(2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种单一构型的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途。本发明提供的下述通式V表示的(2R)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体。通过通式V表示的化合物的酰化反应获得的通式VI表示的化合物可以直接用于制备治疗多种抗病毒、抗肿瘤的药物。本发明提供的通式V表示的化合物的手性合成方法和结晶化拆分方法均具有以下优点：路线短、方法简便、收率高、成本低、适于工业化生产。
【专利说明】(2R) -2-脱氧-2, 2- 二取代-1, A-核糖内酯及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种单一构型的(2R)-2-脱氧-2，2- 二取代_1，4-核糖内酯及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]2-脱氧-2，2- 二取代-1，4-核糖内酯及其衍生物是多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体，如Pharmasset公司在研发抗丙肝药PS1-7977和R7128 (结构如下)时都以
该类化合物为原料，目前这两种抗丙肝药正在进行临床实验。
[0003]
【权利要求】
1.下述通式V表示的(2R)-2-脱氧-2，2-二取代-1，4-核糖内酯或其药学上可接受的 盐、酯、前药或溶剂合物
2.一种合成通式V表不的(2R)_2_脱氧_2，2_ 二取代-1，4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现:
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤I)中所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中；步骤I)中所用的缚酸剂为选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-胺基吡啶、二异丙基乙胺和咪唑中；步骤I)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤2)中所用的路易斯酸选自四氯化钛、四氯化锡、氯化铁和氯化锌中；步骤2)中所用的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1，8_ 二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、吡啶和N，N-二甲基-4-胺基吡啶中；步骤2)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤3)中所述的酸性体系为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸与如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的混合物。
6.—种通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离出(2R) -2-脱氧-2，2- 二取代-1，4-核糖内酯的方法，该方法通过以下反应式实现:
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂Vl和V2各自独立地选自以下溶剂及其任意组合中:水；烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚或1，4- 二氧六环；酰胺类，如N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二乙基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺；酯类，如乙酸乙酯；酮类，如丙酮；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酸类，如乙酸；腈类，如乙腈。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂Vl选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇及其任意组合中。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂V2选自二氯甲烷、石油醚、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环及其任意组合中。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂Vl与化合物A的重量比例为0.005~200。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂Vl与溶剂V2的重量比例为0.05~500。
12.通式V表不的(2R)-2-脱氧-2，2-二取代-1，4-核糖内酯的用途,其中,通式V表示的(2R) -2-脱氧-2，2- 二取代-1，4-核糖内酯在缚酸剂的存在下进行酰化反应得到通式VI表示的化合物，HO一 R4Ov'
R1R1 VVi 其中，R1与R2的定义如同其在通式V中的定义；R4为任意基团。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述缚酸剂为选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基-4-胺基吡啶、二异丙基乙胺和咪唑中；所用的溶剂为选自二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
【文档编号】C07D307/33GK103724301SQ201210383012
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年10月10日 优先权日:2012年10月10日
【发明者】王贯, 蒋翔锐, 公绪栋, 陈伟铭, 朱富强, 张容霞, 赵显国 申请人:上海特化医药科技有限公司, 中国科学院上海药物研究所, 山东特珐曼医药原料有限公司