3-噌啉甲酰胺衍生物及其治疗癌症的用途的制作方法

专利名称：3-噌啉甲酰胺衍生物及其治疗癌症的用途的制作方法
专利说明3-噌啉甲酰胺衍生物及其治疗癌症的用途 本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，其具有集落刺激因子1受体(CSF-1R)激酶抑制活性，因此有用于其抗癌活性，因而有用于人体或动物体的治疗方法中。本发明还涉及所述化合物的制备方法，包含它们的组合物，以及它们在制备用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
受体酪氨酸激酶(RTK’s)是在细胞信号转导中起关键作用的蛋白激酶的亚家族，并牵涉各种癌症相关过程，包括细胞增殖、存活、血管生成、侵袭和转移。相信包括CSF-1R在内至少有96种不同的RTK’s。
CSF-1R或c-fms最初鉴定为源自猫肉瘤病毒的致癌基因v-fms。CSF-1R连同c-Kit、fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)及血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFRα和PDGFRβ)是III型RTK’s的成员。所有这些激酶都牵涉肿瘤发生过程。CSF-1R通常表达为不成熟的130kDa跨膜蛋白，最终形成成熟的145-160kDa细胞表面N-连接的糖基化蛋白。CSF-1R的配体，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)与受体结合，导致受体的二聚合和自磷酸化，以及随后的下游信号转导级联的激活(C.J.Sherr，Biochim Biophys Acta，1988，948225-243)。
CSF-1R通常在单核巨噬细胞系的髓细胞及其骨髓祖细胞及泌乳的乳腺组织(但非正常静止期(normal resting))中的导管和腺泡的上皮细胞中表达。CSF-1R的活化刺激单核细胞/巨噬细胞系细胞的增殖、存活、迁移和分化。成熟的巨噬细胞在正常组织发育和免疫防御中起重要作用(F.L.Pixley和E.R.Stanley，Trends in Cell Biology，2004，14(11)628-638)。例如，成骨细胞分泌CSF-1并激活破骨祖细胞上的受体，使其分化成成熟破骨细胞(S.L.Teitelbaum，Science，2000，2891504-1508)。CSF-1R轴在胎盘发育、胚胎移植、乳腺导管和小叶肺泡发育及泌乳中起重要作用(E.Sapi，Exp Biol Med，2004，2291-11)。
使用或不使用CSF-1转染CSF-1R诱发NIH3T3、Rat2和卵巢粒层细胞的转化和体内肿瘤发生。自分泌和/旁分泌信号转导机制牵涉CSF-1R在肿瘤上皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞中的激活。已在人髓细胞源性白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和各种其它癌症中发现CSF-1R和/或其配体的异常表达和激活。众多研究表明，CSF-1R的过度表达与这些癌症中的数种的不良预后有关。此外，CSF-1/CSF-1R轴在肿瘤相关巨噬细胞的调节中发挥重要作用，肿瘤相关的巨噬细胞被假定在肿瘤血管生成、侵袭和进程中具有重要作用(E.Sapi，Exp Biol Med，2004，2291-11)。
在WO 2006/124996中，Supergen Inc公开了Polo样激酶1(Polo-LikeKinase-1)的某些抑制剂；Aston等和Glaxo Group Limited在WO/2007045861中公开了IV型磷酸二脂酶的某些抑制剂，阿斯利康公司(AstraZeneca)在WO2006/067445中公开了CSF-1R的某些抑制剂。本发明人已发现一类新的噌啉是CSF-1R的抑制剂，这构成了本发明的基础。
因此，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中 R1和R2独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R5取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团所取代； R3是氢或卤素； m是0或1； R4选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基； 或者其中如果两个R4基团在相邻的碳上，则它们可任选地形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R7所取代；其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R8的基团所取代； n为0-5；其中R4的含义(value)相同或不同； R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R9-或杂环基-R10-；其中R5可任选在碳上被一个或多个R11所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R12的基团所取代； R6和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R6和R12彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R13取代； R13选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R13可任选地在碳上被一个或多个R16所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R17的基团所取代； R9、R10、R14和R15独立地选自直接的键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基，s是0-2； R8和R17独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R7、R11和R16独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中 R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可在碳上任选被一个或多个R5取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团取代； R3是氢或卤素； m是0或1； R4选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或者N-甲基-N-乙基氨磺酰基； 或者其中如果两个R4基团在相邻的碳上，则它们可任选地形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R7取代；且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R8的基团取代； n是0-5；其中R4的含义相同或不同； R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R9-或杂环基-R10-；其中R5可任选在碳上被一个或多个R11取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R12的基团取代； R6和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R6和R12彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R13取代； R13选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R13可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代； R9、R10、R14和R15独立地选自直接的键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基，s是0-2； R8和R17独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R7、R11和R16独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(IA)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
式(IA) 其中 ---选自单键或双键； 如果---是单键，则X选自CR24和N； 如果---是双键，则X是C； Y选自O和S； A选自O、S、NR25和CR28R29； p是0-2； m是0或1； R4独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基； 或者其中如果两个R4基团在相邻的碳上，则它们可任选地形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可任选地在碳上被一个或多个R7取代；且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R8的基团取代； n是0-5；其中R4的含义相同或不相同； R7可独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基； R8可选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R23选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基取代； R24、R26、R27、R28各自独立地选自氢和C1-6烷基； R25可选自氢、C1-6烷基和C1-6烷酰基，其中C1-6烷基和C1-6烷酰基可任选地在碳上被一个或多个R30取代； 或者R25和R27与它们所连接的原子一起任选地形成杂环；其中所述杂环可任选地在碳上被一个或多个R35取代；并且如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R36的基团取代； R29可选自氢和氨基，其中氨基可任选地被一个或多个C1-6烷基取代； R30可选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基； R35可独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；以及 R36可选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(IB)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
式(IB) 其中 R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R5取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团所取代； R5独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R9-或杂环基-R10-；其中R5可任选地在碳上被一个或多个R11取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R12的基团取代； R6和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R6和R12彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R13取代； R13独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R13可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R17的基团取代； R9、R10、R14和R15独立地选自直接的键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基，s是0-2； R17独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基； R11和R16独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；以及 R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、卤素和C1-4烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(IC)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
