专利名称：以季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法
以季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法发明领域
本发明涉及不对称催化领域，具体而言，本发明涉及以季铵盐作为辅助催化剂用于有机锌试剂对醛类化合物的不对称加成反应，制备手性醇类化合物。
背景技术：
21世纪是手性化合物迅速发展的年代，手性醇类化合物是合成手性医药、手性农药、液晶材料和香料的重要中间体，研究具有高催化活性的反应体系用于制备各种各样的手性醇类化合物具有十分重要的意义。
有机锌试剂对醛类羰基化合物进行不对称加成反应，是生成手性醇比较常见且应用最为广泛的方法之一。由于有机锌试剂具有特殊的反应活性，往往需要加入大量的昂贵的手性配体，才能得到较好的对映体选择性的目标产物。为了降低手性配体的用量， 化学家们尝试在反应体系中加入辅助催化剂，如2004年，德国Carsten Bolm小组报道在锌试剂对芳香醛的不对称加成反应中加入25% mo I的醚类辅助催化剂(DiMPEG)，能很好的促进加成产物的收率和ee值(非专利文献1:Rudolph, J. ; Hermanns, N. ; Bolm, C. The MPEG effect:1mproving asymmetric processes by simple additives. J. Org. Chem. 2004，69，3997-4000)。2008 年，台湾清华大学 Uang Biing-jiun 小组报道在甲基锌试剂对α -不饱和酮酯进行不对称加成生成手性醇的反应中，加入25% mo I的B(OEt)3 作为辅助催化剂，能有效的提高目标产物的收率和对映体选择性(非专利文献2 ffu, H. L. ; Wu, P. Y. ; Shen, Y. Y. ; Uang, B. J. Asymmetric addition of dimethylzinc to alpha-ketoesters catalyzed by (-)-MITH. J Org Chem 2008, 73, 6445-6447)。这些反应虽然收率和ee值都有所上升，但是手性配体的用量并没有降低，仍然维持在10%_20% 之间。
随后,2011年，日本Thomas Werner小组报道了在乙基锌对醒的加成反应中加入 7 % mol的季膦盐作为辅助催化剂，能大幅提高加成产物的收率，但是加入手性季膦盐并未能达到理想的效果，ee值都〈5% (非专利文献3 :Werner, T. ; Riahi, A. Μ. ; Schramm, H. Phosphonium Salt Catalyzed Addition of Diethylzinc to Aldehydes. Synthesis 2011， 3482-3490)。
在有机锌试剂对醛类化合物不对称加成反应中加入其它辅助催化剂的例子还有很多，虽然有对产物的收率和对映体选择性有良好的促进作用，但是都不能降低手性配体的用量，导致制备手性醇的成本仍然很昂贵。所以研究一种辅助催化剂，不仅能提高反应收率，得到较高的对映体选择性，同时还能使手性配体的用量大大降低，对于在医药领域中制备手性醇化合物具有十分重要的应用价值。
发明目的
本发明的目的是提供一种环境友好的，低成本，高效的以季铵盐作为辅助催化剂， 用于有机锌试剂对醛类化合物的不对称加成反应，制备手性醇类化合物的新方法。发明内容
本发明提供了一种以季铵盐作为辅助催化剂用于有机锌试剂对醛类化合物的不对称加成反应，高效制备手性醇类化合物的新方法。所述方法可以反应式(I)表示，
权利要求
1.一种以季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于使用单一或混合烃类试剂作为反应溶剂，在手性配体和季铵盐协同作用下，催化有机锌试剂对醛类化合物的不对称加成反应，制得手性醇化合物。
2.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于具体反应步骤为在反应瓶中依次加入手性配体、季铵盐、然后加入溶剂，搅拌并冷却至(Γ5 0C, 缓慢滴加有机锌试剂，搅拌使之溶解，加入底物醛,搅拌至反应完成,通过柱层析分离得到目标产物，利用手性气相色谱柱测定目标产物的对映体过量值。
3.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的手性配体是包含布朗斯特酸官能团的化合物，至少能提供一个氢质子的化合物，如下化学通式表示
4.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的手性配体选自二胺类化合物，二 (硫)醇类化合物，氨基醇类化合物，磺酰胺类化合物或者磷酰胺类化合物等，如下化学式表示
5.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的手性配体选自磷酰胺类化合物，如下化学式表示
6.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的磷酰胺类手性配体为(R)型或者(S)型功能基团。
7.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的手性配体用量范围为O. 1" 0. O mol%。
8.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的辅助催化剂季铵盐，如下化学通式表示
9.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的辅助催化剂季铵盐选自四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基高氯酸铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵或者十八烷基三甲基氯化铵。
10.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的辅助催化剂季铵盐选自四丁基氯化铵或四丁基溴化铵。
11.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的辅助催化剂季铵盐用量范围为广30 mol%。
12.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的反应溶剂为单一或混合烃类试剂，选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、甲苯/正己烷、甲苯/环己烷或者甲苯/正庚烷。
13.根据权利要求1所述的季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法，其特征在于所述的反应溶剂选自甲苯或者甲苯/正己烷。
全文摘要
本发明提供了以季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法。使用单一或混合烃类试剂作为反应溶剂，在手性配体和季铵盐协同作用下，催化有机锌试剂对醛类化合物的不对称加成反应，制得手性醇化合物。使用季铵盐作为辅助催化剂与手性配体协同催化，反应条件温和，不使用过渡金属催化剂，大大降低了手性配体的用量，提高了产品的产率和对映体选择性。
文档编号C07C43/23GK103012061SQ201210407790
公开日2013年4月3日 申请日期2012年10月23日 优先权日2012年10月23日
发明者宋玲, 宗华, 黄华银, 边广岭 申请人:中国科学院福建物质结构研究所