专利名称：间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐的制作方法
间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐 本申请是发明名称为“间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐”的中国发明专利申请no. 200580041614. 3的分案申请，其申请是2005年11月09日，优先权日是2004年11月10日。发明领域本发明涉及制备烟碱样化合物及其药学上可接受的盐的方法以及治疗多种与中枢和自主神经系统功能障碍有关的病症和疾患的药物组合物和方法。
背景技术：
烟碱已被提出具有大量药理作用。例如参见Pullan等，N. Engl. J. Med. 330 :811-815(1994)。某些作用可能涉及对神经递质释放的作用。已经报道过烟碱给药后乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和谷氨酸的释放(Rowell等，J. Neurochem. 43 1593(1984) ； Rapier 等，J. Neurochem. 50 1123 (1988) ； Sandor 等，Brain Res. 567 313(1991) ；Vizi, Br. J. Pharmacol. 47 :765(1973) ；Hall 等，Biochem. Pharmacol. 21 1829 (1972) ；Hery 等，Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296 :91 (I977) ；and Toth 等，Neurochem Res. 17 :265 (1992))。证实性报道和其他最近的研究已经包括谷氨酸盐、一氧化氮、GABA、速激肽、细胞因子和肽在中枢神经系统(CNS)中的调控作用(Brioni等，Adv.Pharmacol. 37 :153(1997))。另外，烟碱据报道加强某些用于治疗某些障碍的药物组合物的药理学行为。例如参见 Sanberg 等，Pharmacol. Biochem. &Behavior 46:303(1993)；Harsing 等，J. Neurochem. 59 :48 (1993);和 Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic.S40(1994)。此外,烟碱的神经保护作用已被提出，例如参见Sjak-shie等,Brain Res. 624 295(1993)。各种其他有益药理作用也已被提出。例如参见Decina等，Biol. Psychiatry28 502 (1990) ；ffagner 等，Pharmacopsychiatry 21 :301 (1988) ；Pomerleau 等，Addictive Behaviors 9:265(1984) ；Onaivi 等，Life Sci. 54(3) :193(1994) ；Tripathi等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 :91(1982)；和 Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 15 36(1994)。各种靶向nAChR的化合物已被报道可用于治疗多种病症和疾患。例如参见 Williams 等，DN&P7 (4) :205(1994) ；Arneric 到等，CNS Drug Rev. 1(1) :1(1995)；Arneric 等，Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1) :79(1996) ；Bencherif 等，J. Pharmacol.Exp. Ther. 279 :1413(1996) ；Lippiello 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 279 :1422 (1996)；Damaj 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 291 :390(1999) ；Chiari 等，Anesthesiology 91 1447 (1999) ；Lavand> homme and Eisenbach, Anesthesiology 91 :1455 (1999)；Holladay 等，J. Med. Chem. 40 (28) :4169(1997) ；Bannon 等，Science 279 :77(1998)；PCT W094/08992 ；PCT WO 96/31475 ；PCT WO 96/40682 ;和美国专利 Nos. 5，583，140 toBencherif 等，5，597，919 to Dull 等，5，604，231 to Smith 等；and 5, 852, 041 toCosford等。