专利名称：作为cdc25磷酸酶抑制剂的三氨基嘧啶衍生物的制作方法
作为CDC25磷酸酶抑制剂的三氨基嘧咬衍生物
本发明涉及新的三氨基嘧淀衍生物。这些产物具有Cdc25磷酸酶抑制
活性。本发明也涉及合成这些化合物的方法，还涉及含有这些化合物的治
疗用组合物及其作为药物的用途。&J s 、,A'拟厶划
一组蛋白提供的，这些蛋白的酶活性与不同的磷酸化状态有关。这些状态通过两大类酶控制激酶和磷酸酶。
因此，细胞周期不同阶段的同步能够使得所有存活有机体(微生物、酵母菌、脊推动物、植物)中的细胞结构在每一个周期进行重组。 一组激酶，即细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs),在细胞周期控制中起到了关键作用。这些各种CDKs的酶活性通过两种起相反作用的其它酶家族控制(Jessus和Ozon, /Vog. CW/ / ^.(1995)， 1, 215-228)。第一种包括激酶例如Weel和Mikl，它们可以通过磷酸化某些氨基酸而使得CDKs失活(Den Haese等，飾/. J5"/. CW/(1995)， 6， 371-385)。第二种包括磷酸酶，例如Cdc25，它们通过使得酪氨酸和CDKs的苏氨酸残基脱磷酸化而激活CI)Ks(Gould等，S"Vrtce(19卯)，250， 1573-1576)。
磷酸酶可以分为3组丝氨^7苏氨酸磷酸酶(PPases)、酪氨酸磷酸酶(PTPases)和双特异性磷酸酶(DSPases)。这些磷酸酶在调节多种细胞功能中起到了重要作用。
就人Cdc25辨酸酶而言，3种基因(cdc25-A、 cdc25-B和cdc25-C)编码了 Cdc25蛋白。另夕卜，源自cdc25B基因的选择性剪接(alternative splicing)的变型也已经,皮识别这些剪接变型为Cdc25Bl 、 Cdc25B2和Cdc25B3(Baldin等，Owcogewe(1997)， 14， 2485-2495)。
Cdc25磷酸酶在胂瘤形成中的作用现在已经被较好地认识到了，通过这些磷酸酶的作用的机制在下列参考文献中特别加以说明Galaktionov等，5Wc(1995)， 269， 1575-1577; Galaktionov等，泡騰(1996)， 382， 511-517;和Mailand等，Sde"ce(2000)， 288， 425-1429。
在多种人类肿瘤疾病中各种形式的Cdc25的过度表达现在也已有报 道，例如
-乳癌参见Cangi等，/1^str"" 29S￥， A4C7 附e"/"g SVm Fmrt"、co， 2000);
-淋巴瘤参见Hernandez等，/"t / Omc^f2000)， 89， 148-152和 Hernandez爭，C匿c组(1998)， 58， 1762-1767;
-头颈癌参见Gasparotto等，Owcc/ ^.(1997), 57， 2366-2368;
國胰腺癌参见Junchao Guo等，Owcogewe(2004)， 23， 71-81 。
此外，E. Sausville的团队才艮道了 Cdc25-B在一组60个细胞系中的表 达水平与其对CDK抑制剂的敏感性之间呈现负相关性，这说明Cdc25的 存在可能使得对某些抗肿瘤药物产生了抗药性，特别是对CDK抑制剂 (Hose等，/Vo(W力'"g51 o/A40 ， Abstract 3571， San Francisco, 2000)。
因此，除了其他耙点外，能够抑制Cdc25磷酸酶的化合物现在正在被 开发，特别是将其用作抗癌药物。
Cdc25磷酸酶在神经退行性疾病中也有作用(参见Zhou等，CW/ Mo/, "/e S"'.(1999)， 56(9-10)， 788-806; Ding等，爿附，/, P"Ao/.(2000), 157(6)， 1983-卯；Vincent等，TVe"rasde"ce(2001)， 105(3)， 639-50)，因此对这些磷酸 酶具有抑制活性的化合物的用途也设想用于治疗这些疾病。
本发明所要解决的另一个问题是寻找用于预防或治疗器官移植排斥反 应或者用于治疗自身免疫性疾病的药物。这些病症和/或疾病与'淋巴细胞和 单核细胞/巨嗜细胞的不适当活化有关。然而，目前的免疫抑制剂具有副作 用，通过特异性地靶向启动和维持炎症的造血细胞中的信号通路的产物能 够降低或改善这些副作用。
下文中所定义的三氨基嘧吱衍生物为新的Cdc25磷酸酶抑制剂。它们 可以用作药物，特别是用于治疗和/或预防下列疾病或病症 抑制肿瘤增生，单独使用或者与其他治疗方法組合应用； 癌症；说明书第3/59页
抑制正常细胞的增殖，单独使用或者与其他治疗方法组合应用；
神经退行性疾病；
预防自发性脱发；
预防由外因性物质导致的脱发；
预防辐射导致的脱发；
预防正常细胞的自发性或被诱导的凋亡；
预防减数分裂和/或受孕；
预防卵母细胞成熟；
才艮道的CI)K抑制剂所应用的任何疾病和/或和病症，特别是非癌性增生 性疾病(例如血管生成、银屑病或再狭窄)、癌性增生性疾病、寄生虫 疾病(原生动物增生)、病毒性感染、神经退行性疾病、肌病；和/或 根据维生素K及其衍生物临床应用的任何疾病和/或病症。
另外，由于其Cdc25磷酸酶抑制活性，本发明化合物也可以用于抑制 或预防微生物的增殖，特别是酵母菌的增殖。这些化合物的优点之一是其 对健康细胞的低毒性。
本发明涉及外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的通式(I)化合 物或其可药用盐
其中
Rl代表氢原子、烷基、-C(=0)-NHR8 、 -C(=S)-NHR8 、
-C(=S)-NH-C(=0)-R8 、 —C(=N-CN)-NHR8 、 —C(=0)-R9 或 -SO2-R10;
R2代表氢原子、C,-C3直链或支链烷基； ,W代表-NR6—、 -CR6R7-、氧原子或石危原子；
R6和R7独立4戈表氢原子或烷基；
n或q为包含2到6的整数；,R3代表氢原子或烷基；
,R4和R5独立代表氩原子、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基 氨基烷基；或者，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷 基；
R8代表氢原子或下列基团之一
o烷基，
〇环烷基，
。杂环烷基烷基，
o任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的杂芳基烷 基、杂环烷基、卣素和任选被一或多个相同或不同面素所取代的芳 氧基，
o杂芳基烷基，
o任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的芳基烷 基；烷氧基；烷硫基；二烷基氨基；卣素；卣代烷基；卣代烷氧 基；氰基；硝基；杂芳基；任选被一或多个相同或不同的选自下列 的基团所取代的杂芳^i^克基卤素、卤代烷基；任选被一或多个硝基 所取代的芳氧基；任选被一或多个相同或不同卣素所取代的芳基磺 酰基；或-SO;jNR15R16;
o任选^f皮一或多个相同或不同卣素所取代的芳基烷基；或
〇下式基团
,R9代表下列基团之一
o任选被一或多个芳基羰基取代的芳基； 〇任选被C厂C3烷基取代的芳氧基烷基； o杂芳基；
o任选被杂芳基取代的杂环烷基，所述杂芳基本身任选被囟代烷基所取 代；o R10代表任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的芳
基卣代烷基、硝基； o R15和R16独立代表任选被一或多个相同或不同的C厂C3烷基所取代
的杂芳基、d-C3烷基、芳基或氢原子；或者，R15和R16可以一起
形成含有氮原子的杂环烷基。
如果没有给出更详细的资料，那么;^基应当理解^^是指含有1 -6个碳 原子(优选l-4个碳原子)的直链或支链烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基或己基。
烷基氨基或二烷基氨基在本发明中应当理解为是指被1或2个如上文 所定义的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、二曱基氨基、甲基乙基氨基、 乙基氨基或二乙基氨基。
氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基应当理解为是指被氨基或 者被上文所定义的烷基氨基或二烷基氨基所取代的如上文所定义的烷基， 例如二曱基M乙基或二乙基氨基乙基。
烷氧基在本发明中应当理解为是指-O-烷基基团，其中所述烷基如上 文所定义，例如曱氧基或乙氧基。
烷硫基在本发明中应当理解为是指-S-烷基基团，其中所述烷基如上文 所定义，例如甲硫基或乙硫基。
自代烷基应当理解为是指被一或多个相同或不同卣素原子所取代的如 上文所定义的烷基，例如三氟曱基或五氟乙基。
囟代烷氧基应当理解为是指-O-(卣代烷基)，其中卣代烷基如上文所定 义，例如三氟甲氧基。
如果没有给出更详细的资料，环烷基应当理解为是指饱和的3-6元环 碳状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环戊基和环己基。
杂环烷基(或杂环基)在本发明中应当理解为是指包含一或多个相同或 不同的选自O、 N和S的杂原子的3-6元环，例如氮杂环丙基(azeridinyl)、 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基或四氢呋喃基。
杂环烷基烷基应当理解为是指被如上文所定义的杂环烷基取代的烷基，例如四氢呋喃基-曱基。
芳基(或芳族碳环)应当理解为是指不饱和碳环体系，它包含至少 一个芳 族环并且优选一个基团选自苯基、萘基和芴基。
芳氧基应当理解为是指-o-芳基基团，其中芳基如上文所定义，例如苯氧基。
芳基烷基应当理解为是指被如上文所定义的芳基所取代的如上文所定 义的烷基，例如节基或苯乙基。
芳基羰基应当理解为是指被如上文所定义的芳基取代的羰基，例如苯
基羰基。
芳氧基烷基在本发明中应当理解为是指被如上文所定义的芳氧基取代 的烷基，例如苯氧基甲基、苯氧基乙基。
芳基磺酰基应当理解为是指-SOr芳基基团，其中芳基如上文所定义， 例如苯磺酰基。
杂芳基在本发明中应当理解为是指含有一或多个相同或不同的选自 N、 O和S的杂原子的不饱和的芳族环，例如呋喃基、噻吩基、异喷、唑基、 苯并塞二唑基、吡。定基、、噪唑基、吡哇基、嘧^!t^或会p屋啉基。
杂芳基烷基应当理解为是指被如上文所定义的杂芳基所取代的烷基， 例如呋喃基甲基。
杂芳基硫基在本发明中应当理解为是指-S^杂芳基，其中杂梦基如上文 所定义，例如吡"^&硫基。
化合物的盐应当理解为是指其与有机或无机酸形成的酸加成盐，或者， 如果适当的话，碱加成盐，特别是所述化合物的可药用盐。
可药用盐应当理解为特别是指与下列酸形成的酸加成盐无机酸，例 如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、疏酸、磷酸、二磷酸和硝酸，或者有机酸，例 如乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对 曱苯磺酸、朴酸和硬脂酸。如果是可以使用的，与碱(例如氢氧化钠或氢氧 化钾)形成的盐也包含在本发明的范围内。可药用盐的其他实例可以参考 "Salts selection for basic drugs(碱性药物盐的选择)"，Int. J. Pharm.(1986)， 33,201-217。在某些情况下，本发明化合物可能含有不对称碳原子。因此，本发明
化合物具有两种可能的对映体形式，即"R"和"S"构型。本发明包含两种对 映体形式及其任何组合，包括"RS"外消旋混合物。为了简便起见，当结构 式中没有指明特定的构型时，应当理解为是指代表两种对映体形式及其混 合物。
本发明也涉及通式(I)化合物，其特征在于R4和R5独立代表氢原子、 烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
本发明也涉及通式(I)化合物，其特征在于R4和R5与它们所连接的氮 原子一起形成杂环烷基。
本发明优选涉及通式(I)化合物，其特征在于W代表-CR6R7-，更优选 其中W代表-CR6R7-并且Rl代表—C(=S)-NHR8、 —C(=S)-NH-C(=0)-R8 或—C(=N-CN)-NHR8。
本发明特别涉及通式(I)化合物，其中
Rl代表-C(=S)-NHR8;
R2代表氢原子；
W代表-CR6R7-；
R6和R7独立代表氢原子或烷基；
R3代表氬原子；
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成只含有一个氮原子的杂环烷 基；并且
R8代表任选^L一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的芳基 烷基、烷氧基；烷硫基；卣素；离代烷基；氰基；硝基；任选被一或多个 相同或不同的选自下列的基团所取代的杂芳基硫基卤素、卣代烷基；任 选被一或多个硝基所取代的芳氧基；并且优选术语杂环烷基代表吡咯烷或 哌啶；术语芳基和芳氧基中的芳基为苯基；并且术语杂芳基硫基为吡1^ 硫基。
本发明也优选涉及通式(I)化合物，其特征在于W代表-NR6-或氧原 子，更优选W代表-NR6-或氧原子并且Rl代表-C(-0)-NHR8、 —C(=S)-NHR8、 —C(=S)-NH-C(=0)-R8 、 -C(=N-CN)-NHR8 、 —C(=0)-R9或-SOrR10。在这些情况下，本发明特别涉及下列化合物其中R2代表 氢原子，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成只含有碳、氮和任选的 氧原子的杂环烷基，优选杂环烷基只含有一个氮原子。
本发明也优选涉及通式(I)化合物，其特征在于
Rl代表-C(=0)-NHR8、 -C(=S)-NHR8;
R2代表氢原子；
vv t、|—丄、rvu—-入早Vi/,丁、 j ，
R6代表烷基； R3代表氢原子；
R4和R5独立代表氬原子、烷基；或者，R4和R5与它们所连接的氮 原子一起形成只包含一个氮原子的杂环烷基；
R8代表任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的芳基 烷基、烷氧基；烷硫基；卣素；面代烷基；氰基；硝基；任选被一或多个 相同或不同的选自下列的基团所取代的杂芳基硫基卤素、卣代烷基；任 选被一或多个硝基所取代的芳氧基；或-SO:jNR15R16;
R15和R16可以一起形成包含氮原子的杂环烷基，或者R15和R16 独立代表任选被一或多个相同或不同的C广C3烷基所取代的杂芳基、d-C3 烷基、芳基或氢原子；并且优选术语杂环烷基代表吡咯烷或哌啶；术语芳 基和芳氧基中的芳基为苯基；并且术语杂芳基和杂芳基硫基的杂芳基代表 吡，定或。密，定。
在通式(I)的本发明化合物中
-术语芳基、芳氧基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳氧基烷基和芳基羰 基中的芳基优选代表苯基、萘基或芴基(flurorenyl),和/或 -术语杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基;克基中的芳基优选代表呋喃基、 噻吩基、异鳴唑基、苯并噻二唑基、吡啶基、？悉唑基、吡唑基、嘧啶 基或奮喔啉基；和/或
-术语环烷基优选代表环戊基或环己基；和/或
-术语杂环烷基和杂环烷基烷基中的杂环烷基优选代表四氢呋喃基、
氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌淀基。本发明也涉及外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的通式(I)化
合物或其可药用盐
其中
W独立代表NR6、 CR6R7、氧原子或硫原子，可以理解R6和R7独 立代表氢原子或者直链或支链C,-C6烷基； R3代表氢原子或直链或支链d-C6烷基； R2代表氢原子、直链或支链d-C3烷基； 或者R4和R5 —起形成包含氮原子的杂环；
或者R4和R5独立代表氢原子、直链或支链d-C6烷基、苯基、烷基 氨基烷基或-(CH2)2-N(CH3)2;
n或q为包括2到6的整数；
Rl代表氢原子、-C(=0)-NHR8 、 —C(=S)-NHR8 、 —C(-S)-NH-C(=0)-R8 、 —C(=NCN)-NHR8、 —C(=0)-R9或-SO2-R10;
R8代表氢原子、直链或支链C，-C6烷基、噻吩基、萘基、四氢萘基、 环戊基、苯并噻二唑基、任选被1或2个C,-C2烷基取代的异喁唑基、曱 基呋喃基、四氢呋喃基、任选被囟素原子取代的苄基，或者任选被下列基 团取代的吡^&:苯氧基、卣素原子、卣代苯氧基或吗啉代；
或者
R8代表
其中Rll、 R12、 R13、 R14或R17独立代表氢原子、卣素原子、-CN、-N02、 -OCF3、 -CF3、烷硫基、烷基氨基、、港唑基、吡唑基、烷氧基、任 选被-1\02基团取代的苯氧基、直链或支链C,-C6烷基、任选被囟素原子和 -CF3取代的硫代吡啶、任选被自素原子取代的芳基砜基团，
或者Rll、 R12、 R13、 R14或R17独立代表-SOrNR15R16,可以理 解R15和R16可以一起形成包含氮原子的杂环；或者
R15或R16独立代表二曱基嘧咬基、d-C3烷基、苯基或氢原子；
R9代表
可以理解，每次使用 ^是指与通式(I)的连接点。 优选本发明涉及外消旋形式、对映体形式或其任何组合形式的通式(I) 化合物或其可药用盐<formula>formula see original document page 28</formula>其中
W独立代表NR6，其中R6代表氢原子或者直链或支链d-C6烷基；
R3代表氢原子、直链或支链d-C6烷基；
R2独立代表氢原子、直链或支链d-C3烷基；
R4和R5 —起形成含有氮原子的杂环；
n或q为包含2到6的整数；
Rl ^表氢原子、—C(^0)-NHRs或—C(=S)-NHR8;
R8代表氢原子、直链或支链d-C4烷基、噻吩基、甲基苯氧基、萘基、 二氢萘基、环戊基、苯并噻二唑基、任选被1或2个甲基取代的异噁唑基、 吡唑基、甲基呋喃基、甲基二氢呋喃基、任选被氟原子取代的爷基或任选 被下列基团取代的吡p^:苯氧基、卣素原子、氟苯氧基或吗啉代；
或者
R8代表<formula>formula see original document page 28</formula>其中Rll、 R12、 R13、 R14或R17独立代表氩原子、卣素原子、-CN、 -N02、 -OCF3、 -CF3、 -S-CH3、 二甲基胺基、嗜、唑基、甲氧基、任选被- 02
取代的苯氧基、直链或支链CVC6烷基、任选被卣素原子或-CF3取代的疏
代吡啶、任选被卣素原子取代的芳基砜，
或者Rll、 R12、 R13、 R14或R17独立代表-SOrNR15R16，可以理 解R15和R16可以一起形成含有氮原子的杂环。
优选本发明化合物具有R4和R5基团，它们一起形成含有氮原子的杂环，更特别是形成吡咯烷基团。
优选本发明化合物具有代表氢原子的R3基团。
优选本发明化合物为其中n或q为等于2或3的整数的化合物，更特 别是其中n和q等于2。
优选本发明化合物中W基团代表NR6基团，更特别的是它代表NR6 基团，并且其中R6为直链烷基。
优选本发明化合物中R2基团代表氢原子并且Rl代表-C(=0)-NHR8 基团或一C(二S)-NHR8基团。
更优选，本发明化合物中R2基团代表氢原子并且Rl基团代表 一C(二S)-NHR8。
优选本发明化合物中R2基团代表氢原子并且Rl代表-C(K))-NHR8 或—C(=S)-NHR8，并且R8为
其中Rll、 R12、 R13、 R14或R17独立代表氢原子、卣素原子、-CN、 -N02、 -CF3、烷氧基或苯氧基。
更特别的是，本发明也涉及通式(I)化合物或其可药用盐，其特征在于
N-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基VN-曱基乙烷-l，2-二 胺；
N-(3-氨基丙基)-]\'-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)-1\-曱基丙烷-l，3-二 胺；
N-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)-N，N，-二曱基-N，-3-(曱基氨基)丙基l 丙烷-l，3-二胺；
N-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)戊烷-l,5-二胺；
N'-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)-N,N-二甲基戊烷-l，5-二胺；
N'-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧淀-4-基)-N，N-二乙基戊烷-l，5-二胺；
它选自 N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基j乙基}(曱基)氨基1乙基}脲；
N-苄基-N'-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨 基j乙基}脲；
s N-(叔-丁基)-N'-(2-[(2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基) 氨基]乙基}脲；
N-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基)氨基j乙 基卜N'-2-噻吩基脲；
!\-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基K甲基)氨基j乙 基卜N'-[(2R)-1，2，3,4-四氢萘-2-基脲；
N-环戊基-N'-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基) 氨基j乙基}脲；
N-(3，5-二甲基异嗜、唑-4-基)-N'-(2-[口-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)
氨基l乙基}(曱基)氨基1乙基}脲；
N-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基|乙基K曱基)氨基j乙 基卜N'-(2-呋喃基甲基)脲；