式(IC) 其中 ---选自单键或双键； 如果---是单键，则X选自CR24和N； 如果---是双键，则X是C； Y选自O和S； A选自O、S、NR25和CR28R29； p是0-2； R23是C1-6烷基； R24、R26、R27、R28各自独立地选自氢和C1-6烷基； R25可选自氢、C1-6烷基和C1-6烷酰基，其中C1-6烷基和C1-6烷酰基可任选地在碳上被一个或多个R30取代； R29可选自氢和任选被一个或多个C1-6烷基取代的氨基； R30可选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基； R31选自氢和C1-4烷基； R32选自氢、卤素和C1-4烷基； R33选自氢和卤素；以及 R34选自卤素。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(ID)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
式(ID) 其中 ---选自单键或双键； 如果---是单键，则X选自CH和N； 如果---是双键，则X是C； A选自O、NR25和CHR29； p是0-2； R23选自甲基和乙基； R25选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-甲氧基-2-乙基、1-羟基-2-乙基、1，1，1-三氟-2-乙基、2-羟基-1-丙酰基和甲磺酰基； R26和R27各自独立地选自氢和甲基； R29可以是二甲基氨基； R31选自氢和甲基； R32选自氢、氟和甲基； R33选自氢和氯；以及 R34选自氟和氯。
在一些实施方案中，本发明涉及具有式(IE)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
式(IE) 其中 ---选自单键和双键； A选自N和CH； D选自N、NH、CH和CH2； E选自N、NH、CH和CH2； p是0-1； R23选自C1-6烷基； R31选自氢和C1-4烷基； R32选自氢、卤素和C1-4烷基； R33选自氢和卤素； R34是卤素；以及 R37选自H和OH。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链或支链烷基两者。对诸如“丙基”的单独烷基的提及具体用于仅仅指称(version)直链烷基，对诸如“异丙基”的单独烷基的提及具体用于仅仅指称支链烷基。例如“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。相似的规则应用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团，应该理解，这种定义包括选自指定基团之一的所有取代基，或选自指定基团中的两个或更多个的取代基。
“杂环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的含有4-12个碳原子的单环或双环，其中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有指明，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，且环硫原子可任选地被氧化，以形成S-氧化物。术语“杂环基”的合适含义(value)的例子是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物以及喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的特别例子是吡唑基。在本发明的一个方面，“杂环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的含有5或6个原子的单环，其中的至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有指明，其可以是碳或氮连接的，-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，且环硫原子可任选地被氧化，以形成S-氧化物。
“碳环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的含有3-12个原子的单环或双环碳环；其中，-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换。特别地，“碳环基”是含有5或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环。“碳环基”的合适含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢化萘基、二氢化茚基或者1-氧代二氢化茚基。“碳环基”的特别例子是苯基。
“如果两个R4基团在相邻的碳上，则它们可任选地形成碳环或杂环”。因此，所述“碳环”或“杂环”稠合于式(I)的苯环。
“碳环”是部分饱和或全部不饱和的含有3-8个碳原子的单环，其中的两个碳原子与式(I)中的苯环共享；其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换。稠合于式(I)中的苯环的“碳环”的合适例子包括二氢化茚基(碳环是部分饱和的5元环)和萘基(碳环是完全不饱和的6元环)。
“杂环”是部分饱和的或完全不饱和的含有4-8个原子的单环，其中的至少一个原子选自氮、硫或氧，且两个原子是与式(I)中的苯环共享的碳原子；其中-CH2-基团可任选地被-C(O)-置换，且环硫原子可任选地被氧化，以形成S-氧化物。稠合于式(I)中的苯环的“杂环”的合适例子包括二氢吲哚基(杂环是部分饱和的含有一个氮原子的5元环)和喹喔啉基(杂环是完全不饱和的含有两个氮原子的6元环)。
“C1-6烷酰氧基”的例子是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a”的例子包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”的例子包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的例子包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的例子包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”的例子为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的例子为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的例子是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的例子是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的例子是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的例子是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的例子是甲磺酰基、乙磺酰基和异丙基磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的例子是甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的例子是甲氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的例子包括甲氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是例如，充分碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另外，充分酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与有机碱的盐，所述有机碱提供生理上可接受的阳离子，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或反式-(2-羟基乙基)胺的盐。
式(I)的一些化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解，本发明包括了所有这样的具有CSF-1R激酶抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及式(I)化合物的具有CSF-1R激酶抑制活性的任何和全部互变异构形式。
还应理解，式(I)的某些化合物可以溶剂化形式和非溶剂化形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括了所有这样的具有CSF-1R激酶抑制活性的溶剂化形式。
可变基团的具体含义如下所述。此类含义可在上文或下文中定义的任何定义、权利要求或实施方案的适当处使用。
R1和R2独立地选自C1-6烷氧基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R5取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团取代；其中 R5是C1-6烷氧基；以及 R6是C1-6烷基。
R1和R2独立地选自C1-6烷氧基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团所取代；其中R6选自C1-6烷基。
R1和R2独立地选自C1-6烷氧基或哌嗪基；其中R1和R2彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R5取代；如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团所取代；其中 R5是C1-6烷氧基；以及 R6是C1-6烷基。
R1和R2独立地选自C1-6烷氧基或哌嗪基；其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R6的基团所取代；其中R6选自C1-6烷基。
R1和R2独立地选自甲氧基、乙氧基或哌嗪-1-基；其中R1和R2彼此独立地可任选在碳上被选自一个或多个R5所取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团所取代；其中 R5是甲氧基；以及 R6是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
R1和R2独立地选自甲氧基、乙氧基或哌嗪基；其中所述哌嗪基可任选在氮上被选自R6的基团取代；其中R6选自甲基、乙基或异丙基。
R1和R2独立地选自2-甲氧基乙氧基、乙氧基、甲氧基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-叔丁基哌嗪-1-基。
R1和R2独立自选自甲氧基、乙氧基、1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基或1-异丙基哌嗪-4-基。
R1和R2都是甲氧基，或者R1是乙氧基且R2选自1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基或者1-异丙基哌嗪-4-基。
R1和R2都是甲氧基。
R1是乙氧基，且R2选自1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基或1-异丙基哌嗪-4-基。
R1是2-甲氧基乙氧基、乙氧基或甲氧基。
R2是4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-叔丁基哌嗪-1-基或甲氧基。
R1是2-甲氧基乙氧基、乙氧基或甲氧基，且R2是4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-叔丁基哌嗪-1-基或甲氧基。
R3是氢。
m是0。
m是1。
R4选自卤素或甲基。
R4选自氟、氯或甲基。
n是2；其中R4的含义相同或不同。
R4、n与它们所连接的苯基形成2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基或3-氯-2-氟-苯基。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1和R2独立地选自C1-6烷氧基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R5取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团取代； R3是氢； m是0； R4选自卤素或甲基； n是2；其中R4的含义相同或不同； R5是C1-6烷氧基；以及 R6是C1-6烷基。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1和R2独立地选自C1-6烷氧基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团取代；其中R6选自C1-6烷基； R3是氢； m是0； R4选自卤素或甲基；以及 n是2；其中R4的含义相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1和R2独立地选自2-甲氧基乙氧基、乙氧基、甲氧基、4-乙基哌嗪-1-基4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-叔丁基哌嗪-1-基； R3是氢； m是0； R4选自氟、氯或甲基；以及 n是2；其中R4的含义相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)(如上所述)的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1和R2独立地选自甲氧基、乙氧基、1-甲基哌嗪-1-基、1-乙基哌嗪-1-基或1-异丙基哌嗪-1-基； R3是氢； m是0； R4选自氟、氯或甲基；以及 n是2；其中R4的含义相同或不同。