烟碱样化合物据报道特别可用于治疗多种CNS疾患。事实上，多种化合物已被报道具有治疗性质。例如参见Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets CNS and Neurological Disorders 1(4) :349-357(2002), Levin and Rezvani, CurrentDrug Targets CNS and Neurological Disorders 1(4) :423-431(2002), 0， Neill,等，Current Drug Targets CNS and Neurological Disorders 1(4) :399-411 (2002),美国专利 Nos. 5，l87，1册 to Kikuchi 等，5，672，6Ol to Cignarella, PCT WO 99/21834 and PCTWO 97/40049, UK专利申请GB 2295387和欧洲专利申请297，858。
CNS障碍是神经病学障碍的一种类型。CNS障碍可以是药物诱发的；可以归因于遗传素因、感染或创伤；或者可以是病因未知的。CNS障碍包含神经精神病学障碍、神经病学疾病和精神疾病，包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。有若干CNS障碍的临床表现已归因于CNS功能障碍(也就是由不适当的神经递质释放水平、不适当的神经递质受体性质和/或不适当的神经递质与神经递质受体之间的相互作用)。若干CNS障碍可以归因于胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和/或血清素的缺乏。相当普遍的CNS障碍包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年性痴呆(阿尔茨海默型痴呆)、微梗塞性痴呆、AIDS-相关性痴呆、克-雅氏病、皮克氏病、包括帕金森氏病在内的震颤麻痹、利维小体性痴呆、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、躁狂、注意涣散症、焦虑、诵读困难、精神分裂症、抑郁、强迫观念与行为性精神障碍和图雷特氏综合征。nAChRs亚型存在于中枢和外周神经系统中，但是亚型的分布是不均匀的。例如，在脊椎动物脑中的主要亚型是a40 2、a 7和a 30 2，而在自主神经节占主要的亚型是a 3 3 4,神经肌肉接合处的主要亚型是aipiSry和aipiS e (例如参见Dwoskin等，Exp. Opin. Ther. PatentslO 1561 (2000);和 Schmitt and Bencherif, Annual Reports inMed. Chem. 35 :41(2000))。一些烟碱样化合物的限制是它们引发各种不需要的药理作用，原因是它们与外周组织中nAChRs的相互作用(例如刺激肌肉和神经节nAChR亚型)。因此需要预防和/或治疗各种病症或疾患(例如CNS疾患)的化合物、组合物和方法，包括缓解这些疾患的症状，其中这些化合物表现烟碱样药理学，对CNS nAChRs具有有益的影响(例如在CNS发挥功能后)，但是对外周nAChRs没有显著有关的影响(CNS nAChRs特异性化合物)。也非常需要影响CNS功能而不显著影响可能诱发不需要副作用的那些受体亚型的化合物、组合物和方法(例如可感知的心血管和骨骼肌部位活性)。本领域已经描述过治疗和/或预防上述病症和疾患的方法，这些方法给予E-间烟碱化合物，特别是最大化CNS功能效应而不显著影响可能诱发不需要副作用的那些受体亚型的那些化合物。用于治疗和/或预防上述疾患的代表性E-间烟碱化合物例如公开在美国专利No. 5，212，188 (Caldwell等)、美国专利No. 5，604，231 (Smith等)、美国专利 No.5，616，707(Crooks 等)、美国专利 No. 5，616，716 (Dull 等)、、美国专利 No. 5，663，356 (Ruecroft 等)、美国专利 No. 5，726，316 (Crooks 等)、美国专利 No. 5，811，442 (Bencherif 等)、美国专利 No. 5，861，423 (Caldwell 等)、PCT WO97/40011、PCT W099/65876、PCT WO 00/007600 和 1999 年 9 月 8 日提交的美国专利申请No. 09/391, 747中，每份文献的内容引用在此作为参考。本领域所描述的生成E-间烟碱的合成通常牵涉进行卤代杂芳基环、例如卤代吡啶或齒代嘧啶与含双键化合物之间的Heck反应。含双键化合物通常包括羟基，它转化为胺基团生成E-间烟碱，或者包括被保护的胺基团，它在Heck反应之后去保护生成E-间烟碱。Heck偶联化学的限制是尽管主要反应产物是所需的E-间烟碱，不过存在次要反应产物，包括Z-间烟碱，这种间烟碱化合物中的双键从相邻于杂芳基(例如吡啶或嘧啶)环的位置迁移(也就是非共轭双键)，和这样一种化合物，其中杂芳基连接在仲(不同于伯)烯烃碳上(也就是甲烯基化合物或"外"双键)。难以除去这些次要反应产物，特别是在规模化生产中。