1\-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-1\'-{2-{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨
基l乙基}(甲基)氨基]乙基}脲；
N-(4-氯代苯基)-N'-(2-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙
基}(曱基)氨基]乙基}脲；
N-(3,4-二氯代苯基)-N'-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙
基}(甲基)氨基1乙基}脲；
N-(2-K2-l(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基j乙 基)-N，-乙基脲；
N-(4-氯代苯基)-N'-(5-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j戊基)脲；
N-4-氯代-3-(三氟甲基)苯基卜N'-(2-口-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基]乙氧基}乙基)脲；
N-l4-氯代-3-(三氟曱基)苯基卜N，-(3-K3-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基l丙基}(甲基)氨基丙基}脲；基
基N-基N-基N-基N-
基N画
基N-
基N-
基
基
基N-
N-基
基
4-氯代苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶(曱基)氨基乙基}硫脲；
-1{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基一N'-[4-(三氟曱氧基)苯基硫脲；2-1{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基- '-(4-氟苯基)硫脲；
2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基-N'-[4-(三氟曱基)苯基I硫脲；
2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基-N'-吡咬-3-l^危脲；
2-{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基-N，-[4-(哌啶-l-基磺酰基)苯基j硫脲；2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嗜啶-4-基)氨基1乙基-N'-乙基硫脲；
2画[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧咬-4-基)氨基1乙基-N'-(2-呋喃基甲基)硫脲；
2-{2-|(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基-N'-(6-苯氧基吡啶-3-基)硫脲；2-|{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基-N'-(四氢呋喃-2-基甲基)硫脲；2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基一N，-(6-吗^"4-基吡咬-3-基)硫脲；2-{2-1(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基-^-14-(1，3- 悉唑-5-基)苯基疏脲；2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基-N'-(五氟苯基)硫脲；
2-{2-|(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基|乙基-N'-(4-甲氧基苯基)硫脲；
-4-基)氨基曱基)氨基]甲基)氨基j曱基)氨基l甲基)氨基]甲基)氨基]甲基)氨基]甲基)氨基]甲基)氨基j甲基)氨基]甲基)氨基]甲基)氨基]甲基)氨基j曱基)氨基j
31N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙基)-N'-(4-苯氧基苯基)硫脲；
N-P-K2-[p，6-二吡咯烷-l-基嘧啶4-基)氨基乙基}(甲基)氨基]乙
基〉—N'-l-蔡基硫脲；
N-(2-[口-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基乙基〉-N'-(3，4，5-三曱氧基苯基)硫脲；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基I乙基K甲基)氨基j乙基卜N'-(3-氟苯基)硫脲；
N-(2，4-二氟苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基1乙基}硫脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙
基K甲基)氨基乙基}硫脲；
N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙基}-^-(2-氟苯基)硫脲；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基]乙基卜N'-(4-硝基苯基)硫脲；
N-(4-^又-丁基苯基)-N'-口-口-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨基乙基}硫脲；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨基1乙基)-N'-4-(4-硝基苯氧基)苯基l硫脲；
N-(2-口-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基乙基)—N'-(4-氟千基)硫脲；
N-[2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基j-N，-(2-[口-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基乙基}硫脲；
N-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基y(曱基)氨基乙基〉—N'-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基硫脲；
N-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基1乙基卜N'-(3-硝基苯基)硫脲； N-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-4-{[({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨基]乙基)氨基)硫代羰基(carbonothioyl)氨基)苯-磺酰胺；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基)氨基j乙基)—N'-4-(甲硫基)苯基硫脲；
]\-(4-{[3-氯代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基硫基}苯基>^'-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基)氨基I乙基}硫脲；
N-(6-氯代吡啶-3-基)-N'-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙
基K曱基)氨基j乙基}硫脲；
N-[4-氯代-3-(三氟曱基)苯基-N'-口-(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)
氨基l乙基}(曱基)氨基乙基}硫脲；
N-(3，4-二氯代苯基)-N'-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙
基K甲基)氨基乙基}硫脲；
N-(4-氯代-3-氟苯基)-N，-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙
基K甲基)氨基乙基}硫脲；
N-[4-氯代-3-(三氟曱基)苯基-N'-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基1戊基}硫脲；
N-(4-氯代苯基)-N'-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j戊基}硫脲；
4-{[({2-|{2-1(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(曱基)氨基1乙基}氨基)硫代羰基l氨基!-N-甲基苯磺酰胺；
1\-{4-[(4-溴苯基)磺酰基1苯基}-^['-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-
基)氨基乙基K甲基)氨基]乙基}硫脲；
4-{1({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基乙基}氨基)硫代羰基^J^苯磺酰胺；
4-{[({2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基乙基}氨基)硫代羰基I氨基)-N-苯基苯磺酰胺；
N 6 -(2-[(2-氨基乙基)(曱基)氨基乙基卜N 2 ，N 4 -二[2-(二甲基氨基)乙基]-N 2 ，N 4 -二甲基嘧咬-2，4，6-三胺；
33 N- {2-2-( {2，6-二[2-(二甲基氨基)乙基I (甲基)氨基]嘧咬-4-基}氨基)乙 基(甲基)氨基j乙基)-N'-(4-氯代苯基)硫脲；
1\-{2-[(2，6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基乙基)-N-甲基乙烷-l，2-二胺
N-(4-氯代苯基)-N'-(2-[(2-[(2，6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲
基)氨基I乙基}硫脲；
N-(3,4-二氟苯基)-N'-口-[卩-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙
基)(甲基)氨基j乙基}硫脲；
N-口-[(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}-1\-甲基乙烷-1，2-二胺；
N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-[(2,6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲 基)氨基乙基}硫脲；
N 6 -口-(2-氨基乙基)(曱基)氨基l乙基卜N 2 ,N 2 ，N 4 ，N 4一四乙 基嘧啶-2，4，6-三胺；
]\-{2-(2-{[2，6-二(二乙基氨基)嘧啶-4-基1氨基}乙基)(甲基)氨基1乙 基}_]\'-(4-氯代苯基)硫脲；
N 6 -(2-[(2-氨基乙基)(曱基)氨基乙基〉-N 2 ，N 2 ，N 4 ，N 4 -四甲 基嘧啶-2，4，6-三胺；
1\-{2-[(2-{[2，6-二(二甲基氨基)嘧啶-4-基1氨基}乙基)(甲基)氨基I乙 基卜N'-(4-氯代苯基)硫脲；
N-(2-l(2，6-二氮杂环丁烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基)-N-甲基乙烷-l,2-二胺；
N-(4-氯代苯基)-N'-(2-l(2-l(2，6-二氮杂环丁烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙 基K甲基)氨基j乙基}硫脲；
N-l4-(二曱基氨基)苯基j-N'-(2-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l 乙基}(曱基)氨基1乙基}硫脲；
N-(4-氰基苯基)-N'-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙
基H甲基)氨基1乙基}硫脲；
1\~4~-{2-(2-氨基乙基)(甲基)氨基乙基)-N 2 ，N 6 -二乙基嘧啶 -2，4，6-三胺； 1\-{2-(2-{[2，6-二(乙基氨基)嘧啶-4-基1氨基}乙基)(甲基)氨基l乙 基〉-N，-(4-氯代苯基)硫脲；
N-[(口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基1乙基} 氨基)硫代羰基卜4-曱氧基苯甲酰胺；
N-(4-氯代苯基)-N"-氰基-N'-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨 基j乙基)(曱基)M乙基}胍；
N-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基K甲基)氨基j乙基} 会喔啉-2-曱酰胺；
4-苯甲酰基-N-口-K2-l(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基) 氨基乙基}苯曱酰胺；
N-(2-(2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨基1乙 基}-2-苯氧基丙酰胺；
N-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨基|乙 基}-9-氧代-911-芴-4-甲酰胺；
1\-{2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基)氨基1乙 基卜l-[4-(三氟曱基)嘧咬-2-基哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-[(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基乙 基}-4-硝基苯磺酰胺；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基j乙 基}-3-(三氟曱基)苯磺酰胺；
N-(2-K2-l(;6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨基1乙
基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，
更优选它选自下列化合物或其可药用盐
N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基j-N'-(2-口-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基1乙氧基}乙基)脲；
N-(4-氯代苯基)-N'-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)^tJ^戊基》脲；
N-4-氯代-3-(三氟曱基)苯基j-N'-(2-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基1乙氧基}乙基)脲； N-4-氯代-3-(三氟甲基)苯基l-N'-(3-[(3-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)
氨基丙基}(甲基)氨基j丙基}脲；
N-(4-氯代苯基)-N，-口-(2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙
基}(曱基)氨基1乙基}硫脲；
]\-{2-{2-(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基K甲基)氨基j乙 基卜N'-4-(哌啶-l-基磺酰基)苯基I硫脲；
N-口-(2-[(;6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基乙 基卜N'-(五氟苯基)硫脲；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨基乙 基卜N'-(4-甲氧基苯基)硫脲；
N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基乙 基卜N'-(4-苯氧基苯基)硫脲；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基1乙 基卜N'-(3-氟苯基)硫脲；
N-(2，4-二氟苯基)-N'-口-(2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙
基}(甲基)氨基1乙基}硫脲；
N-(3，5-二氟苯基)-N'-(2-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙
基K曱基)氨基]乙基}硫脲；
N-(2-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基1乙 基)—N'-(4-硝基苯基)硫脲；
N-(4-叔-丁基苯基)-N'-(2-[(2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙
基}(甲基)氨基1乙基}硫脲；
N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基乙
基〉-N'-(3-硝基苯基)硫脲；
1\-(4，6-二曱基嘧啶-2-基)-4-{|({2-|{2-|(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨
基]乙基K曱基)ttl乙基}氨基)硫代羰基1氨基}^酰胺；
N-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基1乙 基〉一N'-4-(曱硫基)苯基j硫脲； N-(4-([3-氯代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基]硫代〉苯基)-N'-(2-K2-[(2，6-二吡
咯烷-l-基嘧咬-4-基)氨基乙基K曱基)氨基乙基}硫脲；
N-[4-氯代-3-(三氟曱基)苯基-1\'-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)
氨基l乙基}(曱基)氨基乙基}硫脲；
N-(3，4-二氯代苯基)-N'-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙
基}(曱基)氨基乙基}硫脲；
N-(4-氯代-3-氟苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙
基}(甲基)氨基1乙基}硫脲；
N-4-氯代-3-(三氟曱基)苯基l-N'-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨 基戊基}硫脲；
N-(泰氯代苯基)-N'-(S-[p，6-二吡咯烷-l-基嘧啶4-基)氨基]戊基〉硫
脲；
4-{({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基1乙基} 氨基)疏代羰基#J^}-N-甲基M酰胺；
^{4-[(4-溴苯基)磺酰基苯基}-^-{2-{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基1乙基}硫脲；
4-{[({2-[{2-|(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基K曱基)氨基j乙基} 氨基)硫代羰基氨基} M酰胺；
4-{|({2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基)氨基1乙基} 氨基)硫代羰基l^J^-N-苯基^t酰胺；
N-(3，4-二氟苯基)-N'-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙
基K甲基)氨基乙基}硫脲；
N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-[(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲
基)氨基乙基}硫脲；
N-口-l(2-([2，6-二(二乙基氨基)嘧啶4-基氨基)乙基)(甲基)氨基l乙 基卜N'-(4-氯代苯基)硫脲；
N-(4-氰基苯基)-N'-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲 基)氨基j乙基}硫脲。 根据R1、 R2、 W、 R3、 R4和R5基团的性质，本发明化合物可以根据下面所述的反应流程制备。
l)式(IV)中间体的制备
,N
一
N、
R5R4NH
R5'
R4艮
R4N、
N、
'R5
(II) (IV)流程A
通式(IV)的二氨基嘧啶衍生物可以根据Bundy等在Journal ofMedicinal Chemistry, "95， J5， ^ 6/々/W中所述的方法制备，通过使得例
如其中z、 z，和z"代表卣素原子(优选氯原子)的化合物(ii)与通式(ni)的胺
化合物(其中R4和R5如上文所定义)反应制备，反应温度在-5。C至5。C(优选0。C)之间，反应在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中进行。
在R4和R5两者均代表甲基的特殊情况下，特别是其中R4和R5代表氢原子和乙基的情况下，制备式(IV)衍生物的条件如Atri等Journal ofMedicinal Chemistry, /9W， 27， /627匿76"中所述。反应在30。C至50。C(优选40 °C)之间在惰性极性溶剂(例如乙醇)中进行。
