吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种如式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用。其中，Z为N或CH，X为O或NH，R1为H、C1-3的烷基或C1-3的烷氧基，R2和R4独立的为H、F或Cl，R3为H、F、COR5或SO2NH2，R5为OH、C1-3的烷氧基或NR6R7，NR6R7为NHCH3、NHC2H5、N(CH3)2或如式L所示的取代基，R8、R9、R10和R11各自独立的为H、C1-3的烷基或卤素。本发明还公开了含如式A所示的化合物的药物组合物及其在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。本发明中所述的如式A所示的化合物具有良好的抗菌活性，对新抗菌药物的开发具有重要意义。
【专利说明】吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明具体涉及吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]细菌耐药性问题日益严重，越来越多的致病菌对现有抗生素产生了耐药性。开发新型作用机制的抗生素迫在眉睫。丝状温度敏感蛋白Z(Filamentoustemperature-sensitive protein Z, FtsZ)是介导细菌细胞分裂的关键蛋白，由于与人类微管蛋白序列的差异，有可能设计选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂，FtsZ蛋白有希望成为抗菌药物研究的新祀点。
[0003]3_甲氧基苯甲酰胺(3-MBA, I)是经典的微管蛋白抑制剂(Nat Rev Drug Discov,2008,7(4):324-338)。研究发现它能作用于FtsZ蛋白，抑制枯草杆菌(B.subtilis)的细胞分裂。尽管I对枯草杆菌的抗菌活性比较弱(MIC = 4mg/ml)，但它对FtsZ蛋白的活性和进入细胞的能力使之成为一个设计有效的FtsZ蛋白抑制剂的先导化合物。现有技术(JMed Chem, 2010, 53 (10) =3927-3936)对该类化合物的3-位进行结构改造，得到了体外抗金葡菌活性较好的化合物2 (MIC = 0.125g/ml)，但是2的血浆蛋白结合率大于95%，导致血药浓度和生物利用度较低，其吡啶并噻唑类似物虽然抗菌活性降低，但血浆蛋白结合率也明显降低，血药浓度和生物利用度明显提高。进一步改造得到PC190723(3)，其对枯草杆菌和多种球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和多药耐药金葡菌(MDRSA)的MIC为
0.5~lg/ml,对肝细胞无细胞毒作用(IC50 > 64g/ml),但对肠球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌和肺炎链球菌等无明显效果(MIC > 64g/ml)。而对PC190723的酰胺基团以及
连接链氧原子的结构修饰的研究尚未见文献报道。
[0004]
【权利要求】
1.一种如式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物；
2.如权利要求1所述的吡啶(或苯)并噻唑化合物，其特征在于:Ζ为N或CH，X为O或 NH ;Χ 为 O 时，R1 为 H，R2 和 R4 独立的为 H、F 或 Cl，R3 为 H、F、C0R5 或 SO2NH2, R5 为 OH,C1^3的烷氧基或NR6R7, NR6R7为NHCH3、NHC2H5、N(CH3)2或如式L所示的取代基，R8、R9、R1Q和R11各自独立的为H、CV3的烷基或卤素；X为NH时，R1为H、C1^3的烷基或Cu的烷氧基，R2为H，R4 为 H，R3 为 CONH2。
3.如权利要求2所述的吡啶(或苯)并噻唑化合物，其特征在于:Z为N或CH，X为O或 NH ;X 为 O 时，R1 为 H，R2 和 R4 独立的为 H、F 或 Cl，R3 为 H、F、COR5 或 SO2NH2, R5 为 0H、OCH2CH3 或 NR6R7, NR6R7 为 NHCH3、NHC2H5、N(CH3)2 或如式 L 所示的取代基，R8> R9> R10 和 R11 均为 H ;X 为 NH 时，R1 为 H、CH3 或 OCH3, R2 为 H，R4 为 H, R3 为 CONH20
4.如权利要求3所述的吡啶(或苯)并噻唑化合物，其特征在于:Z为N或CH，X为0，R2 为 F，R3 为 H、F、CONR6R7 或 SO2NH2，其中 NR6R7 为 NHCH3、NHC2H5^N(CH3) 2 或如式 L 所示的取代基，R8> R9> R10 和 R11 均为 H ；R4 为 F。
5.如权利要求3所述的吡啶(或苯)并噻唑化合物，其特征在于:化合物A为如下所述的任一化合物: 3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯甲酸乙酯、 3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯甲酸、 3-((6-氯噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-2，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺、 3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)-N-乙基-2，6-二氟苯甲酰胺、3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)_2，6-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺、(3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯基)(吗啉代)甲酮、 3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯甲酸乙酯、 3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯甲酸、 3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟-N-甲基苯甲酰胺、 3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-N-乙基-2，6-二氟苯甲酰胺、3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)_2，6-二氟-N，N-二甲基苯甲酰胺、 (3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯基)(吗啉代)甲酮、 3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯磺酰胺、 3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)_2，6-二氟苯磺酰胺、 6-氯-2-((2,4-二氟苯氧基)甲基)噻唑[5，4-b]吡啶、 6-氯-2-((2,4-二氯苯氧基)甲基)噻唑[5，4-b]吡啶、 6-氯-2-((2，3，4-三氟苯氧基)甲基)噻唑[5，4-b]吡啶、 3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲胺基)苯甲酰胺、 3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲胺基)-4-甲基苯甲酰胺 或3-((6-氯噻唑[5，4-b]吡啶-2-基)甲胺基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
6.如权利要求1~5任一项所述的如式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤:在溶剂中，在碱和碘化钠作用下，将化合物J与化合物K进行如下所示的缩合反应，得到化合物A ；
7.一种如式B所示的化合物；
8.一种如式B所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 步骤(1):在溶剂中，在碱的作用下，将化合物C与氰基甲酸乙酯进行如下所示的酰化反应，得到化合物D ； 步骤(2):在溶剂中，在酸或碱的作用下，将化合物D进行如下所示的水解反应，得到化合物E ; 步骤(3):在溶剂中，在缩合剂的作用下，将化合物E与烷基胺或带不同取代基的吗啉进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物F ；步骤(4):在溶剂中，在酸催化下，将化合物F进行如下所示的脱保护反应，得到化合物B ；
9.一种如式B所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 步骤0-):在溶剂中，将化合物G与三甲基硅基氯磺酸酯进行如下所示的磺酸化反应，再在碱性条件下水解，经酸化后制得化合物H ； 步骤(2’ ):在溶剂中，将化合物H与氨水进行如下所示的酰胺化反应，得到化合物I ; 步骤(3’):在溶剂中，将化合物I与三溴化硼进行如下所示的脱保护反应，得到化合物B ；
10.一种如式F、H或I所示的化合物；
11.如权利要求1~5任一项所述的如式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
12.—种包含如权利要求1~5任一项所述的如式A所示的吡啶(或苯)并噻唑化合物的药物组合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。
【文档编号】C07D513/04GK103724360SQ201210382018
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年10月10日 优先权日:2012年10月10日
【发明者】丁子春, 周伟澄, 蒋婧章 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院