提供新的制备纯化E-间烟碱化合物的方法将是有利的，这些化合物基本上不含上述次要反应产物。提供这些药物的新的盐形式也将是有利的，以提高它们的生物利用度和/或有助于以商业上合理的方式制备大量这些化合物。本发明提供这类新的合成方法和新的盐形式。发明概述本文描述新的合成E-间烟碱化合物的方法，以及E-间烟碱化合物的新的药学上可接受的盐形式。也公开了包括新的盐形式的药物组合物和使用这些新的盐形式的治疗和/或预防方法。合成E-间烟碱化合物的方法通常包括进行卤代杂芳基环、例如卤代吡啶或卤代嘧啶与含双键化合物之间的Heck反应。含双键化合物通常包括羟基，它转化为胺基团生成E-间烟碱化合物，或者包括被保护的胺基团，它在Heck反应之后去保护生成E-间烟碱化合物。Heck反应和与游离胺基团生成E-间烟碱之后(无论羟基的转化还是被保护胺基团的去保护)，下一步牵涉生成E-间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐。在某些条件下，可以沉淀出E-间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐，而次要杂质(Z-间烟碱和/或E-间烟碱化合物的异构体，其中双键迁移至不直接相邻于杂芳基环的位置，或者其中芳基与烯烃链的连接位于仲双键碳上)留在溶液中。这种改进使除去这些次要反应产物相对容易，特别是在规模化生产中。在一种实施方式中，E-间烟碱的合成牵涉生成胺-保护的4-戊烯-2-胺中间体，再经由Heck反应偶联这种中间体与卤代杂芳基环。杂芳基环的选择对Heck偶联反应的成功而言并不是关键，不过吡啶和嘧啶可以是优选的。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶基)]-4-戊烯-2-胺是代表性E-间烟碱，对-羟基苯甲酸盐是代表性羟基苯甲酸盐，(2S) - (4E) -N-甲基-5- [3- (5-异丙氧基吡啶基)]~4~戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐是代表性E-间烟碱羟基苯甲酸盐。示范性反应如下所示Cy-Hal+CH2 = CH-CH2CH(CH3)N(CH3) (tBoc)—(E) Cy-CH = CH-CH2CH (CH3) N (CH3) (tBoc) + (Z) Cy-CH = CH-CH2CH (CH3) N (CH3) (tBoc)+ (E 和 / 或 Z) Cy-CH2CH = CHCH (CH3) N (CH3) (tBoc)+Cy-C ( = CH2) -CH2CH (CH3) N (CH3) (tBoc)其中Cy是五或六元杂芳基环。在另一种实施方式中，使用羟基烯烃、例如4-戊烯-2-醇进行Heck偶联反应，在进行Heck偶联反应之后羟基转化为胺基团。转化作用可以如下实现，例如转化羟基为甲苯磺酸酯，再用适合的胺置换甲苯磺酸酯，例如甲胺。在这种实施方式中，Heck偶联反应仍然生成相同的主要和次要产物，但是它们包括羟基而非被保护的胺基团。在含胺化合物(即(E)-间烟碱)的生成之后，如果杂质(也就是Heck偶联反应的次要产物)尚未被除去，牵涉生成羟基苯甲酸盐的化学是基本上相同的。在去保护胺基团(在第一种实施方式中)或者生成胺基团(在第二种实施方式中)之后，可以与羟基苯甲酸反应生成E-间烟碱的羟基苯甲酸盐，如本文所述。将生成主要产物((E)-间烟碱)和次要产物的羟基苯甲酸盐。不过，在某些条件下，主要反应产物的羟基苯甲酸盐、即(E)-间烟碱羟基苯甲酸盐将以相对纯净的形式从溶液中沉淀出来，留下富含次要产物的母液。这种结果构成(E)-间烟碱合成和纯化的显著进步。在一种实施方式中，分离羟基苯甲酸盐，然后用作中间体，与不同的药学上可接受的酸或其盐生成不同的盐形式。不过，在另一种实施方式中，E-间烟碱羟基苯甲酸盐用作活性药物成分(API)。羟基苯甲酸盐可以直接使用，或者与药学上可接受的赋形剂合并在药物组合物中。羟基苯甲酸盐和/或药物组合物可以用于治疗和/或预防多种病症或疾患。这些疾患特别是以烟碱样胆碱能神经传递功能障碍为特征的那些疾患，包括牵涉神经递质释放的神经调控的疾患，例如多巴胺释放。这些化合物可以用在治疗和/或预防疾患的方法中，例如中枢神经系统(CNS)疾患，它们是以正常神经递质释放的改变为特征的。这些化合物也可以用于治疗某些病症(例如缓解疼痛的方法)。这些方法牵涉对受治疗者给予有效量的E-间烟碱羟基苯甲酸盐或者包括E-间烟碱羟基苯甲酸盐的药物组合物，如本文所述。药物组合物当采用有效量时能够作用于患者相关烟碱样受体部位，充当多种病症和疾患的治疗和/或预防剂，特别是以正常神经递质释放改变为特征的CNS疾患。