专利名称：3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，更具体地说，涉及3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中间体。
背景技术：
Lenalidomide，沙利度胺类似物，是一种具有抗血管增生和抗肿瘤性质的免疫调节剂，其化学名为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮，其化学结构式如下
Lenalidomide具有哌啶二酮和二氢吲哚残基，而且结构中存在一个不对称中心，目前已批准上市的lenalidomide是外消旋化合物。
Muller等在“Amino-substituted thalidomide analogsPotent inhibitors ofTNF-αproduction”(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.9，Issue 11，1999年6月7日，pp1625-1630)和中国专利ZL97180299.8中描述了一种3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮制备的方法，α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应，然后钯碳氢化，得到lenalidomide。
这里，(a)紫外光(汞灯)照下，NBS，CCl4，回流；(b)Et3N，DMF，80℃；(c)H2，10％Pd/C，MeOH。7a X＝4-NO2，8a X＝4-NH2。其中，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成为以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，用N，N′-羰基二咪唑(CDI)与其在THF中回流反应得到N-苄氧羰基-氨基戊二酰亚胺；反应的关键原料2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备是以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料在四氯化碳存在的环境条件下紫外光照条件催化溴化得到的。紫外光照射下催化反应回流反应时间长收率低且工业化大生产困难，对工人在劳动中对催化光源汞灯产生的紫外光的劳动防护困难。
Muller等在美国专利申请US2006/0052609 A1中公开了另一种合成3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的方法
在美国专利申请US2006052609A1及专利申请文件CN97180299.8中对反应产物的分离提纯均至少二次或二次以上用到柱层析提纯，工业化操作复杂困难，不利于工业化放大生产。
在美国专利申请US2006052609A1及中国专利ZL97180299.8中均用到二次带压的加氢反应。加氢反应的加压使工业化操作时的危险程度大大增加。
此外，N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，和N，N′-羰基二咪唑在THF中回流反应24小时得到N-苄氧羰基-氨基戊二酰亚胺。反应长时间高温回流使得产物纯度偏低，分离提纯困难。
另一方面，在美国专利申请US2006052609A1中记载的总收率不足20％；在中国专利ZL97180299.8中记载的收率不足18％。而且，在上述两个文献中均用到“剧毒的四氯化碳”作为反应溶媒来回流反应。四氯化碳对臭氧层破坏作用严重，现为联合国环境总署禁止使用的化学品，工业生产时环保处理困难，毒性大，对环境极为不利。
发明内容
本发明提供一种新颖的3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中间体，克服了现有技术中存在的上述不足。
本发明的目的是提供一种新颖的3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮合成方法。
本发明的另一个目的是提供用于合成3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的中间体化合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种新颖的式(I)化合物的合成方法，
包括式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物； 这里 取代基R、R3、R4和R5其中一个为氨基或保护(氨基甲酸酯类，如苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧酰基等；酰胺类，如乙酰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基等；氮烷基类，如烯丙基等；磺酰基及亚磺酰基，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基亚磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W.WuTs P.G.M.华东理工大学出版社P494起)的氨基、硝基或卤素(如F；Cl；Br；或I)，其余都为氢，优选地，R3、R4和R5都为氢； X为卤素，如F；Cl；Br；或I； Y代表＝O或H； Z代表＝O或H； 并规定，Y和Z同时为＝O；或者当其中任一为＝O时，另一个为H； R′为碱金属离子或氢，如H；Li+；Na+；K+；Cs+；或亚胺基保护基(如乙氧羰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W.WuTsP.G.M.华东理工大学出版社P494起；参见文献“化学研究与应用”2006年11月第18卷第11期第1349-1352页)等，优选K+；Cs+；更加优选Cs+。
A和B各自独立地为羟基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，这里，R2为氢、或氨基保护基(氨基甲酸酯类，如苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧酰基等；酰胺类，如乙酰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基等；氮烷基类，如烯丙基等；磺酰基及亚磺酰基，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基亚磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W.WuTs P.G.M.华东理工大学出版社P494起)；优选地，A和B各自独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等，或者取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基选自由C1-4烷基、卤素、氰基、硝基所组成的组，而且该取代基为一个以上的取代基，可以相同或不同，任选地，在苯环的2、3、4、5或6位上，例如4-硝基苄氧基，2-氯-4-硝基苄氧基；氨基，苄氨基； R1选自C1-4烷基或氢；所述的C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；优选地，R1为氢或甲基。
本发明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(IV)化合物之后，进一步地包括当A和B同时为NHR2时，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物； 当A和B任一为NHR2、另一个为羟基时，式(IV)化合物在缩合剂(如氯化亚砜、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反应，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述反应，得到式(I)化合物； 当A和B任一为NHR2、另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱性条件下(如在无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，或有机碱如叔丁醇钾、甲醇钠等存在下)环合，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物； 当A和B同时为羟基，式(IV)化合物在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在的条件下环合，得到式(I)化合物； 当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱金属氨盐(如氨基锂、氨基钠、氨基钾，优选为氨基钠)存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物； 当A和B任一为羟基、而另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物首先进行酯化反应，然后在碱金属氨盐(如氨基锂、氨基钠、氨基钾，优选为氨基钠)存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酯水解反应，然后在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在的条件下环合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行氨解反应，然后在缩合剂(如氯化亚砜、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反应，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酰化反应，将其羟基转化为氨基，然后，在碱性条件下(如在无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，或有机碱如叔丁醇钾、甲醇钠等存在下)环合，得到式(I)化合物；
