专利名称：一种具有生物活性的哌嗪衍生物制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成及药物中间体合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的哌 嗪衍生物制备方法。
背景技术：
由于哌嗪具有良好的生物活性及药理性质，使其在化学化工及药物合成中应用十分 广泛，如在驱虫剂方面，己二酸哌嗪，、拘椽酸哌嗪等可以用于动物及人类驱蛔虫；在医 药方面，如茶碱乙酸盐一哌嗪可用于治疗烧伤休克和高血压，它能增加正常的呼吸容量， 刺激性小于茶碱；在表面活性剂方面，哌嗪的氨基氢被长链烷基或烷基烷氧基取代的衍 生物扩可用作湿润剂、乳化剂、分散剂和清洁剂，如N，N-二羟基乙基哌嗪的单脂和单醚 能用作润肤剂的乳化剂等；哌嗪也可以应用于聚合物或共聚物，可提高产品的熔点，并 改善其溶解性能。将这些聚合物用于合成树脂和合成纤维中，可大大改善其耐热性、抗 静电性及强度等。在其它方面的应用开发日益广泛。哌嗪在国际市场上，其竟争十分激 烈。同时哌嗪是一种最重要环胺之一，具有典型的仲胺反应，与无机酸反应生成盐类，与 有机酸反应既可生成盐，也可生成酰胺，但哌嗪环上活性基团比较缺乏，这无疑限制了 其进一步发展。而马来酸酐(MAH)，又名顺丁烯二酸酐，是一种环状二烯烃，由于具有酸 酐键，活性很高，遇水及胺基容易开环。目前，在国内外文献中未发现使用马来酸酐与 哌嗪反应得到具有活性哌嗪衍生物，但两者反应后能得到具有双键及端羧基活性物质， 同时有研究奢发现包含有一CI^CH—C-0片段物质具有抗细胞有丝分裂功能，能用作 细胞抑制剂(Groszkowski & Najman， 1979; Lee， Kim， Piantadosi， Huang & Geissman， 1974; Loeffler， Sajadi & Hall，1977);及片段一N—C(O)—CH—CH—C(O)—也是具有 一定的生物活性(Griffin,Larson， porthoghese， 1986)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有生物活性的哌嗪衍生物制备方法，进一步扩展哌嗪 在化工及药物中间体的用途，提高哌嗪衍生物单体的活性基团数量，能补充哌嗪自身活 性不足的缺陷。
本发明提出的生物活性哌嗪衍生物的制备方法，具体方法包括以下步骤1. 预处理
常温常压下，使具有一定物质量比的哌嗪及马来酸酐分别溶解于二氯甲垸或其他有 机溶剂(1)，充分分散；
2. 化学反应
常温常压下，使两者互相滴加反应，同时磁力搅拌，有黄白色固体沉淀产生；
3. 产物纯化
常温常压下，蒸发有机溶剂(1)后，收集固体沉淀，采用两步法首先，使用蒸馏 水或其他溶剂(2)初步纯化沉淀，使固体物质分散蒸馏水或溶剂后，过滤沉淀，反复多 次，真空抽干；其次，使用DMSO/无水乙醇或其他溶剂体系(3)进行结晶纯化，先使用 DMSO溶剂该物质，再加入无水乙醇或其他溶剂刺激析出晶体，真空干燥，得到高纯度该 物质。
反应在常温常压下进行，原料哌嗪与马来酸酐两者摩尔比例范围，推荐在1: 1到h 3之间，反应收率较高。
所述的有机溶剂(1)，应具有易挥发，同时能溶解哌嗪及马来酸酐的有机溶剂，推荐 使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等；
所述的溶剂(2)，应具有溶解小分子哌嗪、马来酸酐及马来酸酐自聚物等性质，推荐 使用蒸馏水、无水乙醇等；
所述的极重结晶溶剂体系(3)，其中一种有机溶剂应溶解该哌嗪衍生物，而另一种不 溶解或溶解度小，推荐使用二甲基亚砜(dmso) /无水乙醇体系、二甲基亚砜(dmso) /二氯甲烷体系等。
制备所得如式 1哌嗪衍生物，N，N-1 ， 4-丁二烯酰胺哌嗪 (4，4'-(1，4-piperazinediyl)bis[4-oxo-2-Butenoic acid])，含有两双键及两端羧基。
<formula>formula see original document page 4</formula>
式l结构式