2)其中Rl和R2独立代表氢原子或烷基的通式(I)化合物的制备
<formula>formula see original document page 38</formula>流程B
如上流程B中所示，通式(Ia)化合物(其中R2、 R3、 R4、 R5、 W、 n和q如上文所定义并且Rl代表氢原子或烷基)可以通过例如下列方法获得将其中z"代表卣素原子(优选氯原子)的式(IV)化合物和过量的二胺化合物(V)加热至150。C-250。C(优选l卯。C)之间或通过孩i波加热。
如上所述获得的通式(Ia)化合物可以用作下面反应流程的原料队N.R5
R4、
N 、
、NR5
R3
、W一
f NHR2
(la)
其中R2、 R3、 R4、 R5、 W、 n和q如上文所定义并且Rl为氢。
3)其中Rl代表-C(-Y)-NHR8的通式(I)化合物(化合物Ib)的制
备
R、R5
N
队—,义
R。N =
R4、
0a)
、NH
1
R2
(VII)
f 、NR5
R3
Jn W
(lb)
N
，
H
流程C
通式(Ib)衍生物(其中R2、 R3、 R4、 R5、 W、 n、 q和R8如上文所定义并且Y代表硫或氧原子)可以根据流程C中所述方法制备使得化合物(Ia)与通式(VII)的异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物反应，反应温度在IO'C到30。C(优选20。C)之间，反应在惰性极性溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或二曱基曱酰胺)中进行。
4)其中Rl代表-C(二S)-NHC(=0)R8的通式(I)化合物(化合物Ic)的制
备
R4、N.R5
R4、
y 、NR5
0=<
R8
、rjj w-
R3
(la)
、NHR2
(vm)
N
R4、 AN
R5
N
R3
n、W一
(lc)
、N
R8
流程D
根据上面流程D所述，通过采用式(VIII)的羧基-异硫氰酸酯衍生物，在与上面所述化合物(Ib)相似的操作条件下，可以容易地获得其中R2、R3、 R4、 R5、 W、 n、 q和R8 3口上文所定义的通式(IcM匕合物。
5)其中Rl代表-C(=N-CN)-NHR8的通式(I)化合物(化合物Id)的制备:
39<formula>formula see original document page 40</formula>流程E
根据上面流程E中所述，其中R2、 R3、 R4、 R5、 W、 n、 q、 Y和R8如上文所定义的通式(Id)化合物可以通过如下方法获得在极性溶剂(例如四氢呋喃)的回流温度下，将通式(Ia)的氨基嘧啶衍生物与通式(IX)的氰基乙烯衍生物的盐形式加热。式(IX)的盐衍生物可以通过如下方法获得
在极性溶剂(例如乙醇)中，于10。c至;3(rc(优选zo。c)的温度下，使得通式(vir)的异硫氰酸酯衍生物与氰氨基钠化合物反应。
6)其中Rl代表-C(二O)-R9的通式(I)化合物(化合物Ie)的制备
<formula>formula see original document page 40</formula>
根据上面流程F所述，其中R2、 R3、 R4、 R5、 W、 n、 q、 Y和R9如上文所定义的通式(Ie)化合物可以例如通过下列方法获得根据本领域技术人员已知的方法，在无机酸清除剂(例如^又胺化合物，如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，于10。C至;30。C(优选WC)的温度下，在惰性溶剂(例如二氯曱烷或乙醚)中，使得式(Ia)化合物与其中z，代表卤素原子(优选氯原子)的通式(X)酰卣化合物缩合。
根据下面流程G所述，在与肽偶合相似的条件下，在惰性溶剂(例如二氯曱烷或1，2-二氯曱烷)中，于l(TC至30。C(优选2(TC)条件下，通过使得通式(XI)的羧酸与化合物(Ia)反应，也可以制备通式(Ie)的相同化合物。<formula>formula see original document page 41</formula>流程G
7)其中Rl代表-S02-R10的通式(I)化合物(化合物If)的制备:
<formula>formula see original document page 41</formula>流程H
其中R2、 R3、 R4、 R5、 W、 n、 q和R10如上文所定义的通式(If)衍生物可以才艮据上面流程H所述制备在无机酸清除剂(例如^又胺化合物，如三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，在极性溶剂(例如二氯曱烷、1，2-二氯曱烷或二曱基甲酰胺)中，于10。C至30。C(优选20。C)的温度下，使得化合物(Ia)与其中z，代表闺素原子(优选氯原子)的式(XII)的芳基磺酰卤化合物反应。
本发明也涉及如上文所定义的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤
A)于-5。C至5。C之间，在惰性溶剂中，使得通式(II)化合物
其中z、 z，和z"代表卣素原子，
与通式R5R4NH的胺(其中R4和R5如上文所定义)反应，形成通式(IV)化合物其中R4和R5如上文所定义并且z，，代表囟素原子；
B) 然后将获得的通式(IV)化合物与通式R3HN-(CH2)n-W-(CH2)q-NRlR2的二胺(其中R3、 W、 n和q如上文所定义并且Rl和R2独立代表氢原子或烷基)反应，
将其加热至150。C到250。C之间的温度，形成其中Rl和R2独立代表氢原子或烷基的通式(I)化合物；
C) 获得其中Rl既不为氢原子也不为烷基的通式(I)化合物，如上所获得的其中Rl为氢原子的相应化合物可以与下列化合物反应
通式R8NCY的异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物，其中Y代表硫或氧原子并且R8如上所定义，反应温度在l(TC和3CTC之间，反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯曱烷或二甲基甲酰胺，获得其中Rl代表-C(=Y)-NHR8的通式(I)化合物(化合物Ib);
或通式R8C(0)NCS的g-异硫氰酸酯衍生物(其中R8如上文所定义)，反应温度在10。C和30。C之间，反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯曱烷或二甲基曱酰胺，获得其中Rl代表-C(=S)-NHC(=0)R8的通式(I)化合物(化合物Ic);
或通式(IX)的氰基乙烯衍生物的盐形式(其中R8如上所定义)，反应温度为极性溶剂的回流温度，获得其中Rl代表-C(=N-CN)-NHR8的通式(I)化合物(化合物Id);<formula>formula see original document page 43</formula> 或其中z，代表卣素原子并且R9如上所定义的通式R9C(0)z，的酰卣化合物，该反应在^又胺存在下进4亍，反应温度在l(TC和3(TC之间，反应溶剂为惰性溶剂；或者通式R9C02H化合物(其中R9如上所定义)，反应在肽偶合试剂存在下进行，反应温度在10。C和3(TC之间(优选2(TC),在惰性溶剂中进行，获得其中Rl代表-CeO)-R9的通式①化合物(化合物Ie);<formula>formula see original document page 43</formula> 或式R10SO2Z，的芳基磺酰卣化合物(其中z，代表卣素原子并且R10如上所定义)，该反应在叔胺存在下、在溶剂(选自二氯甲烷、1，2-二氯曱烷或二甲基甲酰胺)中、于l(TC至30。C的温度下进行，获得其中Rl代表-SO广R10的通式(I)化合物(化合物If)。<formula>formula see original document page 43</formula>本发明也涉及其中R2、 R3、 R4、 R5、 W、 n和q如上所定义的通式(Ia)化合物的制备方法，它们可以例如通过将式(IV)化合物和过量的二胺化合物(V)(其中Rl为氢)微波加热至较高的温度形成通式(Ia)的嘧啶单胺衍 生物而制备。
N人
、W1
3 \ J R2
(la)
本发明也涉及选自下面的工业用化合物
2,4-二氮杂环丁烷-1-基-6-氯代嘧啶；
6-氯代-N，N'-二[2-(二曱基氨基)乙基-N，N'-二甲基嘧啶-2，4-二胺。 本发明的通式(I)化合物具有令人感兴趣的药理学特性它们具有
Cdc25磷酸酶抑制活性。因此，它们可以用于各种治疗应用。
化合物可药用盐以及至少 一种可药用赋形剂的药用组合物。
本发明也涉及作为药物的如上所定义的通式(I)化合物或其可药用盐。 本发明也涉及如上所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中 的用途，所述药物预期用于治疗或预防选自下列疾病或下列病症的疾病或 病症癌症、癌性增生性疾病、非癌性增生性疾病、神经退行性疾病、寄 生虫病、病毒感染、自发性脱发、外源性物质导致的脱发、辐射导致的脱 发、自身免疫性疾病、移植排斥反应、炎性疾病或过敏症。
优选，本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备用 于治疗或预防癌症的药物中的用途。
更优选本发明涉及如上所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备用 于治疗或预防癌症的药物中的用途，所述癌症选自结肠癌、直肠癌、胃癌、
肺癌、胰腺癌、肾癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤 癌、骨癌、脊髓癌、颈癌、舌癌、头癌以及肉瘤、癌、纤维肉瘤、成神经
细胞瘤、白血病和黑素瘤。
本发明所使用的通式(I)化合物或其盐可以是固体形式，例如粉末、颗 粒剂、片剂、胶嚢、脂质体或栓剂。适当的固体基质可以是例如磷酸钾、 硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、曱基纤维
-R
N
-R素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
本发明所使用的通式(I)化合物或其盐或本发明的组合产品也可以以液 体形式存在，例如溶液剂、乳剂、混悬液或糖浆。适当的液体基质可以是 例如水、有才几溶剂，例如丙三醇或二醇或其在水中的各种比例的混合物。
本发明所使用的通式(!)化合物或其盐或本发明的组合产品可以局部给 药、口服给药、胃肠外给药，通过肌肉注射、皮下注射等给药。
用于治疗上述疾病或病症的本发明产物的预计剂量取决于给药的方 法、待治疗个体的年龄和体重以及个体的状况，最终应当由主治医师或兽 医来决定。由主治医师或兽医决定的该剂量在本文中称为"治疗有效量"。
仅作为建议而言，本发明药物的预计剂量在O.lmg至10g之间，这取 决于使用的活性化合物的种类。
实验部分
实施例1-90的NMR分析采用400 MHz Bruker-Avance II光谙仪进行。
化合物通过质谱(MS)测定的其分子(MH+)峰定性，采用四极质谱仪 (Micromass, Platform model),该质i普仪装配有电喷雾源，分辨率为 0.8Da(50。/。的谷)。对于下面实施例1-90而言，相应于指定结果的洗脱条件 如下采用乙腈-水-三氟乙酸50-950-0.2混合物(A)洗脱1分钟，转换混合 物(A)到乙腈-水950-50混合物(B)，通过线性梯度洗脱7.5分钟，随后采用 纯混合物B洗脱2分钟.
可以根据上述不同方法，制备可变基团R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 n、 q 和W如上文所定义的本发明的化合物。
实施例用于描述上述方法，在任何情况下都不认为是对本发明范围的 限定。
实施例1: N-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基)-N-甲基乙烷 -1，2-二胺
l-l)4-氯代-2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶
于0。C，将2，4，6-三氯代嘧吱化合物(30g， 164mmol)加至含有吡咯烷化 合物(44ml， 524mmol)的60ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物于此温度下搅拌2小时，然后于23。C搅拌12小时。随后加入15ml吡啶，继续搅拌 半天。加入60ml水，然后将反应混合物用3x30ml的二氯曱烷萃取。将 有机相倒入冰冷的水中，然后用饱和的碳酸氢钠溶液中和，再用饱和的氯 化钠溶液中和。将有机相经硫酸钠干燥，然后将溶剂采用旋转蒸发仪排除。 获得的油状物在Biotage型硅胶柱上经色i普纯化(洗脱液乙酸乙酯-庚烷 0-100至5-95),获得为白色粉末形式的固体。反应收率为66%。
力-NMR (5 ppm， DMSO): 1.84-1.87(m， 8H); 3-3.39(m， 8H); 5.74(s，
1H)
观测值MH+: 253.20;理论值M-252.12 熔点84-86°C
1-2)N-口-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}-1\-甲基乙烷-1，2-二
胺
在适合于微波加热的密封玻璃试管中，将章节l-l)中制备的4-氯代-2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬化合物(0.8g， 3.2mmol)和N-甲基乙二胺(3.3ml， 26mmo1) 在孩i波炉中加热至l卯。C(Biotage， Emrys Optimizer)3600秒。当反应完成 后，加入20ml水，然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用3x20ml的水洗 涤。然后有才M目经石克酸钠千燥并蒸发至干，随后向获得的油中加入约10ml 庚烷。搅拌后，将获得的固体通过烧结玻璃滤器过滤。获得为白色粉末的 固体。反应收率为69%。
力-NMR (5 ppm， DMSO) : 1.61(se， 2H) ; 1.87-1.94(m， 8H); 2.23-2.25(m， 3H); 2.43-2.46(m， 2H); 2,58画2.61(m， 2H); 2.76-2.79(m, 2H); 3.28-3.30(m， 2H)3.42-3.54(m， 8H); 4.75(s， 1H); 4.80-4.85(m， 1H)
观测值MH+= 334.35;理论值M二 333.26
熔点67-69。C
实施例2: AK3-氨基丙基HV-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)-7V-曱基丙 烷-l，3-二胺
根据实施例1所述方法，采用章节l-l)中合成的化合物，合成该目标 化合物。'H-NMR (5 ppm, DMSO) :1.60-1.67(m， 2H) ; 1.73画1.80(m， 2即.5-2(me， 2H); 1.86-1.92(m， 8H); 2，22(s， 3H); 2.38-2.46(m， 4H); 2.74画2.76(m，2H); 3.21画3.26(m, 2H); 3.43-3.53(m, 8H); 4.71(s， 2H)
观测值MH+二 362.40;理论值M^ 361.53
实施例3: AH2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)-AVV-二甲基-7VM3-(曱基氨
基)丙基丙烷-1，3_二胺
根据实施例1所述方法，釆用章节l-l)中合成的化合物，合成该目标 化合物。
'H-匪R (5 ppm， CDC13): 1.66-1.76(m， 4H); 1.87-1.93(m， 8H);
2.20(s， 3H); 2.33-2.59(m， 4H); 2.60(s， 3H); 2.59-2.61(m， 2H); 2.96(s,
3H); 3.41-3.54(m， 10H); 4.74(s， 1H)
观测值MH+ = 390.40;理论值M = 389.58
实施例4: 7V-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧淀-4-基)戊烷-l，5-二胺
根据实施例1所述方法，采用章节l-l)中合成的化合物，合成该目标
化合物。
^陽NMR (S ppm, DMSO): 1.27-1.35(m， 4H); 1.43-1.48(m, 3H); 1.81-1.85(m， 8H); 2.43-2.46(m， 2H); 3.10-3.14(m， 2H); 3.28-3.39(m， 9H); 4.70(s, 1H); 5.99(se， 1H)
观测值MH+^ 319.30;理论值M^ 318.46
实施例5: 7V-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)-AVV-二甲基戊烷-l，5-二胺 根据实施例1所述方法，采用章节l-l)中合成的化合物，合成该目标 化合物。
'H-NMR (S ppm， CDC13): 1.36-1.42(m， 2H); 1.49-1.53(m, 2H); 1.58曙1.66(m， 2H); 1.89-1.93(m， 8H); 2.24-2.27(m， 8H); 3.15-3.20(m， 2H); 3.43-3.53(m， 8H); 4.36(se， 1H); 4.70(s， 1H)
7见测值MH+ = 347.40;理论值M = 346.52
实施例6: 7V-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)-AVV-二乙基戊烷-l，5-二胺 根据实施例1所述方法，采用章节l-l)中合成的化合物，合成该目标 化合物。'H-匪R (5 ppm， CDC13) : 1.02(t， 6H) ; 1.36-1.42(m， 2H); 1.49-1.53(m， 2H); 1.58-1.66(m， 2H); 1.87-1.93(m， 8H); 2.40-2.44(m， 2H); 2.49画2.55(m， 4H); 3.15画3.20(m， 2H); 3.43-3.53(m， 8H); 4.34(se, 1H); 4.71(s， 1H)
观测值MH+ = 375.40;理论值M = 374.57
实施例7: N-4-氯代-3-(三氟曱基)苯基-N'-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基
嘧啶_4-基)氨基乙基K甲基)氨基乙基}脲
将含有章节l-2)中制备的N-口-[p…-二吡咯烷-l-基嘧啶4-基)氨基乙 基)-N-甲基乙烷-l，2-二胺(0.1g， 0.3mmol)和4-氯代-3-三氟甲基苯基异氰酸 酯(0,066g, 0.3mmol)的3ml二氯曱烷混合物于23。C搅拌5小时。加入3ml 乙醚，将反应混合物搅拌15分钟。形成的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用 乙醚洗涤。干燥后，获得为白色粉末的固体。反应收率为66%。
JH-NMR (5 ppm， DMSO) : 1.76-1.81(m， 8H) ; 2.24(s， 3H); 2.43-2.50(m， 4H) ; 3.15-3.37(m, 12H) ; 4.71(s， 1H) ; 5.85(se， 1H); 6.23-6.26(se， 1H); 7.50-7.54(m， 2H)， 8.03-804(se， 1H); 9，11(s， 1H)
观测值MH+ = 555.33;理论值M = 554.25
熔点149-151。C
实施例7a: ^[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-^-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基]乙基}脲盐酸盐
将实施例7中制备的N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基I-N'-口-K2-(2，6-二吡 咯烷-1-基嘧啶-4_基)氨基]乙基}(曱基)氨基乙基)脲(0.3g， 0.54mmol)溶于 10ml甲醇中。于23°C，向该溶液中加入1M盐酸乙醚溶液(3.25ml， 3.2mmo1)，然后于此温度下搅拌2小时。采用旋转蒸发仪除去过量的盐酸， 然后将其在乙醚中研磨。获得的固体采用烧结玻璃滤器过滤，用乙醚洗涤。 干燥后，获得浅褐色粉末。
'H-NMR (5 ppm， DMSO): 1.92-2.02(m， 8H); 2.25(m， 2H); 3.06(m, 3H); 3.33陽3.44(m, 16H); 4.卯(s， 1H); 7.20-7.30(m， 2H); 7.58(se， 1H); 7.87(s， 1H); 8.23(s， 1H); 8.99(s, 1H)
只见测值MH+ = 555.20;理论值M = 554.25熔点203-205°C
实施例7b: 画4-氯代-3-(三氟甲基)苯基^-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K甲基)氨基j乙基}脲硫酸盐
将如实施例7制备的N-4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-(2-(2-(2，6-二吡咯 烷-l-基嘧咬-4-基)氨基乙基K曱基)氨基乙基)脲(0.13g， 0.26mmol)溶于lml 二甲基甲酰胺。于23°C，向该溶液中加入1M桥u酸溶液(0.13ml， 0.13mmo1)， 然后于此温度下搅拌30分钟。加入5ml水，将获得的固体采用烧结玻璃 滤器过滤，用水洗涤。干燥后，获得白色粉末。
^-醒R (5 ppm， DMSO) : 1.72-1.86(m， 8H) ; 2.66(s， 3H); 3.02-3.10(m， 4H) ; 3.33-3.44(m， 13H) ; 4,90(s, 1H) ; 7.11(se， 1H); 7.36-7.52(m, 3H); 7.98(s， 1H); 9.66(s， 1H)
