六氢异吲哚酮类化合物及其合成方法

专利名称：六氢异吲哚酮类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及含氮双环化合物以及它们的合成方法，具体涉及利用由含有二 烯结构的a -溴代乙酰胺与醛进行"一锅法"维悌希-狄斯-阿尔德 (Wittig-Diels-Alder)反应进行合成的方法及其产物。
背景技术：
六氢异吲哚单元作为一种优势结构存在于许多天然化合物分子和药物分子 中。六氢异吲哚更多的是以六氢异吲哚-l-酮的结构单元形式出现在天然化合物， 特别是Cytochalasin类化合物中。该类化合物属于菌类的次生代谢物，可从许多 不同的菌类中分离得到，目前已达到八十多个结构不同的化合物。它们具有众 多的生物活性，如有些可以阻止细胞的分裂而引起细胞的凋亡(Carter, S.B. Effects of Cytochalasins on Mammalian Cells TVaft/re 1967, 2/3, 261-264; Rubtsova， S. N.; Kondratov， R. V.; " a/. Disruption of Actin Microfilaments by cCytochalasin D Leads to Activation of p53 1998， W6>, 353—357)，有些能够阻止HIV
—蛋白酶(Lingham, R. B.; Hsu, A.; " a/. L-696,474, a Novel Cytochalasin as an Inhibitor of HIV-1 Protease. 3. Biological-Activity J.爿"/沾/<^. 1992， 45, 686~691; Hungate, R. W.; Chen, J. L.; & a/. New Cytochalasins: Synthetic Studies of a Novel HIV-1 Protease Inhibitor 7^ra/2^/row Z欲.1996， 37， 4113~4116);有的可以抑制植 物生长(Cox， R. H.; Cutler, H. G.; " a/. Proton and C-13 Nuclear Magnetic-
Plant-Growth Regulating effects of Cytochalasins Xgn.c. Foot/ CTzew. 1983， 3/， 405-408)。在这些化合物中所包含的六氢异吲哚酮骨架有如式(V)、式(VI)、 式(VII)的结构，其中有十多个化合物具有如式(V)的骨架结构。<image>image see original document page 6</image>Rudd， J. A.等(Rudd, J. A.; Ngan, M. P,; Wai， M. K.五w.P/ armaco/. 1999, 366,243) , Jiang, J.等(Jiang, J.; Devita, R. J.; Kumar, S.; Mills, S. G.; Tschirret-Guth, R. A WO 2007002457,2007)，以及Cardenas, A.等(Cardenas, A.; Lowe, R.; Oh, S.; 1， Bodkin， S.; Kenney, T.; Lamorte, W. W.; Afdhal, N. H.; Scan. J. Gasfroentero/. 2008, 43， 328-333)的研究工作显示氢化异吲哚类化合物，如式 (VIII)和式(IX)所示的化合物可以作为tachykininNKl受体结抗剂，用于
治疗因tachykinines过量而引起的身体混乱疾病，如呕吐、小便失禁、忧郁、焦 虑，高血压等。
利用组合化学合成化合物库己成为药物开发中非常重要的工具，然而用组 合化学来合成氢化异吲哚-l-酮类化合物库的报道则很少。最近，ZhangL.等(Zhang
L.; Lushington， G. H.; Neuenswander, B.; Hershberger, J. C.; Malinakova, H.C. 7 CbmZ). CTze肌
2008，/0, 285-302)报道了Cu催化三组分偶联和狄斯-阿尔德(Diels-Alder)反应 合成氢化异吲哚-l-酮类化合物库的方法。
利用酰胺键连接的三烯作为前体进行分子内狄斯-阿尔德(Diels-Alder)反 应合成六氢异吲哚-1-酮类化合物，其方法十分简便，仅需一步反应就可建立并 环双环结构，并同时确立环上多个取代基的立体化学。但是，这种方法需要把 二烯片断和亲二烯片断分步引入，而各种亲二烯片断(a, 0-不饱和酰基)在 引入之前(a， 0-不饱和羧酸)要预先合成。羧酸的合成方法包括醛与丙二酸 的多布纳(Doebner)缩合反应，与乙酸酐的佩金(Perkin)縮合反应，与乙氧 羰基亚甲基膦叶立德的维悌希(Wittig)反应或三乙基羧甲基磷酸酯的霍尔纳-沃兹沃斯-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应得到的a ， P-不饱和酯再 水解。从醛和二烯胺出发，利用该路线(如反应式l所示)合成六氢异吲哚-l-
式(VIII)
式(IX)
7酮类化合物，至少需要三步反应。作为化合物库的合成方法，合成效率受到限 制。
反应式l

发明内容
本发明的目的是提供一种更有效的合成六氢异吲哚-l-酮类化合物的方法， 以及利用该合成方法通过含有二烯结构的a -溴代乙酰胺类化合物和醛类化合 物的取代基变化合成的各种六氢异吲哚-l-酮类新化合物。
本发明方法利用上述合成不饱和酰胺类化合物的方法再结合分子内狄斯-阿 尔德(Dids-Alder)反应进行"一锅法"合成六氢异吲哚-1-酮类化合物，即在含有 二烯结构的胺上预先接入能够产生亲二烯结构的基团a-溴代乙酰基，然后在 三苯基膦和无机碱存在下与醛在室温下进行维悌希(Wittig)反应产生亲二烯结 构，并在相同温度条件下，或高于25"C温度条件下或微波辅助加热下进行分子 内狄斯-阿尔德(Dids-Alder)反应，"一锅法"完成六氢异吲哚-1-酮类化合物的 合成(如反应式2所示)。含有二烯结构的胺类化合物可以直接与a-溴代乙酸 縮合得到相应的a-溴代乙酰胺。醛类化合物有很多的商品原料可供使用，或由 商品原料经简单的反应转化得到。从醛和二烯胺出发，利用该反应式2所示的 路线合成六氢异吲哚-l-酮类化合物，仅需二步反应，比已有的如反应式l所示 的路线要少一步反应，提高了合成效率。经过二烯胺类化合物和醛类化合物的 组合，可以产生许多不同取代基的六氢异吲哚-l-酮类化合物。因此该"一锅法" 维悌希-狄斯-阿尔德(Wittig-Dids- Aider)反应方法还可以用于六氢异吲哚-l-酮 类化合物库的合成。