在本发明的另一方面，本发明的优选化合物是实施例中的任何一个或其药学上可接受的盐。
本发明的又一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法(其中除非另有指明，可变基团如式(I)中所定义)包括 方法a)使式(II)化合物
其中L是可置换的原子或基团；与式(III)化合物反应；
或者，方法b)使式(IV)化合物或其活化衍生物与氨反应；
方法c)使式(V)化合物与甲酰胺和碱反应，
其中R是C1-6烷基，尤其是甲基和乙基； 或者，方法d)水解式(VI)化合物；
或者，方法e)对于式(I)化合物，当R1和R2之一是碳连接基团时，使式(VIIa)或(VIIb)的化合物
其中L是可置换的基团；与式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物反应， R1-B(Ra)2R2-B(Ra)2 (VIIIa) (VIIIb) 其中-B(Ra)2是硼酸衍生物或三烷基硼烷；或者 方法f)对于式(I)化合物，当R1和R2之一为氮连接基团时；使式(IXa)和(IXb)的化合物
其中L是可置换的基团；与式(Xa)或(Xb)的化合物反应； R1-H R2-H (Xa) (Xb) 以及此后如果有必要 i)将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物； ii)脱除任何保护基； iii)形成药学上可接受的盐。
L是可置换的基团，L的合适含义包括氯、溴、甲苯磺酰基和三氟甲基磺酰氧基。
-B(Ra)2是硼酸衍生物，硼酸衍生物的合适例子包括二羟基硼烷基、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷基(dioxaborolanyl)；三烷基硼烷的合适例子是9-硼杂双环[3.3.1]壬基(9-borabicyclo[3.3.1]nonyl)。
上述反应的具体反应条件如下 方法a)通常在加热条件(通常70℃-100℃)下，可使式(II)化合物与式(III)化合物在溶剂(例如乙醇或二甲基甲酰胺)中反应，在某些情况下，通过加入乙酸进行催化。
或者，利用偶合化学，使用适当的催化剂和配位体(分别例如Pd2(dba)3和BINAP)以及合适的碱(如叔丁醇钠或碳酸铯)，可使式(II)化合物与式(III)化合物反应。该反应通常需要加热条件，通常在80℃-100℃下进行。
可通过修改的方案1或方案2(见下)制备式(II)化合物。
式(III)化合物是市售化合物或它们是文献化合物或者它们可通过本领域技术人员已知的方法制备。
方法b)在合适的偶合试剂的存在下，可使式(IV)的酸与氨偶合在一起。可使用本领域已知的标准肽偶合试剂作为偶合试剂，例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂(例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶)的存在下，任选在碱(例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可便利地在-40-40℃的温度下进行。
合适的活化酸衍生物包括酰基卤(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些类型的化合物与胺的反应在本领域是众所周知的，例如，它们可以在碱(例如以上描述的那些)的存在下，在合适的溶剂(例如以上描述的那些)中反应。该反应可便利地在-40-40℃的温度下进行。
可通过修改的方案1或方案2(见下)制备式(IV)化合物。
方法c)式(V)的酯可与甲酰胺和碱一起反应。优选该反应依次发生，首先加入甲酰胺，然后加入碱。合适的碱是醇盐碱，例如甲醇盐碱和乙醇盐碱，如甲醇钠。反应一般在100℃温度下，在合适的溶剂(如DMF中)进行。
可按照方案1制备式(V)化合物。

方案1 式(Va)和(Vb)的化合物是市售化合物或它们是文献化合物或它们通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。
方法d)可在标准酸性或碱性条件下将式(VI)化合物水解。
可通过修改的方案1或方案2制备式(VI)化合物。
方法e)可在使用钯催化剂和碱条件下，使式(VIIa)和(VIIb)的化合物与式(VIIIa)和(VIIIb)的硼酸衍生物反应。合适的催化剂是Pd(PPh3)4，合适的碱是碳酸钾。一般在100℃温度下，或在微波条件下，在合适的溶剂系统(如二噁烷/水)中进行反应。
式(VIIa)和(VIIb)的化合物可与式(VIIIa)和(VIIIb)的三烷基硼烷在标准铃木(Suzuki)条件下反应，例如使用钯催化剂，在碱的存在下，在合适的溶剂(DMF)中通常于50℃进行反应。
可通过修改的方案1或方案2制备式(VIIa)和(VIIb)的化合物。
式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物是市售化合物或者它们是文献化合物或它们通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。
方法f)使用钯催化剂、配位体和碱的条件下，式(IXa)和(IXb)的化合物可与式(Xa)和(Xb)的胺反应。合适的催化剂是Pd2(dba)3，合适的配位体是BINAP，合适的碱是碳酸铯。通常在100℃温度或在微波条件下，在合适的溶剂系统(如甲苯或二甲基乙酰胺)中进行反应。
可通过修改的方案1或方案2制备式(IXa)和(IXb)的化合物。
式(Xa)和(Xb)的化合物是市售化合物或者它们是文献化合物或它们通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。
用于制备式(I)的某些化合物的另选方案示于方案2中，可修改所述方案，以制备上文所述的某些中间体。

方案2 在一些实施方案中，本发明涉及制备本文所公开的式(I)化合物的方法，其包括使式(V)化合物与甲酰胺和碱反应
其中R是C1-6烷基，以致形成式(I)化合物；以及其后任选 i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物； ii)脱除任何保护基；或者 iii)形成药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，R选自甲基和乙基。
在一些实施方案中，本发明涉及制备本文所公开的式(I)化合物的方法，其包括水解式(VI)化合物
以致形成式(I)化合物；以及其后任选 i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物； ii)脱除任何保护基；或者 iii)形成药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，通过将式(VI)化合物与金属氢氧化物和支链烷基醇混合来进行水解。
在其它实施方案中，所述金属氢氧化物是氢氧化钾。
在其它实施方案中，所述支链烷基醇是叔醇，如叔丁醇。
应理解，在以上提及的方法之前或紧随其后，可通过标准芳族取代反应引入或者通过常规官能团修饰产生本发明化合物中各种环取代基中的某些，这些包括在本发明的方法方面之中。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基，还原取代基，烷基化取代基以及氧化取代基。用于此类程序的试剂和和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括使用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下使用诸如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下使用诸如烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；以及引入卤素基团。修饰的具体例子包括通过例如用镍催化剂的催化氢化或在盐酸的存在下用铁加热处理将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解，在本文提到的一些反应中，可能必需/希望保护化合物中的任何敏感基团。其中必需或希望保护的情况以及保护合适的方法为本领域技术人员所知。可根据标准实践采用常规保护基团(具体参阅T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基之类的基团，可希望在本文提到的一些反应中保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)或者芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基团的去保护条件必须随着所选择的保护基团而变化。因此，例如可通过使用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来脱除酰基(如烷酰基)或烷氧基羰基或芳酰基。或者，可例如通过使用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理脱除酰基(如叔丁氧羰基)；例如可通过经催化剂(钯/碳)氢化或者通过用路易斯酸(如(三氟乙酰氧基)硼)处理，来脱除芳基甲氧羰基，如苄氧羰基。伯氨基的合适的另选保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可通过诸如二甲基氨基丙胺的烷基胺处理或者用肼处理来脱除。
羟基的合适保护基团是例如酰基(例如烷酰基，如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的去保护条件必须随着所选择的保护基团而改变。因此，例如可通过使用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来脱除酰基(如烷酰基)或芳酰基。或者，例如可通过经催化剂(如钯/碳)氢化来脱除芳基甲基(如苄基)。
羧基的合适保护基团是例如酯化基团，如甲基或乙基，其例如可通过用碱(如氢氧化钠)水解来脱除；或者例如叔丁基，其可通过用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理来脱除；或者例如苄基，其可通过经催化剂(如钯/碳)氢化来脱除。
可用化学领域众所周知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。
本文所描述的某些中间体是新的，提供这些作为本发明的另外特征。
如前文所述，本发明定义的化合物具有抗癌活性，据信其源于化合物的CSF-1R激酶抑制活性。例如可使用下列程序评价这些性质。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括提供处于诊断患有或表现癌症症状的风险的对象，并给予所述对象包含本文所公开的的式(I)化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明涉及抑制CSF-1R激酶的方法，其包括提供CSF-1R激酶和本文所公开的式(I)化合物，并在以致抑制CSF-1R激酶和条件下混合。
生物学活性 试验1CSF-1R体外α筛选(AlphaScreen)试验 如下所述，使用Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer)体外测定纯化CSF-1R的活性，其测量CSF-1R底物的磷酸化、生物素化聚-谷氨酰胺-酪氨酸肽(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)。CSF-1R的His-标记的激酶域(即，氨基酸568-912，GeneBank IDNM_005211；(序列表见WO 2006/067445第25页第13-19行))从杆状病毒感染的SF+表达的昆虫细胞(1.4x106个细胞/ml)纯化，用弗氏压碎器压碎(French pressed)细胞，按序通过Qiagen Ni-NTA柱、Superflow Mono Q HR10/10柱和Superdex 200SEC柱层析。一般产率为245μg/l细胞沉淀物，纯度＞95％。
在感兴趣化合物存在及不存在下，测定CSF-1R底物的磷酸化。简而言之，在25℃下，将0.57nM纯化CSF-1R、5nM pEY底物和化合物在1x缓冲液中预孵育30分钟。通过加入在1x缓冲液中的90μM三磷酸腺苷(ATP)来引发反应并在25℃下孵育60分钟，通过加入5μl检测混合物(由136mMNaCl、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/ml BSA、40μg/ml链霉亲和素供体珠(Perkin Elmer 6760002)、40μg/ml pTyr 100受体珠(Perkin Elmer 6760620)组成)使反应终止。在黑暗中将板于25℃下孵育18小时。通过EnVision读板器(Perkin Elmer)在680nm激发波长、520-620nm发射波长下检测磷酸化底物。使用Excel Fit(Microsoft)将数据作图并计算IC50。
