调节pH到4，分层，水层用三氯甲烷20ml萃取3次(共60ml)。有机层合并用活性炭脱色后35'C下减压浓縮。残余物用大量饱和食盐水洗涤得固体，固体再用水洗涤后加入甲醇溶解，再将甲醇溶液滴加到大量水中，过滤得固体，固体室温真空干燥后得化合物A4.0g，收率65%。分子式C21H2QN408S3分子量552.6元素分析结果理论值C:45.64%;H:3.65%;N:10.14%;S:17.41%实测值C:45.34%;H:3.71%;N:10.01%;S:17.28%(3)(6R，7R)-7-12-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰胺基-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫甲基卜8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸二钠盐的制备(化合物B)将5.0g(0.009mol)TBFXH加入到10ml水和10ml丙酮中，加入NaHC031.6g(0.019mo1)，搅拌30min，加入活性炭搅拌脱色15min，过滤。再向滤液中滴加入丙酮到无浑浊产生后0'C放置15min，然后过滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次后丙酮洗涤一次，室温真空干燥得产物3.6g，收率66.6%。分子式C21H18N4Na208S3分子量596.6元素分析结果理论值C:42.28%;H:3.04%;N:9.39%;Na:7.71%;S:16.12%实测值C:42.15%;H:3.06%;N:9.32%;Na:7.58%;S:16.07%'H-NMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.752(1H,d),7.835(1H,d),6.638(2H，tt)，5.607(1H，q),5.033(1H，d)，4.639(1H,d),4.097(1H,d)，3.386(3H,s),3.621(1H,d),3.371(1H,d),3.310(2H,s)，2.162(3H，s).实施例3本发明化合物无菌粉针的制备1、处方处方l:化合物B250g共制备1000支处方2:化合物B，g共制备1000支处方3:化合物B1000g共制备1000支处方4:化合物B2000g共制备1000支2、制备工艺(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；(2)按处方称取原料，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量;(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例4本发明化合物片剂的制备1、处方:化合物B预胶化淀粉250g50g40g40g27g4.0g4.0g16.0g低取代羟丙基纤维素微晶纤维素2%HPMC(50%乙醇水溶液)微粉硅胶硬脂酸镁羧甲淀粉钠共制备1000片2、制备工艺(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。(2)按照处方量称取原料和辅料。(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的50%乙醇水溶液备用。(4)将化合物B、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2%HPMC(50%乙醇水溶液)，搅拌均匀，制成适宜软材。(5)过20目筛制颗粒。(6)颗粒在6(TC的条件下烘干。(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。(8)取样，半成品化验。(9)按照化验确定的片重压片。(10)成品全检，包装入库。实施例5本发明化合物胶囊的制备1、处方处方l:化合物B预胶化淀粉250g50g40g40g27g4.0g4.0g低取代羟丙基纤维素微晶纤维素20/oHPMC50。/。乙醇水溶液微粉硅胶硬脂酸镁共制备1000粒处方2:化合物B500g预胶化淀粉80g低取代羟丙基纤维素50g微晶纤维素50g2%HPMC(50%乙醇水溶液)54g微粉硅胶8.0g硬脂酸镁_8.0g共制备1000粒2、制备工艺(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用。(2)按照处方量称取原料和辅料。(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的50%乙醇水溶液备用。(4)将化合物B、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2n/。HPMC(50%乙醇水溶液)，搅拌均匀，制成适宜软材。(5)过20目筛制颗粒。(6)颗粒在6(TC的条件下烘干。(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。(8)取样，半成品化验。(9)按照化验确定的装量装入胶囊。(10)成品全检，包装入库。权利要求1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R1代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的C1-6烷基，被C1-3烷基取代或未被取代的C3-6环烷基或C2-5链烯基；R2代表氢原子或羧基保护基；R3代表氢原子，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的C1-6烷基，甲酰胺基或C1-6烷酰胺基；R4代表氢原子，羧基或被羧基取代或未被取代的C1-6烷基。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中Ri代表氢原子，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的CL3垸基或被d-3垸基取代或未被取代的(:3.6环垸基；RS代表氢原子，氨基，羟基，被卤素原子、羧基、氨基或羟基取代或未被取代的Cw垸基，甲酰胺基或d.3垸酰胺基；W代表氢原子，羧基或被羧基取代或未被取代的Q-3烷基。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中-Ri代表氢原子，甲基，乙基，氟代甲基，氟代乙基，二氟甲基，二氟乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，2-羧基异丙基，1-羧基异丙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，环丙基，环丁基，环戊基或环己基；RS代表氢原子，氨基，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，羧甲基，羧乙基，氨甲基，氨乙基，羟甲基，羟乙基，甲酰胺基或乙酰胺基；RM戈表氢原子，羧基，甲基，乙基，羧甲基或羧乙基。4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中Ri代表氢原子，甲基，乙基，羧甲基或2-羧基异丙基；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；R"代表氢原子，羧基，甲基，羧甲基或羧乙基。5、如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中所述的化合物为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(顺甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。6、如权利要求15任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐或氨基酸盐。7、包括权利要求15任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。8、如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求15任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体0.05g5g的活性组分。9、如权利要求7所述的药物组合物为药学上可接受的任一剂型。10、权利要求15任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体其中R¹、R²、R³、R⁴如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。文档编号C07D501/36GK101407525SQ20081016845公开日2009年4月15日申请日期2008年9月25日优先权日2007年10月10日发明者黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司