本发明所述的六氢异吲哚-i-酮类化合物的结构如式(i)或式(n)，或为式
(1)、式(II)的对映异构体，式(I) 式(II)
式中W为氢、甲基或芳香基；RS为氢或甲基；R3为节基或对甲氧节基；R4 为氢、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基。当W为芳香基时，所述W为苯基、 邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯 基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卣苯基、间囟苯基或对 卤苯基，所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卣原子为氟、氯或溴；当R4 为芳香基时，所述R4是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基，邻硝基 苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯 基、邻卤苯基、间卤苯基或对卤苯基，所述邻卤苯基、间齒苯基、对卣苯基中 的卤原子为氟、氯或溴；当所述R4为垸氧羰基时，所述烷氧羰基中的烷氧基为 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或苄 氧基。
本发明所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法中，包括如下步骤 步骤一用2， 4-戊二烯-1-胺先与a -溴代乙酸縮合生成相应的a -溴代乙酰
胺，所述a-溴代乙酰胺的结构如式(III)所示；
步骤二将所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混
合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，在室温条件下，按以下反应式反应生
成含有六氢异吲哚-l-酮类化合物的产物；
R1 R1
式(in) 式(iv) 反式(主) 顺式(次)
式(i) 式(ii)
反应式2或者将所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混合在
有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，先在室温下反应，然后在微波辅助加热下 反应，生成含有六氢异吲哚-l-酮类化合物的产物。 以上反应生成的产物以式(I)及其对映异构体为主。
本发明所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物可以为
(3aS，6R,7R,7aR)-2,3，3a,6,7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-苯甲酰基-lif-异吲 哚-l-酮或其对映异构体； 或(3&8,6尺,711,738)-2，3，33，6，7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二苯基-1乐异吲哚曙1-
酮或其对映异构体；
或(3&8，611，78，7&11)-2,3,33，6，7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6,7-二苯基-1//-异吲哚-1-
酮或其对映异构体；
或(3&5,6民7!1，738)-2,3,33,6,7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-1//_ 异吲哚-l-酮或其对映异构体；
或(3aS,6R,7S，7aR)-2,3,3a,6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-l乐 异吲哚-l-酮或其对映异构体；
或(3aS,6R，7R，7aS)-2，3,3a,6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧节基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-异喷哚-l-酮或对映异构体；
或(3&3，6民73，73&)-2，3,33,6，7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-1/^
异吲哚-l-酮或其对映异构体；
或(3aS,6R,7R,7aS)-2，3，3a,6,7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基》lW-异吲哚-l-酮或其对映异构体；
或(3aS，6R，7S，7aR)-2,3,3a，6,7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-1//-异喷哚-1-酮或其对映异构体；
或(3aS，6R,7R，7aS)-2，3,3a,6,7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基》lW-异喷哚-l-酮其或对映异构体；
或(338,61^78,7&11)-2，3,33,6,7，73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-lH-异吲哚-1 -酮或其对映异构体；
或(3&8,611,711,7311)-2,3，33，6,7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-乙氧羰基-1//-异 吲哚-l-酮或其对映异构体。
本发明所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法中，其特征在于所述的 2， 4-戊二烯-1-胺是指结构为式(V)的二烯胺，式中，W为氢、甲基或芳香基；W为氢或甲基；W为苄基或对甲氧苄基；当所述R'为芳香基时，所述R'是苯基、 邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯 基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卣苯基或对 卤苯基，所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子为氟、氯或溴。