试验2CSF1R体外Alpha筛选试验 如下所述，使用Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer，MA)体外测定纯化CSF-1R的活性，其测量CSF-1R底物的磷酸化、生物素化聚-谷氨酰胺-酪氨酸肽(pEY-HTRF CisBio61GT0BLD)。CSF-1R的His-标记的激酶域(即，氨基酸568-912，GeneBank IDNM_005211)从杆状病毒感染的SF+表达的昆虫细胞(1.4x106个细胞/ml)纯化，用弗氏压碎器压碎细胞，按序通过Qiagen Ni-NTA柱、Superflow MonoQ HR 10/10柱和Superdex 200SEC柱进行层析。一般产率为322μg/l细胞沉淀物，纯度＞95％。
在感兴趣化合物存在及不存在下，测定CSF-1R底物的磷酸化。简而言之，在25℃下，将由0.46nM纯化CSF-1R、12nM pEY底物和在1x缓冲液中的12mM ATP组成的5μl酶/底物/三磷酸腺苷(ATP)混合物与2μl化合物预孵育20分钟。用5μl金属混合物(由1.2x缓冲液中的24mM MgCl2组成)来引发反应并在25℃下孵育90分钟，通过加入5μl检测混合物(由102mM HEPES、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/ml BSA、136mM NaCl、40μg/ml链霉亲和素供体珠(Perkin Elmer，MA，目录号6760002)和40μg/ml涂覆磷酸酪氨酸特异性抗体受体珠(Perkin Elmer，MA，目录号6760620)组成)使反应终止。在黑暗中将板于25℃下孵育18小时。通过EnVision读板器(Perkin Elmer)在680nm激发波长、520-620nm发射波长下检测磷酸化底物。使用Excel Fit(Microsoft)将数据作图并计算IC50。
当在上述的一个或另一个体外试验中进行测试，本发明化合物一般表现出低于30μM的活性。例如，以下是在与上文描述的一个或另一个试验实质相似的试验中得到的结果 根据本发明的其它方面，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
该组合物可为适合于口服给药的形式，例如为片剂或胶囊；适合于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式如无菌溶液、混悬剂或乳剂；适合于局部给药的形式如软膏或乳膏或适合于直肠给药的形式如栓剂。
总体上说，上述组合物可以常规方式使用常规赋形剂制备。
式(I)化合物通常以1-1000mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常提供治疗有效剂量。优选采用10-100mg/kg范围的日剂量。但是，日剂量有必要根据所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重性而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何具体患者的执业医生来决定。
根据本发明的其它方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗人体或动物体的方法中。
我们发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的抗癌药，据信该性质源自它们的CSF-1R激酶抑制性质。因此，本发明化合物预期有用于治疗单独或部分由CSF-1R激酶介导的疾病或医学状况(medicalconditions)，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生CSF-1R激酶抑制效果。
因此，本发明化合物提供治疗癌症的方法，该方法表征为抑制CSF-1R激酶，即，该化合物可用于产生单独或部分由抑制CSF-1R激酶介导的抗癌效果。
预期本发明的此类化合物具有宽范围的抗癌性质，因为在多种人癌症和衍生细胞系中发现CSF1R和/或CSF1的异常表达，包括但不限于乳腺、卵巢、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺的肿瘤；以及恶性血液病(haematologicalmalignancies)包括但不限于骨髓增生异常综合征、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病。还有报导在造血和淋巴组织和肺癌中存在激活突变。此外，在多种肿瘤类型中，肿瘤相关巨噬细胞伴随不良预后，所述肿瘤类型包括但不限于乳腺、子宫内膜、肾、肺、膀胱和子宫颈癌；胶质瘤；食管鳞状细胞癌；葡萄膜恶性黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。预期本发明化合物通过直接作用在肿瘤和/或间接作用于肿瘤相关巨噬细胞而将具有抗这些癌症的抗癌活性。
在本发明的其它方面中，式(I)化合物还可在治疗某些其他适应症中具有价值。这些适应症包括但不限于与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松症；矫形移植失败；自体免疫性疾病，包括全身性红斑狼疮；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎；肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病；移植排斥，包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默氏病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。因此本发明其它方面包括治疗这些疾病中的一种或多种，特别是关节炎包括类风湿性关节炎和骨关节炎。这些适应症还包括但不限于慢性阻塞性肺病、糖尿病和慢性皮肤病(包括银屑病)。
因此，根据本发明的这个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
根据本发明的其它方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中产生CSF-1R激酶抑制效果的药物中的用途。
根据本发明的这个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(如人)中产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的其它特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺的肿瘤；恶性血液病，其包括但不限于骨髓增生异常综合征、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；以及胶质瘤；食管鳞状细胞癌；葡萄膜恶性黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
根据本发明其它特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病中的药物中的用途与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松症(包括卵巢切除引发的骨丧失)、矫形移植失败、自体免疫性疾病(包括全身性红斑狼疮)、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎)、肾炎和肾小球性肾炎；炎性肠病；移植排斥(包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物)；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默氏病；慢性阻塞性肺病；糖尿病和慢性皮肤病(包括银屑病)以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
根据本发明的这个方面的其它特征，提供在需要这种治疗的温血动物(如人)中产生CSF-1R激酶抑制效果的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这个方面的其它特征，提供在需要这种治疗的温血动物(如人)中产生抗癌效果的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这个方面的其它特征，提供在需要这种治疗的温血动物(如人)中治疗以下疾病的方法乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺的肿瘤；恶性血液病，其包括骨髓增生异常综合征、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；以及胶质瘤；食管鳞状细胞癌；葡萄膜恶性黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的这个方面的其它特征，提供在需要这种治疗的温血动物(如人)中治疗以下疾病的方法与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松症(包括卵巢切除引发的骨丧失)、矫形移植失败、自体免疫性疾病(包括全身性红斑狼疮)、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎)、肾炎和肾小球性肾炎；炎性肠病；移植排斥(包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物)；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默氏病；慢性阻塞性肺病；糖尿病和慢性皮肤病(包括银屑病)以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的其它方面中，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受稀释剂或载体，其用于在温血动物(如人)中产生CSF-1R激酶抑制效果。
在本发明的其它方面中，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受稀释剂或载体，其用于在温血动物(如人)中产生抗癌效果。
在本发明的其它方面中，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受稀释剂或载体，其用于在温血动物(如人)中治疗以下疾病乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺的肿瘤；恶性血液病，其包括骨髓增生异常综合征、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；以及胶质瘤；食管鳞状细胞癌；葡萄膜恶性黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
在本发明的其它方面中，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受稀释剂或载体，其用于在温血动物(如人)中治疗以下疾病与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松症(包括卵巢切除引发的骨丧失)、矫形移植失败、自体免疫性疾病(包括全身性红斑狼疮)、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎)、肾炎和肾小球性肾炎；炎性肠病；移植排斥(包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物)；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默氏病；慢性阻塞性肺病；糖尿病和慢性皮肤病(包括银屑病)以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
根据本发明的其它方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物(如人)中产生CSF-1R激酶抑制效果的用途。
根据本发明的其它方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物(如人)中产生抗癌效果的用途。
根据本发明的其它特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺的肿瘤；恶性血液病，其包括骨髓增生异常综合征、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；以及胶质瘤；食管鳞状细胞癌；葡萄膜恶性黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
根据本发明的其它特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途与肿瘤相关的骨质溶解、骨质疏松症(包括卵巢切除引发的骨丧失)、矫形移植失败、自体免疫性疾病(包括全身性红斑狼疮)、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎)、肾炎和肾小球性肾炎；炎性肠病；移植排斥(包括肾和骨髓同种异体移植物和皮肤异种移植物)；动脉粥样硬化；肥胖症；阿尔茨海默氏病；慢性阻塞性肺病；糖尿病和慢性皮肤病(包括银屑病)以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
