一种硫色酮类化合物及其合成方法和在制备抗真菌药物中的应用的制作方法

专利名称：一种硫色酮类化合物及其合成方法和在制备抗真菌药物中的应用的制作方法
种硫色酮类化合物及其合成方法和在制备抗真菌药物中的应用
背景技术：
近二十年来，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用，导管介入治疗，特别是艾滋病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。尤其是侵入性真菌感染的发生率在不断增大，对人类健康造成了严重危害。引起侵入性真菌感染的最常见致病菌包括念珠菌属(占侵入性真菌感染病例的70%-90%)以及曲霉菌(10%-20%)。在免疫系统受损的AIDS患者中，危及生命的全身性真菌感染的发生率增长迅速。
抗真菌药物按其结构和作用机制可分为多烯类抗真菌药物、棘白菌素类抗真菌药物、嘧啶类抗真菌药物、丙烯胺类抗真菌药物、唑类抗真菌药物等五个大类。
目前临床治疗系统性真菌感染的常用药物有多烯类(两性霉素B及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲噁唑等。以上抗真菌药物多存在毒性大的问题。随着以上药物临床副作用的出现及耐受现有抗真菌药物的真菌不断增多，开发新的更有效的抗真菌药物成为一个研究热点和发展趋势。
1985年，Hiroyuki Nakazumi等研究发现具有3-甲基硫色酮结构的化合物对酵母菌、霉菌及毛癣菌、小孢子丝菌、新型隐球菌等几种重要的病源菌都有明显的抑菌作用。该类化合物作为具有药用价值的新的抗真菌分子实体，对该类化合物的抗真菌活性及构效学的研究正在成为抗真菌药物研发的热点。3-甲基硫色酮的结构如下
目前对硫色酮抗真菌活性的研究方向主要集中在以下几个方面。1、以3-甲基硫色(满)酮为母体的化学修饰
该方法采用保留硫色酮2位H原子及3位甲基，化学修饰主要在硫色酮的6位和7位，通过在6位引入羟基、烃氧基、卤素等基团，在7位引入卤素，特别氟原子，有利
5于增强化合物的抗菌活性或拓宽化合物的抗真菌谱。以3-甲基硫色(满)酮为母体的化学修饰有如下两种结构式
2、对硫色(满)酮3位取代基进行的化学修饰
通过硫色满酮3位氢原子的反应活性和不含a -H的芳甲醛及杂芳环甲醛发生羟醛缩合而在3位引入芳亚甲基。研究表明，在硫色满酮3位引入苯亚甲基或呋喃亚甲基，有利于抗真菌活性的提高。
以硫色(满)酮3位取代基进行的化学修饰结构式如下
Rs 2 R5 0
R5， R8 =H ，烃基
R6=H， -OH， -OR， -F， -CI，烃基
R7=~F, -CI， H，烃基
R3: ^CH—Ar
R3': -CH2—Ar
R5， R8 =H ，烃基
R6=—0H， —OR, -F，
R产-F， 一Cl
3、对硫色(满)酮1位硫原子进行的化学修饰利用硫色(满)酮l位所具有的芳硫醚结构，通过选择不同氧化剂将该芳硫醚结构氧化成亚砜或砜。体外抗真菌实验表明，硫色(满)酮-l-一氧化物及硫色(满)酮-1，l-二氧化物可明显增加抗酵母菌及霉菌的活性。以硫色(满)酮l位硫原子进行的化学修饰结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
r5， r8 =h ，烃基 r =ch—ar
R6=H， -OH， -OR， -F， -CI,烃基
R7=-F， -CI, H，烃基 R3':—CH2—Ar
4、对硫色(满)酮4位羰基的化学修饰将硫色(满)酮结构的4位羰基进行化学修饰，得到硫色满酮縮氨基硫脲类化合物，结构式如下<formula>formula see original document page 7</formula>
R5， R8=H，烃基 R6=H， -OH, -OR, -F, -CI，烃基
R7=-F， -CI, H，烃基 R3=H,烃基
以上化学修饰方法主要集中在硫色酮的1、 3、 4位，修饰后的化合物只能增加对特定真菌的抗菌的抗菌活性，还不能满足广谱抗真菌活性的要求。

发明内容
本发明的目的是提供一种硫色酮类抗真菌化合物，该化合物对常见致病真菌以及深 部真菌感染都具有较强的抑菌活性，而且具有毒性低，稳定性好、抗真菌谱广，安全性 好等特点。本发明还提供该硫色酮类抗真菌化合物的的制备方法及其在制备治疗系统性 真菌感染的药物中的应用。
硫色酮类抗真菌化合物，其结构式如式I所示
<formula>formula see original document page 8</formula>
式I中Ri选取自如式II的五元含氮芳杂环基团。
f 7
一N、
A或—NA
》
或
R7
"A 或 R8
或-n^
R8 式II
其中R7、Rs 、 R9分别独立地选自氢、甲基、硝基或氰基；
式i化合物中r2为d-c12的脂肪族烃基或选自式m的基团,
<formula>formula see original document page 8</formula>或
<formula>formula see original document page 8</formula>其中n表示O、 1、 2、 3;
z为五元或六元芳环或含有氨基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰 基中的一个或多个取代基的五元或六元芳环；
所说的五元芳环优选为咪唑、噻唑或噻二唑，其中更优选为1H-咪唑-4-基、5-氨 基-l, 2, 4-噻二唑-3-基、2-氨基-噻唑-4-基；
所说的六元芳环优选为苯基或吡啶环，其中更优选为邻位或/和对位含有氨基、甲基、 三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰基中的一个或多个取代基的的苯基；
所说R2优选为CrC6脂肪族烃基，其为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基或其高碳链的正构、异构的饱和烃基，或为乙烯基、烯 丙基、丙烯基、烯丁基或丁烯基的正构或异构的不饱和烃基，或为环状烃基或有取代基 的环状烃基，包括环丙基、取代环丙基、环丁基、取代环丁基、环戊基、取代环戊基、 环己基或取代环己基。
式I中的R3选自Q-C4的烃基、氢、氟、氯、溴或碘。
式I中的R4选自氢、氟、氯、溴、碘或如式IV的五元或六元含氮杂环。
其中W、 V、 Y、 G分别独立地选自氢、Q-C4的烃基、羟基、CrQ的烃氧基、
氨基或被CrC4的烃基一元或多元取代的氨基，及上述基团取代后形成的光学异构体， L是氢或d-C4的烃基或羟基及d-C4的烃氧基；
式I中的Rs为氢、氟、氯、溴、碘、CrQ的烃基、羟基、d-C4的烃氧基、氰基、
硝基、氨基或被d-C4的烃基一元或多元取代的氨基。
式I中的R6为氢、氟、氯、溴、碘、Q-Q的烃基、羟基、d-C4的烃氧基、氰基、 硝基、氨基或被CrC4的烃基一元或多元取代的氨基。
本发明式I化合物还包含其在药物制剂学上所容许的盐。 本发明提供式I化合物的制备方法如下
用式V化合物与二硫化碳在碱性条件下縮合、环合形成如式VI的2-巯基硫色酮衍生
物的盐(即式vi化合物)，再和式vn化合物反应而得式i化合物。式v、式vi和式vn化
合物结构分别如下:
式v 式vi 式vn
其中R4'选自氢、氟、氯、溴或碘；M表示无机碱金属离子或有机碱； Rl、、 R3、、 R5、、 R6的定义分别同前。
所说的式V化合物，可以通过下列方法制备:
其中，X2表示单质卤素，优选为氯或溴；X表示F、 Cl、 Br、 I、羟基、环氧乙烷 基或硫酸酯；R4'选自氢、氟、氯、溴或碘。
当目的产物式I化合物中的R4选自氢、氟、氯、溴或碘时，则作为原料的式V化 合物中的R4'与R4相同，式I化合物的合成反应过程及机理如下由于R4'与R4相同，因此所得的I，即为所需的目的产物式I。
当目的产物式I化合物中的R4选自如式IV的五元或六元含氮杂环时，作为原料的式 V化合物中的R4'则选自氟、氯、溴或碘，需将上述反应所得的式I，再与R4—H反应， 得产物式I 。
此时化合物I的合成反应过程及机理如下
Re0
R3、
R4，，、x
R5
R5
，'
R6
R3、
R5
R，X
、S一
R4—H
式I
式I即为目的产物，其中R4为:
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从原料式V到产物式I的多步反应过程中，可以采用分步合成法，也可以采用一步
合成法。所说的一步法是指上述每步反应生成的中间产物不经分离而直接进入下一步反 应；所说的分步法是指将每步反应生成的中间产物进行分离和纯化，随后进入下一步反 应。即以物式V化合物为原料，经与二硫化碳碱性缩合而得到式VI化合物，将该中间产 物式VI分离纯化后再与式W化合物反应，所得产物分离和纯化后，得产品式I化合物或 得中间体式I'化合物，后者式I'化合物经与R4-H反应，得产品式I化合物。
反应体系可选择二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二 氧六环等不含活泼氢的有机溶剂。所用的碱性物质包含有机碱，例如三乙胺、三丁胺、 二异丙基乙胺、吡啶、对二甲氨基吡啶等，也可以是无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾等无水碱性化合物。
本发明根据氮唑类抗真菌药物的作用机制和构效学关系，以其作为先导化合物，利 用拼接原理和生物电子等排原理，在硫色酮的2位引入烃硫基以及被一个或多个氢、甲 基、硝基、氰基等基团选择性取代的五元含氮芳杂环，是一种含硫色酮结构的全新抗真 菌化合物。
本发明提供式I硫色酮类化合物在制备治疗真菌感染疾病的药物中的应用。 本发明通过测定最低抑菌浓度MIC (即化合物能抑制试验微生物生长的浓度)对本 发明化合物的抗真菌活性进行了体外评价。将真菌菌株植入一系列加入了特定浓度的试 验化合物的容器中，然后将每个容器在35'C下培养16-20小时。检査这些容器，看是否 存在真菌生长，记录相关的浓度，可用于该试验的微生物包括白色念珠菌、烟曲霉、毛 癣菌属、小袍子菌属、絮状表皮癣菌、粗球袍子菌和光滑球拟酵母。
试验证实，本发明的化合物是有用的，因为它们在动物、特别是包括哺乳动物(最 特别是人类)体内具有药理学活性。具体地说，本发明的化合物可用于治疗或预防局部 真菌感染，包括由假丝酵母属、毛癣菌属、小袍子菌属或表皮癣菌属引起的感染。另外， 它们可用于治疗由白色假丝酵母所引起的粘膜感染。它们还可以用于治疗由以下真菌引 起的全身真菌感染例如白色假丝酵母、新型隐球酵母、黄曲霉、烟曲霉、球袍子菌属、 副球袍子菌属、组织胞浆菌属或芽生菌属。此类化合物能与普通化疗可接受的稀释剂或载体相混合，如果需要也可以以药物 形式使用其他的赋形剂，例如以溶液、霜剂、栓剂、软膏、溶液等药物剂型的形式做局 部涂抹使用。同时也可以与另外一些抗菌剂如两性霉素B、制真菌素、抗滴虫霉素、拟 青霉素、克霉素(抗真菌l号)等混合使用。
本发明的药物活性化合物可以单独使用或配制成药物组合物来使用，所述药物组合 物除含活性的硫色酮成分外还含有药物可接受的载体、助剂或稀释剂。可以通过多种方 式将该化合物进行给药，例如口服给药、局部给药或非经肠道给药(静脉注射或肌肉注 射)。该药物组合物可以是固态形式，如胶囊剂、片剂、粉末等，或者是液态形式，如 溶液、悬浮体或乳液。注射用组合物可制备成安瓶中的或多剂量容器中的单位剂型，并 且可以含添加剂如悬浮剂、稳定剂和分散剂。该组合物可以是即用的形式，或者是在递 送时用适合的载体如无菌水进行再组成的粉末形式。
本发明的化合物也可以以栓剂或阴道剂的形式进行给药，或者以洗液、溶液或乳膏 的形式进行局部使用。
除了医疗作用，本发明提供了式I硫色酮类化合物在对植物或动物真菌病害的防治 中的应用。
式I硫色酮类化合物可作为农业和园艺杀菌剂，对各种植物病原体疾病非常有效， 如稻瘟病、大麦和小麦的粉霉病及其他各种寄主植物(如黄瓜苹果、葡萄)的粉霉病、 小麦的锈病、燕麦的冠锈和其他各种寄主的锈病，西红柿的晚疫病及其他寄主植物的病 原性腐烂等。
此类化合物用作农业和园艺杀菌剂的活性成分时，杀菌剂制成适合以农药等普通 的方式使用的形式，例如把杀菌剂制备成粉尘状、颗粒状、细粒状、可湿性粉末、可乳 化的浓縮液、油溶液、气溶胶、悬浮粉尘、熏蒸剂、适用于加热或其4也物理手段使其活 性成份蒸发的制剂；也可与辅助剂混合制成片剂类，并且将此类杀菌+几本身或将其用水 稀释成适当体积后涂布于蔬菜、花卉、工业用谷物、果树，其他树类的主茎和叶片上。 给药的剂量在很大程度上取决于所用的具体化合物、配制的具体组合物、给药途径、 受体的属性和状况，以及治疗的具体部位和有机体。然后，由医生或兽医来判断对具体 优选的剂量和施用路径的选择。然而，通常将该化合物以约5mg/天至1.0g/天的量对哺 乳动物受体进行非经肠道给药或口服给药。这些剂量是平均情况的示范，可能在个别的 情况中使用较高或较低的剂量，这类剂量在本发明的范围之内。而且，可以一次性或分 成多份给药。
具体实施例方式
通过以下实施例提供的具体实施方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说明， 对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例; 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 实施例l
i- (2， 4-二氟苯基)-2- (m-咪唑-i-基)-乙酮的合成
化学结构式为
在装有电动搅拌器的250mL三口烧瓶中加入咪唑(8.84g， 0.13mol)、 TEBA (lg，)、 碳酸钾(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲垸(50mL)，使之悬浮，室温下搅拌30min。放入 冰浴，缓慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2,4-二氟苯乙酮(19. lg， O.Olmol)溶液，滴 毕后室温反应6h。反应完毕后，减压回收溶剂，把残留物倒入300niL冰水，搅拌下用lmol/L 盐酸调PH至5.0，静止分层，水层用饱和碳酸氢钠溶液中和至P^7，得到淡黄色固体。 粗品用丙酮重结晶，得18. 4g淡黄色晶体化合物1-(2， 4-二氟苯基)-2-(lH-咪唑-l-基)-乙酮，收率为82.7%，熔点为73-75°C。
EA:实测值C。/。59.58; H%:3.59;N%: 12.69，
理论值C0/。
59.46;H%:3.63;N%:12.6，
NMR(DMSO-d6) : 8.00-8.08 (m， 1H)， 7.49-7.57 (m， 2H)， 7.31-7.37 (m， 1H),7.10(m， 1H), 6.91 (s， 1H), 5.56-5.57 (d， 2H). ESI: 223.06(M+H)。