观测值MH+ = 555.18;理论值M = 554.25
熔点179-199°C
实施例7c: N-4-氯代-3-(三氟曱基)苯基-N'-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基)氨基1乙基}脲酒石酸盐(tartarate)
将如实施例7制备的N-[4-氯代-3-(三氟曱基)苯基l-N，-(2-K2-(2，6-二吡 咯烷-l-基嘧咬-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基1乙基)脲(0.3g， 0.6mmol)溶于 3ml 二甲基曱酰胺。于23°C，向该溶液中加入1M酒石酸溶液(0.6ml， 0.6mmo1)，然后于此温度下搅拌2小时。加入7ml水，将获得的固体采用 烧结玻璃滤器过滤，用水洗涤。千燥后，获得白色粉末。
，H隱醒R (5 ppm，謹SO) : 1.63-1.82(m, 8H) ; 2.31(s， 3H); 2.64-2.70(m， 4H); 3.24-3.48(m， 13H); 4.17(s， 2H); 4.76(s， 1H); 6.22(se， 1H); 6.54(se，lH); 7.49-7.56(m， 2H); 8.04(s， 1H); 9.32(s， 1H)
观测值MH+: 555.16;理论值M = 554.25
熔点138-145°C
实施例7d: N-l4-氯代-3-(三氟曱基)苯基-N'-口-[(2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基]乙基}脲柠檬酸盐
将如实施例7制备的N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基j-N'-(2-K2-l(2，6-二吡 咯烷-l-基嘧啶4-基)氨基乙基}(甲基)氨基1乙基!脲(0.!21g， 0.38mmol)溶于
492ml 二甲基曱酰胺。于23°C，向该溶液中加入1M柠檬酸溶液(0.38ml， 0.38mmo1)，然后于此温度下搅拌2小时。加入5ml水，将获得的固体采 用烧结玻璃滤器过滤，用水洗涤。干燥后，获得白色粉末。
'H-醒R (5 ppm， DMSO): 1.79-1.84(m， 8H); 2.48-2.78(m, 11H); 3.24-3.48(m， 13H); 4.78(s， 1H); 6.25(se， 1H); 6.36(se， 1H); 7.50-7.56(m， 2H); 8,01(s，lH); 9，16(s， 1H)
观测值MH+^ 555.17;理论值M = 554.25
熔点95-126°C
4匕合物8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20和21
采用类似于实施例7中所述的方法合成。
实施例8: N-千基-N'-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙
基}(甲基)氨基1乙基}脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.79-1.92(m， 8H) ; 2.24(s， 3H); 2.46-2.62(m， 4H); 3.18-3.40(m， 12H); 4.32-4.33(m， 2H); 4.70(s， 1H); 5.07(se， 1H); 5.45(se， 1H); 5.72(se， 1H)， 7.25-7.30(m, 5H)
观测值MH+ = 467.40;理论值M = 466.63
熔点87-89 。C
实施例9: N-(叔-丁基)-N'-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j
乙基}(曱基)氨基1乙基}脲
'H-醒R (S ppm, DMSO): 1.20(s， 9H); 1.79-1.85(m， 8H); 2.20(s， 3H); 2.32-2.44(m, 5H); 3.01画3.03(m， 2H); 3.28-3.40(m, 9H); 4.76(s， 1H); 5.59(se，lH); 5.75(se， 1H); 5.88(se， 1H)
观测值MH+ = 433.40;理论值M = 432.61
熔点107-109°C
实施例10: N-(2-[(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基) 氨基l乙基卜N'-2-噻吩基脲
JH-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.90-1.95(m， 8H) ; 2.26(s， 3H); 2.51-2.65(m， 4H); 3.20-3.54(m， 12H); 4.69(s， 1H); 5.27和5.85(2 se, 1H); 6.39(se， 1H); 6.72-6.77(m， 2H)， 8.80(se， 1H)观测值]\111+ = 459.30;理论值M-458.63 熔点133-135°C
实施例11: A42-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)氨基I乙基K甲基)氨 基l乙基}-7^-[(2/ )-1，2，3,4-四氢萘-2-基1脲
!H-謹R (5 ppm， CDC13) : 1.73画1.92(m， 10H) ; 2.26(s， 3H); 2.49-2.74(m， 7H); 3.17-3.38(m, 12H); 4.67(s， 1H); 4.92-5.60(m， 4H); 7.09 7.27(m， 5H)
观测值MH+-507.40;理论值M = 506.69
熔点93-95。C
实施例12: N-环戊基-N'-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙 基}(甲基)氨基1乙基}脲
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 1.26-1.63(m， 8H); 1.86-1.93(m, 8H); 2.26(s， 3H); 2.46-2.62(m， 4H); 3.19-3，98(m， 12H); 3.98-3.99(m， 1H); 4.72(s， 1H); 4.93-5.20(m， 3H)
观测值MH+ = 445.40;理论值M = 444.62
熔点119-121。C
实施例13: N-(3，5-二甲基异嗜、唑-4-基)-N'-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基 嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基乙基}脲
'H-醒R (5 ppm， CI)C13): 1.76-2.58(m， 21H); 3.20-3.41(m， 12H); 4.73(s，lH); 5.18(se， 1H); 5.65(se， 1H); 6.92(se， 1H)
乂见领、j值MH+ = 472.40;理论值M-471.61
熔点95-97°C
实施例14: N-(2-[P-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨 基j乙基)-N'-(2-呋喃基曱基)脲
化匪R (5 ppm， CDC13) : 1.80國1.94(m， 8H) ; 2.24(s， 3H); 2.38-2.62(m， 4H); 3.19-3.51(m， 12H); 4.31画4.33(m， 2H); 4.70(s， 1H); 5.18(se，lH); 5.45(se， 1H); 5,80(se， 1H); 6.20(d， 2H); 7.27-7.29(m， 1H)
观测值1\111+ = 457.40;理论值M = 456.59
熔点103-105°C实施例15: N-2，l,3-苯并噻二唑-4-基-N'-(2-[(2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧咬 -4-基)氨基]乙基K甲基)氨基乙基}脲
'H-醒R (5 ppm, DMSO) : 1.88画1.93(m， 8H) ; 2.28(s， 3H); 2.60-2.69(m， 4H); 3.18-3.57(m， 12H); 4.66(s， 1H); 5.56(se， 1H); 6.72(se， 1H); 7.50-7.57(m, 2H); 8.30腳8.32(d， 1H); 9，00(s， 1H)
观测值MH+^ 511.40;理论值M = 510.67
炫点126-128 。C
实施例16: N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨 基乙基}(甲基)氨基1乙基}脲
'H-醒R (5 ppm, CDC13) : 1.88-1.95(m， 8H) ; 2.29(s， 3H); 2.50-2.66(m， 4H); 3'20-3.52(m， 12H); 4.72(s， 1H); 5.17(se， 1H); 5.72(se， 1H); 7.14-7.31(m, 4H); 7.87(se+， 1H)
观测值MH+ = 487.36;理论值M = 486.26
熔点71-73°C
实施例17: 1\-(3，4-二氯代苯基)-^-{2-[{2-[(2，6-二吡咯垸-1-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基1乙基}脲
^-醒R (5 ppm， DMSO) : 1.76-1.82(m， 8H) ; 2.23(s， 3H); 2.42-2.50(m， 4H); 3.13-3.37(m， 12H); 4.71(s， 1H); 5.75(se， 1H); 6.22(se， 1H); 7.20画7.43(m， 2H); 7.81(s， 1H); 8.94(s， 1H)
观测值MH+二 521.29;理论值M = 520.22
熔点138-139°C
实施例18: AM2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨 基1乙基}-^-乙基脲
'H画醒R (5 ppm， DMSO): 0.96(t， 3H); 1.79-1.83(m， 8H); 2.19(s， 3H); 2.34-2.49(m， 2H); 2.94-3.07(m， 4H); 3.23-3.39(m， 12H); 4.75(s， 1H); 5.66(se，lH); 5,87(se, 2H)
观测值MH+ = 405.30;理论值M = 404.56
熔点127-129°C
实施例19: N-(4-氯代苯基)-N'-(5-『(2,6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)氨基l戊基}脲
'H画醒R (S ppm，匪SO): 1.03-1.32(m， 6H); 1.78-1.84(m， 8H); 3.05陽3.38(m， 12H); 4.70(s， 1H); 6.00(se， 1H); 6.13(se， 1H); 7.30(dd， 4H); 8.51(s， 1H)
观测值MH+ = 472.35;理论值M = 471.25
熔点192-193°C
实施例20: AM4-氯代-3-(三氟曱基)苯基l-N'-(2-(2-『(2，6-二吡咯烷-l-基 嘧啶-4-基)氨基乙氧基}乙基)脲
'H-醒R (5 ppm, CDCb): 1.6(m， 5H); 2(m， 8H); 3.30-3.71(m， 12H); 4.65(s， 1H); 7.05(se， 1H); 7.30(m， 1H); 7.72(m， 1H); 7.89(d， 1H); 9.03(se，lH)
观测值MH+= 542,20;理论值M二 541.22
熔点79-81°C
实施例21: 1\-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基1-]\'-{3-1{3-|(2，6-二吡咯烷-1-基嘧咬-4-基)氨基j丙基}(甲基)氨基I丙基}脲 观测值MH+ = 583.21;理论值M = 582.28
实施例21a: ]\-14-氯代-3-(三氟曱基)苯基1- '-{3-{3-|(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基j丙基}(曱基)氨基I丙基}脲盐酸盐
根据实施例7a所述方法，采用实施例21中合成的化合物，合成该目 标4匕合物。
'H曙醒R (S ppm, DMSO) : 1.83-1.96(m， 12H) ; 2.73(s， 3H); 3.0-3.53(m， 14H); 5.05(s， 1H); 6.76(se， 1H); 7.51-8.06(m， 4H); 9.53(s， 1H); 10.36(se， 1H); 11.56(se, 1H)
观测值1\ 1+ = 583.17;理论值M^ 582.28
熔点115-117。C
实施例22: N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-l(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨 基乙基}(甲基)氨基]乙基}硫脲
将含有如章节l-2)中制备的N-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)Mj 乙基—N-甲基乙烷-l，2-二胺((0.1g， 0.3mmol)和4-氯代苯基异硫氰酸酯(0.051g， 0.3mmol)的3ml二氯曱烷混合物于23。C搅拌2小时。获得的固体 采用烧结玻璃滤器过滤。用乙醚洗涤后，在真空箱中干燥，获得白色粉末。 反应收率为53%。
^-匪R(5ppm，画SO): 1.77-1.98(m， 8H); 2.30(s， 3H); 2.61-2.67(m， 4H); 3.22-3.71(m， 12H); 4.69(s， 1H); 5,20(se， 1H); 7,05(se， 1H); 7.27-7.35(m， 4H)， 8.3(se， 1H)
观测值MH+ = 503.29;理论值M = 502.24
熔点127-129°C
实施例22a: N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嗜啶-4-基)氨 基j乙基K甲基)Mj乙基}硫脲盐酸盐
采用实施例22中合成的化合物，根据实施例7a所述方法，合成该化 合物。
'H-醒R (5 ppm， DMSO): 1.86-1.93(m， 8H); 2.88(s， 3H); 3.9-3,36(m， 16H); 5.24(se， 1H); 7.35-7.7.49(dd， 4H); 7.73(se， 1H); 8.2(se， 1H); 10.15(se， 1H); 10.70(se, 1H); 11.42(se， 1H)
观测值MH+^ 503.19;理论值M = 502.24
熔点211-213°C
化合物23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 67、 76和77才艮据类似于实 施例22中所述的方法合成。
实施例23: N-(2-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨 基j乙基)-N'-[4-(三氟甲氧基)苯基l硫脲
'H-醒R (S ppm, CDC13) : 1.76-1.95(m， 8H) ; 2.31(s， 3H); 2.61-2.68(m， 4H); 3.21-3.71(m， 12H); 4.70(s， 1H); 5.05(se， 1H); 7.16(d， 3H); 7.42(d，2H); 8.60(se, 1H)
观测值MH+ = 553.40;理论值M = 552.68
熔点118-120°C
实施例24: ]\-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基K甲基)氨
54基j乙基卜N'-(4-氟苯基)硫脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.79誦1.96(m， 8H) ; 2.29(s， 3H); 2.60-2.66(m， 4H) ; 3.21-3.71(m， 12H) ; 4.69(s， 1H) ; 4.95(se， 1H); 7.02-7.32(m， 4H); 8.30(d， 2H)
观测值MH+ = 487.30理论值M = 486.66
溶点115-117。C
实施例25: N-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨 基l乙基卜N'-[4-(三氟甲基)苯基l硫脲
，H-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.77-1.93(m， 8H) ; 2.32(s， 3H); 2.63-2.70(m， 4H); 3.23-3.73(m， 12H); 4.70(s， 1H); 4.25(se, 1H); 7.35(se， 1H); 7.53(d，2H); 7.61(d，2H); 9.00(se, 1H)
观测值MH+ = 537.40;理论值M = 536.67
熔点87-89°C
实施例26: N-(2-[(2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨 基l乙基卜N'-吡啶-3-基石克脲
^-醒R (S ppm， CI)C13) : 1.76-1.97(m， 8H) ; 2.32(s， 3H); 2.63-2.70(m， 4H); 3.23-3.73(m， 12H); 4.70(s， 1H); 4.25(se， 1H); 7.35(se， 1H); 7.53(d，2H); 7.61(d，2H); 9.00(se， 1H)
观测值MH+ = 470.30;理论值M = 469.66
熔点107-109 。C
实施例27: N-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧吱-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨 基l乙基}-]\'-4-(哌梵-1-基磺酰基)苯基硫脲
'H-NMR (5 ppm， CDC13): 1.40-1.43(m， 2H); 1.61-1.67(m， 4H); 1.81-1.94(m， 8H); 2.31(s， 3H); 2.64画2.70(m， 4H); 2.97-3.00(m， 4H); 3.22-3.74(m， 12H); 4.70(s， 1H); 5.30(se, 1H); 7.35(se， 1H); 7.64(d， 2H); 7.78(d,2H); 9.30(se, 1H)
观测值MH+ = 616.40;理论值M^ 615.87
熔点12(M22。C
实施例28: N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧"定-4-基)^J^乙基}(甲基)氨基！乙基卜N'-乙基硫脲
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 1.15(t， 3H); 1.76國1.97(m， 8H); 2.32(s， 3H); 2.63-2.70(m， 4H); 3.20(q， 2H); 3.45-3，73(m， 12H); 4.70(s， 1H); 4,95(se, 1H); 6.75(se， 1H); 6.卯(se, 1H)
观测值MH+^ 421.30;理论值M二 420.63
熔点82-84。C
实施例29:队{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨 基j乙基)-N'-(2-呋喃基甲基)硫脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.76-1.97(m， 8H) ; 2.32(s, 3H); 2.63-2.70(m， 4H); 3.23-3.73(m， 12H); 4.70(s， 1H); 4.75(m， 2H); 5.15(se， 1H); 6.30(d，2H); 6.80(se， 1H); 7.30(d， 1H)
观测值MH+^ 421.30;理论值1\1 = 324.38
熔点99-101°C
实施例30: ]\-{2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨 基j乙基)-N，-(6-苯氧基吡啶-3-基)硫脲
化醒R (S ppm， CDC13) : 1.76-1.93(m， 8H) ; 2.33(s， 3H); 2.61-2.70(m， 4H); 3.23-3.70(m， 12H); 4.70(s， 1H); 5.10(se， 1H); 6.86(d， 1H); 7.12画7.41(m，6H); 7.91画7.99(m， 2H); 8.50(se， 1H)
观测值MH+= 562.30;理论值M^ 561.76
熔点104-106°C
实施例31: N-(2-[(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嗜啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨 基l乙基}-]\'-(四氢呋喃-2-基甲基)硫脲
'H-NMR (5 ppm, CDC13): 1.62(qd， 1H); 1.88-1.94(m， 13H); 2.26(s， 3H); 2.57-2.64(m， 4H); 3.26-4.09(m， 17H); 4.70(s， 1H); 5.21(se， 1H); 7.00(se， 1H)
观测值MH+^ 477.20;理论值M = 476.69
熔点120-122 。C
实施例32: ]\-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨 基j乙基)-N'-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)硫脲