上文所定义的CSF-1R激酶抑制治疗可用作单独疗法或除了本发明化合物之外，可包括常规的手术或放射疗法或者化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤药 (i)用于肿瘤内科中的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(如抗叶酸剂，例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、更生霉素(dactinomycin)和光辉霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱(vinca alkaloids)，如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)以及紫衫烷类如紫杉醇和多西紫杉醇)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))； (ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(如氟维司群(fulvestrant))、抗雄激素药(如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西关坦(exemestane))以及5α-还原酶抑制剂如非那雄胺(finasteride)； (iii)抑制癌细胞入侵的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)； (iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族抑制剂； (v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子效果的那些抗血管生成剂(如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)[AvastinTM]，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公开的化合物)以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)； (vi)血管损害剂，如考布他汀(Combretastatin)A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物； (vii)反义疗法，如针对以上列举的标靶如ISIS 2503(抗-ras反义)的那些疗法； (viii)基因疗法，包括例如替代畸变基因(畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法；以及提高患者对化疗或放射疗法的耐受性的方法如多药物耐药基因疗法； (ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用转染免疫细胞(如细胞因子转染的树突状细胞)的方法，使用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法； (x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(如黄酮吡多(flavopiridol))和其它细胞周期限制点抑制剂(如限制点激酶)；aurora激酶及牵涉有丝分裂和胞质分裂调节的其它激酶的抑制剂(如有丝分裂驱动蛋白)；和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；以及 (xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO 9640681)、阿曲生坦(atrasentan)和YM598。
可通过同时、按序或单独剂量给予各种治疗成分来实现此类联合治疗。此类组合产品应用前述剂量范围内的本发明化合物及经批准剂量范围的其它药学活性剂。
除了其在治疗药物中的用途之外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还用作药理学工具，用于开发和标准化体内体外测试系统中，所述系统用于在实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评价CSF-1R激酶抑制剂的效果，作为研究新治疗剂的一部分。
在上述其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的另选和优选实施方案也适用。
实施例 现在将通过以下非限制性实施例阐述本发明，其中除非另有说明，否则 (i)给出的温度是摄氏度(℃)；除非另有说明，在室温或环境温度下进行操作，即，在18-25℃的温度下进行； (ii)用无水硫酸钠或硫酸镁干燥有机溶液；在至多60℃的浴温下用旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸发溶剂； (iii)通常，反应过程通过TLC监测，给出的反应时间只用于举例说明； (iv)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据； (v)给出的产率只用于举例说明，不一定是勤奋的工艺开发可得到的产率；如果需要更多物料则重复制备； (vii)除非另外标明，给出的NMR数据采用主要特征性质子的δ值形式，作为相对于内标物四甲基甲硅烷(TMS)的百万分数(ppm)，用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz测定； (vii)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号； (viii)给出的溶剂比是体积体积(v/v)比；和 (ix)使用直接暴露探针在化学电离(CI)模式中用70电子伏特的电子能运行质谱；其中用电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)完成所指明的电离；给出m/z值；通常，只报道表示母体质量的离子；除非另有说明，引用的质量离子是(MH)+； (x)当类似于前一实施例所述描述合成时，所用的量是等同于前一实施例使用的毫摩尔比； (xi)“H-Cube”指由Thales Nanotechnology制造的H-Cube连续氢化设备。以及 (xii)使用以下缩写 DMA N，N-二甲基乙酰胺； DMF N，N-二甲基甲酰胺； EtOAc乙酸乙酯； MeOH 甲醇； THF 四氢呋喃； TFA 三氟乙酸； DMSO 二甲基亚砜；以及 DCM 二氯甲烷。
实施例1 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基噌啉-3-甲酰胺 在带有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶中加入4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯(0.195g，0.50mmol)(方法27)、无水DMF(3mL)、甲酰胺(0.135g，3mmol)和3mL 0.5M的甲醇钠的甲醇溶液。将反应物温热到100℃，并持续2小时，然后使之冷却到室温。将反应物倒入水(约50mL)中，粗产物从溶液中沉淀出。使用布氏漏斗通过真空过滤收集固体，使用EtOAc/MeOH(4∶1)作为洗脱液在40g二氧化硅上纯化，得到0.174g(96％)的标题化合物，为白色固体。1H NMR11.35(s，1H)，8.86(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.18(m，1H)，6.69(s，1H)，4.06(s，3H)，3.50(s，3H)；m/z 361。
实施例2-12 按照实施例1中的程序，使用适当的原料制备以下的实施例，并通过硅胶色谱或半制备型反相HPLC纯化。
在某些情况下，还按照类似于对于实施例13和方法47、27和24所描述的那些程序的程序，从适当的中间体制备实施例6-12。
实施例13 4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺 在100mL圆底烧瓶中装有4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-腈(方法60)(360mg，0.89mmol)和氢氧化钾(4.9g，88.6mmol)。加入无水叔丁醇(30ml)，剧烈回流下将反应物加热1小时，然后使之冷却到室温。然后将反应混合物倒入盛水(约100mL)的分液漏斗中，并用EtOAc(2X200mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用EtOAc/MeOH(1∶1)作为洗脱液通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体。然后将固体从5mlMeOH中重结晶，得到纯的标题化合物(184mg，48.9％)，为浅黄色固体。1HNMR11.60(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.16(s，1H)，7.37(m，2H)，7.10(m，1H)，6.21(s，1H)，4.05(s，3H)，2.46(s，br，4H)，2.70-2.60(m，7H)，2.35(s，3H)；m/z 425。
实施例14-46 按照实施例13的程序，使用适当的原料制备以下的实施例，并通过硅胶色谱或半制备型反相HPLC进行纯化。必要时，随后将所得物料重结晶。
实施例47 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺盐酸盐 在10巴下，使含数滴浓盐酸的4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-6-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(实施例29，0.250g，0.56mmol)的MeOH(20ml)溶液以1mL/min通过(run through)使用20wt％Pd(OH)2/碳筒(carbon catridge)的H-Cube装置。当通过LCMS判断还原完成时，减压浓缩溶液，得到0.234g(86％)产物。1H NMR12.51(s，1H)，10.51(s，1H)，8.76(s，1H)，8.21(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(m，3H)，7.18(m，1H)，4.03(s，3H)，3.38(m，1H)，3.26(m，2H)，3.05(m，3H)，2.41(s，3H)，1.72(m，2H)，1.61(m，2H)，1.26(d，6H)；m/z 452。
实施例48 按照实施例47的程序，使用适当的原料制备以下的实施例，另外通过反相HPLC进行纯化。
实施例49 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-{4-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺 在4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺(实施例46，0.395g，0.96mmol)在CH2Cl2(20mL)和甲醇(5mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(0.551g，1.06mmol)、(R)-2-羟基丙酸(0.079mL，1.06mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.181mL，1.06mmol)。1小时后，加入另外一部分的苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(1.10g，2.12mmol)。2小时后，加入水(100mL)，混合物用CH2Cl2萃取。减压浓缩有机萃取物，残余物经二氧化硅色谱纯化(Hex/EtOAc，然后用CH2Cl2/MeOH)。粗产物用CH3CN研制并过滤，得到173mg(37％)黄色固体。1H NMR11.33(s，1H)，8.77(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60(s，1H)，7.17(m，2H)，7.06(m，1H)，6.62(s，1H)，4.98(d，1H)，4.39(m，1H)，4.01(s，3H)，3.54(m，4H)，2.72(m，4H)，2.32(s，3H)，1.16(d，3H)；m/z 484。
实施例50 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]噌啉-3-甲酰胺 在4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(实施例51，0.1g，0.24mmol)在CH2Cl2(2.5ml)和DMF(2.5ml)中的溶液中加入N-乙基二异丙基胺(0.127ml，0.73mmol)和甲磺酰氯(0.021ml，0.27mmol)。搅拌反应混合物1小时，用CH2Cl2稀释并用水洗涤。减压浓缩有机层，残余物经反相色谱(使用0.1％的甲酸水溶液和甲醇(50-70％))纯化，得到28mg(24％)灰白色固体。1H NMR11.56(s，1H)，8.78(s，1H)，7.94(s，1H)，7.61(s，1H)，7.29(m，1H)，7.21(m，1H)，7.11(m，2H)，4.01(s，3H)，3.51(m，2H)，2.91(m，1H)，2.84(s，3H)，2.74(m，2H)，2.35(s，3H)，1.63(m，2H)，0.97(m，2H)；m/z 488。