<formula>formula see original document page 11</formula> 式(V)
本发明所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法中，其特征在于所述的 a-溴代乙酰胺(式(III))中的取代基式中，W为氢、甲基或芳香基；f为氢 或甲基；W为苄基或对甲氧苄基；当所述Ri为芳香基时，所述R'是苯基、邻甲 基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、 邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卣苯基或对齒苯 基，所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子为氟、氯或溴。
本发明所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法中，其特征在于所述的 醛中的W为氢、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基；当所述R4为芳香基时， 所述R4是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基 苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、 间卤苯基或对卤苯基，所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子为氟、 氯或溴；当所述R4为垸氧羰基时，所述垸氧羰基中的垸氧基为甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或苄氧基。
进一步地，本发明所述的六氢异刚哚-l-酮类化合物的合成方法中，所述的 无机碱是指碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
进一步地，本发明所述六氢异f"引哚-l-酮类化合物的合成方法中，所述的a -溴代乙酰胺、醛、三苯基膦和无机碱的当量比为1:1 3:1 1.5:1 1.5。
进一步地，本发明六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法中，所述有机溶剂 是指乙腈、四氢呋喃、甲苯、或二氧六环，所述有机溶剂-水混合溶剂是指乙腈、 四氢呋喃、甲苯或二氧六环与水相混合的混合溶剂体系，乙腈、四氢呋喃、甲 苯或二氧六环与水的体积比为1:2 10 : 1，所述a -溴代乙酰胺相对于有机溶剂 或相对于有机溶剂-水混合溶剂的浓度为0. 05-0. 15 M。
进一步地，本发明六氢异刚哚-l-酮类化合物的合成方法中，所述步骤二是将所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、醛和无机碱混合在有机溶剂或有机溶剂-水 混合溶剂中，在室温下反应6 50小时生成含有六氢异吲哚-l-酮类化合物的产 物；或先在室温下反应6 15小时，再继续在微波辅助加热下反应0. 5 1小时 生成含有六氢异吲哚-l-酮类化合物的产物。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于 (1)本发明中，含有二烯结构的胺可以按已有方法合成得到，所用的醛类 化合物可以是商品原料或由商品原料经简单的反应合成得到；(2)从二烯胺和 醛开始，经两步反应即可得到氢化异吲哚-l-酮，比已有方法要少一步反应，这 为氢化异吲哚-1-酮类化合物的合成提供了新的、更有效的方法；(3)禾拥本 发明方法合成了一些新的氢化异吲哚-l-酮类化合物。通过二烯胺类化合物和醛 类化合物的组合，可以产生许多不同取代基的氢化异B引哚-l-酮类化合物，因此
该"一锅法"维悌希-狄斯-阿尔德(Wittig-Diels-Alder)反应方法可以用于六氢 异吲哚-l-酮类化合物库的合成，将为这类化合物的生物活性筛选以及药物开发 提供物质基础。
具体实施方式
实施例1:
(3aS*,6R*,7R*，7aR*)-2,3，3a,6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-苯甲酰基-1//-异吲哚-l-酮的合成步骤如下
在(25，4E)-7V-(4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2，4-二烯基a-溴代乙酰胺(114毫克, 0.28 mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H20: THF = 1: 10, 3 ml)中加入三苯基膦(88 毫克，0.34 mmol)，碳酸钾(58毫克，0.42 mmol)和水合苯乙酮醛(51毫克，0.34 mmol)，将该混合物在室温下搅拌反应6小时。反应混合物用乙酸乙酯IO mL 稀释，并依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤(各5mL)，合并后的水 相，用乙酸乙酯萃取(3x5ml)。有机相合并后用无水Na2S04干燥，过滤，减压 除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20%乙酸乙酯的石油醚溶液进行硅胶柱层析 分离提纯得产物(3aS、6RVR、7aR"-2,3，3a，6,7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基 -7-苯甲酰基-1&异吲哚-1-酮107毫克，产率为88%。白色固体;mp 176-178 。C; !H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.85 (d, 7.2 Hz, 2H), 7.52 (dd， /= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, /= 8.0, 8.0 Hz, 2H)， 7.18—7.11 (m， 5H)， 6.87—6.83 (m, 4H), 6.07 (d， 9.6 Hz， 1H), 5,73 (ddd, /= 9.6， 3.2, 3.2 Hz, 1H), 4.39 and 4.34 (ABq， J= 14.4 Hz, 2H),