56'H-醒R (S ppm, CDC13) : 1.77-1.95(m， 8H) ; 2.29(s， 3H); 2.59-2.65(m， 4H); 3.23-3.81(m， 20H); 4.86(s， 1H); 4.95(se， 1H); 6.63(d， 1H); 6.88(se，lH); 7.58(d， 1H); 8.02(s， 1H); 8.10(se， 1H)
观测值MH+ = 555.40;理论值M = 554.76
熔点116-118。C
实施例33: N-(2-[(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)氨基乙基}(曱基)氨 基l乙基^N，-[4-(l，3-5悉唑-5-基)苯基l硫脲
'H-醒R(5ppm，CDCl3): 1.79-1.93(m， 8H); 2.30(s， 3H); 2.63-2.66(m, 4H); 3.23-3.72(m， 12H); 4.68(s， 1H); 5.10(se， 1H); 7.28(m， 1H); 7.50画7.60(m， 4H); 7.89(s， 1H); 8.20(se， 1H)
观测值MH+ = 536.40;理论值M = 535.72
熔点104-106°C
实施例34: N-口-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基〉(曱基)氨 基l乙基l-N'-(五氟苯基)硫脲
'H-醒R (S ppm， CI)C13) : 1.80-1.94(m， 8H) ; 2.34(s， 3H); 2.59-2.65(m， 4H); 3.2-3.75(m， 12H); 4.76(s, 1H); 5.10(se， 1H); 7.50(m, 1H)
观测值MH+ = 559.30;理论值M = 558.62 熔点92-94°C
实施例35: N-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨 基j乙基卜N'-(4-甲氧基苯基)硫脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.76-1.95(m， 8H) ; 2.25(s， 3H); 2.57-2.61(m， 4H); 3.19-3.77(m, 15H); 4.56(se， 1H); 4.66(s， 1H); 6.70(se， 1H); 6.91(d，2H); 7.20(d， 2H); 7.80(se， 1H)
观测值MH+ = 499.40;理论值M = 498.70
熔点127-129。C
实施例36: N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨 基j乙基!-N'-(4-苯氧基苯基)硫脲'H-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.78-1.93(m, 8H) ; 2.29(s， 3H);
2.60- 2.65(m， 4H) ; 3.21画3.70(m， 12H); 4.68(s， 1H) ; 4.80(se， 1H); 6.95-7.35(m， 10H); 8.20(se， 1H)
观测值MH十-561.40;理论值M = 560.77 熔点79-81。C
实施例37: N-(2-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨 基l乙基)-N'-l-萘基硫脲
'H画醒R (5 ppm， CDC13) : 1.63-1.93(m， 8H) ; 2.12(s， 3H); 2.36画2.52(m， 4H); 3.01-3.68(m， 12H); 4.40(se， 1H); 4.60(s， 1H); 6.80(se， 1H); 7.52(m，4H); 7.81-7.91(m， 4H)
7见测值MH+ = 519.40;理论值1\1 = 518.73
熔点87-89 。C
实施例38: N-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基K甲基)氨 基l乙基)-N'-(3,4，5-三曱氧基苯基)硫脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.79-1.93(m， 8H) ; 2.30(s， 3H);
2.61- 2.66(m， 4H); 3.21画3.70(m， 12H); 3.82(s， 9H); 4.68(s， 1H); 4.80(se， 1H); 6.61(se，2H); 7.00(se, 1H); 8.3(se， 1H)
观测值MH+^ 559.40;理论值M = 558.75 熔点109-111°C
实施例39: 1\-{2-{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基)氨 基j乙基卜N'-(3-氟苯基)硫脲
观测值MH+ = 487.30;理论值M = 486.66 熔点118-120°C
实施例40: N-(2，4-二氟苯基)-N，-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基j乙基}(甲基)氨基乙基}硫脲
^-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.80-1.95(m， 8H) ; 2.30(s， 3H); 2.64-2.68(m， 4H); 3.22-3.74(m， 12H); 4.68(s， 1H); 5.30(se， 1H); 6.77(m， 1H); 6.97(m, 1H); 7.7(m， 1H); 7.95(m， 1H); 8.80(se， 1H)
观测值1\ 1+ = 505.30;理论值M-504.65熔点124-126°C
实施例41: N-(3，5-二氟苯基)-N'-口-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基l乙基K甲基)氨基j乙基}硫脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.84-1.94(m， 8H) ; 2.30(s， 3H); 2.63-2，69(m， 4H); 3.21-3.71(m， 12H); 4.69(s， 1H); 5.30(se， 1H); 6.51(m， 1H); 7.24(m，2H); 7.45(se， 1H); 9.20(se， 1H)
观测值MH+ = 505.30;理论值M = 504.65
炫点124-126°C
实施例42: N-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基)氨 基l乙基卜N'-(2-氟苯基)硫脲
H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.80-1.94(m, 8H) ; 2.29(s, 3H); 2.62-2.66(m， 4H); 3.22-3.72(m， 12H); 4.67(s， 1H); 5.10(se， 1H); 7.12(m， 3H); 7.25(se， 1H); 7.80(se， 1H); 8.40(se， 1H)
观测值MH十-487,40;理论值M = 486.27
熔点105-107°C
实施例43: ]\-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨 基I乙基—N'-(4-硝基苯基)硫脲
'H甲NMR (S ppm，匪SO) : 1.84-1.94(m, 8H) ; 2.31(s， 3H); 2.65-2.70(m， 4H); 3.22-3.74(m， 12H); 4.70(s， 1H); 5.35(se， 1H); 7.50(se， 1H); 7.82(m，2H); 8.12(d， 2H); 9.50(se， 1H)
观测值1\111+ = 514.35;理论值M-513.26
熔点146-148°C
实施例44: N-(4-叔-丁基苯基)-N'-(2-[(2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基j乙基)(甲基)氨基j乙基}硫脲
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 1.30(s， 9H); 1.79-1.94(m， 8H); 2.27(s， 3H); 2.58画2.62(m， 4H); 3,19-3.69(m， 12H); 4.63(s， 1H); 4.70(se， 1H); 6.91(se，lH); 7.24(m， 2H); 7.39(m， 2H); 8.10(se， 1H)
观测值MH十-525.42;理论值M-524.31
熔点192-194°C实施例45: N-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基j乙基卜N'-4-(4-硝基苯氧基)苯基j硫脲
^画NMR (5 ppm， CDC13) : 1.76-1.94(m， 8H) ; 2.30(s， 3H);2.63-2.68(m， 4H) ; 3.22-3.73(m， 12H) ; 4.69(s， 1H) ; 4.卯(se, 1H);7.00-7.08(m，5H); 7.45-7.47(m， 2H); 8.19(d， 2H); 8.70(se， 1H)
观测值MH+^ 606.35;理论值M-605.29
熔点泡沫状物
实施例46: N-口-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基j乙基)-N'-(4-氟千基)硫脲
，H-匪R (5 ppm， CI)C13) : 1.78-1.94(m， 8H) ; 2.22(s， 3H);2.56-2.63(m， 4H); 3.17-3.67(m， 12H); 4.68(m， 3H); 5.00(se， 1H); 6.80(se，1H); 7.00(m，2H); 7.24(m， 2H)
观测值MH+^ 501.39;理论值M = 500.28
熔点64-66。C
实施例47: N-[2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基j-N'-口-[(2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧梵-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨基乙基}硫脲
'H-NMR (5 ppm, CDC13) : 1.27-2.04(m， 8H) ; 2.27(s， 3H);2.66-2.70(m， 4H); 3.15-3.84(m， 12H); 6.78-6.86(m， 2H); 6.97画7'00(m，1H); 7.19-7.27(m， 1H); 7.79(se， 1H); 8.17(se， 1H); 8.57(d， 1H); 9.01(se，1H); 9.82(se，lH); 10.8(se， 1H)
观测值MH+ = 598.39;理论值M = 597.28
熔点108-110。C
实施例48: ]\-{2-{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基l乙基)-N'-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基j硫脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.77-1.96(m， 8H) ; 2.30(s， 3H);2.62-2.67(m， 4H); 3.22画3.73(m， 12H); 4.69(s， 1H); 5.00(se, 1H); 6.45(s，1H); 7.10(se， 1H); 7.48(d， 2H); 7.65-7，71(m. 3H); 7，88(s， 1H); 8.50(se,1H)
观测值MH+: 535.40;理论值M-534.73溶点116-118°C
实施例49: N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基)氨基j乙基!-N'-(3-硝基苯基)硫脲
^-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.78-1.94(m， 8H) ; 2.32(s， 3H);2.64-2.71(m， 4H); 3.23-3.73(m， 12H); 4.70(s， 1H); 5.30(se， 1H); 7.42(t，2H); 7.96(d， 1H); 8.09(d， 1H); 8.25(s, 1H); 9.50(se， 1H)
观测值MH+二 514.31;理论值M = 513.26
熔点125-127°C
实施例50: N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-{[({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基]乙基}氨基)硫代羰基氨基}^酰胺
化醒R (S ppm， CDC13): 1.75-1.96(m， 8H); 2.17(s， 3H); 2.26(s，6H); 2.61-2.63(m， 5H); 3.18-3.64(m， 12H); 4.60(se， 1H); 6.40(se， 1H);6.50(s， 1H); 7.66(m， 2H); 7.92(m， 2H); 8.00(se， 1H); 9.50(se， 1H)
观测值MH+ = 654.38;理论值M = 653.30
熔点129。C(泡沫状物)
实施例51: N-{2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨基l乙基)-N'-4-(甲硫基)苯基l硫脲
^-NMR (5 ppm， CDC13): 1.80-1.94(m， 8H); 2.28(s， 3H); 2.45(s，3H); 2.60-2.65(m， 4H); 3.21國3.70(m， 12H); 4.67(s, 1H); 4.卯(se， 1H);6.90(se, 1H); 7.23-7.27(m， 4H); 8.30(se， 1H)
观测值MH+= 515.38;理论值M-514.27
熔点67-69。C
实施例52: N-OHP-氯代-5-(三氟甲基)吡啶_2-基1硫基}苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基乙基}硫脲
'H-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.79-l,93(m, 8H) ; 2.33(s, 3H);2.63-2.69(m， 4H); 3.25-3.72(m， 12H); 4.68(s， 1H); 4.80(se, 1H); 7.10(se，1H); 7.49-7.53(m， 4H); 7.76(s， 1H); 8.39(s， 2H)
观测值MH+ = 680.36;理论值M = 679.22熔点97-99 °C
实施例53: ]\-(6-氯代吡咬-3-基)-^-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基K曱基)氨基乙基}疏脲
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.卯-1.94(m， 8H) ; 2.29(s， 3H);2.64-2.71(m， 4H); 3.22-3.74(m， 12H); 4.66(s， 1H); 7.21(d， 1H); 8.36(se，2H); 10.20(se， 1H); 10.80(se， 1H)
观测值MH+ = 504.30;理论值M = 503.23
熔点96-98。C
实施例54: N-4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基乙基}硫脲
^-匪R (S ppm， DMSO) : 1.76画1.94(m， 8H) ; 2.33(s， 3H);2.62画2.70(m, 4H); 3.23-3.70(m， 12H); 4.70(s， 1H); 5.30(se， 1H); 7.30(se，1H); 7.39(d, 1H); 7.64(se， 1H); 7.78-7.79(m， 1H); 9.00(se， 1H)
观测值MH+^ 571.25;理论值M = 570.23
熔点117-1190C
实施例55: ^(3，4-二氯代苯基)-1\'-{2-1{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧淀-4-基)氨基l乙基K甲基)氨基j乙基}硫脲
'H-NMR (S ppm， I)MSO) : 1.78-1.96(m， 8H) ; 2.32(s, 3H);2.61-2.69(m, 4H) ; 3.23画3.70(m， 12H) ; 4.70(s， 1H) ; 5.20(se， 1H);7.21-7.50(m, 4H); 8，60(se， 1H)
观测值MH十-535.25;理论值M: 536.20
熔点148-150°C
实施例56: ^(4-氯代-3-氟苯基)- '-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙基}硫脲
'H-醒R (S ppm， DMSO) : 1,76-1.96(m, 8H) ; 2.33(s， 3H);2.60-2.69(m, 4H) ; 3.23-3.70(m, 12H) ; 4.70(s， 1H) ; 5.00(se， 1H);7.05-7.20(m， 2H); 7.32-7.35(m, 2H); 8.40(se， 1H)
观测值MH十-521.28;理论值M = 520.23
溶点146-148°C实施例57: N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j戊基}硫脲
rH-NMR (5 ppm， CDC13): 1.47-1.94(m, 14H); 3.29-3.63(m， 12H);4.30(se， 1H); 4.72(s， 1H); 6.30(se， 1H); 7.48(d， 1H); 7.64-7.65(m， 2H);7.80(se， 1H)
观测值MH+ = 556.20;理论值M = 555.22
熔点85-87°C
实施例58: N-(4-氯代苯基)-N'-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j戊基}硫脲
^-醒R (5 ppm, CDC13): 1.42-1.95(m, 14H); 3.19-3.66(m， 12H);4.50(se，lH); 4.70(s， 1H); 6.10(se， 1H); 7.20(d， 2H); 7.36(d， 2H); 7.70(se，1H)
观测值MH+ = 488.26;理论值M = 487.23熔点80-82 °C
实施例59: 4-{[({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧咬-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨基j乙基》氨基)硫代羰基l氨基rN-曱基苯磺酰胺
，H-匪R (S ppm， CDC13) : 1.82-1.95(m, 8H) ; 2.31(s， 3H);2.64-2.69(m， 4H); 2.65(s, 3H); 3.22-3.73(m， 12H); 4.20(se, 1H); 4.70(s，1H); 5.30(se，lH); 7.50(se, 1H); 7.74-7.76(m， 4H); 9.50(se, 1H)
观测值MH+= 562.26;理论值M-561.27
熔点102-104°C
实施例60: ^{4-1(4-溴苯基)磺酰基1苯基}-^-{2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧淀-4-基)氨基1乙基H曱基)氨基乙基}硫脲
!H-醒R (S ppm， DMSO) : 1.76-1.94(m， 8H) ; 2.30(s, 3H);2.62-2.69(m， 4H) ; 3.22曙3.70(m， 12H) ; 4.70(s， 1H) ; 5.30(se， 1H);7.61-7.81(m， 7H); 9.00(se， 1H)
观测值MH+ = 689.10;理论值M-686.18
熔点118-120。C
实施例61: 4-{[({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧咬-4-基)氨基1乙基}(曱基)氨基乙基}氨基)硫代羰基1氨基}^^酰胺
'H画麗R (5 ppm， CDC13) : 1.80-1.94(m， 8H) ; 2.30(s， 3H);2.65曙2.66(m， 4H); 3.23-3.71(m, 12H); 4.00(se， 2H); 4.68(s， 1H); 5.30(se，1H); 7.57(m，2H); 7.75(m， 2H)
观测值MH+= 548.28;理论值M-547.25
熔点14(TC(泡沫状物)
实施例62: 4-{[({2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨基j乙基)氨基)硫代羰基氨基卜N-苯基苯磺酰胺
^-NMR (S ppm， CDC13) : 1.80-1.95(m， 8H) ; 2.27(s, 3H);2.62-2.67(m， 4H) ; 3.20-3.71(m， 12H) ; 4.67(s， 1H) ; 5.30(se， 1H);7.03-7.27(m, 10H); 7.70(se， 1H); 7.62(se， 1H)
观测值MH+ = 624,20;理论值M = 623.28
熔点146-148 。C
实施例63: N 6 -{2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基l乙基)-N 2 ,N 4 -二[2-(二甲基氨基)乙基卜N 2 ，N 4 -二曱基嘧啶-2，4，6-三胺
