专利名称：异*唑-咪唑衍生物的制作方法
异噁唑-咪唑衍生物本发明涉及对GABA Aci 5受体结合部位具有亲和性和选择性的异噁唑-咪唑衍生 物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物能用 作认知增强剂(cognitive enhancer)或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。具体而言，本发明涉及式I的芳基_异噁唑-4-基-咪唑衍生物，
权利要求
式I的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢、卤素或C1 7 卤代烷氧基；R3是苯基或6 元杂芳基，其任选被一个或多个下列基团取代卤素，C1 7 烷基，其任选被卤素、羟基或氰基取代，C1 7 烷氧基， S(O)m C1 7 烷基，其中m是0、1或2，氰基，硝基， C(O)Ra，其中Ra是C1 7 烷基，C1 7 烷氧基，羟基， (CH2)n C3 7 环烷基， (CH2)n (3 至7 元杂环烷基)，其任选被C1 4 烷基、卤素、羟基或氧代基取代， O (CH2)n C3 7 环烷基， NC(O)C1 7 烷基， NC(O)OC1 7 烷基， C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立地是氢，C1 7 烷基， (CH2)p (3 至7 元杂环烷基)，其任选被C1 4 烷基、卤素、羟基或氧代基取代， (CH2)p (5 或6 元杂芳基)或 (CH2)r 苯基，其各自任选被卤素、C1 4 烷基、C1 7 卤代烷基、C1 7 烷氧基、氰基或硝基取代， (CH2)q C3 7环烷基，C1 7 卤代烷基，C1 7 炔基，或者Rb和Rc与它们所键合的氮一起形成任选含有1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子的5 至7 元杂环烷基，其中该5 至7 元杂环烷基任选被一个或多个C1 4 烷基、卤素、羟基或氧代基取代；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4；r是0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐。F2008800239424C00011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是氢或卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是苯基或6-元杂芳基，其任选被一个或 多个下列基团取代卤素，C1^7-烷基，其任选被商素、羟基或氰基取代，-烷氧基， 氰基， 硝基，-C (O)Ra，其中 Ra 是C1-7_焼基 -烷氧基， 羟基，-C (0) NRbR%其中Rb和Re独立地是 氢，3-至7-元杂环烷基，其任选被Cy-烷基、商素、羟基或氧代基取代， -(CH2)q-C3^7-环烷基，其中 q 是 0、1、2、3 或 4， C1^7-卤代烷基，或者Rb和Re与它们所键合的氮一起形成任选含有1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原 子的5-至7-元杂环烷基，其中该5-至7-元杂环烷基任选被一个或多个CV4-烷基、卤素、 羟基或氧代基取代。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R3是任选被取代的苯基，所述 化合物选自3-苯基-4- (1-苯基-IH-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑，4_ [1- (4-氟-苯基)-IH-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑，1-{4-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，3-苯基-5-三氟甲基-4-[1- (4-三氟甲基-苯基)-IH-咪唑-4-基]-异噁唑，4-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苄腈，4-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯， 4_ [1- (4-硝基-苯基)-IH-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑，3-苯基-4-(1-对甲苯基-IH-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑，4-[1- (4-甲氧基-苯基)-IH-咪唑-4-基]-3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑，N-环丙基甲基-4- [4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2，2，2-三氟-乙 基)_苯甲酰胺，N-环丙基-4-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， 4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)_咪唑-1-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)_苯甲酰胺，吗啉-4-基-{4- [4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-甲酮，{4-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-硫吗 啉-4-基-甲酮，1-(4-{4- [3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4- [1- (4-三氟甲基-苯基)-IH-咪唑_4_基]-异噁唑，4-{4-[3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈，4- {4-[3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯， 4- {4-[3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸，2-(4- {4- [3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-丙 烷-2-醇，3-(4-氟-苯基)-4- [1- (4-硝基-苯基)-IH-咪唑-4-基]-5-三氟甲基-异噁唑，4-{4-[3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， N-环丙基甲基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5_三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，4- {4-[3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基} -N- (2，2，2-三 氟-乙基)-苯甲酰胺，N-环丙基-4- {4- [3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯 甲酰胺，(1,1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)-(4- {4- [3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁 唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-甲酮，1-(4-{4- [3- (4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，3-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-4- [1- (4-三氟甲基-苯基)-IH-咪唑_4_基]-异噁唑，4-{4- [3- (4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苄腈，或3- (4-氯-苯基)-4- [1- (4-硝基-苯基)-IH-咪唑-4-基]_5_三氟甲基-异噁唑。