由上述公开的技术方案可见，本发明的该哌嗪衍生物合成工艺简单方便，成本较低， 收率较高，同时可以获得较高纯度的N，N-1， 4-丁二烯酰胺哌嗪。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案进一步描述。 实施例l
按物质量比l: 2称取分析纯无水哌嗪(分子量86.1，成都科龙化工试剂厂)4.30g (约0.05mo1)及分析纯马来酸酐(分子量98.06,国药集团化学试剂有限公司)9.80g (约0.10mo1)分别置于两个500ml烧杯，加入100ml 二氯甲烷，充分溶解后，用吸管 取哌嗪溶液滴加到马来酸酐溶液中，常温常压下，磁力搅拌，白色固体沉淀出现，反应 持续2 3小时。静置至二氯甲烷挥发完成，加入蒸馏水充分清洗，分散；真空抽滤，反 复三次，取固体沉淀置于真空干燥箱内干燥，称重13.15g,收率93.26%;干燥后取固体 物质10g置于250ml烧杯中，加入50ml二甲基亚砜，水浴升温至5(TC， 30min左右溶 解完全，取出加入50ml无水乙醇，保鲜膜封口，静置20小时，大量白色晶体析出。真 空抽滤，使用无水乙醇清洗三次，取固体晶体置于真空干燥箱内干燥，干燥后称重9,56g， 收率95.60%。
实施例2
按物质量比l: 2称取分析纯无水哌嗪4.30g (约0.05mo1)及分析纯马来酸酐9.80g (约0.10mo1)分别置于两个500ml烧杯，加入100ml 二氯甲烷，充分溶解后，用吸管 取马来酸酐溶液滴加到哌嗪溶液中，其他操作与实施例l一致，取固体沉淀真空干燥后， 称重6,24g，收率44.26%;干燥后取固体物质5.00g置于100ml烧杯中，加入20ml二甲 基亚砜，水浴升温至5(TC， 30min左右溶解完全，取出加入50ml无水乙醇，保鲜膜封 口，静置20小时，大量白色晶体析出真空抽滤，使用无水乙醇清洗三次，取固体晶体置 于真空干燥后，称重3,57g，收率71.40%。
实施例3
按物质量比1: 1称取分析纯无水哌嗪1.72g (约0.02mol)及分析纯马来酸酐1.96g (约0.02mo1)分别置于两个250ml烧杯，加入50ml 二氯甲垸，充分溶解后，用吸管取 哌嗪溶液滴加到马来酸酐溶液中，常温常压下，磁力搅拌，白色固体沉淀出现，反应持 续2 3小时。静置至二氯甲垸挥发完成，加入蒸馏水充分清洗，分散；真空抽滤，反复 三次，取固体沉淀置于真空干燥箱内干燥，称重2.04g，收率55.43%;干燥后取固体物质1.58置于50加1烧杯中，加入20ml二甲基亚砜，水浴升温至50'C, 30min左右溶解完 全，取出加入20ml无水乙醇，保鲜膜封口，静置20小时，大量白色晶体析出。真空抽 滤，使用无水乙醇清洗三次，取固体晶体置于真空干燥箱内干燥，干燥后称重L27g，收 率84.76%。
实施例4
按物质量比1: 2称取分析纯无水哌嗪4.30g (约0.05mol)及分析纯马来酸酐9.80g (约O.lOmol)分别置于两个500ml烧杯，加入100ml氯仿，其他操作与实施例1 一致， 取固体沉淀置于真空干燥箱内干燥，称重12.86g，收率91.21%;干燥后取固体物质10.00g 置于250ml烧杯中，其他操作与与实施例1 一致，干燥后称重9.48g，收率94.80%
实施例5
前期操作与实施例1 一致，干燥后取固体物质3.00g置于50ml烧杯中，加入20ml 二甲基亚砜，水浴升温至50'C， 30min左右溶解完全，取出加入20ml 二氯甲垸，保鲜 膜封口，静置20小时，有白色晶体析出。真空抽滤，使用二氯甲垸清洗三次，取固体晶 体置于真空干燥箱内干燥，干燥后称重1.78g，收率59.33%。
实施例6
按物质量比l: 2称取分析纯无水哌嗪1.72g (约0.02mo1)及分析纯马来酸酐3.92g (约0.04mo1)分别置于两个250ml烧杯，加入50ml氯仿充分溶解后，用吸管取哌嗪溶 液滴加到马来酸酐溶液中，常温常压下，磁力搅拌，白色固体沉淀出现，反应持续2 3 小时。静置至氯仿挥发完成，其他操作与实施例1一致，取固体沉淀置于真空干燥箱内 干燥，称重5.13g，收率90.96%;干燥后取固体物质3.00g置于50ml烧杯中，加入20ml 二甲基亚砜，水浴升温至5(TC, 30min左右溶解完全，取出加入20ml无水乙醇，保鲜 膜封口，静置20小时，有白色晶体析出。真空抽滤，使用无水乙醇清洗三次，取固体晶 体置于真空干燥箱内干燥，干燥后称重2,30g，收率75.67%。