这里，式(IV)和(I)中其他各取代基的定义如上。
任选地，本发明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(IV)化合物后，当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，将式(IV)化合物进行氨解反应生成(IV′)(单酰胺)化合物，(IV′)(单酰胺)化合物在碱性条件下(如在无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，或有机碱如叔丁醇钾、甲醇钠等存在下)环合，得到式(I)化合物；(IV′)(单酰胺)化合物亦可继续氨解反应最终生成(IV″)(二酰胺)化合物，(IV″)(二酰胺)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式(I)化合物；
这里，式(IV)、(IV′)、(IV″)和式(I)中其他各取代基的定义如上。
任选地，本发明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(IV)化合物之后，当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，进一步地包括将式(IV)化合物进行水解从而得到式(V)化合物；
这里，式(IV)和(V)中各取代基的定义如上。
本发明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(V)化合物之后，进一步地包括式(V)化合物环化(例如，在酸酐存在且加热的条件下)从而得到式(VI)化合物；
这里，式(V)和(VI)中各取代基的定义如上。
本发明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在环化得到式(VI)化合物后，进一步地包括式(VI)化合物氨解开环，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在缩合剂(如氯化亚砜、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反应，得到化合物式(I)
这里，式(VI)和(VII)中各取代基的定义如上。
本发明提供了一种新颖的式(I)化合物合成方法，其包括下列步骤
(1)式(II)化合物与式III化合物在碱性条件下(如在无机碱如氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化铯、或碳酸铯等，或有机碱如叔丁醇钾、甲醇钠等存在下)反应，得到式(IV)化合物；
(2)当A和B同时为NHR2时，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物； 当A和B任一为NHR2、另一个为羟基时，式(IV)化合物在缩合剂(如氯化亚砜、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反应，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述反应，得到式(I)化合物； 当A和B任一为NHR2、另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱性条件下(如在无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，或有机碱如叔丁醇钾、甲醇钠等存在下)环合，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物； 当A和B同时为羟基，式(IV)化合物在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在的条件下环合，得到式(I)化合物； 当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱金属氨盐(如氨基锂、氨基钠、氨基钾，优选为氨基钠)存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物； 当A和B任一为羟基、而另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物首先进行酯化反应，然后在碱金属氨盐(如氨基锂、氨基钠、氨基钾，优选为氨基钠)存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酯水解反应，然后在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在的条件下环合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行氨解反应，然后在缩合剂(如氯化亚砜、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反应，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酰化反应，将其羟基转化为氨基，然后，在碱性条件下(如在无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，或有机碱如叔丁醇钾、甲醇钠等存在下)环合，得到式(I)化合物；
这里，上述的式(I)至(IV)化合物中各取代基团的定义为 取代基R、R3、R4和R5其中一个为氨基或保护(氨基甲酸酯类，如苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧酰基等；酰胺类，如乙酰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基等；氮烷基类，如烯丙基等；磺酰基及亚磺酰基，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基亚磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W.WuTs P.G.M.华东理工大学出版社P494起)的氨基、硝基或卤素(如F；Cl；Br；或I)，其余的都为氢，优选地，R3、R4和R5都为氢； X为卤素，如F；Cl；Br；或I； Y代表＝O或H； Z代表＝O或H； 并规定，Y和Z同时为＝O；或者当其中任一为＝O时，另一个为H； R′为碱金属离子或氢，如H；Li+；Na+；K+；Cs+；或亚胺基保护基(如乙氧羰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W. WuTsP.G.M.华东理工大学出版社P494起；参见文献“化学研究与应用”2006年11月第18卷第11期第1349-1352页)等，优选K+；Cs+；更加优选Cs+。
A和B各自独立地为羟基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，这里，R2为氢、或氨基保护基(氨基甲酸酯类，如苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧酰基等；酰胺类，如乙酰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基等；氮烷基类，如烯丙基等；磺酰基及亚磺酰基，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基亚磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W.WuTs P.G.M.华东理工大学出版社P494起)；优选地，A和B各自独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等，或者取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基选自由C1-4烷基、卤素、氰基、硝基所组成的组，而且该取代基为一个以上的取代基，可以相同或不同，任选地，在苯环的2、3、4、5或6位上，例如4-硝基苄氧基，2-氯-4-硝基苄氧基；氨基，苄氨基； R1选自C1-4烷基或氢；所述的C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；优选地，R1为氢或甲基。
任选地，在本发明提供的上述式(I)化合物合成方法中，其中步骤(2)为当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，将式(IV)化合物进行氨解反应生成(IV′)(单酰胺)化合物，(IV′)(单酰胺)化合物在碱性条件下(如在无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，或有机碱如叔丁醇钾、甲醇钠等存在下)环合，得到式(I)化合物；(IV′)(单酰胺)化合物亦可继续氨解反应最终生成(IV″)(二酰胺)化合物，(IV″)(二酰胺)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式(I)化合物；