124.21 (dd, J= 12.0， 8.4 Hz， 1H)， 4.09^.06 (m， 1H), 3.80 (s， 3H), 3.35 (dd， 8.8， 6.8 Hz, 1H), 3.16 (dd,J- 10.8, 10.8 Hz， 1H), 3.02 (dd, 12.8， 12.8 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H)。
实施例2:
(3&8*,611*，711*,7311*)-2,3,3^6,7,7&-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-乙氧羰基-1//-异B引哚-l-酮的合成
在(2五,4五)-AK4-甲氧节基)-5-苯基戊-2,4-二烯基ct-溴代乙酰胺(60毫克， 0.15 mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H20: THF = 2:1， 2 ml)中加入三苯基膦(59毫 克，0.22 mmol),碳酸钾(22毫克，0.16 mmol)和乙醛酸乙酯(46毫克，0.45 mmol)， 将该混合物在室温下搅拌反应48小时。按实施例1的方法进行后处理，得产物 (3aS、6R、7R、7aR"-2，3，3a,6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-乙氧羰基-1//_ 异吲哚-l—酮29亳克，产率为48%。无色油状物；& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.32—7.21 (m， 3H), 7.20-7.12 (m, 4H), 6.86 (d, 8.4 Hz， 2H)， 6.02 (d， J= 9.6 Hz， 1H), 5.71 (ddd, 9.6， 3.2, 3.2 Hz, 1H), 4.49 and 4.25 (ABq， /= 14.4 Hz， 2H), 4.02—3.96 (m， 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 2H)， 3.31 (dd, /= 9.2， 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, /= 11.6， 8.0 Hz, 1H), 3.10 (dd， 《/=10.0， 10.0 Hz， 1H)， 2.67 (dd, /= 13.2， 13.2 Hz， 1H)， 2.62—2.53 (m， 1H)， 0.90 (t， 7.2 Hz， 3H)。
实施例3:
(3aS、6R、7R、7aS"-2,3,3a，6,7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6,7-二苯基-l/7-异吲哚 -l-酮和(3aS*，6R*， 7S*, 73 *)-2,3,33，6,7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二苯基-1//~ 异P引哚-l-酮的合成
将盛有(2五，4E)-iV-(4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2，4-二烯基a -溴代乙酰胺(32毫克， 0.08mmo1,)，三苯基膦(26毫克，0.10 mmol),碳酸钾(17亳克，0.12 mmol)和苯甲 醛(17毫克，0.16 mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(1120: THF = 1: 1, 1 ml)的微波 反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应15小时，然后微波加热180 °C反应0.5 小时。按实施例1的方法进行后处理，得产物(335*，611*,711*,738*)-2,3，33,6,7,73-六氢_2_(4_甲氧苄基)_6，7-二苯基-1//-异吲哚-1-酮23毫克，产率为70%。无色油 状物；&顧R (400画z， CDC13) S 7.17 (d， 《/= 8.4 Hz， 2H)， 7.10-7,03 (m， 6H)， 6.87 (d， 8.8 Hz, 2H)， 6.73-6.69 (m, 4H), 6.09 (d, /= 9.6 Hz， 1H), 5.82 (ddd, / =9.2， 2.8， 2.8 Hz, 1H), 4.51 and 4.16 (ab, /= 14.4 Hz， 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.77 ( m， 1H), 3.57 (dd, /= 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 8.8， 6.0 Hz， 1H), 3.11 (dd, /= 10.0: 10.0 Hz， IH)， 2.87-2.74 (m， 2H)。
得产物(3aS、6R,7S、7aR"-2,3，3a,6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二苯基 -1//-异顿哚-1-酮9毫克，产率27% 。无色油状物；& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.20 (dd, /= 7.2， 7.2 Hz, 2H)， 7.16-7.11 ( m， 6H)， 7.03 (d， /= 7.6 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 4H)， 5.96 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 5.88 (d， 《/= 9.6 Hz， IH)， 4.34 and 4.29 (ab, / = 14.8 Hz， 2H)， 3.81 (s, 3H)， 3.54 (d, /= 8.4 Hz， 1H), 3.44 (dd， 《/= 8.8， 8.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, /= 8.4, 8.4 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m， IH)， 2.99 (dd， /= 10.0, 7.6 Hz, 1H), 2.88 (dd,J^8.8, 8.8 Hz， IH)。
实施例4:
(3aS*,6R*,7R*,7aS*)-2,3,3a,6,7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯 基)-177-异吲哚-l-酮和(338*,611*,73*,7&&*)-2，3,33,6,7,7&-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-1//-异吲哚-1-酮的合成
将盛有(2五,4E)-AK4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2，4-二烯基a -溴代乙酰胺(B2毫 克，0.33mmol)，三苯基膦(104毫克，0.39 mmol)，碳酸钾(68毫克，0.49 mmol) 和4-氯苯甲醛(55毫克，0.39 mmol)的四氢呋喃-水混合溶液(H20: THF = 1: 1, 3.5 ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应6小时，然后微波加热180。C 反应0.5小时。按实施例1的方法进行后处理，得产物 (338*，611*,711*,733*)-2,3,33,6,7，73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-1//-异吲哚-l-酮102毫克，产率为70%。白色固体；mp 142-144°C; NMR (400 MHz， CDC13) S 7.16 (d, /= 8.4 Hz， 2H)， 7.12-7.06 (m, 3H)， 7.03 (d， /= 8.0 Hz， 2H), 6.86 (d， J= 8.4 Hz， 2H), 6.71 ((!， /= 6,8 Hz， 2H)， 6.64 ((!， /= 7.6 Hz, 2H), 6.09 (d， 9.6 Hz， 1H), 5.81 (ddd， 《/= 9,6， 3.6, 2.8 Hz， 1H)， 4.49 and 4.17 (ab， /= 14.4 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 3.77 (br s, 1H), 3.53 (dd, J= 11.2， 6.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 8.8， 6.0 Hz: 1H), 3.11 10.0, 10.0 Hz, IH)， 2.85-2.78 (m, 1H), 2.73 (dd，J- 11.6, 11.6 Hz, IH)。
得产物(3aS、6R、7S、7aR"-2，3,3a,6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-L&异吲哚-l-酮25毫克，产率为17%。无色油状物；'HNMR(400MHz， CDC13) S 7.17-7,11 (m， 7H)， 6.92 (d， /= 8.8 Hz， 2H)， 6.87-6.83 (m， 4H)， 5.93 (d, /=10.0 Hz, 1H), 5.87 (ddd, /= 10.0， 3.2， 2.8 Hz， 1H), 4.33 and 4.29 (ab, /= 15.2 Hz, 2H)， 3.81 (s, 3H), 3.45 (dd, /= 8.8， 8.4 Hz， 2H), 3.13 (dd， /= 9.2， 8.4 Hz， 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.96 (dd，J^ 10.8， 7.6 Hz, 1H), 2.78 (dd，《/= 11.2， 9.2 Hz， 1H)。
实施例5:
(3aS*,6R*,7R*，7aS*)-2，3,3a,6,7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-溴苯 基)-LfZ-异吲哚-l-酮和(3aS、6R、7S、7aR"-2，3，3a，6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-l仏异吲哚-l-酮的合成
将盛有(2五，4E)-iV-(4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2，4-二烯基ci -溴代乙酰胺(130毫 克，0.32mmo1)，三苯基膦(IOO毫克，0.38 mmol),碳酸钾(66毫克，0.48 mmol) 和4-溴苯甲醛(71毫克，0.38mmo1)的四氢呋喃-水混合溶液(1120: THF = 1: 1, 3.5 ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应6小时，然后微波加热180OC 反应0.5小时。按实施例1的方法进行后处理，得产物 (3&8*，6!1*,711*，7&8*)-2,3，33,6，7，73-六氢-2-(4-甲氧节基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-1/^ 异口引哚-l-酮115毫克，产率为74 %。白色固体；mp 153-155 °C; jH NMR (400 MHz, CDC1》S 7.18-7.14 (m, 4H)， 7.12-7.06 (m， 3H), 6.86 (d， /= 8.0 Hz， 2H), 6.70 (d, /= 7.6 Hz， 2H)， 6.58 (d， 7.6 Hz， 2H), 6.08 (ddd, /= 10.0, 1.6， 1.6 Hz， 1H)， 5.80 (ddd， /= 10.0， 2.8， 2.8 Hz, 1H), 4.48 and 4.16 (ab, /= 14.8 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.51 (dd, /= 11.6, 6.8 Hz， 1H)， 3.35 (dd， 8.8, 6.4 Hz, lHp.KHdd,^/- 10.0, 10.0 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m， 1H), 2.72 (dd， ■/= 11.6,11.6 Hz,m)。