药物组合物能够为患有这类疾患并且表现这类疾患的临床表现的个体提供治疗益处，在于这些组合物中的化合物当采用有效量时能够(i)表现烟碱样药理学和影响相关烟碱样受体部位(例如激活烟碱样受体)，和(ii)调控神经递质分泌，由此预防和抑制与这些障碍有关的症状。另外，这些化合物能够(i)增加患者脑中烟碱样胆碱能受体的数量，(ii)表现神经保护效应，和(iii)当采用有效量时，能够表现相对低水平的不良副作用(例如血压和心率的显著增加、对胃肠道的显著消极影响和对骨骼肌的显著影响)。在下列详细说明和实施例中详细解释本发明的上述和其他方面。发明的详细说明本文所述从E-间烟碱和羟基苯甲酸衍生的羟基苯甲酸盐具有一些优于其他从E-间烟碱和其他酸衍生的盐的优点。一般而言，E-间烟碱的羟基苯甲酸盐是水溶性原料，本质上趋于比其他盐更高结晶性和更低吸湿性。例如，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶基)]-4-戊烯-2-胺的对-羟基苯甲酸盐是物理与化学稳定性的、自由流动的、结晶性粉末。这类性质肯定有利于药物制剂开发和药物制造。如果必要的话，这种盐可以被研磨成可接受的粒径范围，供药学加工。该盐与多种可能选择供固体口服剂型制造的赋形剂是相容的。就如下赋形剂而言尤其如此，例如多糖衍生物，它们是药学上定义的水合物，和仅松散结合有表面水的那些。举例而言，从某些E-间烟碱、例如E-间烟碱和富马酸衍生 的盐有生成盐内杂质的倾向。例如，E-间烟碱中仲胺向富马酸中烯烃的Michael加成反应生成杂质。这些杂质降低盐的化学纯度，不利地影响盐在长期贮存后的化学完整性。
参照下列优选的实施方式将更好地理解本文所述合成方法。下列定义将可用于限定本发明的范围
本文所用的"芳族"表示3至10元、优选5和6元环的芳族和杂芳族环。本文所用的"含芳族基团"表示本身是或者包括芳族基团的部分。因此，在这种定义中包括苯基和苄基部分，因为二者是或者包括芳族基团。本文所用的"芳基"表示具有六至十个碳原子的芳族基团，例如苯基、萘基等；"取代的芳基"表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的芳基基团。本文所用的"烷基芳基"表示烷基-取代的芳基基团；"取代的烷基芳基"表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的烷基芳基基团；"芳基烷基"表示芳基-取代的烷基基团；"取代的芳基烷基"表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的芳基烷基基团。本文所用的C1-6烷基基团(低级烷基基团)在直链或支链中含有I至6个碳原子，也包括C3-6环烷基部分和含有C3-6环烷基部分的烷基基团。本文所用的"烯基"表示直链或支链烃基团，包括C1-8，优选C1-5，并且具有至少一条碳-碳双键；"取代的烯基"表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的
烯基基团。本文所用的C1-6烷氧基基团在直链或支链中含有I至6个碳原子，也包括C3-6环烧基和含有C3-6环烧基部分的烧氧基基团。本文所用的芳基基团选自苯基、萘基和茚基。本文所用的"环烷基"基团是饱和或不饱和的含有环状环的基团，含有三至八个碳原子，优选三至六个碳原子；"取代的环烷基"表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的环烧基基团。本文所用的卤素是氯、碘、氟或溴。本文所用的杂芳基基团含有3至10个成员，优选5或6个成员，包括一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。适合的5元环杂芳基部分的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、魂唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基和吡唑基。适合的6元环杂芳基部分的实例包括吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中吡啶基和嘧啶基是优选的。本文所用的"杂环基"表示饱和或不饱和的环状基团，含有一个或多个杂原子(例如0、N、S)作为环结构的一部分，并且在环中具有二至七个碳原子；"取代的杂环基"表示进一步携带一个或多个如本文所定义的取代基的杂环基基团。适合的杂环基部分的实例包括但不限于哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、异嚙唑烷基、嚙唑烷基、哌嗪基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。本文所用的多环烷基基团是稠合的环状环结构。代表性多环烷基基团包括但不限于金刚烧基、冰片烧基、降冰片烧基、冰片稀基和降冰片稀基。多环烧基基团也可以包括一个或多个杂原子，例如N、0或S。本文所用的环烷基基团含有3至8个碳原子。