63-1) 6-氯代-N，N'-二[2-(二甲基氨基)乙基-N，N，-二曱基嘧啶-2，4-二胺该中间体根据章节l-l)中所述方法合成。
iH画NMR (5 ppm， CDC13): 2.28(s， 12H); 2.45-2.51(m， 4H); 3.01(s，3H); 3.13(s，3H); 3.31-3.71(m， 4H); 5.7(s， 1H)7见测值MH+^ 315.17;理论值M-314.20
63-2) N 6 (2-[(2-氨基乙基)(曱基)氨基l乙基)-N 2 ，N 4 -二l2-(二曱基氨基)乙基l-N 2 ，N 4 -二甲基嘧啶-2，4，6-三胺该化合物根据章节l-2)中所述方法合成。
'H-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.38(se， 2H) ; 2.25-2.44(m， 15H);2.45-2.51(m，4H); 3.01(s， 3H); 3.13(s，3H); 3.31-3.71(m， 4H); 5.7(s， 1H)观测值MH+ = 396.31;理论值M = 395.35
实施例64: ]\-{2-[2-({2，6-二[2-(二曱基氨基)乙基](曱基)氨基1嘧啶-4-基}氨基)乙基j(曱基)氨基j乙基》-N'-(4-氯代苯基)硫脲根据实施例22所述方法，采用章节63-2)中合成的化合物，合成该化 合物。
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 2.21-2.30(m， 15H); 2.41-2.48(m， 4H); 2.62-2.66(m， 4H); 2.93-3.22(m， 8H); 3.57画3.73(m， 6H); 4.79(s, 1H); 5.00(se, 1H); 6.95(se， 1H); 7.28-7.35(m， 4H); 8.80(se， 1H)
观测值MH+ = 565.27;理论值M = 564.32
熔点胶状物
实施例65: N-(2-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基l乙基)-N-甲基乙烷 -1，2-二胺
65-1) 4，4'-(6-氯代嘧啶-2，4-二基)二吗啉 该中间体根据章节l-l)所述方法合成。
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 3.55(m， 4H); 3.74-3.77(m, 12H); 5.88(s，
1H)
观测值MH+ = 285.10;理论值M^ 284.10
65-2) N-(2-[(2，6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基乙基)-N-曱基乙烷-l，2-二
胺
该化合物根据章节l-2)所述方法合成。
'H-NMR (5 ppm， CDC13): 1; 53(se， 2H); 2.05(s， 3H); 2.46(t, 2H); 2.59(t， 2H); 2.79(t， 2H); 3.33(m， 2H); 3.48(m, 4H); 3.69-4.12(m， 12H); 4.92-4.96(s和se， 2H)
观测值MH+ = 366.29;理论值M = 365.25
实施例66: N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-[(2，6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基j 乙基}(甲基)氨基1乙基}硫脲
根据实施例22所述方法，采用章节65-2)中合成的化合物，合成该化 合物。
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 2.30(s， 3H); 2.61隱2.64(s， 4H); 3.29-3.76(m, 20H); 4.60(se, 1H); 4.86(s， 1H); 6.70(se， 1H); 7.22-7,34(m， 4H); 7.80(se， 1H)
观测值MH+^ 535.20;理论值M = 534.23熔点81-83°C
实施例67: N-(3，4-二氟苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基乙基}(甲基)氨基乙基}硫脲
'H匿醒R (5 ppm, CDC13) : 1.77-1.85(m， 8H) ; 2.32(s， 3H);
2.60- 2.69(m, 4H) ; 3.23-3.70(m， 12H) ; 4.70(s， 1H) ; 5.30(se, 1H); 7.07-7.11(m，3H); 7.40(se， 1H); 8.60(se， 1H)
观测值MH+ = 505.26;理论值M = 504.26 熔点133-135°C
实施例68: N-(2-[(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基)-N-曱基乙烷 -1，2-二胺
68-1) 4-氯代-2，6-二哌咬-l-基嘧啶 该中间体根据章节l-l)所述方法合成。
'H-匪R (5 ppm， CDC13): 1.56-1.66(m， 12H); 3.53(t， 4H); 3.72(t， 4H); 5.82(s， 1H)
观测值MH+二 281.18;理论值M = 280.14
68-2) N-(2-(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基^N-甲基乙烷-l，2-二
胺
该化合物根据章节l-2)所述方法合成。
!H画醒R (5 ppm， CDC13): 1.58-1.67(m， 12H); 2.25(s， 3H); 2.45(t， 2H); 2.59(t， 2H); 2.79(t， 2H); 3.30(m， 2H); 3.48-3.70(m， 8H); 4.80(se， 1H); 4.93(s; 1H)
观测值MH+ = 362.35;理论值1\1 = 361.29
实施例69: N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基j 乙基}(曱基)氨基1乙基}硫脲
根据实施例22所述方法，采用章节68-2)中合成的化合物，合成该化 合物。
'H-NMR (5 ppm， CDC13) : 1.48-1.64(m， 12H) ; 2.30(s， 3H);
2.61- 2.63(m， 4H); 3.26-3.68(m， 12H); 4.60(se， 1H); 4.88(s， 1H); 7.00(s， 1H); 7.27-7.32(m, 4H); 8.00(se， 1H)观测值MH+: 531.24;理论值M = 530.27 熔点76-78 °C
实施例 70 :N 6 -{2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基j乙 基pN 2 ，N 2 ，N 4 ,N 4 -四乙基嘧咬國2，4，6-三胺 70-1) 6-氯代-N，N，N'，N'-四乙基嘧啶-2，4-二胺 该中间体才艮据章节l-l)所述方法合成。
观测值MH+二 257.18;理论值M二 256.14
70-2) N 6 -(2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基乙基〉-N 2 ，N 2 ，N 4 ，N 4 國 四乙基嘧啶-2，4，6-三胺
该化合物根据章节l-2)所述方法合成。
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 1.14(t, 12H); 2.26(s， 3H); 2.45(t， 2H); 2.59(t， 2H); 2,75(t， 2H); 3.30-3.39(m， 2H); 3.45(q， 4H); 3.54(q， 4H); 4.68(se， 1H); 4.81(s， 1H)
观测值MH+ = 337.29;理论值M = 338.28
实施例71: ^{2-[(2-{2，6-二(二乙基氨基)嘧啶-4-基1氨基}乙基)(甲基) 氨基j乙基^N'-(4-氯代苯基)硫脲
根据实施例22所述方法，采用章节70-2)中合成的化合物，合成该化 合物。
'H-匪R (5 ppm， CDC13) : 1.08-1.27(m， 12H) ; 2.31(s， 3H); 2.61-2.65(m， 4H); 3.26-3.68(m， 12H); 4.76(s， 1H); 4.80(se, 1H); 7.00(se, 1H); 7.27-7.30(m, 4H); 8.10(se, 1H)
观测值MH+ = 507.22;理论值M = 506.27
熔点胶状物
实施例 72 :N~6~-{2-l(2-氨基乙基)(甲基)氨基乙 基〉-N 2 ，N 2 ，N 4 ，N 4 -四曱基嘧啶-2，4，6-三胺 72-1) 6-氯代-N，N，N',N'-四甲基嘧啶-2,4-二胺 该中间体根据章节l-l)所述方法合成。
'H-醒R(5ppm，CDCl3): 3.04(s， 6H); 3.13(s，6H); 5.76(s， 1H) 观测值MH+ = 201,29;理论值M = 200.08说明书第51/59页
72-2) N 6 -(2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基〉-N 2 ，N 2 ，N 4 ，N 4 -四甲基嘧啶-2，4，6-三胺
该化合物根据章节l-2)所述方法合成。
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 1.81(m， 6H); 2.24(s, 3H); 2.45(t， 2H); 2.59(t，2H); 2.76(t， 2H); 3.00(s， 3H); 3.09(s， 3H); 3.30(se， 2H); 4.83(s和 se， 2H)
观测值MH+= 282.37;理论值M二 281.23
实施例73: N-(2-(2-([2，6-二(二曱基氨基)嘧啶-4-基j氨基)乙基)(曱基) 氨基j乙基卜N'-(4-氯代苯基)硫脲
根据实施例22所述方法，采用章节72-2)中合成的化合物，合成该化 合物。
rH-NMR (S ppm, CDC13) : 2.31(s， 3H) ; 2.61-2.68(m， 4H); 2.90-3.68(m, 16H); 4.60(se， 1H); 4.79(s， 1H); 6.70(se， 1H); 7.27-7.32(m， 4H); 8.00(se， 1H)
观测值MH十-451.27;理论值M = 450.21
》容点127-129°C
实施例74: N-(2-l(2，6-二氮杂环丁烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基卜N-曱基 乙烷-l，2-二胺
74-1) 2，4-二氮杂环丁烷-1-基-6-氯代嘧啶 该中间体根据章节l-l)所述方法合成。
'H-NMR (S ppm， CDC13): 2.29(q， 2H); 2.37(q， 2H); 4.03(t, 4H); 4.09(t，4H); 5.53(s, 1H); 3
观测值1\111+ = 225.09;理论值M = 224.08
74-2) N-(2-(2，6-二氮杂环丁烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基)-N-甲基乙烷 -1,2-二胺
该化合物根据章节l-2)所述方法合成。 观测值1\ 1+ = 306.43;理论值M-305.23
实施例75: >^-(4-氯代苯基)^-{2-[{2-1(2，6-二氮杂环丁烷-1-基嘧淀-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基乙基}硫脲根据实施例22所述方法，采用章节74-2)中合成的化合物，合成该化合物。
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 2.24-2.42(m， 7H); 2.61-2.66(m， 4H);3.16-3.19(m， 2H) ; 3.76(m， 2H) ; 4.02-4.06(m， 8H) ; 4.49(s, 1H);7.26-7.30(m， 4H); 7. 80(se， 1H); 7.90(se， 1H); 9.5-10(se， 1H)
观测值MH+ = 475.32;理论值M = 474.21
溶点146-148。C
实施例76: N-[4-(二甲基氨基)苯基卜N'-(2-(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨基1乙基}硫脲
'H-醒R (5 ppm， CDCb) : 1.80國1.95(m， 8H) ; 2.30(s， 3H);
2.62- 2.67(m， 4H); 2.90(s， 6H); 3.20-3.71(m, 12H); 4,50(se， 1H); 4.65(s，1H); 6.60(se，lH); 6.70(m， 2H); 7.15(m， 2H); 7.70(se， 1H)
观测值MH+= 512.40;理论值M-511.74熔点127-129°C
实施例77: N-(4-氰基苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基1乙基}硫脲
'H画醒R (S ppm， CDC13) : 1.83國1.95(m, 8H) ; 2.30(s， 3H);
2.63- 2.69(m， 4H) ; 3.21-3.72(m, 12H) ; 4.69(s， 1H) ; 5.30(se, 1H);7.48-7.75(m， 5H); 9.00画10.00(se， 1H)
观测值MH+ = 494.32;理论值M = 493.27熔点107-109°C
实施例78: N 4 -(2-(2-氨基乙基)(曱基)氨基l乙基〉-N 2 ，N 6 -二乙基嘧啶-2，4,6-三胺
78-)6-氯代-N，N'-二乙基嘧咬-2，4-二胺该中间体根据章节l-l)所述方法合成。
'H-醒R ( . ppm, CDCI3) : 1.13(t， 6H) ; 3.14画3.34(m, 4H);4.62-4.78(m， 2H); 5.62(s， 1H)
观测值MH十-200.08;理论值M-201.23
78-2) N 4 -口-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基j乙基》-N 2 ，N 6 -二乙基嘧咬-2,4,6-三胺
该化合物根据章节l-2)所述方法合成。
'H-NMR (S ppm， CDC13): 1.13(t， 6H); 1.30-1.70(se， 2H); 2.16(s, 3H) ; 2.37(t， 2H) ; 2.51(t， 2H) ; 2.71(t， 2H) ; 3.09-3.31(m， 6H); 4.30-4.37(m, 2H); 4.70(s， 1H); 4.87(se， 1H)
观测值MH+二 282.31;理论值M-281.23
实施例79: N-(2-(2-U2，6-二(乙基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙基)(曱基)氨 基乙基卜N'-(4-氯代苯基)硫脲
根据实施例22所述方法，采用章节78-2)中合成的化合物，合成该化 合物。
'H-醒R (5 ppm， CDC13): 1.04(t, 3H); 1.14(t， 3H); 2.20(s， 3H); 2.53-2.56(m， 4H); 3.12-3.22(m， 6H); 3.62(m， 2H); 4.27-4.36(m， 2H); 4.66(s，lH); 4.90(se， 1H); 6.80(se， 1H); 7.26(s, 4H); 8.60(se， 1H)
观测值MH+: 451.25;理论值M: 450.21
熔点142-144°C
实施例80: ]\-[({2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(曱基) 氨基l乙基}氨基)硫代羰基-4-甲氧基苯曱酰胺
将含有如章节l-2)中制备的N-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l 乙基)一N-曱基乙烷-l，2-二胺(0.1g， 0.3mmol)和4-甲氧基苯甲酰基异硫氰酸 酯(0.058g， 0.3mmol)的3ml 二氯曱烷混合物于23。C搅拌2小时。获得的固 体采用烧结玻璃滤器过滤。用乙醚洗涤后，在真空箱中干燥，获得白色粉 末。反应收率为44%。
'H画醒R (S ppm，匪SO) : 1.77画1.98(m， 8H) ; 2.32(s， 3H); 2.61-2.67(m， 4H); 3.22-3.81(m， 12H); 3.85(s， 3H); 4.80(s， 1H); 5.20(se， 1H); 6.97(d，2H); 7.85(d, 2H). 8.9(se， 1H); ll.l(se， 1H)
观测值MH+ = 527.30;理论值M = 526.71
熔点171-173°C
实施例81: N-(4-氯代苯基)-N"-氰基-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶 -4-基)氨基j乙基}(甲基)氨基乙基}胍81-1) N-(4-氯代苯基)-N'-氰基亚氨基硫代氨基曱酸钠 将含有4-氯代苯基异硫氰酸酯(0.036g， 0.2mmol)和氰氨基钠(0.016g， 0.25mmol)的2ml乙醇混合物于100。C加热15分钟。将反应混合物于23°C 搅拌1小时，然后用旋转蒸发仪浓缩。产物无需纯化直接用于下面步骤。 反应收率为100%。
81-2) ^(4-氯代苯基)-^'-氰基^-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-
基)氨基I乙基K甲基)氨基1乙基}胍
将含有如章节l-2)中制备的N-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j 乙基卜N-曱基乙烷-l，2-二胺(0.1g， 0.3mmol)和如章节77-1)中制备的N-(4-氯 代苯基)-N，-氰基亚氨基硫代氨基甲酸钠(0.050g, 0.21mmol)的4ml四氩^^喃 混合物于23。C搅拌10分钟。在20分钟内加入氯化汞，然后再搅拌30分 钟。加入约0.5ml水，然后采用硅藻土过滤反应介质。滤液经硫酸钠干燥， 然后采用旋转蒸发仪浓缩。获得的油状物在Biotage型珪胶柱上经色谱纯 化(洗脱液二氯甲烷-MeOH: 100-0至95-5),获得为白色粉末的固体。 反应收率为66%。
观测值MH+: 511.30;理论值M = 510.273
熔点120-122°C
实施例82: ]\-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(曱基)氨 基j乙基}喹喔啉-2-曱酰胺
在二异丙基乙基胺(0.063ml， 0.36mmol)存在下，将含有如章节l-2)中制 备的N-(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基HV-甲基乙烷-l，2-二胺 (O.lg， 0.3mmol)和查喔啉-2碳酰氯(0.064g， 0.33mmol)的2ml 二氯曱烷混合 物于23。C搅拌2小时。加入10ml水，然后将反应混合物用3 x 10ml的二 氯甲烷萃取。将有机相倒入冰冷的水中，然后用饱和的碳酸氬钠溶液中和， 再用饱和的氯化钠溶液中和。将有^4目经硫酸钠干燥，然后将溶剂采用旋 转蒸发仪排除。获得的油状物在Biotage型硅胶柱上经色谱纯化(洗脱液 二氯曱烷-MeOH: 100-0至90-10),获得为浅黄色粉末的固体。反应收率 为38%。
'H-NMR (S ppm, DMSO): 1.72-1.80(m， 8H); 2.30(s， 3H); 2.49-2.675(m，4H); 3.15-3.50(m， 12H); 4.64(s， 1H); 5.77(se， 1H); 7.92-8.00-(m， 2H); 8.14-8.19(m, 2H)， 8.86-8.88(m, 1H); 9.45(s， 1H)
观测值MH+ = 4卯.30;理论值M = 489.62
熔点146-148°C
下面的化合物83、 84、 85和86根据实施例82中所述类似方法合成。 实施例83: 4-苯曱酰基-N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j
乙基K甲基)氨基乙基}苯曱酰胺
H-醒R (5 ppm， CDC13) : 1.79-1.93(m， 8H) ; 2.35(s， 3H); 2.67-2.68(m, 4H); 3.30-3.57(m， 12H); 4.68(s， 1H); 4.80(se， 1H); 7.20(se， 1H); 7.47-7.87(m， 9H)
观测值MH+= 542.20;理论值M: 541.70
熔点119-121°C
实施例84: N-口-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨 基j乙基}-2-苯氧基丙酰胺
化醒R (S ppm， CDC13): 1.58-1.61(m， 3H); 1.86画1.94(m， 8H); 2.1 l(s， 3H); 2.35-2.60(m， 4H); 3.20-3.54(m， 12H); 4.30(se， 1H); 4.69(s， 2H); 6.94-7.00(m， 4H); 7.30(m; 2H)
观测值MH+二 482.40;理论值M-481.64
熔点110-112°C
实施例85.- N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨 基j乙基)-9-氧^^-9H-药-4-曱酰胺
，H-醒R (5 ppm， DMSO) : 1.76-1.82(m， 8H) ; 2.30(s, 3H); 2.50-2.60(m， 4H) ; 3.18-3,45(m， 12H); 4.61(s， 1H) ; 5.79(se， 1H); 7.33-7.82(m， 7H); 8.60(m; 1H)
观测值MH+ = 540.40;理论值M = 539.68