得产物(3&8*,611*,78*,7必*)-2,3,3&,6,7,7&-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-l/f-异吲哚—l-酮26毫克，产率为16%。无色油状物；^NMR(400MHz， CDC13) S 7.30 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m， 5H), 6.88-6.83 (m， 6H)， 5.93 (d, J= 10.0 Hz， 1H), 5.87 (ddd， 《/= 10.4， 3.2， 2.4 Hz， 1H)， 4.33 and 4.29 (ab， J= 14.4 Hz, 2H)， 3.81 (s, 3H), 3.47-3.43 (m， 2H), 3.13 (dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96 (dd， /= 10.8, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (dd， J= 10.8， 9.6 Hz, 1H)。
实施例6
(3aS*,6R*,7R*，7aS*)-2,3，3a,6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-1//-异吲哚-1-酮和(338*，611*,78*，7311*)-2,3,33，6，7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-
15苯基_7_(4-甲氧苯基)-1//-异吲哚-1-酮的合成
将盛有(2E,4E)-AK4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2,4-二烯基a -溴代乙酰胺(149毫 克，0.37mmo1)，三苯基膦(l 16毫克，0.44 mmol),碳酸钾(66毫克，0.48 mmol) 和4-甲氧基苯甲醛(101毫克,0.74mmo1)的四氢呋喃-水混合溶液(1120: THF = 1: 1,4ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应15小时，然后微波加热180 °C反应0.8小时。按实施例1的方法进行后处理，得产物 (3aS*，6R*,7R*，7aS*)-2，3，3a，6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧节基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-l/f-异吲哚-l-酮87毫克，产率为54%。白色固体；mp 160-162 。C; ^NMR (400 MHz， CDC13) 5 7.17 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.05 (m， 3H), 6.86 (d， /= 8.0 Hz， 2H), 6.72 (d, J= 7.2 Hz， 2H)， 6.62 (s, 4H), 6.07 (d， ■/= 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, /= 9.6 Hz, 1H)， 4.52 and 4.15 (ab, J"= 14.4 Hz, 2H), 3.81 (s， 3H), 3.76 (br s， 1H)， 3.73 (s, 3H)， 3.52 (dd， /= 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3,33 (dd， /= 7.6， 7.6 Hz， 1H)， 3.09 (dd， J= 10.4， 9.2 Hz, 1H)， 2.87-2.77 (m, 1H), 2.71(dd， >/= 12.0， 12.0 Hz， 1H)。
得产物(3&3*，611*，78*，7311*)-2,3，33,6,7，73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯基)-li7-异H引哚-l-酮20毫克，产率为12%。无色油状物；，HNMR(400 MHz， CDC13) 5 7.16-7.10 (m, 5H)， 6.93 (d， /= 8.0 Hz, 2H)， 6.88-6.84 (m， 4H)， 6.74 (d， 《/= 9.2 Hz， 2H)， 5.94 (d, /= 10.0 Hz, 1H)， 5.86 (ddd, /- 10.0, 3.2, 2.8 Hz， 1H), 4.31 (s, 2H)， 3.81 (s， 3H), 3.75 (s， 3H)， 3.48 (dd, J= 8.8， 2.4 Hz， 1H)， 3.43 (dd, J = 8.4， 8.4 Hz， 1H)， 3.13 (dd, /= 8.8， 8.8 Hz， 1H)， 3.09-3.00 (m， 1H), 2.95 (dd， /= 10.4， 8.4 Hz， 1H)， 2.79 (dd， ■/= 10.0, 9.2 Hz, 1H)。
实施例7
(3aS*,6R*，7R*,7aS*)-2，3，3a，6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-1//-异吲哚-1-酮和(3aS、6R、7S、7aR"-2，3，3a,6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯基)-li7-异吲哚-l-酮的合成
将盛有(2五，4巧-AK4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2,4-二烯基a -溴代乙酰胺(133毫 克，0.33mmo1)，三苯基膦(104毫克，0.39 mmol),碳酸钾(68毫克，0.49 mmol) 和4-硝基苯甲醛(59毫克，0.3911111101)的四氢呋喃-水混合溶液(H20:THF-2:l， 3.5ml)的微波反应管加盖密封后，在室温下搅拌反应6小时，然后微波加热180 。C反应0.5小时。按实施例1的方法进行后处理，得产物 (3aS*，6R*，7R*,7aS*)-2，3，3a,6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯基》1仏异吲哚小酮82毫克，产率为55%。白色固体；mp 193-195 。C; & NMR (400固z， CDC13) S 7.91 (d, /= 8.8 Hz， 2H)， 7.15 (d， /= 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.88-6.85 (m， 4H)， 6.69 (d， 《/= 7.2 Hz， 2H)， 6.12 (d， 《/= 10.0 Hz， 1H), 5.81 (ddd: /= 9.6, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 4.47 and 4.17 (ab， 《/= 14.4 Hz, 2H), 3.85-3.80 (m， 1H)， 3.80 (s, 3H)， 3.65 (dd, J= 11.2， 6.8 Hz, 1H)， 3.38 (dd， /= 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, /= 11.2, 9.6 Hz， 1H)， 2.88-2.78 (m, 2H)。