适合的环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本文用于任意上述术语的术语"取代"表示一个、两个或三个取代基的存在，例如烧基、取代的烧基、稀基、取代的稀基、杂环基、取代的杂环基、环烧基、取代的环烧基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR' R"、CF3、CN、N02、C2R'、SH、SCH3、N3、S02CH3、0R'、(CR' R" )qOR/ ,0-(CR' R")qC2R' 'SR'、C( = 0)NR' R〃、NR' C( = 0)R"、C( = 0)R'、C( = 0)0R'、0C( = 0)R'、(CR' R" )q0CH2C2R/、(CR' R" )qC( = 0)R/、(CR' R" ) qC(CHCH3) OR'、0(CR' R")qC( = 0)0R/、(CR' R" )q C( = 0)NR/ R"、(CR' R" )qNR/ R"、CH = CHR'、0C( =0)NR/ R"和NR' C( = 0)0R"，其中q是I至6的整数，R'和R"各自是氢或者烷基(例如C1-10烧基，优选C1-5烧基，更优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、环烧基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基)、非芳族杂环的环(其中杂环部分的杂原子与任意其他氮、氧或硫原子被至少两个碳原子分开)(例如奎宁环基、吡咯烷基和哌啶基)、含芳族基团的品种(例如吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和苄基，其中任意上述可以适当地被至少一个取代基取代，例如烷基、羟基、烷氧基、齒代基或氨基取代基)。
本文所用的"激动剂"是刺激其结合配偶体、通常为受体的物质。刺激作用受到特定测定法背景的定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的"激动剂"或"拮抗剂"的因子或物质进行比较。刺激作用可以被定义为由激动剂或部分激动剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的增加，可以包括变构效应。本文所用的"拮抗剂"是抑制其结合配偶体、通常为受体的物质。抑制作用受到特定测定法背景的定义，或者可以从文献的讨论中显而易见，在与本领域技术人员所领会的基本上相似的环境下与被公认为特定结合配偶体的"激动剂"或"拮抗剂"的因子或物质进行比较。抑制作用可以被定义为由拮抗剂与结合配偶体相互作用所诱发的特定作用或功能的减少，可以包括变构效应。本文所用的"部分激动剂"是这样一种物质，它为其结合配偶体提供居于由任何公认的激动剂活性标准所定义的完整或完全拮抗剂与激动剂之间的刺激水平。将被认识到的是，刺激作用和抑制作用是根据任何有待定义为激动剂、拮抗剂或部分激动剂的物质或一类物质而加以内在定义的。本文所用的"内在活性"或"功效"涉及结合配偶体复合物的一些生物有效性量度。关于受体药理学，其中应当定义内在活性或功效的背景将依赖于结合配偶体(例如受体/配体)复合物的背景和与特定生物学结果有关的活性的考虑。例如，在有些环境中，内在活性可能因所牵涉的特定第二信使系统而异。参见Hoyer，D. andBoddeke, H. , Trends Pharmacol Sci. 14(7) :270-5 (1993)。若这类背景特异性评价是相关的，它们在本发明背景中如何可能相关将是本领域普通技术人员所显而易见的。本文所用的其释放受本文所述化合物介导的神经递质包括但不限于乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和谷氨酸盐，本文所述化合物充当一种或多种中枢神经系统(CNS) nAChRs的激动剂或部分激动剂。I.化合物本文所述化合物是(E)-间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐。A.轻基苯甲酸可以用于制备(E)-间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐的羟基苯甲酸具有下列通式
其中羟基可以位于羧酸基团的邻、间或对位，Z代表非氢取代基，j是零至三的整数，代表可以存在于环上的Z取代基数。