实施例51 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-4-基噌啉-3-甲酰胺 在10巴下，使含数滴浓盐酸的4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺(实施例52，0.9g，2.21mmol)的甲醇(44.2ml)溶液通过使用20wt％Pd(OH)2/碳筒的H Cube装置。减压去除溶剂，残余物经二氧化硅色谱CH2Cl2/10％MeOH(1％NH4OH)纯化，得到692mg(77％)浅黄色固体。1H NMRMeOD 7.61(s，1H)，7.37(m，1H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，4.09(s，3H)，3.38(m，2H)，3.22(m，1H)，3.12(m，2H)，2.43(s，3H)，1.90(m，2H)，1.36(m，2H)；m/z 410。
实施例52 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噌啉-3-甲酰胺 将4-(3-氨基甲酰基-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(实施53，1.5g，2.96mmol)在CH2Cl2(11.84mL)和三氟乙酸(11.84mL，153.68mmol)中的溶液搅拌16小时，减压浓缩，残余物经二氧化硅色谱CH2Cl2/5％MeOH(1％NH4OH)纯化，得到960mg(80％)产物。m/z 408。
实施例53 4-{3-(氨基羰基)-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基噌啉-6-基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯 在100℃下，将6-溴-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺盐酸盐(实施例54，1.40g，3.169mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.47g，4.75mmol)、磷酸三钾(2.018g，9.51mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.260g，0.63mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.29g，0.32mmol)在正丁醇(4.53ml)和水(1.81ml)中的混合物于N2(g)下搅拌过夜。冷却反应混合物，减压浓缩，残余物经二氧化硅色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到1.54g(96％)浅褐色固体。1H NMR11.54(s，1H)，8.79(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.25(m，2H)，7.08(m，2H)，5.56(s，1H)，3.97(s，3H)，3.82(m，2H)，3.37(m，2H)，2.35(s，3H)，2.14(m，2H)，1.41(s，6H)，1.06(s，9H)；m/z 508。
实施例54 6-溴-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺盐酸盐 在6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(方法21，8.89g，28.09mmol)的乙醇(70ml)悬浮液中加入2-氟-4-甲基苯胺(3.49ml，30.89mmol)和乙酸(0.016ml，0.28mmol)。在80℃下，搅拌反应混合物1小时，冷却并过滤。固体物质用乙醇洗涤并干燥，得到9.16g(74％)褐色固体，假定是盐酸盐。1H NMR12.15(s，1H)，8.79(s，1H)，8.13(s，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.33(m，2H)，7.12(m，1H)，4.07(s，3H)，2.38(s，3H)；m/z 406。
原料的制备 方法1 1-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}乙酮 在装有1-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯基)乙酮(1.23g，6.29mmol)的100mL带磁性搅拌棒的圆底烧瓶中加入水(4mL)。用冰浴将混合物冷却到0℃，在反应混合物中加入浓盐酸水溶液(1.95mL)。在充分搅拌下，经由巴斯德移液管(Pasteur pipette)将亚硝酸钠(0.434g，6.9mmol)的水(3mL)溶液加入到反应混合物中。在此温度下搅拌反应物5分钟，接着缓慢加入吡咯烷(0.447g，6.30mmol)在50mL 0.4N氢氧化钾水溶液中的溶液。在此温度下搅拌反应物0.5小时，之后倒入分液漏斗中并用DCM(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，其在80g二氧化硅上使用正己烷/EtOAc(1∶1)做为洗脱液进行纯化，得到1.49g(85％)的标题化合物，为褐色固体。1H NMR7.12(s，1H)，7.01(s，1H)，3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.58(m，2H)，2.60(s，3H)，2.00(M，4H)；m/z278。
方法2 按照方法1中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法3 3-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}-3-氧代丙酸乙酯钠盐 在250ml装有磁性搅拌棒和无水THF(55ml)的三颈烧瓶中加入氢化钠(1.73g，43.3mmol)和新蒸馏的碳酸二乙酯(1.28g，10.83mmol)。使反应混合物达到回流，并经由加样漏斗逐滴加入1-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}乙酮(3.0g，10.83mmol)(方法1)的无水THF(25mL)溶液。使混合物回流另外8小时，然后使之冷却到室温。通过真空过滤使用布氏漏斗分离浅黄色的沉淀物，用二乙醚(约2×100mL)洗涤，收集并真空干燥，得到4.03g(99％)的标题化合物，为其钠盐，其未经进一步纯化而使用。1H NMR7.10(s，1H)，6.71(s，1H)，4.75(s，1H)，3.85(m，2H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.62(m，2H)，3.44(m，2H)，1.96(M，4H)，1.05(m，3H)；m/z350。
方法4 按照方法3中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法5 6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-羧酸乙酯 在带磁性搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入TFA(30mL)。在冰浴中，将烧瓶冷却到0℃，经10分钟，分批将3-{4，5-二甲氧基-2-[(E)-吡咯烷-1-基二氮烯基]苯基}-3-氧代丙酸乙酯钠盐(4.03g，10.83mmol)(方法3)加入到反应混合物中。在此温度下，搅拌反应物2小时，然后倒在0℃冰水上(约300mL)。所需产物从混合物中沉淀，使用布氏漏斗通过真空过滤收集。固体用水(1×100mL)和二乙醚(1×100mL)冲洗，得到1.55g(51％)标题化合物，为灰白色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR13.70(s，NH，1H)，7.39(s，1H)，7.00(s，1H)，4.30(q，2H)，3.95(s，3H)，3.89(s，3H)，1.30(t，3H)；m/z 279。
方法6 按照方法5中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。

方法7 4-氯-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯 在装有6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-羧酸乙酯(1.00g，3.6mmol)(方法5)的带磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入三氯氧化磷(15mL)。反应烧瓶配有回流冷凝器，并加热到回流，保持2小时，然后允许冷却到室温。真空浓缩粗反应混合物，残余物用NaHCO3水溶液(约25mL)处理。粗产物从溶液中沉淀，并使用布氏漏斗通过真空过滤收集，用水(1×100mL)和二乙醚(1×100mL)洗涤固体，得到0.941g(88％)标题化合物，为浅褐色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR7.98(s，1H)，7.50(s，1H)，4.55(q，2H)，4.13(s，6H)，1.45(t，3H)；m/z 298。
方法8 按照方法7中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法9 2-溴-5-硝基苯酚 在装有2-溴-5-硝基苯甲醚(11.0g，47mmol)的500mL圆底烧瓶中加入100mL无水DCM。然后在反应混合物中加入氯化铝(25g，150mmol)。在50℃下，于氮气下加热所得悬浮液过夜。使反应物冷却到室温，倒在冰上，加入10％盐酸水溶液酸化到pH 4。使所得混合物过滤通过硅藻土床，将滤液转移到分液漏斗。水相用二氯甲烷(约2x200mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗制标题化合物，其经硅胶色谱(330g)(使用EtOAc/己烷(1∶1)为洗脱液)纯化，得到标题化合物(8.0g，78％)m/z217。
方法10 1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯 在2-溴-5-硝基苯酚(7.24g，33.2mmol)(方法9)的无水DMF溶液中加入2-甲氧基-1-溴乙烷(6.92g，49.8mmol)和催化量的碘化钾(约100mg)。在70℃加热反应物4小时，然后允许冷却到室温。然后将反应物倒入分液漏斗中，在EtOAc(约250mL)和水(约250mL)之间分配。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制标题化合物，其溶解于最小体积的温热EtOAc中。使所得溶液在冰浴中冷却，并缓慢加入己烷以促使结晶。经由真空过滤通过烧结漏斗(fritted funnel)来分离所得沉淀物，风干得到纯的标题化合物(8.3g，91％)。1H NMR(300MHz)7.87-7.92(m，2H)，7.76(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.73(t，2H)，3.35(s，3H)。
方法11 4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺 在敞开的250mL圆底烧瓶中装入1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(方法10)(5g，18.11mmol)、SiO2(17.6g，5.43mmol)载5wt％FeCl3、活性碳(10g)和100mL甲醇。搅拌下将所得混合物加热到80℃。然后在反应混合物中小心地加入一水合肼(10.6mL，217mmol)。添加一水合肼完毕后，在80℃下搅拌反应混合物另外40分钟。然后允许将反应物冷却到室温，并过滤通过硅藻土床。滤饼用MeOH(约150mL)和EtOAc(约150mL)洗涤。真空浓缩所得滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化而使用(3.16g，71％)m/z247。
方法12 2-[(4-溴-3-甲氧基苯基)二氮烯基]-2-氰基乙酰胺 将溶于水(100ml)中的亚硝酸钠(8.54g，123.7mmol)加入到4-溴-3-甲氧基苯胺(25g，123.7mmol)在浓盐酸(46ml，1514mmol)和水(100ml)中的冰冷悬浮液中。搅拌10分钟之后，加入在水(1.8L)中的2-氰基乙酰胺(10.40g，123.7mmol)和三水合乙酸钠，使反应物搅拌过夜。过滤收集所得固体，用水洗涤，干燥，得到橙色固体，其在1.4L乙醇中回流30分钟。将混合物冷却到室温，过滤收集固体，用乙醇(100mlx3)洗涤，干燥得到标题化合物，为黄色固体(34.4g，94％)。1H NMR11.70(s，1H)，7.90(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，7.20(d，1H)，3.90(s，3H)；m/z296。