实施例2
1-(2， 4-二氟苯基)-2-(lH-1, 2, 4-三唑-1-基)乙酮的合成
化学结构式为:
在装有电动搅拌器的250mL三口烧瓶中加入1H-1，2,4-三唑(9.0g， O.13mol)、 TEBA
(lg，)、碳酸钾(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲烷(50mL)，使之悬浮，室温下搅拌30min。移入冰浴，缓慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2,4-二氟苯乙酮(19.1g， O.Olmol)溶液， 滴毕后室温反应6h。反应完毕后，减压回收溶剂，把残留物倒入200mL冰水，搅拌下 用lmol/L盐酸调PH至5.5，静止分层，水层用饱和碳酸氢钠溶液中和至PH=7. 5，得到 淡黄色固体。粗品用丙酮重结晶，得19.7g淡黄色晶体化合物1-(2,4-二氟苯 基)-2-(1H-1，2,4-三唑-1-基)乙酮，收率为88.5%，熔点为104-105。C。 EA:实测值C%:54.56; H%:3.04; N%:18.75，
理论值C。/。
53.82;H%:3.16; N%: 18.83，
NMR(DMSO-d6): 8.11-8.12 (m， 1H)， 8.02 (s, 1H)， 7.61-7.62 (m， 1H), 7.08 (m，
1H), 6.82 (s, 1H)， 5.23-5.25 (d， 2H). ESI: 224.06(M+H)。 实施例3
1-(2-氟苯基)-2-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)-乙酮的合成 化学结构式为
在装有电动搅拌器的250mL三口烧瓶中加入1H-l，2,4-三唑(9.0g， 0.13mol)、 TEBA (lg，)、碳酸钾(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲烷(50mL)，使之悬浮，室温下搅拌30min。 移入冰浴，缓慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2-氟苯乙酮(17.3g， O.lmol)溶液，滴 毕后室温反应6h。反应完毕后，减压回收溶剂，把残留物倒入200mL冰水，搅拌下用 lmol/L盐酸调PH至5.5，静止分层，水层用饱和碳酸氢钠溶液中和至PH=7.5，得到淡 黄色固体。粗品用丙酮重结晶，得淡黄色晶体化合物1-(2-氟苯基)-2-(111-1,2,4-三唑-1-基)-乙酮15.5g，收率为75.6%，熔点为125-128°C。
EA:实测值C%:58.58; H%:3.97; N%:20.55 ，
理论值C0/。
58.53;H%:3.93; N%: 20.48，
NMR(DMSO陽de) : 8.25 (s， IH)， 7.99-8.04 (m， 3H)， 7.20-7.28 (m， 2H), 5.65 (s， 2H). ESI: 206.07(M+H)。 实施例4
1- (2-氟苯基)-2- (1H-咪唑-l-基)-乙酮的合成 化学结构式为
15在装有电动搅拌器的250mL三口烧瓶中加入咪唑(8.84g， 0.13mol)、 TEBA (lg，)、 碳酸钾(20.7g， 0.15)，再加入二氯甲垸(50mL)，使之悬浮，室温下搅拌30min。放入 冰浴，缓慢滴加溶于20mLDMF中的a-氯-2-氟苯乙酮(17.2g， O.Olmol)溶液，滴毕后 室温反应6h。反应完毕后，减压回收溶剂，把残留物倒入300mL冰水，搅拌下用lmol/L 盐酸调PH至5.0，静止分层，水层用饱和碳酸氢钠溶液中和至P^7，得到淡黄色固体。 粗品用丙酮重结晶，得15. 8g淡黄色晶体化合物1-(2-氟苯基)-2-(lH-咪唑-1-基)-乙酮， 收率为81.8%，熔点为68-73°C。
EA:实测值C。/o:65.03;Ho/o:4.51;No/o: 13.81， 理论值C。/。
64. 70;H%:4.44;N%:13.72， NMR(DMSO-d6) : 8.02-8.06 (m， 1H)， 7.53-7.57 (m， 2H)， 7.32-7.37 (m， 1H), 7.10-7.12 (m， 2H),7.03(m， 1H)， 4.99-5.01 (d， 2H).
实施例5
1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙酮的合成 化学结构式为<formula>formula see original document page 16</formula>
在装有电动搅拌器的500mL三口烧瓶中加入2-甲基-5-硝基-lH-咪唑(12.7g， O.lmol)、 TEBA (lg，)、碳酸钾(20.7g， 0.15mol)，再加入丙酮(100mL)，室温下搅 拌30min。滴加a-氯-2,4-二氟苯乙酮(21g， O.llmol)的50mL丙酮溶液，室温搅拌反 应过夜。反应完毕后，减压回收溶剂，把残留物倒入200mL冰水中，搅拌下析晶，过 滤收集析出固体，70%的乙醇中重结晶，得22g类白色晶体1-(2,冬二氟苯基)-2-(111-2-甲基-5-硝基咪唑-l-基)乙酮(4e)，收率为80.3%，熔点为154°C-156°C。 EA:实测值C%:51.56; H%:3.24; N%: 15.01 ，
理论值C。/。
51.25;H%: 3.23; N%: 14.94，
NMR(CDC13) : 7.94 (m， IH)， 7.73 (s， IH)， 7.15-7.17 (m， IH)， 6.88 (s， 1H), 5.27(s,lH),2.33(s，3H)-ESI:282.06(M+H)。
实施例6
2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成
化学结构式为:
三口瓶中加入1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g，22. 4腿o1)、 DMS0 30mL、 NaOH (1.8g， 45咖o1)，搅拌下升温至40。C，在此温度下滴加二硫化碳(2g， 26. 3mmo1)的5mL DMS0的溶液。滴毕，控温45°C-50。C搅拌反应，TLC监测反应(展开 剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加碘甲烷 (3.2g，22.4mmo1)的10mL DMSO溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌下倒 入50mL冰水中，0'C-5'C搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇中重结晶，得2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮4.6g,收率71%:， m. p. :208。C-210。C 。 EA:实测值C%:49.09; H%:2.70; N%: 14.36，
理论值C0/。
49.13;H%:2.75; N%: 14.32.