得产物(3aS*，6R*，7S*，7aR*)-2,3,3a,6,7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯基)-l/f-异吲哚-l-酮18毫克，产率为12%。浅黄色油状物；^NMR(400 MHz, CDC13) S 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m， 7H), 6.86 (d， J= 8.4 Hz, 2H)， 6.83-6.81 (m， 2H)， 5.94 ((!， /= 10.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.33 and 4.28 (ab， J= 10.4 Hz， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 3.50 (dd， /= 6.0, 5.6 Hz, 2H)， 3.18-3.02 (m， 3H)， 2.84 (dd, /= 10.4, 10.4 Hz， IH)。
实施例8
(2五，4冯-AK4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2,4-二烯基a -溴代乙酰胺的合成
在(2五,4e)-iV-(4-甲氧苄基)-5-苯基戊-2，4-二烯基-l-胺(335毫克，1.2 mmol) 的二氯甲垸(15mL)溶液中加入a-溴乙酸(250毫克，1.8mmo1)， 二环己基碳酰 亚胺(DCC,392毫克，1.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP， 12毫克，O.lmmol)， 将该混合物在O 。C搅拌反应30分钟，然后在室温下搅拌反应2小时。反应混合物 用二氯甲垸稀释，并依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相用无 水Na2S04干燥，过滤，减压除去溶剂得粗产物，该粗产物用含20%乙酸乙酯的 石油醚溶液进行硅胶柱层析分离提纯得产物(2《4司-AK4-甲氧苄基)-5-苯基戊 -2，4-二烯基溴代乙酰胺394毫克，产率为82%。黄色油状物；^NMR (400 MHz， CDC13) S 7.41-7.37 (m， 2H)， 7.35-7.29 (m， 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20和7.14 (d, / =8.8 Hz， 2H), 6.91和6.87 (d, 8.8 Hz, 2H)， 6.77和6.74 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 6.57和6.52 (d, J= 15.2 Hz, 1H)， 6.31-6.23 (m， 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 4.58和 4.55 (s， 2H), 4.08和3.99 (d, 5.6 Hz, 2H)， 3.92和3.89 (s, 2H), 3.82和3.80 (s, 3H)。
权利要求
1.六氢异吲哚-1-酮类化合物，其特征在于它的结构如式(I)或式(II)，或为式(I)、式(II)的对映异构体，式(I) 式(II)式中，R1为氢、甲基或芳香基；R2为氢或甲基；R3为苄基或对甲氧苄基；R4为氢、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基；当R1和R4为芳香基时，所述R1和R4是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卤苯基，所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子为氟、氯或溴；当R4为烷氧羰基时，所述烷氧羰基中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或苄氧基。
2.根据权利要求1所述的六氢异吲哚-1-酮类化合物，其特征在于该化合物是: (3&8，6艮711,7&^1)-2,3,33，6，7，73-六氢-2-(4-甲氧节基)-6-苯基-7-苯甲酰基-l仏 异吲哚-l-酮或其对映异构体；或(3aS,6R,7R，7aS)-2，3,3a,6,7,7a-六氢-2-(4-甲氧节基)-6，7-二苯基-l/f-异tl引哚 -l-酮或其对映异构体；或(3aS，6R，7S，7aR)-2,3，3a,6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6，7-二苯基-1//-异吲 哚-l-酮或其对映异构体；或(3aS，6R，7R,7aS)-2,3,3a，6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯 基)-l仏异吲哚-l-酮或其对映异构体；或(3aS，6R,7S，7aR)-2,3,3a,6,7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-氯苯 基)-l乐异，朵-l-酮或其对映异构体；或(3aS，6R,7R，7aS)-2，3，3a，6，7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-溴苯 基)-l/f-异吲哚-l-酮或其对映异构体；或(3&8,611，73,7&11)-2,3,33，6,7,73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-溴苯 基)-lH-异吲哚-l-酮或其对映异构体；或(338,611,7&，738)-2，3，3&,6,7，73-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-l/Z-异吲哚-l-酮或其对映异构体；或(3aS,6R，7S,7aR)-2,3,3a,6,7,7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-1//-异吲哚-1-酮或其对映异构体；或(338,611，711,738)-2,3,33，6，7，7&-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-l仏异吲哚-l-酮或其对映异构体；或(3&8，611，78,7&11)-2,3,3&，6,7，7&-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-1//-异吲哚-1-酮或其对映异构体；或(3aS，6R，7R,7aR)-2,3,3a，6，7，7a-六氢-2-(4-甲氧苄基)-6-苯基-7-乙氧羰基 -1//-异吲哚-1-酮或其对映异构体。