熔点139-140°C
实施例86: N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧淀-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨 基J乙基}-1-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺力-醒R (5 ppm， CDC13): 1.61-1.77(m, 4H); 1.88-1.93(m， 8H); 2.16(q， 1H); 2.30(s， 3H); 2.50-2.63(m， 4H); 2.83(t， 2H); 3.26-3.51(m， 12H); 4.72-4.75(m， 4H); 6.41(se， 1H); 6.71(d， 1H); 8.46(d; 1H)
观测值MH+ = 591.40;理论值M = 5卯.69
熔点171-173°C
实施例87.* N-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基) 氨基j乙基卜4-硝基^t酰胺
在二异丙基乙胺(0.078ml， 0,36mmol)存在下，将含有如章节l-2)中制备 的N-口-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基)-N-甲基乙烷-l,2-二胺 ((O.lg, 0.3mmol)和2-硝基^t酰氯(0.073g, 0.33mmoI)的5ml 二氯甲烷混合 物于23。C搅拌2小时。加入10ml水，然后将反应混合物用3 x 10ml的二 氯曱烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，然后将溶剂采用旋转蒸发仪排除。 将获得的棕色油状物在Biotage型硅胶柱上经色谱纯化(洗脱液二氯甲烷 -MeOH: 100-0至90-10)，获得为浅黄色粉末的固体。反应收率为23%。
'H-NMR (S ppm， DMSO): 1.79-1.986(m， 8H); 2.08(s， 3H); 2.37-2.38(m， 4H); 2.卯-2.91(m， 2H); 3.15-3.39(s， 10H); 4.73(s， 1H); 5.88(se， 1H); 7.88(se， 1H); 8.025(d， 2H), 8.34(d， 2H)
观测值MH+^ 519.35;理论值]\1 = 518.24
熔点144-145°C
下文中所述化合物88和89根据实施例87中所述类似方法合成。
实施例88,' N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)氨 基l乙基}-3-(三氟甲基)^^酰胺
'H-醒R (S ppm， CDC13) : 1.86-1.94(m， 8H) ; 3.10(s, 3H); 3.24-3.40(m， 16H); 4.80(se， 1H); 7.00-7.50(se， 1H); 7.79-8.10(m， 4H); 11画11.5(se; 1H)
观测值MH+= 542.29;理论值M-541.24
熔点203-205°C
实施例89: ]\-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨 基i乙基}-4-(三氟甲基)^酰胺'H-NMR (S ppm, CDC13) : 1.86-1.94(m, 8H) ; 3.10(s， 3H); 3.24-3.40(m， 16H); 4，80(se， 1H); 7.00画7.50(se， 1H); 7.89-7.97(m， 4H); 11-11.5(se; 1H)
观测值MH+= 542.29;理论值M = 541.24;熔点140-142°C.
本发明化合物的药理学研究
实验方秉
i) 纯化的重组Cdc25C酶的磷酸酶活性测定
通过其脱磷酸化作用将3-0-甲基荧光素-磷酸酯(OMFP)转化为3-0-甲 基荧光素(OMF)，于475 nm处测定反应产物的荧光性，从而评价 MBP-Cdc25C蛋白的磷酸酶活性。该分析可以用于鉴定重组Cdc25酶的抑 制剂。MBP-Cdc25C融合蛋白的制备描述于专利申请PCT WO 01/44467。
该反应在384-孔板中进行，最终体积为50^1。将MBP-Cdc25C蛋白(如 上所述制备)在下列洗提緩冲液中储存20mM Tris-HCl pH 7.4; 250mM NaCl; lmM EDTA; lmM 二石克苏糖醇(DTT); 10mM麦芽糖。在下列反应 緩沖液中将其稀释至浓度为60pM: 50 M Tris-HCl pH 8.2; 50mM NaCI; lmMDTT; 20。/。丙三醇。采用没有加入酶的緩冲液测定背景值。将产物浓 度自40pM稀释，对其进行实验。通过加入溶液OMFP(终浓度为500pM(使 用之前自100%I)MSO(Sigma弁M2629)中的12.5mM储备溶液制备))启动 反应。在一次性384-孔板中于30°C 4小时后，在Victor2读板仪 (EGG-Wallac)上读取OD 475nm处的荧光。自三个独立实验计算抑制酶反 应50%的浓度。仅采用落在S形曲线的线性部分中的值用于线性回归分析。
ii) 抗增生性活性的鉴定
作为实例，研究上文中所述实施例化合物对两种人细胞系Mia-Paca2 和DU145的治疗作用。细胞系DU145(人前列腺癌细胞)和Mia-PaCa2(人 胰腺癌细胞)获自American Tissue Culture Collection (美国典型培养物保 藏中心)(Rockville， Maryland, USA)。在第0天采用细胞接种96-孔板，所 述细胞置于80pl的Dulbecco改良Eagle培养基(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise， 法国)中，该培养基含有10%热灭活的胎牛血清(Gibco-Brl， Cergy-Pontoise，法国)、50000单位/1的青霉素和50mg/l链霉素(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise,法国)和2mM谷氨酰胺(Gibco-Brl， Cergy画Pontoise，法 国)。在第1天，将细胞采用浓度升高至lOpM的每一个实验化合物处理 96小时。在该阶段结束时，通过比色实验方法定量测定细胞增殖，该实 验是基于线粒体脱氢酶在存活细胞中对四唑盐WST1进行裂解，导致甲臜 的形成(Boehringer Mannheim, Meylan，法国)。每个实验浓度测定8次， 一式两份，进行这些实验。对于待实验的每一个化合物，采用落在S形曲 线的线性部分中的值进行线性回归分析，用于评价ICs。抑制浓度。将产物 以1(T2M的浓度溶于二曱基亚砜(DMSO)中，用于培养，最终DMSO浓度 为0.1%。
实验结果
a) 对CDC25酶的结果
实施例1-56、 58-62、 64、 66、 67、 69、 71、 73、 75-77、 80、 81以及 83-89化合物对纯化的重组Cdc25-C酶活性的IC5Q小于或等于10000nM。
在这些化合物中，实施例1-24、 26-56、 58-62、 64、 67、 69、 71、 73、 77、 80、 81以及83-89化合物的ICso小于或等于5000 nM。
在后者中，实施例7、 10、 13-17、 19、 22、 26、 28、 38-40、 43、 44、 46、 47、 49-53、 59-62、 67、 69、 71、 77、 81以及87化合物的ICs。小于 或等于1000nM。
b) 对Mia-Paca2细月包系增殖的结果
实施例7、 10、 11、 15-17、 19-27、 29、 30、 33-49、 51-58、 60、 62、 64、 67、 69、 71、 73、 75-77、 79以及84-89化合物对Mia-Paca2细胞系增 殖的IC5。小于或等于5000nM。
在这些化合物中，实施例7、 10、 11、 20、 22-25、 30、 33-37、 39-41、 43-45、 49、 51、 52、 54-58、 67、 69、 71以及77化合物的ICs。小于或等 于1000nM。
c) 对DU-145细胞系增殖的结果
实施例7、 10、 11、 15-17、 19-25、 27、 29、 30、 33-49、 51-58、 60、 62、 67、 69、 71、 73、 75-77、 88和89化合物对DU-145细胞系增殖的 IC5Q小于或等于5000nM。在这些化合物中，实施例7、 20、 22、 34、 39-41、 43、 49、 52、 54-58、 67、 71和77化合物的ICs。小于或等于1000nM。
权利要求
1.外消旋形式、对映体形式或其任何组合的通式(I)化合物或其可药用盐其中R1代表氢原子、烷基、-C(＝O)-NHR8、-C(＝S)-NHR8、-C(＝S)-NH-C(＝O)-R8、-C(＝N-CN)-NHR8、-C(＝O)-R9或-SO2-R10；R2代表氢原子、C1-C3直链或支链烷基；W代表-NR6-、-CR6R7-、氧原子或硫原子；R6和R7独立代表氢原子或烷基；n或q为2-6的整数，包括2和6；R3代表氢原子或烷基；R4和R5独立代表氢原子、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基；R8代表氢原子或下列基团之一-烷基，-环烷基，-杂环烷基烷基，-任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的杂芳基烷基、杂环烷基、卤素和任选被一或多个相同或不同卤素所取代的芳氧基，-杂芳基烷基，-任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的芳基烷基；烷氧基；烷硫基；二烷基氨基；卤素；卤代烷基；卤代烷氧基；氰基；硝基；杂芳基；任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的杂芳基硫基卤素、卤代烷基；任选被一或多个硝基所取代的芳氧基；任选被一或多个相同或不同卤素所取代的芳基磺酰基；或-SO2NR15R16；-任选被一或多个相同或不同卤素所取代的芳基烷基；或者-下式基团R9代表下列基团之一-任选被一或多个芳基羰基取代的芳基，-任选被C1-C3烷基取代的芳氧基烷基，-杂芳基，-任选被杂芳基取代的杂环烷基，所述杂芳基自身任选被卤代烷基取代；R10代表任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的芳基卤代烷基、硝基；R15和R16可以一起形成包含氮原子的杂环烷基，或者R15和R16独立代表任选被一或多个相同或不同的C1-C3烷基取代的杂芳基、C1-C3烷基、芳基或氢原子。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R4和R5独立代 表氢原子、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基。
3. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R4和R5与它们 所连接的氮原子一起形成杂环烷基。
4. 权利要求l的化合物或其可药用盐，其特征在于W代表-CR6R7-。
5. 权利要求4的化合物或其可药用盐，其特征在于Rl代表 -C(=S)-NHR8、 -C(=S)-NH-C(=0)-R8或-C(=N-CN)-NHR8。
6. 权利要求5的化合物或其可药用盐，其特征在于 -Rl代表一C(:S)-NHR8;-R2代表氢原子；-W代表-CR6R7-;-R6和R7独立代表氢原子或烷基；- R3代表氢原子；- R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成只包含一个氮原子的杂 环烷基；-R8代表任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的 芳基烷基、烷氧基；烷硫基；卣素；卣代烷基；氰基；硝基；任选被 一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的杂芳^i^克基卤素、卤 代烷基；任选被一或多个硝基所取代的芳氧基。
7. 权利要求6的化合物或其可药用盐，其特征在于 -术语杂环烷基代表吡咯烷或哌啶；-芳基和芳氧基中的术语芳基为苯基；并且 -杂芳基硫基为吡^硫基。
8. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于W代表-NR6-或 氧原子。
9. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其特征在于Rl代 表 -C(=0)NHR8 、 -C(=S)-NHR8 、 -C(=S)-NH-C(=0)-R8 、 —C(=N-CN)-NHR8、 —C(=0)-R9或-SOrR10。
10. 权利要求8或9的化合物或其可药用盐，其特征在于R2代表氢原 子，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成只含有碳、氮以及任选的氧 原子的杂环烷基。
11. 权利要求8-10中任一项的化合物或其可药用盐，其特征在于R4 和R5与它们所连接的氮原子一起形成只含有氮原子的杂环烷基。
12. 权利要求8的化合物或其可药用盐，其特征在于 -Rl代表-C(=0)-NHR8、 -C(=S)-NHR8; -R2代表氢原子；-W代表-NR6"或氧原子； -R6代表烷基； -议3代表氢原子；-R4和R5独立代表氢原子、烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮 原子一起形成只含有一个氮原子的杂环烷基；-R8代表任选被一或多个相同或不同的选自下列的基团所取代的芳 基烷基、烷氧基；烷硫基；囟素；卣代烷基；M;硝基；任选被一或 多个相同或不同的选自下列的基团所取代的杂芳I^危基卤素、卤代烷基； 任选被一或多个硝基所取代的芳氧基；-S02NR15R16;-R15和R16独立代表任选被一或多个相同或不同的d-C3烷基所取代 的杂芳基、C广C3烷基、芳基或氢原子；或者R15和R16—起可以形成包含氮原子的杂环烷基。
13. 权利要求12的化合物或其可药用盐，其特征在于 -术语杂环烷基代表吡咯烷或哌啶；-芳基和芳氧基中的术语芳基为苯基；-杂芳基和杂芳基硫基中的术语杂芳基代表吡啶或嘧啶。
14. 权利要求1-6或8-12中任一项的化合物或其可药用盐，其特征 在于芳基、芳氧基、芳基磺酰基、芳基烷基、芳氧基烷基和芳基羰基中的 术语芳基代表苯基、萘基或芴基。
15. 权利要求1-6、 8-12或14中任一项的化合物或其可药用盐，其 特征在于杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基硫基中的术语杂芳基代表呋喃基、 噻吩基、异噁唑基、苯并噻二唑基、吡咬基、喁唑基、吡唑基、嘧咬基或 奮鬼淋基。
16. 权利要求1 -6、 8-12、 14或15中任一项的化合物或其可药用盐， 其特征在于术语环烷基代表环戊基或环己基。
17. 斥又利要求1 -6、 8 - 12或14-16中任一项的化合物或其可药用盐， 其特征在于杂环烷基和杂环烷基烷基中的术语杂环烷基代表四氢呋喃基、 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌t基。
18. 权利要求1的化合物，其特征在于它是选自下列的化合物或其可 药用盐N-(2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基)-N-甲基乙烷-l，2-二胺； ^(3-氨基丙基)->^'-(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)->^曱基丙烷-1,3-二胺； N-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)-N，N'-二甲基-N'-[3-(曱基氨基)丙 基丙烷-l，3-二胺； N-(2，6-二吡咯烷-l-基嗜啶-4-基)戊烷-l，5-二胺； N'-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)-N，N-二甲基戊烷-l，5-二胺； N'-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基)-N，N-二乙基戊烷-l，5-二胺； ^|4-氯代-3-(三氟曱基)苯基1-^-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基j乙基}脲； N-节基-N'-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基)(甲基) 氨基j乙基}脲； N-(叔-丁基)-N'-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙基}脲； N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙 基卜N'-2-噻吩基脲； N-口-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基)(甲基)氨基j乙 基〉-N'-[(2R)-l,2，3，4-四氢萘-2-基]脲； N-环戊基-N'-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基) 氨基l乙基}脲； ^(3，5-二甲基异^悉唑-4-基)-^-{2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基1乙基}脲； N-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基1乙 基卜N'-(2-呋喃基曱基)脲； N-2,l,3-苯并噢二唑-4-基-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧咬-4-基) 氨基j乙基}(甲基)氨基乙基}脲； N-(4-氯代苯基)-N'-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)#^乙基}脲； N-(3，4-二氯代苯基)-N'-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(甲基)#^1乙基}脲； N-口-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K曱基)氨基乙 基〉-N'-乙基脲； N-(4-氯代苯基)-N'-(5-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l戊基》脲； N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基j-N'-(2-(2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基1乙氧基}乙基)脲； N-[4-氯代-3-(三氟曱基)苯基]-N'-(3-[(3-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4曙基)氨基丙基H甲基)氨基丙基}脲； N-(4-氯代苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基乙基}硫脲； N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基j乙 基》-N'-4-(三氟甲氧基)苯基j硫脲； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(甲基)氨基1乙 基^N'-(4-氟苯基)》克脲； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基1乙 基卜N'-4-(三氟曱基)苯基j硫脲； N-(2-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙 基卜N'-吡淀-3-J^危脲； N-卩-[P-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基)氨基]乙 基卜N'-[4-(哌淀-l-基磺酰基)苯基]硫脲； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基)氨基乙 基卜N'-乙基硫脲； N-(2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基乙 基}-]\'-(2-呋喃基甲基)硫脲； N-口-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基)(甲基)氨基j乙 基)-N'-(6-苯氧基吡啶-3-基)硫脲； N-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基)(曱基)氨基j乙 基卜N'-(四氢呋喃-2-基甲基)硫脲； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基 基卜N'-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)硫脲； N-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基 基卜N'-4-(l，3-噁唑-5-基)苯基]硫脲； N-(2-口-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基 基)-N'-(五氟苯基)硫脲； N-口-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基 基卜N'-(4-曱氧基苯基)硫脲； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基)氨基 