NMR(DMSOd6) : 8.63 (s， IH)， 8.32-8.34 (m， IH)， 8.22 (s， 1H), 7.95-7.97 (m， 1H), 7.49-7.53 (m,lH), 2.65 (s,3H).ESI:294.0(M+H)。
三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1)、 DMSO 30mL、 NaOH (1.8g, 45咖o1)，搅拌下升温至40°C，在此温度下滴加二硫化碳 (2g, 26. 3mrao1)的5mL DMSO的溶液。滴毕，控温45°C-50'C搅拌反应，TLC监测反应(展 开剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，将反应液搅拌
实施例7
2-巯基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成
化学结构式为:下倒入50mL冰水中，混合液中加入lOOmL乙酸乙酯搅拌后分层，取水层，用6mol/L的 盐酸调pH至5.5-6，析出固体，0'C-5'C搅拌析晶，过滤收集固体，50mL水洗涤，抽干， 5(TC鼓风干燥，得2-巯基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮4. 3g，收率68%， m.p. :264。C-266°C。
EA:实测值C%:47.49; H%:2.14; N%:15.06，
理论值C。/。
47.30;H%:2.17; N%: 15.04.，
NMR(DMSO-d6): 11.30-11.60 (s， IH)， 9.87 (s， IH)， 9.02 (s, 1H), 8.16-8.19 (m， IH)， 7.44-7.45 (m,lH), 7.25-7.28 (m,lH).ESI:280.0(M+H)。 实施例8
2-苄硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-1， 2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1 )、 DMS0 30mL、 Na0H (1.8g， 45鹏o1),搅拌下升温至40。C，在此温度下滴加二硫化碳(2g， 26. 3mmo1)的5mL DMS0的溶液。滴毕，控温45°C-50'C搅拌反应，TLC监测反应(展开 剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加溴节(3.9g， 22.4rarao1)的10mLDMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌下倒入50mL 冰水中，0'C-5'C搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇中重结晶，得2-苄硫基-7-氟-3-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮6g，收率72.8%， m.p. :146-148°C
EA:实测值C呢58. 59; H%:3. 24; N%:11.41，
理论值CM : 58.52;H%:3.27;N%: 11.37.
NMR(DMS0~d6) : 8.64 (s， 1H) ， 8.37-8.38 (m， 1H) ， 8.24 (s， 1H)， 8.00-8.02 (m， 1H) ， 7. 55—7. 56 (m， 1H) ， 7. 42—7. 44 (m， 2H) ， 7. 34-7， 37 (m， 2H), 7. 29—7. 32 (m， 1H)， 4. 51 (s， m)。 实施例9
2-正十二烷硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
18三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1 ， 2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g，22. 4鹏o1 )、 DMS0 30mL、 NaOH (1.8g， 45鹏o1)，搅拌下升温至40。C，在此温度下滴加二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mL DMSO的溶液。滴毕，控温45°C-5(TC搅拌反应，TLC监测反应(展开 剂为丙酮异丙醇=6: 1, GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加正十二垸基 溴(5.6g， 22.4ramo1)的10mLDMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌 下倒入50mL冰水中，lOOmL乙酸乙酯提取，有机层用50niL的饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠千燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓縮，残留物硅胶拌样，柱层析分离(100-200 目的层析硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇=10: l的混合液)，收集的组分浓縮至干，所 的油状物异丙醇中重结晶得2-正十二烷硫基-7-氟-3-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮 4.7g，收率47%, m.p. :74。C-76。C。 EA:实测值C%:61.79; H%:6.74; N%:9.56,
理论值C0/。
61.71;H%:6.76;N%:9.39，
NMR(DMSOO : 8.64 (s， 1H)， 8.37-8.39 (m， 1H)， 8.23 (s， 1H)， 7.97-7.99 (m,lH)，7.52-7.56(m,lH), 3.14-3.16 (m,2H), 1.63-1.67 (m，2H)， 1.22-1.27 (m,18H), 0.83-.086
(q，3H).
实施例10
2- (2，4-二氯苄硫基)-7-氟-3- (1H-1，2，4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-1， 2， 4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4romo1 )、 DMS0 30mL、 NaOH (1. 8g, 45ramo1)，搅拌下升温至40°C ，在此温度下滴加二硫化碳 (2g,26.3咖ol)的5mLDMS0的溶液。滴毕，控温45°C-5CTC搅拌反应，TLC监测反应(展 开剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加2， 4-二氯苄氯(4.4g， 22.4ramo1)的20mL DMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅 拌下倒入80mL冰水中，0°C-5。C搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇氯仿=1: 1的混合 溶剂中重结晶，得2- (2, 4-二氯苄硫基)-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮 6.8g，收率69.1%， m.p. :160。C-162。C。
EA:实测值C%: 49. 39; H%: 2. 34: N%: 9. 62,理论值C% : 49. 32; H%: 2. 30; N%:9. 59. NMR(DMS0~d6) : 8.66 (s， 1H) ， 8.37—8.39 (m， 1H) ， 8.24(s， IH)， 8.01-8.02 (m，lH)， 7.62—7.68 (m，lH), 7.44—7.61 (m, 2H) ， 7.42—7.43 (ra, IH)， 4.55 (s，2H). 实施例11
2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1, 2， 4-三氮唑-l-基)乙酮 (5g,22.4隱o1)、 DMS0 30raL、 NaOH (1. 8g, 45醒o1)，搅拌下升温至40。C，在此温度下滴 加二硫化碳(2g,26.3raraol)的5mL DMS0的溶液。滴毕，控温45°C-50。C搅拌反应，TLC 监测反应(展开剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温， 滴加溴乙酸乙酯(3.8g，22.4mmo1)的lOmL DMSO溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日， 将反应液搅拌下倒入50mL冰水中，lOOmL乙酸乙酯提取，有机层用50mL的饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物硅胶拌样，柱层析分 离(100-200目的层析硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯甲醇=10: 1的混合液)，收集的组分 浓缩至干，所得油状物异丙醇中重结晶，得淡黄色固体化合物2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3-
(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮3.8g，收率46.3%， m.p.:121°C-124°C 。 EA:实测值C%:49.35; H%:3.34; N%: 11.62， 理论值C0/。 : 49.30;H%: 3.31;N%: 11.50.
