专利名称：一种双核铂(Ⅱ)–唑来膦酸配合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药物，具体地，涉及一种双核钼(II)-唑来膦酸配合物及其制备和应用。
背景技术：
癌症严重威胁着人类的健康，每年全世界约有700万人死于癌症。骨肉瘤是最难以治愈和疼痛的恶性肿瘤之一，化疗是目前临床治疗骨肉瘤的主要手段之一。第一代钼类抗癌药物一顺钼，是治疗骨肉瘤的主要选择之一，但是它存在着严重的耐药性和毒副作用 (如肾毒性，肠胃毒性等)，而这些问题和顺钼肿瘤选择性差紧密相关。虽然之后又研制了第二代钼类抗癌药物卡钼，第三代钼类抗癌药物奥沙利钼，在一定程度上克服了顺钼的缺点，如毒副作用降低，水溶性提高，对一些耐顺钼的肿瘤细胞亦有作用，但是由于结构相似， 仍不能明显改善以顺钼为代表的经典钼类抗癌药物所具有的局限性(刘伟平，张永俐，孙加林.钼类抗癌药物展望[J].贵金属.2005，26，47-52.)。因此，我们有必要突破钼类抗癌药物的经典构效关系，寻找具有良好的骨靶向选择性的抗癌药物，从而提高骨肉瘤等骨骼系统疾病的疗效，减少对其它器官和组织的毒副作用。双膦酸是具有P-C-P特征结构的一类化合物，该类化合物对于骨及其他钙化组织具有很高的亲和力，能优先、快速地被传递至骨代谢活跃部位，从而被破骨细胞吸收，进而抑制破骨细胞的成熟和作用，抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，被应用于治疗变形性骨炎病、骨质疏松以及肿瘤引发的各种骨相关疾病。双磷酸盐类经历了三代的发展，其中第三代双磷酸盐类药物中的唑来膦酸(英文名ZL)是目前综合药效最好的双膦酸类药物，具有高度的骨亲和力以及良好的治疗效果(Neville Webbe H, et, al. The use of zoledronic acid in the management of metastatic bone disease and hypercalcaemia[J]. Pallia. Med. , 2003，17，539.)，药效比氯屈膦酸二钠、帕米磷酸二钠强 100 倍，比依替勝酸二钠强 1000 倍(Matthew R. Smith. Osteoclast targeted therapy for prostate cancer: Bisphosphonates and beyond[J]. Urol. Oncol.: Semin. Orig. Investig. 2008，26，420-425.)。唑来膦酸用药剂量小，时间短，间隔时间长，疗效显著，不良反应少(Li EC, et, al. Zoledronic acid: a new parenteral bisphosphonate[J].Clin. Ther.，2003，25，2669.)。因此，唑来膦酸成为临床上广泛应用于治疗骨相关疾病的一种药物，同时唑来膦酸及其衍生物的金属配合物仍表现出良好的骨靶向性，利用唑来膦酸作为骨靶向载体进行研制骨骼系统相关疾病的诊治药物已见文献报道(① Makbule Asikogluj et, al. The rabbit biodistribution of a therapeutic dose of zoledronic acid labeledwith Tc-99m[J]. AppI. Radiat. Isot.，2009，67，1616-1621 ;② Majkowska A，Neves M，Antunes I，Bilewicz A. · Complexes of low energy beta emitters 47Sc and 177Lu with zoledronic acid for bone pain therapy [J]. App I. Radiat. Isot. , 2009，67，11-13 ;③ Jianguo Linj et, al. Preparation and in vivo biological investigations on a novel radioligandfor bone scanning: technetium-99m_labeled zoledronic acid derivative[J]. NucI. Med. Biol. , 2011，38，619-629.)。为了能将双膦酸类化合物的骨靶向性和钼类配合物的抗癌作用有效结合起来，提高骨肉瘤等相关疾病的疗效，国内外学者在这方面展开了广泛的研究，并作出了卓有成效的工作。