这里，式(IV)、(IV′)、(IV″)和式(I)中其他各取代基的定义如上。
任选地，在本发明提供的上述式(I)化合物合成方法中，其中步骤(2)为当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，将式(IV)化合物进行水解从而得到式(V)化合物；
在得到式(V)化合物之后，进一步地包括将式(V)化合物环化(例如，在酸酐存在且加热的条件下)从而得到式(VI)化合物；
在环化得到式(VI)化合物后，进一步地包括式(VI)化合物氨解开环，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在缩合剂(如氯化亚砜、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反应，得到化合物式(I)
这里，式(IV)、(V)、(VI)和式(VII)中其他各取代基的定义如上。
更优选地，本发明提供了3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮即式(I)化合物的制备方法，包括
这里在式(I)中， 取代基R为氨基、硝基或卤素(如F；Cl；Br；或I)，R3、R4和R5都为氢； Y代表＝O；Z代表H； R1为氢或甲基； (1)下列的式(II)化合物在氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化铯、或碳酸铯存在的条件下搅拌反应5分钟至6小时，优选在氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化铯、或碳酸铯存在的条件下，更优选氢氧化铯、或碳酸铯存在的条件下，搅拌时间优选10分钟至4小时，最优选20分钟至2小时；在反应体系内加入相应的式(III)化合物搅拌反应，反应温度在-20～80℃之间，反应温度优选0℃～50℃，最优选10～30℃之间反应；搅拌反应时间从1小时至72小时，优选8～48小时，最优选12～28小时；反应生成相应的式(IV)化合物； 在本条件下
(2)将步骤(1)中的式(IV)化合物在碱金属氨盐(如氨基锂、氨基钠、氨基钾，优选为氨基钠)存在的条件下环合；反应温度可在-60～80℃之间反应，优选的反应温度为-40℃～50℃，更加优选的反应温度为-30～20℃；反应时间从30分钟至24小时，优选反应时间在1小时至12小时，更加优选的反应时间为2小时至8小时，反应生成式(I)化合物； 或者，将步骤(1)中的式(IV)化合物在尿素存在的条件下环合；反应温度可在50～250℃之间反应，优选的反应温度为100℃～200℃，更加优选的反应温度为130～160℃；反应时间从30分钟至24小时，优选反应时间在1小时至12小时，更加优选的反应时间为2小时至8小时，反应生成式(I)化合物； 在本条件下
或者，将步骤(1)中的式(IV)化合物在碱性条件下氨解反应首先生成单酰胺化合物(IV′)；继而在叔丁醇钾、碳酸钾等碱存在的环境条件环合制得(I)式化合物；或单甲酰胺化合物(IV′)也可继续氨解反应生成二酰胺化合物(IV″)，化合物(IV″)在加热条件下闭环生成(I)式化合物； 具体来说，优选的氨解反应条件为将式(IV)加入氨水、氨气/甲醇或氨气/四氢呋喃或氨气/二氧六环、氨气/二甲基甲酰胺等含饱和氨气的单一或二种以上混合的有机溶媒中；最优选氨气/甲醇或氨气/四氢呋喃溶液；反应温度可在-20℃到回流温度之间，优选-10℃到40℃之间反应，最优选0℃到20℃之间搅拌反应；制备化合物(IV′)的反应时间在10分钟到18小时之间完成反应，优选2小时到12小时，最优选3小时到8小时；生成化合物(IV″)的反应时间在6小时到72小时之间反应完成，优选8小时到32小时，最优选10小时到24小时； 化合物(IV′)环合反应可选择的反应条件为在碱存在的环境条件下，闭环生成(I)式化合物。具体来说，当选择的碱为金属有机碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠等时，反应温度为-20℃到回流反应温度，优选-10℃到50℃之间反应，最优选0℃到20℃之间反应；反应时间可以在10分钟到48小时之间完成，优选20分钟到24小时，最优选30分钟到6小时；当选择的碱为无机碱如碳酸钾、碳酸钠等时，反应的有机溶媒可选择乙腈、四氢呋喃等溶剂，反应的温度可选择在30℃至回流温度之间； 在本条件下
化合物(IV″)闭环反应制备(I)式化合物可选择的反应条件为在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合得到(I)式化合物。具体来说可选的反应温度条件为0℃到250℃的反应温度，优选反应温度条件为60℃到200℃；最优选的反应温度条件为120℃到180℃。反应时间可在10分钟到12小时反应完成，优选1小时到10小时，最优选2小时到8小时； 在本条件下
或者，将步骤(1)中式(IV)化合物水解制备式(V)的化合物，反应条件具体来说将式(IV)化合物置于有机溶剂(该有机溶剂选自乙腈，四氢呋喃，二氧六环，甲基叔丁基醚，二氯甲烷等，优选地，为乙腈，四氢呋喃，二氧六环等单一或二种或二种以上溶剂的混合)和水的任意比例混合体系中，在碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱性体系中在一定温度下搅拌反应后所得。其中碱性条件可优选氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、或碳酸钾，最优选碳酸钾或碳酸钠，反应温度可从-20℃至回流条件下进行，优选室温至回流条件，最优选30℃～50℃搅拌反应，反应时间可在30分钟至24小时之间进行完毕，优选8小时至24小时，最优选12～18小时。反应生成式(V)化合物； 在本条件下
然后，将得到的式(V)化合物环化制备得到式(VI)化合物，具体反应过程为式(V)化合物在干燥的环境条件下，加入醋酐及催化剂量的吡啶，搅拌升温反应。然后浓缩至干即得到式(VI)化合物。其中反应温度为从室温至120℃反应，优选40℃～100℃反应，最优选50℃～80℃之间反应；反应时间具体来说从1分钟至12小时之间，优选10分钟至6小时，最优选20分钟至4小时，制得式(VI)化合物； 在本条件下
随后，将式(VI)化合物氨解开环制备得到式(VII)化合物，继而式(VII)化合物在缩合剂(如氯化亚砜、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下闭环反应制得式(I)化合物。具体来说从(VI)制备(VII)的反应过程为在干燥环境条件下，将式(VI)化合物加到过饱和的氨气/甲醇或氨气/四氢呋喃、氨气/二氧六环、氨气/二甲基甲酰胺的溶液中搅拌反应，以上的氨气有机溶媒体系也可以是甲醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺的一种式二种或二种以上的复合溶媒体系。搅拌反应的温度范围在-40℃至80℃之间，优选-20℃至50℃之间反应，最优选-10℃至30℃之间搅拌反应；反应时间从5分钟至24小时完成，优选30分钟至12小时，最优选1小时至6小时之间，反应生成化合物(VII)。式(VII)化合物在干燥环境条件下在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、卤代烃的反应体系中，滴加氯化亚砜，反应生成式(I)化合物。其中反应温度从-40℃～80℃之间，优选-30℃～40℃之间，最优选-20℃～20℃之间反应，反应时间在10分钟至24小时完成，优选30分钟至6小时，最优选30分钟至3小时之间； 在本条件下
上述反应的历程如反应路线如A所示
上述反应历程的反应路线见B所示
上述反应历程见C所示
另一方面，本发明提供了下列中间体化合物 式(IV)化合物
这里 取代基R、R3、R4和R5其中一个为氨基或保护(氨基甲酸酯类，如苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧酰基等；酰胺类，如乙酰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基等；氮烷基类，如烯丙基等；磺酰基及亚磺酰基，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基亚磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W.WuTs P.G.M.华东理工大学出版社P494起)的氨基、硝基或卤素(如F；Cl；Br；或I)，其余的都为氢； Y代表＝O或H； Z代表＝O或H； 并规定，Y和Z同时为＝O；或者当其中任一为＝O时，另一个为H； A和B各自独立地为羟基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，这里，R2为氢、或氨基保护基(氨基甲酸酯类，如苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧酰基等；酰胺类，如乙酰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基等；氮烷基类，如烯丙基等；磺酰基及亚磺酰基，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、苯基亚磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基等；参见文献《有机合成中的保护基》Greene T.W.WuTs P.G.M.华东理工大学出版社P494起)；优选地，A和B各自独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等，或者取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基选自由C1-4烷基、卤素、氰基、硝基所组成的组，而且该取代基为一个以上的取代基，可以相同或不同，例如4-硝基苄氧基，2-氯-4-硝基苄氧基；氨基，苄氨基； R1选自C1-4烷基或氢；所述的C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；优选地，R1为氢或甲基； 并规定下列化合物除外R为硝基，A和B同时为甲氧基、苄氧基、羟基、或氨基；R为硝基，A为甲氧基、B为氨基；R为氨基，A和B同时为乙氧基；R为硝基，A为氨基、B为叔丁氧基。