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R3是任选被取代的吡啶基，所 述化合物选自2-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-5-三氟甲基-吡啶， 6-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酸甲酯，N-环丙基甲基-6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)_咪唑-1-基]-烟酰胺，6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-Ν-(2，2，2-三氟-乙 基)_烟酰胺，N-环丙基-6-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-烟酰胺，6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)_咪唑-1-基]-N-(四氢-吡 喃-4-基)_烟酰胺，吗啉-4-基-{6-[4-(3_苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡 啶-3-基}_甲酮，{6-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}_硫吗 啉-4-基-甲酮，1-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5_三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡 啶-3-基)_乙酮，6- {4-[3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-烟腈，N-环丙基甲基-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5_三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪 唑-1-基}-烟酰胺，6- {4- [3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基} -N- (2，2，2-三 氟-乙基)-烟酰胺，N-环丙基-6- {4- [3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑基}-烟 酰胺，6- {4-[3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基} -N-(四氢-吡 喃-4-基)_烟酰胺，(1,1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)-(6- {4- [3- (4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁 唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶-3-基)-甲酮，2-(6-{4-[3-(4-氟-苯基)-5_三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡 啶-3-基)_丙烷-2-醇，6-{4-[3-(4_氯-苯基)-5_三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-Ν-环丙基甲 基-烟酰胺，6- {4- [3- (4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基} -N- (2，2，2-三 氟-乙基)-烟酰胺，6- {4- [3- (4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基} -N-环丙基-烟 酰胺，6- {4- [3- (4-氯-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基} -N-(四氢-吡 喃-4-基)_烟酰胺，(6-{4-[3-(4-氯-苯基)-5_三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡 啶-3-基)-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)-甲酮，或N-环丙基-6- {4- [3- (3-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-咪唑基}-烟 酰胺。
6.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R3是被取代的吡嗪基，即5-[4- (3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-甲酸环丙基酰胺。
7.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R3是嘧啶基，即2-[4-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)_咪唑-1-基]-嘧啶。
8.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，
9.根据权利要求1所述的式I化合物，其可用权利要求8的方法获得。
10.一种药剂，其含有至少一种权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物和至少一 种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10所述的药剂，其用于治疗与GABAAa 5受体结合部位有关的疾病。
12.根据权利要求10所述的药剂，其用于治疗认知障碍或用作认知增强剂。
13.根据权利要求10所述的药剂，其用于治疗阿尔茨海默病。
14.权利要求1至7中任意一项所述的式I化合物在制备用作认知增强剂的药剂中的 用途或在制备治疗认知障碍的药剂中的用途。
15.根据权利要求14所述的式I化合物的用途，用于制备治疗阿尔茨海默病的药剂。
16.上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及对GABA A α5受体结合部位具有亲和性和选择性的异噁唑-咪唑衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物能用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。具体而言，本发明涉及式(I)的芳基-异噁唑-4-基-咪唑衍生物其中R1、R2和R3如说明书中所述。
文档编号C07D413/14GK101965344SQ200880023942
公开日2011年2月2日 申请日期2008年6月12日 优先权日2007年6月22日
发明者A·托马斯, B·布特尔曼, H·柯纳斯特, R·雅各布-劳特恩 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司