实施例7
按物质量比l: 2称取分析纯无水哌嗪1.72g (约0.02mo1)及分析纯马来酸酐3.92g
6(约0.04mo1)分别置于两个250ml烧杯，加入50ml四氢呋喃充分溶解后，其他操作与 实施例6—致，取固体沉淀置于真空干燥箱内干燥，称重4,86g，收率86.17%;干燥后 取固体物质3.00g置于50ml烧杯中，其他操作与实施例6—致，取固体晶体置于真空干 燥箱内干燥，干燥后称重2.41，收率80.33%。
实施例8
按物质量比l: 2称取分析纯无水哌嗪1.72g (约0.02mo1)及分析纯马来酸酐3.92g (约0.04mo1)分别置于两个250ml烧杯，加入50ml 二氯甲烷，充分溶解后，用吸管取 哌嗪溶液滴加到马来酸酐溶液中，常温常压下，磁力搅拌，白色固体沉淀出现，反应持 续2 3小时。静置至二氯甲烷挥发完成，加入无水乙醇充分清洗，分散；真空抽滤，反 复三次，取固体沉淀置于真空干燥箱内干燥，称重4.98g,收率88.30%;干燥后取固体 物质3.00g置于50ml烧杯中，其他操作与实施例6—致，固体晶体置于真空干燥箱内干 燥，干燥后称重2.76g，收率92.00%。
实施例9
按物质量比l: 2称取分析纯带六水哌嗪(分子量194.23，中国医药上海化学试剂 公司)3.88g (约0.02mo1)及分析纯马来酸酑(分子量98.06，国药集团化学试剂有限 公司)3.92g (约0.04mo1)分别置于两个250ml烧杯，加入50ml 二氯甲垸，充分溶解 后，用吸管取哌嗪溶液滴加到马来酸酐溶液中，常温常压下，磁力搅拌，白色固体沉淀 出现，反应持续2 3小时。静置至二氯甲垸挥发完成，加入蒸馏水充分清洗，分散；真 空抽滤，反复三次，取固体沉淀置于真空干燥箱内干燥，称重4.13&收率52.95%;干 燥后取固体物质3g置于100ml烧杯中，加入20ml 二甲基亚砜，水浴升温至50'C， 30min 左右溶解完全，取出加入20ml无水乙醇，保鲜膜封口，静置20小时，大量白色晶体析 出。真空抽滤，使用无水乙醇清洗三次，取固体晶体置于真空干燥箱内干燥，干燥后称 重2.18g，收率72.67%。
权利要求
1. 一种具有生物活性的哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)预处理常温常压下，使用原料哌嗪及马来酸酐分别溶解于有机溶剂中，保证充分溶解分散；所述原料哌嗪可以是无水哌嗪或是带结晶水哌嗪；原料哌嗪与马来酸酐两者摩尔比例范围在1∶1到1∶3之间；(2)化学反应常温常压下，将上述哌嗪溶液和马来酸酐溶液互相滴加反应，同时磁力搅拌，有黄白色固体沉淀产生；(3)产物纯化常温常压下，蒸发有机溶剂后，收集固体沉淀。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中的所述有机溶剂选择二氯 甲烷、氯仿、四氢呋喃或无水乙醇。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)采用两步纯化方法首先，使用蒸馏水或无水乙醇初步纯化沉淀，使固体物质分散蒸馏水后，过滤 沉淀，反复多次，真空抽干；然后，使用重结晶体系对真空抽干后的物质进行结晶纯化，先使用对所述物质 有较大溶解度的有机溶剂DMS0溶解该物质，再加入所述物质在其溶解度小的溶剂无 水乙醇、二氯甲垸或氯仿刺激析出晶体，真空干燥。
全文摘要
本发明涉及一种哌嗪衍生物的制备方法，该方法使用无水哌嗪或带结晶水哌嗪，与马来酸酐在特定条件下进行反应，得到具有生物活性且对称的二元酸哌嗪衍生物，同时经过重结晶纯化方法能得到较纯晶体。本发明制备该衍生物的工艺简单、反应周期短、副反应低、收率较高、成本较低，同时能得到纯度较高的衍生物，作为一种具有生物活性的哌嗪衍生物能应用于多个领域。本发明涉及式1化合物，具有两双键及两羧酸，于是具有典型的平面化结构，其中端基羧基可与醇、碱等化合物反应。
文档编号C07D295/185GK101544618SQ20091010374
公开日2009年9月30日 申请日期2009年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者付春华, 王远亮, 胡承波, 阮长顺 申请人:重庆大学