优选地，本发明提供了式(IV′)化合物
式(IV′)化合物中取代基的定义同式(IV)；更优选地，当Y和Z其中任一为＝O时，另一个为H。
优选地，本发明提供了(IV″)化合物
式(IV″)化合物中取代基的定义同式(IV)；更优选地，当Y和Z其中任一为＝O时，另一个为H。
优选地，本发明提供了式(V)化合物
这里式(V)化合物中取代基的定义同式(IV)；更优选地，当Y和Z其中任一为＝O时，另一个为H；并规定下列化合物除外R为氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都为氢，Y为＝O，Z为＝O或H。
优选地，本发明提供了(VI)化合物
这里式(VI)化合物中取代基的定义同式(IV)；更优选地，当Y和Z其中任一为＝O时，另一个为H；并规定下列化合物除外，R为硝基，R1、R3、R4和R5都为氢，Y为＝O，Z为＝O。
优选地，本发明提供了式(VII)化合物
这里式(VII)化合物中取代基的定义同式(IV)；更优选地，当Y和Z其中任一为＝O时，另一个为H；并规定下列化合物除外R为氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都为氢，Y为＝O，Z为＝O或H。。
特别优选地，本发明提供了下列中间体化合物
本发明相比现有合成路线的优点 1、本发明所用原料易得，原研公司路线所采用的原料国内无市售； 起始原料α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐在国内无市售。其合成以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，用N，N′-羰基二咪唑与其在THF中回流反应得到N-苄氧羰基-氨基戊二酰亚胺，然后除去氨基保护基团后用钯碳加压加氢还原得到α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐。
反应的关键原料2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备是以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料在剧毒的四氯化碳环境存在条件下，在汞灯紫外光照的光催化条件下溴化回流反应24小时以上制得的。光照催化反应收率低且工业化大生产困难，对工人在劳动中对催化光源汞灯产生的紫外光的劳动防护困难。
2、反应时间长短，难易及产物的纯度以及分离提纯难易比较 在专利申请文件US2006052609A1及专利申请文件CN97180299.8中对反应产物的提纯均至少二次或二次以上用到柱层析提纯，操作复杂，且不利于工业化放大生产。
在专利申请文件US2006052609A1及专利申请文件CN97180299.8中均记载需用到二次加压的加氢反应；本发明中只用到Pd/C、甲酸铵还原脱保护的反应，安全性高，条件温和，常压加氢反应相比加压加氢反应危险程度大大降低，生产的安全性提高。
N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为起始原料，和N，N′-羰基二咪唑在THF中回流反应24小时得到N-苄氧羰基-氨基戊二酰亚胺。反应温度高，时间长，产物的纯度低。
3、各步反应的收得率及总制备收率比较； 在专利申请文件US2006052609A1中记载的总收率不足20％；在专利申请文件CN97180299.8中记载的收率不足18％。
本发明以4-硝基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮及α-溴代戊二酸二甲酯为起始原料选取本发明中适当路线合成制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的总收率在35～40％之间，合成路线简短，方法简单。
4、所用溶剂的毒性，对环境的影响； 在专利申请文件US2006052609A1及专利申请文件CN97180299.8中均用到剧毒的四氯化碳为溶剂的回流反应，工业生产环保无害化处理困难，对环境极为不利以及对劳动者的劳保防护困难。
本发明中未用到苯的衍生物及四氯化碳做反应溶媒，所用的原料对环境相对友好。
新工艺相比已有路线及工艺的优点 i、合成所需的关键底物的制备方法简单，成本低廉，适合于工业化生产的要求； ii、本发明各步反应条件较为温和，且无需苛刻的长时间回流反应。
iii、本发明的各步反应所得产物的纯度高，各步产物分离提纯简单，无需柱层析等复杂的分离提纯条件。
iv、各步反应的收得率高。以4-硝基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮和α-溴代戊二酸二甲酯为起始原料制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮，总收率在35～40％之间。制备方法简捷，成本低廉。
v、只需三步或者四步反应即可制得关键产品，合成路线简短，方法简单。
vi、各步制备过程所用溶剂易于环保处理，对环境相对友好。
具体实施例方式 下面通过实施例来进一步说明本发明，可参见上述的路线A、B和C，对于本领域的技术人员而言，不应当将下列实施例理解为对本发明的限制，根据现有技术的教导，对其修改或改进都属于本发明的保护范围内。
实施例14-硝基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮的制备 在反应瓶中加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯20g，甲醇200ml，搅拌下于室温通入氨气30min，再保温反应2小时。冰浴下养晶2小时，抽滤，干燥得浅黄色晶体11.7g。收率90％。mp235.4～236.7℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.78(s，2H)、7.79(t，1H)、8.10(d，1H)、8.41(d，1H)、8.90(S，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.76(s，2H)、7.77(t，1H)、8.08(d，1H)、8.39(d，1H)。
FAB(M+1)179 元素分析理论值C 53.94％，H 3.39％，N 15.72％ 实测值C 54.08％，H 3.49％，N 15.81％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝30/70 目标产物的出峰时间5.810分钟 目标产物纯度99.59％ 实施例24-氨基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮的制备 在反应瓶中加入4-硝基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮20g，甲醇60ml，甲酸铵35g，7.5％Pd/C 0.6g，搅拌下升温至35℃反应2小时。过滤去Pd/C。滤液减压浓缩至干。用水重结晶得浅黄色固体15.3g。收率92％。mp195.6-197℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.31(s，2H)、6.76(d，1H)、7.14(t，1H)、6.86(d，1H)、5.30(s，2H)、8.26(s，1H) 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.14(s，2H)、6.79(d，1H)、6.93(d，1H)、7.16(t，1H) FAB(M+1)149 元素分析理论值C 64.85％，H 5.44％，N 18.91％ 实测值C 64.96％，H 5.61％，N 19.02％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝15/85或 乙腈/0.01M醋酸铵＝10/90 目标产物的出峰时间3.580分钟；4.790分钟 目标产物的纯度99.66％ 实施例3α-溴代戊二酸二甲酯的制备 在干燥的反应瓶中加入戊二酸30g，氯仿90ml，开动搅拌。回流下滴加氯化亚砜36ml，反应2小时。加入液溴36g，搅拌下回流16小时以上。冷却，在冰浴下滴加75ml甲醇，保温搅拌2小时。依次用150ml 5％亚硫酸氢钠，150ml饱和碳酸氢钠，150ml饱和氯化钠洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，母液浓缩至干后减压蒸馏收集110-115℃/5mmHg的馏分。目标物为无色液体。称重41.3g。收率76％。