基)-N'-(4-苯氧基苯基)硫脲； N-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基 基卜N'-l-萘基硫脲； N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K甲基)氨基 基^N'-(3，4,5-三甲氧基苯基)硫脲； N-{2-[{2-|(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基 基卜N'-(3-氟苯基)硫脲； N-(2，4-二氟苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基 基}(曱基)氨基1乙基}硫脲； N-(3，5-二氟苯基)-N'-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基 基}(曱基)氨基乙基}硫脲； N-(2-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基 基卜N'-(2-氟苯基)硫脲； 1\-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(曱基)氨基 基卜N'-(4-硝基苯基)硫脲； N-(4-叔-丁基苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基 基}(曱基)氨基]乙基}硫脲； N-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基 基)-N'-l4-(4-硝基苯氧基)苯基j硫脲；乙乙乙乙乙乙乙乙乙乙 乙乙乙乙 N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}(曱基)氨基1乙 基卜N'-(4-氟节基)硫脲； N-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-基-N，-(2-[口-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧 啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基乙基}硫脲； N-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基乙 基卜N'-[4-(lH-吡唑-l-基)苯基l硫脲； N-(2-[(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙 基)一N'-(3-硝基苯基)硫脲； N-(4,6-二曱基嘧啶-2-基)-4-U((2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基j乙基}(曱基)氨基1乙基}氨基)硫代 氨基}苯磺酰胺； N、2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基)(甲基)氨基j乙 基〉—N'-[4-(曱硫基)苯基]硫脲； N-(4-([3-氯代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基l硫基)苯基)-N，-口-K2-[(2，6-二 吡咯垸-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基j乙基}硫脲； N-(6-氯代吡啶-3-基)-N'-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基
乙基}(甲基)氨基]乙基}硫脲； ^4-氯代-3-(三氟曱基)苯基卜^-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙基}硫脲； N-(3，4-二氯代苯基)-N'-口-[(2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基j乙基}硫脲； N-(4-氯代-3-氟苯基)-N，-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j 乙基K曱基)氨基乙基}硫脲； N-[^氯代-3-(三氟曱基)苯基I-N'-(5-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基j戊基)疏脲； N-(4-氯代苯基)-N'-(5-l(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j戊基》硫脲； 4-{[({2-{2-1(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基1乙 基!氨基)硫代羰基j氨基)-N-曱基苯磺酰胺； ^{4-[(4-溴苯基)磺酰基]苯基}-1\'-{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶 -4-基)氨基乙基)(曱基)氨基j乙基}硫脲； 4-{({2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(曱基)氨基乙 基}氨基)硫代羰基氨基} M酰胺； 4-{[({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基乙 基》氨基)硫代羰基氨基LN-苯基^t酰胺； N 6 -(2-(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基)-N 2 ，N 4 -二[2-(二曱基 氨基)乙基卜N 2 ，N 4 -二甲基嘧啶-2，4，6-三胺 N-{2-l[2-({2，6-二[[2-(二曱基氨基)乙基l(甲基)氨基j嘧啶-4-基)氨基) 乙基j(甲基)氨基乙基)-N'-(4-氯代苯基)硫脲； N-(2-[(2，6-二吗啉-4-基嘧咬-4-基)氨基]乙基)-N-甲基乙烷-l，2-二胺 N-(4-氯代苯基)-N' - {2- [ {2- [(2，6- 二吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基1乙 基}(甲基)氨基乙基}硫脲； N-(3，4-二氟苯基)-N，-口-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙 基}(曱基)氨基1乙基}硫脲； N-(2-(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基)-N-甲基乙烷-l，2-二胺； N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基1乙基}硫脲； N 6 -(2-[(2-氨基乙基)(曱基)氨基j乙基卜N 2 ，N 2 ，N 4 ，N 4 -四 乙基嘧啶-2，4，6-三胺； N-(2-(2-U2，6-二(二乙基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)(曱基)氨基j乙 基}-]\'-(4-氯代苯基)硫脲； N 6 -(2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]乙基)-N 2 ，N 2 ，N 4 ,N 4 -四 甲基嘧咬-2，4，6-三胺；。1\-{2-[(2-{2，6-二(二曱基氨基)嘧啶-4-基1氨基}乙基)(曱基)氨基乙 基卜N'-(4-氯代苯基)硫脲； N-口-[(2，6-二氮杂环丁烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基)-N-曱基乙烷 画l，2-二胺； N-(4-氯代苯基)-N'-(2-K2-(2，6-二氮杂环丁烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(甲基)氨基1乙基}硫脲； N-[4-(二甲基氨基)苯基]-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨 基j乙基}(甲基)氨基乙基}硫脲； N-(4-氰基苯基)-N'-口-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基]乙基}硫脲； N 4 -口-[(2-氨基乙基)(曱基)氨基乙基)-N 2 ，N 6 -二乙基嘧啶 -2，4，6-三胺 N-(2-[(2-([2,6-二(乙基氨基)嘧啶-4-基氨基)乙基)(曱基)氨基j乙 基》-N'-(4-氯代苯基)硫脲； N-((2-K2-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基1乙 基}氨基)硫代羰基1-4-曱氧基苯甲酰胺； N-(4-氯代苯基)-N"-氰基-N，-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基乙基}胍； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K曱基)氨基j乙基} 奮喔啉-2-甲酰胺 4-苯甲酰基-^{2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨基1乙基}苯甲酰胺； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基K甲基)氨基1乙 基}-2-苯氧基丙酰胺； N-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K甲基)氨基j乙 基}-9-氧代-911-芴-4-甲酰胺； N-(2-K2-l(2，6-二吡咯垸-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基j乙 基}-1-4-(三氟甲基)嘧咬-2-基哌咬-4-甲酰胺； N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基)(曱基)氨基j乙 基}-4-贿基苯磺酰胺； N-(2-K2-l(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基乙 基}—3-(三氟曱基)苯磺酰胺； N-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基乙 基}一4-(三氟甲基)苯磺酰胺。
19.权利要求1的化合物，其特征在于它是选自下列的化合物或其可 药用盐 N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-(2-(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙氧基)乙基)脲 N-(4-氯代苯基)-N，-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j戊基〉脲 N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-(2-口-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基) 氨基1乙氧基}乙基)脲 N-4-氯代-3-(三氟曱基)苯基-N'-(3-K3-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l丙基}(曱基)氨基l丙基}脲 N-(4-氯代苯基)-N'-口-[口-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙 基}(甲基)氨基1乙基}硫脲 N-口-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶4-基)氨基乙基}(甲基)氨基1乙 基^N'-[4-(哌啶-l-基磺酰基)苯基j硫脲 ]\-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基K曱基)氨基乙 基}-1\'-(五氟苯基)碌b脲 N-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(曱基)氨基乙 基}—N'-(4-甲氧基苯基)硫脲 N-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基1乙 基卜N'-(4-苯氧基苯基)硫脲 N-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基j乙 基}-N'-(3-氟苯基)硫脲 N-(2，4-二氟苯基)-N'-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K曱基)氨基J乙基}硫脲 N-(3，5-二氟苯基)-N'-(2-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基K甲基)氨基1乙基}硫脲 N-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基K曱基)氨基j乙 基pN' -(4-硝基苯基)硫脲 N-(4-叔-丁基苯基)-N'-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基1乙基}硫脲 N-(2-K2-(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基)(曱基)氨基j乙 基}_]\，—(3-硝基苯基)硫脲 N-(4，6-二曱基嘧啶-2-基)-4-{[({2-[{2-[(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基l乙基H曱基)氨基乙基}氨基)硫代羰基氨基}^酰胺； N-(2-[(2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基乙 基卜N'-4-(曱硫基)苯基硫脲 N-(4-(3-氯代-5-(三氟曱基)吡啶-2-基j硫基)苯基)-N'-(2-K2-(2,6-二 吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基]乙基}硫脲 N-4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-(2-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙基}(曱基)氨基1乙基}硫脲 N-(3，4-二氯代苯基)-N'-(2-K2-l(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙 基}(甲基)氨基1乙基}硫脲 N-(4-氯代-3-氟苯基)-N'-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j 乙基}(曱基)氨基]乙基}硫脲 N-[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基-N'-(5-[(2,6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨 基1戊基}硫脲 N-(4-氯代苯基)-N'-(5-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧吱-4-基)^J^戊基)硫脲 4-{({2-[{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基乙基}(甲基)氨基乙 基》氨基)硫代羰基l氨基)-N-曱基苯磺酰胺 ^{4-(4-溴苯基)磺酰基苯基}- '-{2-[{2-[(2,6-二吡咯烷-1-基嘧咬-4-基)氨基I乙基)(甲基)氨基I乙基}硫脲 4-{[({2-|{2-(2，6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基}(甲基)氨基1乙基}氨基)硫代羰基l氨基}苯磺酰胺； 4-{[({2-1{2-(2,6-二吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基1乙基)(甲基)氨基j乙 基}氨基)硫代羰基氨基}-]\-苯基苯磺酰胺 N-(3，4-二氟苯基)-N'-口-K2-[(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙 基H曱基)氨基乙基}硫脲 N-(4-氯代苯基)-N，-口-K2-[(2，6-二哌啶-l-基嘧啶-4-基)氨基l乙基}(曱基)氨基乙基}硫脲 >}-{2-[(2-{2，6-二(二乙基氨基)嘧啶-4-基]氨基}乙基)(甲基)氨基j乙 基卜N'-(4-氯代苯基)硫脲 N-(4-氰基苯基)-N'-口-K2-(2，6-二吡咯烷-l-基嘧啶-4-基)氨基j乙 基K曱基)氨基j乙基}硫脲。
20.权利要求1中所定义的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于A)使通式(II)化合物其中z、 z，和z"代表卤素原子，与其中R4和R5如权利要求1中所定义的通式R5R4NH的胺反应， 反应温度为-5。C至5。C之间，反应在惰性溶剂中进行， 形成通式(IV)化合物(IV)其中R4和R5如权利要求1所定义，z"代表囟素原子；B) 然后将获得的通式(IV)化合物通过加热至150。C到250。C之间的 温度与通式R3HN-(CH2)n-W-(CH2)q-NRlR2的二胺反应，在后者中R3、 W、 n和q如4又利要求1所定义并且Rl和R2独立^表氢原子或烷基，从而形成其中Rl和R2独立代表氢原子或烷基的通式(I)化合物；C) 获得其中Rl既不为氢原子也不为烷基的通式(I)化合物，可以将 如上所获得的其中Rl为氢原子的相应化合物与下列化合物反应 通式R8NCY的异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物，其中Y代表硫或氧 原子并且R8如权利要求1所定义，反应温度在10。C和30。C之间，反应溶R-;4R-剂选自二氯曱烷、1，2-二氯曱烷或二甲基甲酰胺，获得其中Rl代表-C(=Y)-NHR8的通式(I)化合物(化合物lb);<formula>formula see original document page 15</formula> 或通式R8C(0)NCS的羧基-异硫氰酸酯衍生物，其中R8如权利要求1所定义，反应温度在10。C和3(TC之间，反应溶剂选自二氯曱烷、1,2-二氯甲烷或二甲基甲酰胺，获得其中Rl代表-C(^S)-NHC(-0)R8的通式(I)化合物(化合物Ic);<formula>formula see original document page 15</formula> 或通式(IX)的氰基乙烯衍生物的盐形式，其中R8如权利要求1所定<formula>formula see original document page 15</formula>反应温度为极性溶剂的回流温度，获得其中Rl代表-C(=N-CN)-NHR8的通式(I)化合物(化合物Id);<formula>formula see original document page 15</formula> 或其中z，代表卤素原子并且R9如权利要求1所定义的通式R9C(0)z，的酰卣化合物，该反应在叔胺存在下进行，反应温度在10。C和30。C之间，反应溶剂为惰性溶剂；或者其中R9如权利要求1所定义的通式R9C02H化合物，该反应在肽偶合试剂存在下进行，反应温度在10°C和3(TC之间(优选20°C)，反应溶剂为惰性溶剂，获得其中Rl代表-C(=())-R9的通式(I)化合物(化合物Ie); 或式R10SO2Z，的芳基磺酰卣化合物，其中z，代表卣素原子并且R10如权利要求1所定义，该反应在叔胺存在下、在选自二氯甲烷、1，2-二氯甲烷或二曱基甲酰胺的溶剂中、于l(TC至30。C的温度下进行，获得其中Rl代表-S02-R10的通式(I)化合物(化合物If):
21，工业化合物，其特征在于它选自下列化合物 2，4-二氮杂环丁烷-1-基-6-氯代嘧啶； 6-氯代-N，N'-二12-(二曱基氨基)乙基j-N，N'-二甲基嘧啶曙2，4-二胺。
22. 药用组合物，该药用组合物含有作为活性物质的权利要求1-19中任一项的通式(I)化合物或此类化合物的可药用盐以及至少一种可药用赋形剂。
23. 作为药物的权利要求1 - 19中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐。
24. 权利要求1-19中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防选自下列疾病或下列病症的疾病或病症癌症、癌性增生性疾病、非癌性增生性疾病、神经退行性疾病、寄生虫病、病毒感染、自发性脱发、外源性物质导致的脱发、辐射导致的脱发、自身免疫性疾病、移植排斥反应、炎性疾病或过敏症。
25. 权利要求24的用途，其特征在于制备的药物预期用于治疗或预防癌症。
26. 权利要求25的用途，其特征在于待治疗或预防的癌症选自结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、睾丸癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脊髓癌、颈癌、舌癌、头癌以及肉瘤、癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、白血病和黑素瘤。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)的三氨基嘧啶衍生物，其中R1、R2、W、R3、R4和R5为可变基团。这些化合物具有Cdc25-磷酸酶抑制活性。本发明也涉及这些化合物的合成方法，也涉及含有这些化合物的治疗组合物及其作为药物的用途。
文档编号C07D409/12GK101687816SQ200880014571
公开日2010年3月31日 申请日期2008年4月30日 优先权日2007年5月4日
发明者A-M·莉拜哈道尔, D·庞斯, D·比戈, G·普雷沃 申请人:益普生制药股份有限公司