NMR(DMSO-de) : 8.50-8.52 (m， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 8.16 (s， 1H)， 7.28-7.31 (m,2H), 4.21"4.25 (q,2H), 3.85 (s,2H), 1.27-1.30 (UH)。 实施例12
2-烯丙硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化学结构式为<formula>formula see original document page 21</formula>
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-( 1H-1， 2， 4-三氮唑-l-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1)、 DMS0 30mL、 NaOH(1.8g， 45mmo1)，搅拌下升温至4(TC，在此温度下滴加二硫化碳(2g， 26.3咖ol)的5mL DMS0的溶液。滴毕，控温45°C-5CTC搅拌反应，TLC监测反应(展开 剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加烯丙基氯(1.8g， 22.4nimo1)的10mLDMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌下倒入50mL 冰水中，lOOmL乙酸乙酯提取，有机层用50mL的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤除去干燥剂，滤液减压浓縮，残留物硅胶拌样，柱层析分离(100-200目的层析硅胶， 洗脱剂为乙酸乙酯甲醇=10: l的混合液)，收集的组分浓縮至千，残留物异丙醇中重 结晶，得2-烯丙硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮3. lg，收率43.7%， m. p. :112。C-115。C。
EA:实测值C%:52.73; H%:3.25; N%: 13.21, 理论值C。/。
52.65;H%: 3.16;N%: 13.16，
NMR(CDC13) : 8.49-8.52 (m ， 1H) ， 8.27 (s ， 1H) ， 8.17 (s ， 1H), 7.26-7.30 (1^2印,5.80-5.86(111,111),5.36-5.39(41印,5.27墨5.29((1,111)， 3.72-3.74(d,2H).
三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22.4mmol)、 DMS0 30mL、 NaOH (1.8g, 45腿o1)，搅拌下升温至40°C ，在此温度下滴加二硫化碳 (2g，26.3mmol)的5mLDMS0的溶液。滴毕，控温50'C搅拌反应，TLC监测反应(展 开剂为丙酮异丙醇=6: 1,GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加溴乙烷(2. 5g， 22.4mmo1)的lOmL DMSO溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌下倒入50mL 冰水中，0°C-5。C搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇中重结晶，得2-乙硫基-7-氟-3-( 1H-1，
实施例13
2-乙硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成
化学结构式为:
212， 4-三唑-l-基)硫色酮5.3g，收率77%， m.p. :157。C-159。C。 EA:实测值C%:50.89; H%:3.24; N%:13.76， 理论值C% 50.80;H%: 3.28;N%: 13.67。
NMR(CDC13) : 8.50-8.52 (m， IH)， 8.27 (s， IH)， 8.18 (s， 1H), 7.27-7.30 (m，2H): 3.10-3.15 (q,2H), 1.39-1.42 (t,3H)。 实施例14
2-氰甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮(5g,22.4mmo1)、 DMS0 30mL、 NaOH (L8g， 45ramo1)，搅拌下升温至40。C，在此温度下滴加二硫化碳(2g， 26. 3mmo1)的5mL DMS0的溶液。滴毕，控温45°C-50'C搅拌反应，TLC监测反应(展开 剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加氯乙腈 (1.7g,22.4mmo1)的10mLDMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌下倒 入50raL冰水中，0°C-5C搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇:氯仿=4: 1的混合溶剂中重 结晶，得2-氰甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮5.6g，收率78.8%， m. p. :172。C-174°C。
EA:实测值C%:48.97; H%:2.30; N%:17.67， 理论值C% : 49.05;H%: 2.22;N%: 17.60，
NMR(DMSO-d6) : 8.76 (s, 1H), 8.41-8.44 (s， IH)， 8.29 (s， 1H), 8.10-8.12 (m,lH), 7.59-7.63 (m,lH), 4.49 (s，2H) 实施例15
2-正丁硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1-(2， 4-二氟苯基)-2-(1H-1 ， 2， 4-三氮唑-1-基)乙酮(5g， 22. 4mmo1)、DMSO 30mL、 NaOH (1. 8g， 45mrao1)，搅拌下升温至40°C ，在此温度下滴加二硫化碳 (2g，26.3隱ol)的5mLDMSO的溶液。滴毕，控温45。C-5(TC搅拌反应，TLC监测反应(展 开剂为丙酮异丙醇=6: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴加溴丁垸 (3. lg，22.4Mno1)的10mL DMSO溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌下倒 入50mL冰水中，(TC-5'C搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇中重结晶，得2-正丁硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1_基)硫色酮6.2g，收率83%， m. p. :127。C-129°C。 EA:实测值C%:53.76; H%:4.24; N%:12.56， 理论值C% : 53.71;H%: 4.21;N%: 12.53，
丽R(DMSO-d6) : 8.62 (s， IH)， 8.30-8.33 (m， IH)， 8.22 (s， 1H), 7.91-7.92 (m,lH), 7.47-7.50 (m,lH)， 3.11-3.14 (t,2H), 1.58-1.64(m,2H), 1.31-1.38(m,2H), 0.84-0.87(t,3H)。 实施例16
2-甲硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)乙酮5g U7.8mmo1)、 DMS0 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5mmo1),搅拌下升温至40。C，在此温度下滴 加二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mLDMS0的溶液。滴毕，控温45°C-50。C搅拌反应，TLC 监测反应(展开剂为丙酮石油醚=8: 1， GF254板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴 加碘甲烷3.2g (22.4mmo1)的lOmL DMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液 搅拌下倒入50mL冰水中，0'C-5"C搅拌析晶，过滤收集固体，异丙醇中重结晶，得2-甲硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮4. lg，收率65%， m.p. :244。C -246°C。
EA:实测值C%:47.89; H%:2.94; N%: 11.88 ， 理论值C% : 47.85;H%:2.87;N%:11.96。
NMR(CDC13) : 8.51-8.54 (m， IH)， 7.64 (s， IH)， 7.28-7.38 (m， 2H), 2.69 (s,3H), 2.26 (s,3H), ESI:352.01(M+H)。 实施例172-乙氧酰甲硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮5g (17.8隱o1)、 DMSO 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5mmo1),搅拌下升温至40。C，在此温度下滴 加二硫化碳(2g， 26.3隱ol)的5mLDMS0的溶液。滴毕，控温45'C-5(TC搅拌反应，TLC 监测反应(展开剂为丙酮石油醚=8: 1， GFw板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴 加溴乙酸乙酯3.7g (22ramo1)的10mL DMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应 液搅拌下倒入50mL冰水中，用100mL氯仿提取混合液，有机层用50mL水洗涤，无水硫 酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压至干，柱层析分离(100目-200目层析硅胶，乙 酸乙酯甲醇=50: 1作为洗脱剂)收集的组分浓縮至干，残留物异丙醇中重结晶，得 2-乙氧酰甲硫基-7-氟_3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮3.6g，收率48%, m.p. :172。C-174。C。