FAB(M+1)240 HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝50/50 目标产物的出峰时间7.750分钟 目标产物的纯度96.64％ 实施例43-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯的制备 氮气保护下，在反应瓶中加入5g 4-氨基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮，N-甲基吡咯烷酮25ml，碳酸铯11g，α-溴代戊二酸二甲酯9.7g，搅拌下于室温反应过夜。加入水75ml，二氯甲烷50ml，弃水相，用2mol/L的盐酸萃取有机相。盐酸水溶液中再加入二氯甲烷100ml，加入Na2CO3至PH7分相，取有机相，用无水硫酸钠干燥，母液减压浓缩至干得黄色粘稠物7.2g。收率70％。目标物无需精制可直接用于下一步反应。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(m，2H)、2.35(t，2H)、3.52(s，3H)、3.66(s，3H)、4.23(s，2H)、4.90(m，1H)、5.38(s，2H)、6.79(d，1H)、6.89(d，1H)、7.17(t，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ2.10(m，2H)、2.33(t，2H)、3.53(s，3H)、3.66(s，3H)、4.22(s，2H)、4.90(m，1H)、5.38(s，2H)、6.80(d，1H)、6.89(d，1H)、7.17(t，1H)。
FAB(M+1)307 元素分析理论值C 58.82％，H 5.92％，N 9.15％ 实测值C 58.74％，H 6.06％，N 9.06％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝30/70 目标产物的出峰时间7.620分钟 目标产物的纯度92.1％ 同法制备下表化合物
实施例53-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制备氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入氨基钠(30mmol 1.17克)(金属钠690mg加入到-40℃的的液氨300ml中，再加入催化剂量的硝酸铁制得)，控制在-40℃时滴加3克(10mmol)3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯的绝对四氢呋喃溶液100ml，保温搅拌3小时。加入氯化铵5克(允许有氨气溢出)，滴加300ml水。抽滤。粗品用异丙醇15ml重结晶得目标产物1.22克。收率48％。mp251.5℃～252.5℃。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.02～2.04(m，1H)、2.27～2.34(m，1H)、2.60～2.63(m，1H)、2.88～2.95(m，1H)、4.16(dd，2H)、5.10(dd，2H)、6.80(d，1H)、6.92(d，1H)、7.19(t，1H)、10.19(s，1H) FAB(M+1)260 元素分析理论值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 测试值C 60.14％，H 5.16％，N 16.30％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目标产物的出峰时间11.81分钟 目标产物的纯度99.29％ 同法制备
实施例6N-[4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2-氢-异吲哚-2-基]-谷氨酰胺甲酯的制备 反应瓶中加入30.6g 3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，饱和二氧六环/氨气溶液150ml，脂肪酶14克，开动搅拌。于20℃下反应3～5小时，室温减压浓缩除去氨气后，再减压浓缩至干。加入甲基叔丁基醚100ml，搅拌析出白色晶体。抽滤后于室温下减压真空干燥得21.4g白色结晶目标物。收率73％。mp103-106℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.17(d，1H)、4.40(d，1H)、5.43(s，2H)、6.76(d，1H)、7.17(t，1H)、6.87(d，1H)、4.73(m，1H)、1.91(m，2H)、2.18(t，2H)、3.51(s，3H)、7.13(s，1H)、7.55(s，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.17(d，1H)、4.40(d，1H)、6.76(d，1H)、7.17(t，1H)、6.87(d，1H)、4.73(m，1H)、1.91(m，2H)、2.18(t，2H)、3.51(s，3H)。
FAB(M+1)292 HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目标产物的出峰时间19.900分钟 目标产物的纯度98.3％ 同法制备
实施例73-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基-)-2，6-哌啶二酮的制备 将N-[4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2-氢-异吲哚-2-基]-谷胺酰胺甲酯20g加到300ml乙腈中，加入碳酸钾9.4g，搅拌下回流反应5小时，浓缩除去乙腈，加入100ml乙酸乙酯、50ml水，搅拌抽滤，异丙醇重结晶得浅黄色固体14.9g。收率84％。mp250.5-251.7℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03～2.06(m，1H)、2.26～2.34(m，1H)、2.59～2.63(m，1H)、2.85～2.92(m，1H)、4.15(dd，2H)、5.09(dd，2H)、6.81(d，1H)、6.92(d，1H)、7.20(t，1H)、10.18(s，1H) FAB(M+1)260 元素分析理论值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 测试值C 60.12％，H 5.17％，N 16.29％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目标产物的出峰时间11.73分钟 目标产物的纯度99.61％ 同法制备
实施例83-[4-(N-苄氧羰基)氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基]-戊二酰胺的制备 反应瓶中加入30.6g 3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，无水乙腈150ml，三乙胺13.9ml，搅拌下加入氯甲酸苄酯17.1g，催化剂量的DMAP，回流反应4小时。降至室温后加入500ml水。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得红色粘稠物66g。将之加入到250ml过饱和的甲醇氨溶液中，于25～30℃搅拌反应24小时以上。反应液析出白色固体。将之于冰浴下养晶2小时。抽滤，滤饼减压干燥得白色晶体44.4g。收率67％。mp190～192℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.29(d，1H)；4.56(d，1H)、7.56(s，1H)、6.59(d，1H)、7.34(t，1H)、6.88(d，1H)、4.70(m，1H)、2.01(m，2H)、2.20(m，1H)、2.02(m，1H)、6.59(s，1H)；6.74(s，1H)、4.38(s，2H)、7.14～7.40(m，7H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.29(d，1H)；4.56(d，1H)、6.59(d，1H)、7.34(t，1H)、6.88(d，1H)、4.70(m，1H)、2.01(m，2H)、2.20(m，1H)、2.02(m，1H)、4.38(s，2H)、7.14～7.40(m，5H)。
FAB(M+1)443 HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝40/60 目标产物的出峰时间6.980分钟 目标产物的纯度98.67％ 同法制备
实施例93-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基-)-2，6-哌啶二酮的制备 将3-[4-(N-苄氧羰基)氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基]-戊二酰胺30g加入甲酰胺150ml中，开动搅拌。加热缓慢升温至160℃反应3～4小时。降温至0℃，加入750ml水。养晶1小时后抽滤烘干得浅黄色固体21.6g。将之加入到325ml甲醇中，加5％Pd/C 0.3g，甲酸铵22g于30℃反应2小时。抽滤除去Pd/C。母液减压浓缩至干得黄色固体。用异丙醇活性炭重结晶水洗，得浅黄色固体12.75g。收率72％。mp251.1～252.4℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(m，2H)、2.01～2.06(m，1H)、2.25～2.39(m，1H)、2.59～2.64(m，1H)、2.83～2.94(m，1H)、4.16(dd，2H)、5.08(dd，1H)、5.35(s，2H)、6.80(d，1H)、6.93(d，1H)、7.90(t，1H)、10.91(s，1H)。