方法13-14 按照方法12中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法15 4-氨基-6-溴-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺 在N2下，向2-((4-溴-3-甲氧基苯基)二氮烯基)-2-氰基乙酰胺(方法12)(34.4g，115.8mmol)在甲苯(250ml)中的混合物中加入TiCl4(51.1ml，463mmol)。回流搅拌反应混合物4小时后，允许冷却到室温。将反应混合物小心地倒在3N HCl(约600ml)冰冷溶液上，然后使反应混合物温热到室温，随后在90℃下搅拌10分钟。通过真空过滤收集形成的沉淀物，用水(约200mL)、乙醇(约200mL)、乙醚(约200mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为褐色固体，其未经进一步纯化而使用(30.0g，87％)。1H NMR10.30(s，br，1H)，9.95(s，br，1H)，9.15(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(s，1H)，7.68(s，1H)，4.15(s，3H)；m/z 298。
方法16-17 按照方法15中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法18 6-溴-4-羟基-7-甲氧基噌啉-3-羧酸 在1L烧瓶中装入4-氨基-6-溴-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(方法15)(30g，101mmol)和乙醇(650ml)。在反应物中加入氢氧化钾(100g，1782mmol)的水(350ml)悬浮液，回流下搅拌混合物9天。然后冷却反应物并过滤通过经水(约250mL)洗涤的硅藻土垫。真空浓缩所得滤液，以除去乙醇，用浓盐酸将所得水溶液酸化到pH约3。真空过滤收集形成的沉淀物。将所得固体悬浮于1.4L乙醇中，加热至75℃，保持15分钟，并冷却到室温，得到粗沉淀物，其通过真空过滤收集。滤饼用乙醇(约200mL)和二乙醚(约200mL)洗涤，得到标题化合物，为褐色固体，其未经进一步纯化而使用(26.0g，86％)。1H NMR14.60(m，br，2H)，8.35(s，1H)，7.23(s，1H)，4.08(s，3H)；m/z310。
方法19-20 按照方法18中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法21 6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺 将SOCl2(342ml)和DMF(1ml)加入到装有6-溴-4-羟基-7-甲氧基噌啉-3-羧酸(方法18)(14g，46.8mmol)的1L圆底烧瓶中。将所得混合物加热到回流，保持4小时，然后冷却到室温。真空浓缩反应混合物，得到残余物，将其悬浮于丙酮(约400ml)中。悬浮液在冰浴中冷却到0℃，经由加样漏斗逐滴加入浓氨水(50ml，1284mmol)，使所得混合物在0℃下搅拌另外15分钟。形成沉淀物，其通过真空过滤收集。滤饼用水(3x100mL)、丙酮(3x50mL)洗涤，收集并真空干燥，得到标题化合物(14.00g，94％)，为灰白色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(m，2H)，4.10(s，3H)；m/z317。
方法22-23 按照方法21中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法24 6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-腈 将POCl3(200ml)加入到6-溴-4-氯-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺(方法21)(12g，37.9mmol)的DCM(400ml)悬浮液中。然后在混合物中小心地加入三乙胺(15ml)，回流搅拌7小时。随后使反应物冷却到室温，并真空浓缩。然后在0℃下，用饱和NaHCO3水溶液小心地处理粗制残余物。形成沉淀物，其通过真空过滤收集。滤饼用水(约100mL)洗涤，收集并真空干燥，得到标题化合物(9.80g，87％)，为灰色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR8.71(s，1H)，8.29(s，1H)，4.30(s，3H)；m/z299。
方法25-26 按照方法24中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法27 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯 将无水乙醇(10mL)、2，4-二氟苯胺(0.087g，0.675mmol)和冰醋酸(约100μL)加入到装有4-氯-6，7-二甲氧基噌啉-3-羧酸乙酯(0.200g，0.675mmol)(方法7)的带磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中。然后加热反应混合物到75℃，持续1小时，冷却到室温，用浓氨水(约5mL)稀释。粗产物从该反应混合物中沉淀，并用布氏漏斗经由真空过滤进行收集。固体用水(1×100mL)和二乙醚(1×100mL)洗涤，得到粗产物，其在40g二氧化硅上使用EtOAc作为洗脱液进行纯化，得到0.231g(88％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR9.25(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，1H)，4.02(s，3H)，3.95(q，2H)，3.85(s，3H)，1.20(t，3H)；m/z 390。
方法28-45 按照方法27中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法37-45中所述的中间体也可从方法21-23的中间体，以两个步骤制备，即，使用对于实施例54所述的苯胺加成程序，然后将酰胺转化成方法24中所述的腈。
方法46 1-(2-氨基-5-溴-4-乙氧基苯基)乙酮 在配备有回流冷凝器和加样漏斗的1L三颈烧瓶上装有磁性搅拌棒，装入4-溴-3-乙氧基苯胺盐酸盐(25g，100mmol)和无水甲苯(300mL)。将反应混合物冷却到0℃，经由加样漏斗在反应物中逐滴加入在100mL 1M三氯化硼的DCM溶液。三氯化硼加完之后，加入乙腈(6.56mL，125mmol)，接着逐滴加入110mL 1M TiCl4的DCM溶液。将所得的多相反应混合物加热至回流，保持16小时，然后允许冷却到室温。将粗反应混合物小心地倒在2M盐酸水溶液(约250mL)上，并使反应混合物温热至80℃，保持一小时。冷却到室温之后，通过小心地加入2N NaOH水溶液，将反应混合物的pH调节到6。过滤固体，滤液用EtOAc(2×1000mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到深色油状的粗产物。在粗品油中加入甲醇(约100mL)，沉淀出所需产物，使用布氏漏斗通过真空过滤进行收集，得到10.9g(42％)标题化合物，为褐色固体。m/z 259。
方法47 7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-羧酸乙酯 在装有6-溴-7-乙氧基-4-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]噌啉-3-羧酸乙酯(0.100g，0.223mmol)(方法28)的带有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入2.5mL无水二甲基乙酰胺。在反应物中加入Pd2(dba)3(50mg，0.55mmol)、外消旋BINAP(70mg，0.11mmol)、碳酸铯(150mg，0.45mmol)以及1-甲基哌嗪(0.334mmol)。将混合物加热至90℃保持4小时，然后冷却到室温，并过滤通过硅藻土垫。真空浓缩滤液，得到粗产物，其在12g二氧化硅上(使用EtOAc/MeOH(4∶1)作为洗脱液)纯化，得到0.033g(32％)标题化合物，为黄色固体。m/z 468。
方法48-83 按照方法47中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。使用叔丁醇钠代替碳酸铯，或者用2-二环已基膦-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯(XPHOS代替BINAP来制备一些中间体。
方法84 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-吡啶-4-基噌啉-3-腈 向6-溴-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-3-腈(方法38，0.25g，0.65mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.159g，1.29mmol)和K2CO3(0.357g，2.58mmol)在DMA(3.0ml)和水(0.30ml)中的混合物中加入Pd(Ph3P)4(0.224g，0.19mmol)。在氩气下，于90℃搅拌反应物12小时，冷却，用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，残余物经二氧化硅色谱(EtOAc)纯化，得到0.175g(64％)产物。m/z 386。
方法85 按照方法84中的程序，使用适当原料制备以下中间体。
方法86 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-腈 4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噌啉-3-腈(方法88，200mg，0.51mmol)在二氯乙烷(5mL)、丙酮(0.566mL，7.70mmol)和乙酸(0.147mL，2.57mmol)中的的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(544mg，2.57mmol)，在55℃下搅拌反应物6小时。减压浓缩反应混合物，残余物用二氧化硅色谱(MeOH/EtOAc(1∶1))纯化，得到120mg(50％)产物。m/z 432。
方法87 按照方法86中的程序，使用适当的原料制备以下中间体。
方法88 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噌啉-3-腈 将4-(3-氰基-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基噌啉-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(方法85，600mg，1.23mmol)在CH2Cl2(4.9mL)和三氟乙酸(4.9mL，63.6mmol)中的溶液搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，与氯仿共沸，以除去三氟乙酸，残余物经反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到302mg(63％)产物。m/z 390。
方法89 1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌嗪 在氢气下，将4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(方法90，2.1g，5.55mmol)和Pd/C(0.059g，0.55mmol)在甲醇(30mL)中的混合物搅拌24小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，减压浓缩，得到1.20g(88％)黄色油。1H NMRCD3Cl 3.74(t，2H)，2.90(m，4H)，2.51(m，6H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。
方法90 4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯。
将1-哌嗪羧酸苄酯(1.751mL，9.08mmol)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(1.209mL，9.99mmol)在MeOH(5mL)和二氯乙烷中的(5mL)中的混合物与

分子筛搅拌20分钟。将混合物加入到三乙酰氧基硼氢化钠(4.81g，22.70mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，并搅拌过夜。将反应混合物加入到碳酸氢钠(100mL)中，用CH2Cl2(3x50mL)萃取。减压浓缩合并的有机萃取物，残余物经二氧化硅色谱(EtOAc/MeOH)纯化，得到2.10g(61％澄清油。1H NMR7.34(m，5H)，5.05(s，2H)，3.67(t，2H)，3.36(m，4H)2.40(m，6H)，0.84(s，9H)，0.02(s，6H)。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可在碳上任选被一个或多个R5取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团取代；