适合的Z取代基的实例包括烷基、取代的烷基、稀基、取代的稀基、杂环基、取代的杂环基、环烧基、取代的环烧基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR' R"、CF3、CN、N02、C2R'、SH、SCH3、N3、S02CH3、OR'、(CR' R" )qOR/、0-(CR' R" )qC2R'、SR'、C( = 0)NR/ R"、NR' C( = 0)R"、C( = 0)R' , C( = 0)0R/、0C( = 0)R'、(CR' R")q0CH2C2R/、(CR' R" )qC( = 0)R/、(CR' R" ) qC(CHCH3) OR'、0(CR' R" ) q C( = 0)OR' , (CR' R" )q C( = 0)NR/ R"、(CR' R" )qNR/ R"、CH = CHR'、0C( = 0)NR' R"和NR' C( = 0)0R"，其中q是I至6的整数，R'和R"各自是氢或者烷基(例如C1-10烷基，优选C1-5烧基，更优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、环烧基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基)、非芳族杂环的环(其中杂环部分的杂原子与任意其他氮、氧或硫原子被至少两个碳原子分开)(例如奎宁环基、吡咯烷基和哌啶基)、含芳族基团的基团(例如吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和苄基，其中任意上述可以适当地被至少一个取代基取代，例如烷基、羟基、烷氧基、卤代基或氨基取代基)。其他代表性芳族环系如Gibson等，J. Med. Chem. 39 =4065(1996)所述。R'和R"可以是直链或支链烷基，或者R'和R"以及中间原子可以联合构成环结构(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基或奎宁环基)。羟基苯甲酸可以可选地被手性官能团取代，这可以有助于通过生成非对映体来纯化含有手性碳的E-间烟碱。可以使用的代表性苯甲酸包括水杨酸、间-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、香草酸、异香草酸、龙胆酸、没食子酸、5-氨基水杨酸、丁香酸、4-甲基水杨酸、3-氯-4-羟基苯甲酸和5-羟基间苯二甲酸。B. E-间烟碱E-间盐酸化合物包括下式化合物
ETl Cy^CEE\z" E其中Cy是5或6元杂芳基环，E和E,各自代表氧、焼基、取代的焼基、齒代焼基、环焼基、取代的环焼基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基焼基;V和Z"各自代表氢或烷基(包括环烷基)，优选地Z'和Z"中至少一个是氢，最优选地Z'是氢，I"是甲基；作为替代选择，V、z"和相连的氮原子可以构成环结构，例如氣杂环丙烧基、氣杂环丁烧基、批略烧基、喊淀基、喊嚷基、吗琳基，双键上的两个E基团都优选地是氢，和m 是 1、2、3、4、5 或 6。在一种实施方式中,所有E和E'都是氢,在另一种实施方式中，至少一个E或E'是烷基，其余E和E'是氢。在优选的实施方式中，E'是烷基，优选甲基。这些化合物的异构体、混合物(包括外消旋混合物)、对映体、非对映体和互变体以及其药学上可接受的盐也落入本发明的范围。在一种实施方式中，Cy是如下所描绘的六元环杂芳基
权利要求
1.(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)_4_戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐。
2.基本上纯的化合物(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐，有根据GCMS或LCMS测量其含不超过2%的次要反应产物。
3.权利要求2的化合物，其中所述次要反应产物是Z-间烟碱、非共轭双键和具有外双键的甲烯基化合物。
4.药物组合物，包含权利要求1-3中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
5.制备(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺或相应的羟基苯甲酸盐的方法，包含下述步骤 a)在3-卤代-5-异丙氧基吡啶与式(S)-CH2= CH-(CH2)-CH(CH3)-N(CH3) (pg)化合物之间进行Heck偶联反应，其中pg是胺的保护基团，和 b)去保护所述被保护的胺基团。
6.通过权利要求5所述的方法制备的(2S)-(4E)-N-甲基-5-(5-异丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺对-羟基苯甲酸盐。
全文摘要
通过对有需要的患者给予E-间烟碱型化合物的羟基苯甲酸盐的组合物，治疗易患或者患有病症和疾患的患者，例如中枢神经系统疾患。E-间烟碱化合物的羟基苯甲酸盐的生成也可用于纯化E-间烟碱化合物，因为羟基苯甲酸盐趋于结晶出来，在溶液中留下杂质，例如Z-间烟碱化合物和其中双键已经迁移的化合物。如果需要的话，可以将羟基苯甲酸盐转化为游离碱(E-间烟碱)或者另一种药学上可接受的盐形式。
文档编号C07D213/65GK102643228SQ201210083130
公开日2012年8月22日 申请日期2005年11月9日 优先权日2004年11月10日
发明者J·A·穆诺茨, J·R·穆尔, J·金奈斯 申请人:塔加西普特公司