FAB(M+1)260 元素分析理论值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 测试值C 60.27％，H 5.13％，N 16.26％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目标产物的出峰时间11.77分钟 目标产物的纯度99.37％ 同法制备
实施例103-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸的制备 在反应瓶中加入5g 3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，四氢呋喃14ml，20％碳酸钾水溶液45ml。搅拌下升温至50℃反应5小时。分相，水相减压浓缩至干。加入甲醇50ml搅拌30分钟。抽滤，母液浓缩至干，加入异丙醇50ml，室温养晶2小时。抽滤，减压干燥得白色固体目标产物3.7g。收率81％。测熔点发现产品从90℃开始融化未观察到明显的终熔点。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01(m，2H)、2.20(m，2H)、3.78(m，1H)、4.55(s，2H)、5.30(s，2H)、6.73(d，1H)、6.85(d，1H)、7.12(t，1H)、10.99(br，2H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ1.88(m，2H)、2.09(m，2H)，3.71(m，1H)、4.49(s，2H)、6.76(d，1H)、6.90(d，1H)、7.15(t，1H)。
FAB(M+1)279 元素分析理论值C 56.11％，H 5.07％，N 10.07％ 实测值C 56.20％，H 5.21％，N 10.18％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝15/85 目标产物的出峰时间5.260分钟 目标产物的纯度98.7％ 同法制备
实施例113-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制备 在反应瓶中加入5克3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸，N，N-二甲基甲酰胺25ml，尿素1.08克，搅拌下加热至回流反应3～4小时。将反应液于60℃下减压浓缩并在快速搅拌下倒入冰水中，过滤，滤饼用异丙醇淋洗。粗品用异丙醇活性炭重结晶得类白色目标化合物1.4克。收率30％。mp252.1～254.3℃ 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)、2.01～2.07(m，1H)、2.26～2.37(m，1H)、2.61～2.65(m，1H)、2.87～2.96(m，1H)、4.17(dd，2H)、5.09(dd，1H)、5.36(s，2H)、6.81(d，1H)、6.92(d，1H)、7.91(t，1H)、10.93(s，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ2.02～2.05(m，1H)、2.32～2.36(m，1H)、2.60～2.65(m，1H)、2.83～2.88(m，1H)、4.17(dd，2H)、5.04(dd，1H)、6.82(d，1H)、6.94(d，1H)、7.20(t，1H)。
FAB(M+1)260 元素分析理论值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 测试值C 60.30％，H 5.20％，N 16.18％ 同法制备
实施例123-[4-(N-苄氧羰基)氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基]-戊二酸酐的制备 在干燥的反应瓶中加入30.6g 3-(4-氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸，无水乙腈150ml，三乙胺13.9ml，搅拌下加入氯甲酸苄酯17.1g，催化剂量的DMAP，回流反应4小时，降至室温后加入500ml水，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得红色粘稠物66g，将之加入至250ml醋酐中，升温至50℃加入吡啶3ml，于70℃反应30分钟。将反应液减压至干，加入绝对甲基叔丁基醚精制得白色目标产物30g。收率76％。
FAB(M+1)395 同法制备
实施例133-[4-(N-苄氧羰基)氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2基)-异谷氨酰胺的制备 在反应瓶中加入3-[4-(N-苄氧羰基)氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基]-戊二酸酐30g，干燥的四氢呋喃300ml，搅拌下于0℃通入氨气至过饱和，反应2小时。抽滤。用乙醚洗涤后于室温下减压干燥得27.3g白色固体。收率84％。纯度95.61％。
FAB(M+1)428 同法制备
实施例143-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制备 在反应瓶中加入10g 3-[4-(N-苄氧羰基)氨基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2基)-异谷氨酰胺，DMF30ml，于-20℃搅拌下滴加氯化亚砜5g。保温反应2～3小时。反应液倒入快速搅拌的冰水中，2×50ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，母液减压浓缩至干。加入甲醇100ml，5％Pd/C 1g，甲酸铵7g，充分搅拌下于30℃反应2小时。抽滤除去钯碳，母液减压浓缩至干。用异丙醇重结晶水淋洗。减压干燥得浅黄色固体目标物3.76g。收率62％。熔点250.8～252.7℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ2.04～2.10(m，1H)、2.34～2.39(m，1H)、2.61～2.67(m，1H)、2.87～2.91(m，1H)、4.18(dd，2H)、5.08(dd，2H)、6.84(d，1H)、6.96(d，1H)、7.23(t，1H) FAB(M+1)260 元素分析理论值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 实测值C 60.04％，H 5.31％，N 16.33％ HPLC测试条件柱子型号及规格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流动相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目标产物的出峰时间11.767分钟 目标产物的纯度99.69％。
实施例153-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制备 在反应瓶中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2基)-异谷氨酰胺9g，N，N-二甲基甲酰胺80ml，于0℃以下滴加氯化亚砜6.6g。保温搅拌反应2～3小、时后将反应液滴入冰水混合物中。搅拌下用碳酸钠调节PH至7～8，搅拌30分钟后抽滤，得浅黄色粗品。用甲醇精制得到淡黄色固体目标物6.6g。收率78％。
FAB(M+1)290 元素分析理论值C 53.98％，H 3.83％，N 14.53％ 实测值C 54.06％，H 3.95％，N 14.61％ 同法制备
实施例163-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的制备 在反应瓶中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮7g，甲醇35ml，5％Pd/C 1.4g，甲酸铵2.1g，充分搅拌下于室温下反应2小时。将反应液过滤除去Pd/C，母液减压浓缩至干。加入热的异丙醇重结晶水淋洗。得淡黄色结晶5.6g。收率89％。mp252.3-254.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00～2.08(m，1H)、2.27～2.32(m，1H)、2.58～2.64(m，1H)、2.86～2.96(m，1H)、4.15(dd，2H)、5.11(dd，2H)、6.80(d，1H)、6.91(d，1H)、7.19(t，1H)、11.00(s，1H)。
FAB(M+1)260 元素分析理论值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 实测值C 60.17％，H 5.21％，N 16.26％ 同法制得(R)-3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮； 收率93％；纯度99.41％。
