专利名称：一种阿伐他汀中间体(r)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及(R)-㈠-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。阿伐他汀钙是他汀类药物的一个新品，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物，具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是合成阿伐他汀钙的重要中间体，因而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成方法的改进，对于阿伐他汀钙药品的制备方法的研究具有十分重要的作用。目前世界上制备00-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法主要有两种。 《(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成新方法》(吕世翔、郭阳辉、王亚平等)《有机化学》 2009年12期第四卷，公开了一种采用(S) - (-) -4-溴-3-羟基丁酸乙酯为原料与氰化钠的反应的合成方法，由于溴的活性较强，氰代反应相对容易，成品收率达到90. 5%，但这种方法采用的原料( - (-) -4-溴-3-羟基丁酸乙酯成本极高且不易获取，且在纯化阶段使用柱层析，故不适于工业化生产。制备(R)-(-)-4_氰基-3-羟基丁酸乙酯的另一种方法是采用-(-)_4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠发生氰代反应来合成。(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯原料获取容易，且价格比(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯要低得多，因而以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料是实现工业化的途径之一。但是这种方法中，在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外，还发生消除、羟代、酯解等多种副反应，导致成品收率较低，影响了该方法在工业中的应用。专利名称“阿伐他汀中间体 (R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法”，公开号:CN200910061164. 4A，
公开日
2009. 9. 22，公开了一种制备(R)-(-)_4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，在乙醇水溶液中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠发生氰代反应，得到含量为80 90%的 (R)-(-)_4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率为50%左右，经进一步精馏后的最终收率仅为 40%左右，收率明显偏低。《中国医药工业杂志》，2009年第7期第40卷，《(R)-(-)-4-氰基_3_羟基丁酸乙酯的制备》(洪华斌、蒋成君)，公开了一种用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化剂反应的新的制备方法，将( - (-) -4-氯-3-羟基丁酸乙酯的羟基用三甲硅烷基保护起来进行氰代反应，反应完成后再脱除保护剂，由于减少了副反应，使得成品收率提高至70%。但是， 硅烷化试剂价格较高且对原料水分要求也较高，故合成成本偏高，也不利于工业化推广
发明内容
本发明旨在提供一种以(S)-(-)_4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料制备阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，抑制和减少副反应发生，解决现有技术中 (S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外，还发生消除、羟代、酯解等多种副反应的技术问题。本发明以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料合成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的路线如下
权利要求
1.一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将(S)-(-)_4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于有机溶剂，加入固体碱和硫酸银催化剂，控制反应温度为0 50°C，发生环合反应，反应完成后过滤，常压脱去有机溶剂，得到3，4-环氧丁酸乙酯；(2)将制得的3，4-环氧丁酸乙酯中加入氰化试剂和酸，控制溶液PH值为8 10，反应温度为-10°C 30°C，发生开环反应，生成(R) - (-) -4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；(3)反应完成后，加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液；(4)将(R)-(-)_4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液脱除有机溶剂后在-740 -750mmHg压力下精馏，得到(R)-(_)_4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述环合反应的反应时间为3 48h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或者乙腈中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述固体碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述开环反应的反应时间为2 24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤( 所述的氰化试剂为氰化钠或氰化钾溶液，其质量浓度为10 30%。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤( 所述添加的酸选自硫酸、冰乙酸或柠檬酸中一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤C3)所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
全文摘要
一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯原料溶于有机溶剂，在碱性条件和催化剂作用下发生环合反应，反应完成后过滤并脱去有机溶剂，制得3，4-环氧丁酸乙酯；3，4-环氧丁酸乙酯在酸性环境中与氰化试剂发生开环反应，生成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；加入有机溶剂萃取并回收有机层，减压精馏，制得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。经该方法制得的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯收率为85～95％，纯度高于99％。
文档编号C07C253/16GK102442927SQ20111031483
公开日2012年5月9日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者何年兵, 熊绪杰, 熊进军 申请人:黄冈华阳药业有限公司, 黄冈师范学院