EA:实测值C%:48.19; H%:3.34; N%:9.86， 理论值C% : 48.22;H%:3.33; N%: 9.92，
NMR(CDC13) : 8.51-8.54 (m， IH)， 7.67 (s， IH)， 7.33-7.36 (m, 2H), 4.25A29 (q,2H), 3.88-3.96 (m,2H), 2.29(s,3H), 1.30-1.33(t，3H)。 实施例18
2-乙硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮(5g， 17. 8mmo1)、 DMSO 30mL、 Na0H 1. 5g(37. 5mmo1)，搅拌下升温至40。C，在此温度下滴加 二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mL DMSO的溶液。滴毕，控温45°C-50'C搅拌反应，TLC监测反应(展开剂为丙酮石油醚=8: 1， GFw板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴
加溴乙烷(2.0g, 18nnrol)的5mLDMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅 拌下倒入50mL冰水中，搅拌析晶，过滤收集析出固体，异丙醇中重结晶，得2-乙硫基 -7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮2.9g,收率45%， m. p. : 178°C-180°C EA:实测值C%:49.29; H%:3.34; N%: 11.66， 理论值C% : 49.30;H%:3.31; N%: 11.50，
NMR(CDC13) : 8.51-8.53 (m， 1H), 7.64 (s， IH)， 7.33-7.37 (m， 2H), 3.18-3.23 (q，2H), 2.26 (s,3H)， 1.46-1.48 (t,3H)。 实施例19
2-正丁硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮(5g， 17.8腸1)、 DMSO 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5ramo1)，搅拌下升温至40。C,在此温度下滴加 二硫化碳(2g， 26. 3ramo1)的5mL DMSO的溶液。滴毕，控温45°C-5(TC搅拌反应，TLC 监测反应(展开剂为丙酮石油醚=8: 1, GFw板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴 加溴丁垸(2.5g, 18mmo1)的5mLDMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅 拌下倒入50raL冰水中，用100mL氯仿提取混合液，有机层用50mL水洗涤，无水硫酸钠 干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压至干，柱层析分离(100目-200目层析硅胶，乙酸乙 酯甲醇=10: 1作为洗脱剂)收集的组分浓縮至干，残留物异丙醇中重结晶，得2-正 丁硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮2.9g，收率41%， m. p. :165。C -168°C。
EA:实测值C%:52.01; H%:4.14; N%:10.71 ， 理论值C% : 51.89;H%:4.10;N%:10.68，
NMR(CDC13) : 8.51-8.53 (m， IH)， 7.63 (s， IH)， 7.31-7.35 (m， 2H), 3.14-3.17 (t,2H), 2.26 (s,3H)， 1.73-1.79 (m,2H), 1.45-1.52(m,2H)， 0.96-0.99(t,3H)。 实施例202-苄硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮的合成 化学结构式为
三口瓶中加入1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)乙酮(5g， 17.8画o1)、 DMSO 30mL、 NaOH 1. 5g(37. 5ramo1)，搅拌下升温至4(TC，在此温度下滴加 二硫化碳(2g， 26.3mmol)的5mL DMS0的溶液。滴毕，控温45°C-50。C搅拌反应，TLC 监测反应(展开剂为丙酮石油醚=8: 1， GF^板，UV显色)。反应毕，冷却至室温，滴 加苄溴(3. lg,18ramo1)的5mLDMS0溶液，滴毕，室温搅拌过夜。次日，将反应液搅拌 下倒入50mL冰水中，搅拌析晶，过滤收集析出固体，异丙醇中重结晶，得2-苄硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮3.3g，收率42.3%， m. p. : 16CTC-162°C 。 EA:实测值C%:56.24; H%:3.34; N%:9.82，
理论值C% : 56.19;H%:3.30;N%: 9.83，
NMR(CDC13) : 8.50-8.52 (m， IH)， 7.49 (s， 1H), 7.31-7.37 (m， 7H), 4.37 (s,2H), 2.19 (s，3H)。 实施例21
7-氟-2-甲硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成I- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，得化合物 2-甲硫基-7-氟-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮3.7g，收率57. 1%， m. p. : 196°C-198°C 。 EA:实测值C%:53.55; H%:3.20; N%:9.27，
理论值C。/。
53.41 ;H%: 3.10; N%: 9.58，
NMR(DMSO-de) : 8.30-8.31 (m， IH)， 7.98-8.01 (m， IH)， 7.51-7.54 (m， 3H), 7.29-7.34 (m， lH),2.63(s，3H)。
26实施例22
7-氟-2-乙硫基-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮的合成
化学结构式为:
S~CH2CH:
合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-l-基)乙酮以等摩尔比换成1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩尔比换成溴乙烷，得化合物2-乙硫基-7-氟-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮4.3g，收率 61.0%， m.p. :145。C-146°C。
EA:实测值C《55. 10: H%:3.49; N%:9.07，理论值C呢:54.88;H%: 3.62:N%: 9.14. NMR(DMS0-d6) : 8.28-8.30 (m， 1H), 8.01-8.04 (m， 1H) ， 7.53-7.58 (m， 3H)， 7.28-7.32 (m， 1H), 3. 12-3.14 (q， 2H), 1. 33-1. 35 (t， 3H)。 实施例23
7-氟-2-丁硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
合成方法同实施例6,将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲垸以等 摩尔比换成溴丁垸，得化合物2-丁硫基-7-氟-3- (lH-咪唑-l-基)硫色酮5. lg，收率 68.3%:， m.p. :119。C-12rC。 EA:实测值C。/o:57.12;H。/。:4.59; N%:8.22， 理论值0% : 57.46;H%: 4.52; N%: 8.38，
NMR(DMSO-d6) : 8,29-8.31(m， 1H)， 8.02-8.04 (m， 1H)， 7.53-7.57 (m， 3H)， 7.26-7.31 (m， 1H)， 3.12-3.16(t,2H),1.62-1.65 (m,2H)，1.32-1.27(m,2H), 0.88-0.92(t,3H)。 实施例24
7-氟-2-烯丙硫基-3- (lH-咪挫-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为S 、S~^
合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩尔比换成烯丙基氯，得化合物2-烯丙硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮4.2g， 收率59. 2%: ， m. p. :88。C-92°C。 EA:实测值C呢56.42; H%:3.52; N%:8.68，
理论值CM : 56.59:H%: 3. 48; N%: 8. 80，
NMR(DMS0—d6) : 8. 30—8. 32(m， 1H) ， 8.01—8.04 (m， 1H) ， 7.54—7.58 (m， 3H)， 7. 28-7. 32 (m， 1H) ， 5.81-5. 87 (m， 1H) ， 5. 36-5. 38 (d， 1H) ， 5. 27-5. 30 (d, 1H)， 3. 70—3.73(d，2H)。 实施例25
7-氟-2-异丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩尔比换成异丙基溴，得化合物2-异丙硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮3.7g， 收率58. 3%: ， m. p. :93。C-95。C。 EA:实测值C%:56.32; H%:4.02; N%:8.69，
理论值C0/。
56.23;H%: 4.09;N%:8.74.