同法制得(S)-3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮； 收率91％；纯度99.73％。
实施例173-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的制备 在反应瓶中，加入甲酰铵30ml，加入5g 3-(4-氯-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，开动搅拌。缓慢加热至回流，通入氨气反应6～8小时。反应完毕后减压浓缩至干。用热的异丙醇重结晶得目标物3.96g。收率85％。纯度99.17％。mp251.6～253.9℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05～2.11(m，1H)、2.25～2.34(m，1H)、2.60～2.65(m，1H)、2.85～2.97(m，1H)、4.16(dd，2H)、5.12(dd，2H)、6.82(d，1H)、6.90(d，1H)、7.19(t，1H)、10.97(s，1H) FAB(M+1)260 元素分析理论值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 实测值C 60.29％，H 5.16％，N 16.27％ 实施例183-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2-氢-异吲哚-2-基)-戊二酸的制备 在反应瓶中加入三乙胺100ml，4-硝基-2，3-二氢-1-氢-异吲哚-1-酮80g，碳酸铯219克，搅拌半小时以上。氮气保护下，在0℃以下滴加68ml氯甲酸乙酯。室温搅拌反应3～5小时后将反应液倒入1升冰水中。搅拌析出浅黄色固体。抽滤，用冰水洗涤滤饼。用二氯甲烷萃取水相二次合并，用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩至干。用120ml正己烷稀释搅拌析晶。过滤。减压干燥得浅黄色固体。反应瓶中加入D，L-谷胺酸66.7g，加入四氢呋喃330ml，搅拌下降至0℃以下分批加入上述制备的中间体，加入三乙胺6.5ml，反应20min后升至回流反应16～24小时。将反应液冷却，过滤。母液减压浓缩至干，加入二氯甲烷60ml溶解，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，用2N稀盐酸调节PH至2，析出大量浅黄色固体。用二氯甲烷萃取，蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩，静置养晶，过滤干燥得浅黄色固体目标化合物。称重94.2g。收率79％。纯度95.81％。FAB(M+1)309。
元素分析理论值C 50.65％，H 3.92％，N 9.09％ 实测值C 50.54％，H 4.01％，N 9.04％。
权利要求
1.一种式(I)化合物的合成方法，
包括式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
这里
取代基R、R3、R4和R5其中一个为氨基或保护的氨基、硝基、或者卤素，其余的都为氢；
X为卤素；
Y代表＝O或H；
Z代表＝O或H；
并规定，Y和Z同时为＝O；或当其中任一为＝O时，另一个为H；
R′为碱金属离子、氢、或亚氨基保护基；
A和B各自独立地为羟基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，这里，R2为氢、或氨基保护基；
R1选自C1-4烷基或氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的式(I)至(IV)化合物
Y和Z其中任一为＝O，而另一个为H；
X为F；Cl；Br；或I；
R′为H；Li+；Na+；K+；Cs+；或乙氧羰基。
A和B各自独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、或癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基或取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基选自由C1-4烷基、卤素、氰基、硝基所组成的组，而且该取代基为一个以上的取代基，可以相同或不同，任选地，在苯环的2、3、4、5或6位上；
R1为氢或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，在得到式(IV)化合物之后，进一步地包括当A和B同时为NHR2时，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式I化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物；
当A和B任一为NHR2、另一个为羟基时，式(IV)化合物在缩合剂存在下反应，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述反应，得到式(I)化合物；
当A和B任一为NHR2、另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱性条件下环合，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物；
当A和B同时为羟基，式(IV)化合物在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐存在的条件下环合，得到式(I)化合物；
当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱金属氨盐存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物；
当A和B任一为羟基、而另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物首先进行酯化反应，然后在碱金属氨盐存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酯水解反应，然后在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐存在的条件下环合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行氨解反应，然后在缩合剂存在下反应，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酰化反应，将其羟基转化为氨基，然后，在碱性条件下环合，得到式(I)化合物；
这里，式(IV)和(I)中其他各取代基如权利要求1或2所定义。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述缩合剂选自氯化亚砜、二环己基碳二亚胺、三氯氧磷、或羰基二咪唑。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述在碱性条件下是在无机碱或有机碱存在下。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述无机碱选自碳酸钾、或碳酸钠；所述有机碱选自叔丁醇钾、甲醇钠。
7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述的碱金属氨盐选自氨基锂、氨基钠、或氨基钾。
8.根据权利要求1或2所述的方法，在得到式(IV)化合物后，当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，将式(IV)化合物进行氨解反应生成(IV’)化合物，(IV’)化合物在碱性条件下环合，得到式(I)化合物；
或者，(IV′)化合物继续氨解反应最终生成(IV″)化合物，(IV″)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式(I)化合物；
这里，式(IV)、(IV’)、(IV″)和式(I)中各取代基如权利要求1或2所定义。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在得到式(IV)化合物之后，当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，进一步地包括将式(IV)化合物进行水解从而得到式(V)化合物；
在得到式(V)化合物之后，进一步地包括式(V)化合物环化从而得到式(VI)化合物；
在环化得到式(VI)化合物后，进一步地包括式(VI)化合物氨解开环，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在缩合剂存在下反应，得到化合物式I
这里，式(IV)、V、(VI)和(VII)中各取代基如权利要求1或2所定义。
10.一种式(I)化合物的合成方法，包括下列步骤
(1)式(II)化合物与式(III)化合物在碱性条件下反应，得到式(IV)化合物；
(2)当A和B同时为NHR2时，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物；
当A和B任一为NHR2、另一个为羟基时，式(IV)化合物在缩合剂存在下反应，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述反应，得到式(I)化合物；
当A和B任一为NHR2、另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱性条件下环合，得到式(I)化合物；并规定当R2不为氢时，式(IV)化合物经脱除氨基保护基后，再进行上述环合反应，得到式(I)化合物；