3. —种制备权利要求1的六氢异n引哚-i-酮类化合物的合成方法，其特征在 于它包括以下步骤，步骤一用2, 4-戊二烯-1-胺先与a -溴代乙酸縮合生成相应的a -溴代乙酰 胺，所述a-溴代乙酰胺的结构如式(III)所示；步骤二将所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混 合在有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，在室温条件下，按以下反应式反应， 生成含有六氢异吲哚-l-酮类化合物的产物；<image>image see original document page 3</image>或者将所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、结构如式(IV)的醛和无机碱混合在 有机溶剂或有机溶剂-水混合溶剂中，先在室温下反应，然后在微波辅助加热下 反应，生成含有六氢异吲哚-l-酮类化合物的产物。
4.根据权利要求3所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法，其特征在 于所述2，4-戊二烯-l-胺是指结构为式(V)的二烯胺，<formula>formula see original document page 4</formula>式(V)式中，W为氢、甲基或芳香基；^为氢或甲基；W为节基或对甲氧节基； 当所述Ri为芳香基时，所述Ri是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、 邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲 氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卣苯基，所述邻卣苯基、间^苯基、对卣 苯基中的卤原子为氟、氯或溴。
5. 根据权利要求3所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法，其特征在 于所述a-溴代乙酰胺中的取代基W为氢、甲基或芳香基，le为氢或甲基， W为苄基或对甲氧苄基；当W为芳香基时，所述W是苯基、邻甲基苯基、间甲 基苯基、对甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卤苯基、间卤苯基或对卣苯基，所述邻卣苯 基、间卤苯基、对卤苯基中的卤原子为氟、氯或溴。
6. 根据权利要求3所述的六氢异n引哚-l-酮类化合物的合成方法，其特征在于所述醛中的W为氢、甲基、垸氧羰基、苯甲酰基或芳香基；当R4为芳香基 时，所述R4是苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基，邻硝基苯基、间 硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻卣 苯基、间卤苯基或对卤苯基，其中所述邻卤苯基、间卤苯基、对卤苯基中的卤 原子是氟、氯或溴；当R4为垸氧羰基时，所述垸氧羰基中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或节氧基。
7. 根据权利要求3所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法，其特征在 于所述无机碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
8. 根据权利要求3所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法，其特征在 于所述a -溴代乙酰胺、醛、三苯基膦和无机碱的当量比为1: 1 3:1 1. 5: l 1.5。
9. 根据权利要求3所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法，其特征在 于所述有机溶剂是指乙腈、四氢呋喃、甲苯或二氧六环，所述有机溶剂-水混合 溶剂是指乙腈、四氢呋喃、甲苯或二氧六环与水相混合的混合溶剂体系，乙腈、 四氢呋喃、甲苯或二氧六环与水的体积比为1:2 10 : 1，所述a-溴代乙酰胺相 对于有机溶剂或相对于有机溶剂-水混合溶剂的浓度为0. 05-0. 15 M。
10.根据权利要求3所述的六氢异吲哚-l-酮类化合物的合成方法，其特征在 于所述步骤二是将所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、醛和无机碱混合在有机溶 剂或有机溶剂-水混合溶剂中，在室温下反应6 50小时生成含有六氢异吲哚-l-酮类化合物的产物；或先在室温下反应6 15小时，再继续在微波辅助加热下 反应0. 5 1小时生成含有六氢异巧l哚-l-酮类化合物的产物。
全文摘要
本发明公开了一种六氢异吲哚酮类化合物及其合成方法。该六氢异吲哚-1-酮的结构如式(I)或式(II)，或式(I)、式(II)的对映异构体，式中，R¹为氢、甲基或芳香基；R²为氢或甲基；R³为苄基或对甲氧苄基；R⁴为氢、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基。该六氢异吲哚-1-酮的合成方法是将2，4-戊二烯胺先与α-溴代乙酸缩合生成相应的α-溴代乙酰胺，然后在三苯基膦及无机碱存在下，在适当的溶剂和温度条件下与醛反应得到。本发明的六氢异吲哚酮类化合物及其合成方法可用于生物活性筛选或药物开发。
文档编号C07D209/00GK101602705SQ20091010075
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者吴金龙, 戴伟民, 健 赵 申请人:浙江大学