2010年，Zuqin Xue等人报导了一系列钼(II )-双膦酸配合物的制备，其中一些配合物对人骨肉瘤、卵巢癌细胞具有较好的抑制作用(Zuqin Xue, et, al. Platinum(II) compounds bearing bone-targeting group: synthesis,crystal structure and antitumor activity [J]. Chem. Commun., 2010, 46, 1212—1214·)。另 ShNicola Margiotta课题组自2007年以来报道了一类钼(II )-双膦酸配合物的合成及其生物学性质的研究，实验结果表明这种双核钼配合物对人肺癌等肿瘤细胞均有较强的抑制作用，对一些耐顺钼的人肿瘤细胞系亦有抑制作用，并且这种双核钼配合物对羟基磷灰石(骨骼的主要成份)的吸附率最高可达到96%，说明该钼配合物既有良好的抗肿瘤活性又有较强的骨祀向性(① Nicola Margiotta, et, al. Bisphosphonate complexation and calcium doping in silica xerogels as a combined strategy for local and controlled release of active platinum antitumor compounds[J]. Dalton Trans., 2007, 3131-3139; ② Nicola Margiotta, et, al. Synthesis, characterization, and cytotoxicity of dinuclear pIatinum-bisphosphonate complexes to be used as prodrugs in the local treatment of bone tumours[J]. Dalton Trans, 2009, 10904-10913;③ Michele Iafisco, et, al. Smart delivery of antitumoral platinum complexes from biomimetic hydroxyapatite nanocrystals[J]. J. Mater. Chem., 2009, 19，8385-8392.)。总之，现有技术还没有发现将唑来膦酸(高亲骨性，用药剂量小，时间短，间隔时间长，疗效显著，不良反应少等)引入到钼(II )配合物中，发挥其骨靶向性和治疗的双重作用，增强钼一双膦酸类配合物抗癌功效的应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种新型的双核钼(II )-唑来膦酸配合物，它具有水溶性好、毒副作用和耐药性低、骨靶向功能和抗癌活性优异的优 为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案 一种双核钼(II)-唑来膦酸配合物，具有如下结构式(I)
权利要求
1.一种双核钼(II)-唑来膦酸配合物，具有如下结构式(I)
2.权利要求I所述的双核钼(II)-唑来膦酸配合物的制备方法，包括以下步骤(1)二碘乙二胺钼配合物的制备氯亚钼酸钾与过量碘化钾40°C微热，反应后过滤除去不溶物，所得溶液中加入乙二胺反应，留取沉淀物洗涤干燥；(2)硫酸根乙二胺钼配合物的制备避光条件下，步骤(I)所得产物与硫酸银反应过夜，除去沉淀，蒸干制得硫酸根乙二胺钼配合物；(3)双核钼(II)-唑来膦酸配合物的制得步骤(2)所得硫酸根乙二胺钼配合物与唑来膦酸钡反应后，Ba(OH)2调节PH至5. O,去除沉淀，再加入H2SO4调节pH至I. 5-2. O,制得双核钼(II )-唑来膦酸配合物。
3.权利要求I所述的双核钼(II)-唑来膦酸配合物在制备治疗骨肉瘤和肺癌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种双核铂(Ⅱ)–唑来膦酸配合物，其结构通式为(Ⅰ)，本发明还公开了其制备方法，包括二碘乙二胺铂配合物的制备、硫酸根乙二胺铂配合物的制备以及最终产物的取得；本发明所提出的双核铂(Ⅱ)–唑来膦酸配合物用于治疗骨肉瘤和肺癌。本发明公开的双核铂(Ⅱ)–唑来膦酸配合物具有水溶性好、毒副作用和耐药性低、骨靶向功能和抗癌活性优异的优点。(I)
文档编号C07F19/00GK102603812SQ201210061319
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月9日 优先权日2012年3月9日
发明者林建国, 程文, 罗世能, 邱玲, 陈丽萍 申请人:江苏省原子医学研究所