NMR(DMSO-d6) : 8.31-8.34(m， 1H)， 7.96-8.02 (m， 1H)， 7.54-7.57 (m， 3H), 7.28-7.33 (m， 1H), 3.07-3.12(m，lH),1.36-1.41 (d,6H)。 实施例26
7-氟-3- (1H-咪唑-l-基)-2-环丙基硫基4H-硫色-4-酮 化学结构式为合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2, 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成1- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲垸以等 摩尔比换成环丙基溴，得化合物2-环丙硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮3.3g， 收率46. 5%: ， m. p. :90。C-94°C。 EA:实测值C%:56.47; H%:3.39; N%:8.87，
理论值C。/。
56.59;H%: 3.48;N%:8.80，
画R(DMSO-d6) : 8.31-8.33(m， IH)， 7.98-8.03 (m， IH)， 7.56-7.59 (m， 3H), 7.27-7.32 (m， 1H), 2.06陽2.11(m,lH),1.07-1.12 (d，4H)。 实施例27
7-氟-3- (1H-咪唑-l-基)-2-环丁甲硫基411-硫色4-酮 化学结构式为
合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成l- (2， 4-二氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等 摩尔比换成溴甲基环丁垸，得化合物2-环丁基甲硫基-7-氟-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮 4. lg， m.p. :121。C-125°C。 EA:实测值C%:58.87; H%:4.39; N%:8.21 ，
理论值C0/。
58.94;H°/。 4.36;N%:8.09，
画R(DMSO-d6) : 8.32-8.34(m， 1H)， 8.01-8.04 (m， 1H)， 7.57-7.61 (m， 3H)， 7.29-7.33 (m， 1H), 2.47-2.52(d，2H),2.03-2.07 (m,4H)，1.97-2.01(m,2H)。 实施例28
2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
29合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成1- (2-氟苯基)-2- (lH-咪唑-l-基)乙酮，碘甲烷以等摩尔 比换成烯丙基氯，得化合物2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-1-基)硫色酮4.7g，收率61. 1%: EA:实测值。％:59.42; H%:3.96; N%:9.64，
理论值CW : 59.97;H%: 4. 03;N%:9. 33，
NMR(DMSO"de) : 8.28—8.31 (m， 1H) ， 8.05-8.07 (m， 1H) ， 7.52—7.59 (m， 4H)， 7. 31-7. 33 (m， 1H) ， 5. 84—5. 87 (m， 1H), 5. 36—5. 39 (d, 1H), 5. 28—5. 32 (d， 1H)， 3. 70-3. 73(d， 2H)。 实施例29
2-乙氧酰甲硫基-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
合成方法同实施例6，将例6中的1- (2， 4-二氟苯基)-2- (1H-1， 2， 4三氮唑-1-基)乙酮以等摩尔比换成1- (2-氟苯基)-2- (1H-1, 2， 4-三氮唑-1-基)乙酮，碘甲 烷以等摩尔比换成溴乙酸乙酯，得化合物2-乙氧酰甲硫基-3-(1H-1， 2， 4-三唑-l-基) 硫色酮4. lg，收率46.6%， m.p. :108。C-113。C。 EA:实测值C%:51.39; H%:3.82; N%:12.21 ，
理论值C。/。
51.86;H%: 3.77;N%: 12.10.
NMR(DMSOd6) : 8.43-8.48 (m， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 7.25-7.81 (m,4H), 4.25-4.27 (q,2H): 3.88(s,2H)， 1.25-1.29 (t,3H)。 实施例30
2-甲硫基-7-(哌嗪-1-基)-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为三口瓶中加入2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮(例6化合物) (3g， 10.2mmol)、 DMS0 50mL、无水哌嗪(2. 2g， 25. 6mmo1)，室温搅拌反应30hr， TLC 监测反应(展幵剂为氯仿甲醇=5: 1, GF^板，UV显色)。反应毕，将反应液倒入200mL 冰水中搅拌析晶，过滤收集析出固体，异丙醇中重结晶，得2-甲硫基-7-(哌嗪-l-基) -3- (1H-1， 2， 4-三唑-1-基)硫色酮2. 5g，收率67.2%。 EA:实测值C%53.59; H%:4.70; N%: 19.36，
理论值C0/。
53.46;H%: 4.77; N%: 19.48.
NMR(DMSO-d6/D20) : 8.65 (s， IH)， 8.33-8.36 (m， IH)， 8.22 (s， 1H), 7.95-7.98(m， 1H), 7.51-7.54 (m,lH), 3.52-3.54(t^4H),2.97-3.01(t,4H),2.68 (s,3H).ESI:360.1(M+H)。 实施例31
7-(4-羟基哌啶-1-基)-2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
合成方法同实施例30，将例30中的2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基) 硫色酮以等摩尔比换成7-氟-2-烯丙硫基-3- (1H-咪唑-l-基)硫色酮，无水哌嗪以等摩尔 比换成4-羟基哌啶，得化合物2-烯丙硫基-7-(4-羟基哌啶-1-基)-3- (lH-咪唑-l-基)硫 色酮2. 2g，收率54. 2%。 EA:实测值CM:56.42; H%:3.52; N%:8.68， 理论值0% : 60. 12; H%: 5.30: N%: 10. 52， NMR(DMSO-d6/D20) : 8.28—8.31 (m， 1H) ， 8.03—8.05 (m， 1H) ， 7.57—7.61 (m， 3H)， 7.25-7.29 (m， 1H)， 5. 80-5. 83 (m, 1H), 5. 35-5. 39 (d, 1H), 5. 29-5. 31 (d， 1H)， 3. 70-3. 73 (d, 2H), 3. 26—3. 28 (m, 1H) ， 2. 89—2. 93 (t， 4H) ， 1. 82—1. 86(t， 4H)。 实施例322-苄硫基-7-(4-甲基哌嗪-l-基)-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮的合成 化学结构式为
合成方法同实施例30，将例30中的2-甲硫基-7-氟-3- (1H-1， 2， 4-三唑-l-基) 硫色酮以等摩尔比换成2-苄硫基-7-氟-3- (1H-2-甲基-5硝基咪唑-l-基)硫色酮，无 水哌嗪以等摩尔比换成4-甲基哌嗪，得化合物2-苄硫基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-aH-2-甲基-5 硝基咪唑-1-基)硫色酮3. Og，收率57. 1%