R3是氢或卤素；
m是0或1；
R4选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或者N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
或者其中如果两个R4基团在相邻的碳上，则它们可任选地形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可任选在碳上被一个或多个R7取代；且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R8的基团取代；
n是0-5；其中R4的含义相同或不同；
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R9-或杂环基-R10-；其中R5可任选在碳上被一个或多个R11取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R12的基团取代；
R6和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R6和R12彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R13取代；
R13选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R13可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代；
R9、R10、R14和R15独立地选自直接的键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基，s是0-2；
R8和R17独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R7、R11和R16独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐
式(IA)
其中
---选自单键或双键；
如果---是单键，则X选自CR24和N；
如果---是双键，则X是C；
Y选自O和S；
A选自O、S、NR25和CR28R29；
p是0-2；
m是0或1；
R4独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
或者其中如果两个R4基团在相邻的碳上，则它们可任选地形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可任选地在碳上被一个或多个R7取代；且其中如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R8的基团取代；
n是0-5；其中R4的含义相同或不相同；
R7可独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
R8可选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R23选自H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基取代；
R24、R26、R27、R28各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R25可选自氢、C1-6烷基和C1-6烷酰基，其中C1-6烷基和C1-6烷酰基可任选地在碳上被一个或多个R30取代；
或者R25和R27与它们所连接的原子一起任选地形成杂环；其中所述杂环可任选地在碳上被一个或多个R35取代；并且如果所述杂环含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R36的基团取代；
R29可选自氢和氨基，其中氨基可任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
R30可选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
R35可独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；以及
R36可选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
3.式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐
式(IB)
其中
R1和R2独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R2彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R5取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R6的基团所取代；
R5独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R9-或杂环基-R10-；其中R5可任选地在碳上被一个或多个R11取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R12的基团取代；
R6和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R6和R12彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R13取代；
R13独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R13可任选地在碳上被一个或多个R16取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选地被选自R17的基团取代；
R9、R10、R14和R15独立地选自直接的键、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)s-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基，s是0-2；
R17独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R11和R16独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；以及
R31、R32、R33和R34各自独立地选自氢、卤素和C1-4烷基。
4.式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐
式(IC)
其中
---选自单键或双键；
如果---是单键，则X选自CR24和N；
如果---是双键，则X是C；
Y选自O和S；
A选自O、S、NR25和CR28R29；
p是0-2；
R23是C1-6烷基；
R24、R26、R27、R28各自独立地选自氢和C1-6烷基；
R25可选自氢、C1-6烷基和C1-6烷酰基，其中C1-6烷基和C1-6烷酰基可任选地在碳上被一个或多个R30取代；
R29可选自氢和任选被一个或多个C1-6烷基取代的氨基；
R30可选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
R31选自氢和C1-4烷基；
R32选自氢、卤素和C1-4烷基；
R33选自氢和卤素；以及
R34选自卤素。
5.式(ID)的化合物或其药学上可接受的盐
式(ID)
其中
---选自单键或双键；
如果---是单键，则X选自CH和N；
如果---是双键，则X是C；
A选自O、NR25和CHR29；
p是0-2；
R23选自甲基和乙基；
R25选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-甲氧基-2-乙基、1-羟基-2-乙基、1，1，1-三氟-2-乙基、2-羟基-1-丙酰基和甲磺酰基；
R26和R27各自独立地选自氢和甲基；
R29可以是二甲基氨基；
R31选自氢和甲基；
R32选自氢、氟和甲基；
R32选自氢和氯；以及
R34选自氟和氯。
6.式(IE)的化合物或其药学上可接受的盐
式(IE)
其中
---选自单键和双键；
A选自N和CH；
D选自N、NH、CH和CH2；
E选自N、NH、CH和CH2；
p是0-1；
R23选自C1-6烷基；
R31选自氢和C1-4烷基；
R32选自氢、卤素和C1-4烷基；
R33选自氢和卤素；
R34是卤素；以及
R37选自H和OH。
7.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基-苯基)氨基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺；
4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺；
4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺；
6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；
7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]噌啉-3-甲酰胺；
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺盐酸盐；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；和
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-{4-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌嗪-1-基}-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺。
8.权利要求1-7中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
9.权利要求1-7中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生CSF-1R激酶抑制效果的药物中的用途。
10.权利要求1-7中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
11.权利要求1-7中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病中的药物中的用途乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺的肿瘤；恶性血液病，其包括骨髓增生异常综合征、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；以及胶质瘤；食管鳞状细胞癌；葡萄膜恶性黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
12.治疗癌症的方法，其包括提供处于诊断患有或表现癌症症状的风险的对象，并给予所述对象包含权利要求1-7中所述的式(I)化合物的药物组合物。
13.抑制CSF-1R激酶的方法，其包括提供CSF-1R激酶和权利要求1-7中所述的式(I)化合物，并在以致抑制CSF-1R激酶的条件下混合。
14.权利要求1-7中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括使式(V)化合物与甲酰胺和碱反应，以形成式(I)化合物，
其中R是C1-6烷基；其后任选
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱除任何保护基；或者
iii)形成药学上可接受的盐。
15.权利要求14所述的方法，其中R选自甲基和乙基。
16.权利要求1-7中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括
水解式(VI)化合物，
以形成式(I)化合物；其后任选地
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱除任何保护基；或者
iii)形成药学上可接受的盐。
17.权利要求16所述的方法，其中通过使式(VI)化合物与金属氢氧化物和叔醇反应来进行所述水解。
18.权利要求17所述的方法，其中所述金属氢氧化物是氢氧化钾。
19.权利要求17所述的方法，其中所述叔醇是叔丁醇。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其具有CSF-1R激酶抑制活性，因此有用于其抗癌活性，因而有用于人体或动物体的治疗方法中。本发明还涉及所述化合物的制备方法，包含它们的组合物，以及它们在制备用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
文档编号C07D237/28GK101641336SQ200880009821
公开日2010年2月3日 申请日期2008年1月24日 优先权日2007年1月25日
发明者L·戴金, C·A·奥戈, D·斯科特, X·郑 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司