当A和B同时为羟基，式(IV)化合物在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐存在的条件下环合，得到式(I)化合物；
当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物在碱金属氨盐存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物；
当A和B任一为羟基、而另一个为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，式(IV)化合物首先进行酯化反应，然后在碱金属氨盐存在的条件下环合，从而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酯水解反应，然后在尿素存在的条件下，或在三氟乙酰胺、1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐存在的条件下环合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行氨解反应，然后在缩合剂存在下反应，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先进行酰化反应，将其羟基转化为氨基，然后，在碱性条件下环合，得到式(I)化合物；
这里，上述的式(I)至(IV)化合物中各取代基团的定义为取代基R、R3、R4和R5其中一个为氨基或保护的氨基、硝基或卤素，其余的都为氢；
X为F；Cl；Br；或I；
Y代表＝O或H；
Z代表＝O或H；
并规定，Y和Z同时为＝O；或者当其中任一为＝O时，另一个为H；
R′为碱金属离子、氢、或亚胺基保护基；
A和B各自独立地为羟基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，这里，R2为氢、或氨基保护基；
R1选自C1-4烷基或氢。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(1)中所述在碱性条件下是指在无机碱或有机碱存在下，所述无机碱选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化铯、或碳酸铯；所述有机碱选自叔丁醇钾或甲醇钠。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述在碱性条件下是在氢氧化铯或碳酸铯存在下。
13.根据权利要求10至12任一权利要求所述的方法，其中步骤(2)为当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，将式(IV)化合物进行氨解反应生成(IV′)化合物，(IV′)化合物在碱性条件下环合，得到式(I)化合物；
或者(IV′)化合物继续氨解反应最终生成(IV″)化合物，(IV″)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合，得到式(I)化合物；
这里，式(IV)、(IV′)、(IV″)和式(I)中各取代基的定义如相应的权利要求。
14.根据权利要求10至12任一权利要求所述的方法，其中步骤(2)为在得到式(IV)化合物之后，当A和B同时为C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基时，进一步地包括将式(IV)化合物进行水解从而得到式(V)化合物；
在得到式(V)化合物之后，进一步地包括式(V)化合物环化从而得到式(VI)化合物；
在环化得到式(VI)化合物后，进一步地包括式(VI)化合物氨解开环，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在缩合剂存在下反应，得到化合物式(I)
这里，式(IV)、V、(VI)和(VII)中各取代基如权利要求1或2所定义。
15.一种下列式(I)化合物的制备方法，包括
这里在式(I)中，
取代基R为氨基、硝基或卤素，R3、R4和R5都为氢；
Y代表＝O；
Z代表H；
R1为氢或甲基；
(1)下列的式(II)化合物在氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化铯、或碳酸铯存在的条件下搅拌反应5分钟至6小时；在反应体系内加入相应的式(III)化合物搅拌反应，反应温度在-20～80℃之间；搅拌反应时间从1小时至72小时；反应生成相应的式(IV)化合物；
在本条件下
(2)将步骤(1)中的式(IV)化合物在氨基锂、氨基钠或氨基钾存在的条件下环合；反应温度可在-60～80℃之间反应；反应时间从30分钟至24小时，反应生成式(I)化合物；
或者，将步骤(1)中的式(IV)化合物在尿素存在的条件下环合；反应温度在50～250℃之间反应；反应时间从30分钟至24小时，反应生成式(I)化合物；
在本条件下
或者，将步骤(1)中的式(IV)化合物在碱性条件下氨解反应首先生成单酰胺化合物(IV′)；继而在叔丁醇钾、或碳酸钾存在的环境条件环合制得式(I)化合物；或单甲酰胺化合物(IV′)继续氨解反应生成二酰胺化合物(IV″)，化合物IV″在加热条件下闭环生成(I)式化合物；
所述氨解反应条件为在氨水、氨气甲醇溶液、或氨气四氢呋喃溶液、或氨气二甲基甲酰胺溶液其中一种，或二种以上混合溶液存在的条件下，；反应温度可在-20℃到回流温度之间；制备化合物(IV′)的反应时间在10分钟到18小时之间完成反应；生成化合物(IV″)的反应时间在6小时到72小时之间反应完成；
化合物(IV′)环合反应可选择的反应条件为在碱存在的环境条件下，闭环生成(I)式化合物；所述的碱为金属有机碱时，反应温度为-20℃到回流反应温度；反应时间可以在10分钟到48小时之间完成；当所述的碱为无机碱时，反应的有机溶媒选自乙腈、四氢呋喃，反应的温度可选择在30℃至回流温度之间；
在本条件下
化合物(IV″)闭环反应制备(I)式化合物可选择的反应条件为在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的条件下加热环合得到(I)式化合物；可选的反应温度条件为0℃到250℃的反应温度；反应时间可在10分钟到12小时反应完成；
在本条件下
或者，将步骤(1)中式(IV)化合物水解制备式(V)的化合物，反应条件为是将式(IV)化合物置于有机溶剂和水的任意比例混合体系中，在碱性体系中在一定温度下搅拌反应后所得；其中，所述碱性体系选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、或碳酸钾；所述一定反应温度为从-20℃至回流；反应时间可在30分钟至24小时之间进行完毕，反应生成式(V)化合物
在本条件下
然后，将得到的式(V)化合物环化制备得到式(VI)化合物，反应过程为式(V)化合物在干燥的环境条件下，加入醋酐及催化剂量的吡啶，搅拌升温反应；然后浓缩至干即得到式(VI)化合物；其中所述反应温度为从室温至120℃反应；反应时间从1分钟至12小时之间，制得式(VI)化合物；
在本条件下
随后，将式(VI)化合物氨解开环制备得到式(VII)化合物，继而式(VII)化合物在缩合剂存在下闭环反应制得式(I)化合物；
在本条件下
16.下列中间体式(IV)化合物
这里
取代基R、R3、R4和R5其中一个为氨基或保护的氨基、硝基或卤素，其余的都为氢；
Y代表＝O或H；
Z代表＝O或H；
并规定，Y和Z同时为＝O；或者当其中任一为＝O时，另一个为H；
A和B各自独立地为羟基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，这里，R2为氢、或氨基保护基；
R1选自C1-4烷基或氢；
并规定下列化合物除外R为硝基，A和B同时为甲氧基、苄氧基、羟基、或氨基；R为硝基，A为甲氧基、B为氨基；R为氨基，A和B同时为乙氧基；R为硝基，A为氨基、B为叔丁氧基。
17.下列中间体式(IV′)化合物
式(IV′)化合物中取代基的定义同权利要求16。
18.下列中间体(IV″)化合物
式(IV″)化合物中取代基的定义同权利要求16。
19.下列中间体式(V)化合物
这里式(V)化合物中取代基的定义同权利要求16，并规定下列化合物除外R为氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都为氢，Y为＝O，Z为＝O或H。
20.下列中间体(VI)化合物
这里式(VI)化合物中取代基的定义同权利要求16，并规定下列化合物除外，R为硝基，R1、R3、R4和R5都为氢，Y为＝O，Z为＝O。
21.下列中间体式(VII)化合物
这里式(VII)化合物中取代基的定义同权利要求16，并规定下列化合物除外R为氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都为氢，Y为＝O，Z为＝O或H。
22.根据权利要求16至21中任一权利要求所述的化合物，选自下列中间体化合物
全文摘要
本发明公开了一种3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中间体，即式(I)化合物的合成方法，各取代基的定义详见说明书。本方法具有产率高、对环境影响小、原料易得等优点，适于工业化生产。
文档编号C07D209/46GK101580501SQ200910142160
公开日2009年11月18日 申请日期2009年6月1日 优先权日2009年6月1日
发明者浩 杨, 荣 严, 许永翔 申请人:南京卡文迪许生物工程技术有限公司, 荣 严