EA:实测值C%:59.52; H%:5.05; N%: 13.88，
理论值C% : 59.15;H%:4.96;N%: 13.80，
NMR(DMSO"de) : 8. 51-8. 53 (m， 1H) ， 7. 51 (s， 1H) ， 7. 32-7. 39 (m， 7H)， 4. 39 (s, 2H)， 3. 56 (t, 4H) ， 2. 65 (t， 4H) ， 2.19 (s， 3H)' 2.11 (s， 3H)。 实施例33
体外抗真菌活性实验
1、 试验用菌株
近平滑念珠菌、曲霉菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、红色毛癣菌、白色念珠菌、 新生隐球菌、克柔氏念珠菌、孢子丝菌、啤酒酵母菌、青霉菌、疣状毛癣菌、紫色毛癣 菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌；
2、 试药及材料 试验用材料
改良马丁培养基、96孔培养板、二甲亚砜 对照药物氟康唑
3、 试验方法
(1) 、受试药液的制备
将受试药物分别用二甲亚砜溶解，配成25.6g/1的溶液，于-2CTC以下保存备用。 试验前将低温冷藏的受试药液取出，在35'C恒温箱中融化，用RPMI1640稀释10倍，备 用。
(2) 、真菌接种液的制备各受试念珠菌株(白色念珠菌，光滑念珠菌，热带念珠菌，近平滑念珠菌)在改良 马丁培养基上转种,将其用质量分数为0.85 %的无菌盐水制成悬液。用血细胞计数板计 数孢子，调整含菌量，使集落形成单位为lxl0e 5xl(^CFU/mL 。接种时用RPMI-1640培 养液将其稀释200倍后，再稀释10倍，CFU值调至0.5xl(^ 6.0xl(^CFU/mL，备用。
(3) 、 MIC板的制备
无菌操作下，在灭菌的96孔聚苯乙烯板的第1号孔加RPMI-1640培养液100uL， 第2号孔加菌液190ul，第3-12号孔加配置好的菌液100ul。然后在2号孔中加入10ul 受试药液，按10级倍比稀释调整2-11号孔的浓度，使各孔的最终浓度为128， 64， 32， 16， 8， 4， 2， 1， 0.5， 0.25mg/l，第12号孔不加受试药液。以1号孔为空白对照，以 12号孔为阳性对照。各MIC板密闭后置于35。C普通空气孵箱中，孵育16-20h判断结 果。
(4) 、结果判断
用酶标分析仪于620nm测各孔的OD值，以OD值下降80%以上的最低浓度作为 MIC值。当MIC值高于128mg/l时计为> 128mg/l;当MIC值低于0. 25mg/l时计为^ 0. 25mg/l。
(5) 、重复观察与统计
上述试验重复三次，当出现MIC值单一跳孔时，应记录最大的抑制细菌浓度，当 MIC值出现两个或两个以上的浓度跳孔时，则需重复试验。 4、抗真菌敏感性试验结果
采用美国国家临床试验标准化委员会(NCCLC)推荐的RPMI-1640液体培养基稀 释法进行MIC的测定。通过初步的MIC测定发现，受试化合物具有广谱抗真菌活性， 其中例11、例12、例15、例17、例19、例23、例24、例25、例26、例27、例28、 例29、例31化合物有显著的抑制真菌活性，对以上真菌的MIC值均小于2 mg/L。
权利要求
1、一种硫色酮类化合物，其结构如式I式(I)中的R1选取自式(II)的五元含氮芳杂环基团之一或或或或其中R7、R8、R9分别独立地选自氢、甲基、硝基或氰基；式(I)中的R2为C1-C12的脂肪族烃基或选自式(III)基团或或其中n为0、1、2或3；Z为五元或六元芳环或含有氨基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰基中的一个或多个取代基的五元或六元芳环；式(I)中的R3为C1-C4的烃基、氢、氟、氯、溴或碘；式(I)中的R4为氢、氟、氯、溴或碘或选自式(IV)中的五元或六元含氮杂环或或其中
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是所说R2中的Z是不含取代基或含 有一个或多个所说的取代基的咪唑、噻唑或噻二唑。
3. 根据权利要求2所定义的化合物，其特征是所说R2中的Z为1H-咪唑-4-基、5-氨基-1， 2, 4-噻二唑-3-基或2-氨基-噻唑-4-基。
4. 根据权利要求1所定义的化合物，其特征是所说R2中的Z是不含取代基 或含有一个或多个所说的取代基的苯环或吡啶环。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征是所说的R2为d-C6脂肪族烃基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征该化合物包含其在制剂学上所容许 的盐。
7. —种权利要求1的式(I )化合物的合成方法，其特征是当所说的式(I ) 化合物中的R4选自氢、氟、氯、溴或碘时，用化合物(V)与二硫化碳在碱性 条件下縮合、环合形成2-巯基硫色酮衍生物的盐即化合物(VI)，然后与化合物(VD反应，而得固体产品硫色酮类化合物；所说的化合物(V)的结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>(V)所说的化合物(VI)的结构式如下:<formula>formula see original document page 4</formula>所说的化合物(vn)的结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 4</formula>其中R"R3、.、 R5、、 &的定义分别同前，X表示F、 Cl、 Br、 I、羟基、环氧乙烷基或硫酸酯；M表示无机碱金属离子或有机碱；R4'为氢、氟、氯、溴或碘。
8. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征是其特征是当所说的式(I )化合物中的R4选自式(IV)的五元或六元含氮杂环时，化合物(V)中的R4'选自氟、氯、溴或碘，用化合物(V)与二硫化碳在碱性条件下縮合、环合形成2-巯基硫色酮衍生物的盐即化合物(VI)，然后与化合物(VD反应，所得产物再与化合物R4—H反应得产品化合物(I )。
9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征是采用每步反应生成物不经分离而直接进入下一步反应的一步合成法或将每步反应的生成物进行分离纯化后进入下一步反应的分步合成法。
10. 权利要求1的硫色酮类化合物在制备治疗真菌感染疾病的药物中的应用。
11. 权利要求1的硫色酮类化合物在对植物或动物真菌病害的防治中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种硫色酮类化合物具有如右结构其中R₁是被氢、甲基、硝基或氰基取代的五元含氮芳杂环；R₂为C₁-C₁₂的脂肪族烃基或未取代的或被氨基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、卤素、氰基选择取代的五元或六元芳环的脂肪族烃基；R₃为C₁-C₄的烃基、氢、氟、氯、溴或碘；R₄为氢、氟、氯、溴、碘、五元或六元含氮杂环；R₅、R₆选自氢、氟、氯、溴、碘、C₁-C₄的烃基、羟基、C₁-C₄的烃氧基、氰基、硝基、氨基或被C₁-C₄烃基取代的氨基。本化合物具有制备抗真菌药物用途，对常见致病真菌以及深部真菌感染都具有较强的抑菌活性，毒性低，稳定性好、抗真菌谱广。
文档编号C07D409/04GK101519402SQ200910029420
公开日2009年9月2日 申请日期2009年4月13日 优先权日2009年4月13日
发明者关建宁, 朱红军, 阳 李, 李永建, 园 林, 王振中, 王锦堂, 伟 肖, 涛 肖 申请人:南京工业大学