具有有相称效果的调节活性的(rs)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺化合物、药物 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医学、药学和药理学，以及化学药物、药物和保健药物工业的多个领域，并具体涉及新的表现具有相称效果的调节活性的药剂种类。本发明本质为提出的产物(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺不包含对其新发现的性质和特征或显著改善的已知的性质和特征产生消极作用的生物惰性物质，产生关于该化合物的迄今未知的基础且至关重要的理念，扩展其应用范围同时提高使用其的有效性和安全性，并且提高治疗指数，使其能够用于制备所述产物和具有所述新发现的性质和特征的相关产物。
【专利说明】具有有相称效果的调节活性的(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺化合物、药物物质(变体)及其应用、其组合物(变体)
现有技术
[0001]起初，由V.1.Akhapkina 在 2006 年引入具有相称(commensurate,拉丁文-“commensuratur”)效果的调节(modulation,拉丁 文 “modulatio”-dimension,dimensionality)的定义。对调节的概念化消除了在其理解上存在了多年的偏差，特别是在生物学和医学中存在的偏差。在XIII Russian National Congress “Man andmedications” (V .1.Akhapkina, R.V.Akhapkin, Moscow, Russia, 4 月 6 日，2006)的报告中提议引入两种新药物，并从根本上用理论来说明:调节剂(相称效果)和趋异剂(来自拉丁文“divergerens”-趋异)，它们具有自身用于鉴定和评价基本药理学活性和相关作用组成部分(包括剥脱性(exfoliative)(来自拉丁文e x foliatio-表皮剥脱)的那些)的分类和固有标准(特征)。
[0002]调节活性为对兴奋和抑制过程的相称效果,它们相称地固定偶联(consoIidatedcoupling)以及相称的可逆性。主要根据在正常条件下生物体状态的类型和病症的类型，相称效果的刺激作用和抑制作用可能表现不同。相称效果(包括触发传递和可逆性)是调节剂相对于其它基本药物种类(兴奋剂、抑制剂和趋异剂)的主要区别特征。
[0003]趋异活性为根据剂量，具有显著的兴奋和抑制的趋异的从基线活性的变化。与数学和Darwin分散(diverge)的定义中的发散(divergence)不同，趋异的标志不仅从一个点或一个物种。
[0004]从根本上讲，在任意生物体的结构和功能组织中，调节(相称效果)和趋异是主要的。它们是相关且相互依赖的，具有它们自身用于鉴定和评价它们的生物学活性的固有标准(特征)，并因此具有在药物的分类中单独提出的全部理由。与药物不同，将体内合成的物质分为调节剂和趋异剂是十分相对的。体内合成的相同物质在一些情况下作为调节剂起作用(例如由于构象、确保过程的可逆性的动作电位的结合立体专一性不对称等)，而在其它情况下，作为具有由于浓度的明显变更(paradigm shift)效果的趋异剂，当将节律从清醒变为睡眠时，这是特别显著的，并且反之亦然。
[0005]当今,没有理由否认神经调质系统的生物节律(biorhytmicity)。已知根据位点、时间、条件、年龄，神经递质(包括GABA)既表现兴奋作用也表现抑制作用。突触(其预定信号分化)和神经元的多态性是已知的。已鉴定并描述了陪伴分子、辅助因子和转录因子。证明在一些情况中它们降低作用和结合常数，而在其它情况中它们增加作用和结合常数。
[0006]与科学发现和进步相反，目前药物的分类基本上未变，并且仍基于两头体系(diarchy)(仅兴奋或仅抑制)，这根源于“Dale’s principle” [36]。这从根本上讲是道德上和物质上陈旧的。它的范围不仅不能适用于具有相称效果的调节剂，也不能适用于趋异剂。由于如由进化的本质所预定，它们的作用是独特并且有机的，不能将它们包含于它的“非典型的”或“其它”种类。
[0007]调节剂(相称效果)和趋异剂的分类能够更客观地评价药物的效果，它们的作用机制以及在分类中的位置，能够鉴定治疗的新方法、用最合理的剂量校正并预防多种病症和疾病，并预测多种药物的作用。然而，剥脱性的作用(趋异剂和调节剂的其它相关的和介导的作用组成部分)，也就像兴奋剂和抑制剂的那些，对于它们的分类不是关键的。
[0008] 在本文中，“次要”指特征的重要性，然而由于在或大或小的程度上，它们为从属的或通用的，通常在系统化分类时在组或亚组中考虑它们，虽然在医疗实践中，它们常常具有有意义且独立的用途。这些特征包括主要的益智和调理作用，对代谢的作用(其在几乎任意药物中以不同程度存在)。适应性调节、认知过程、代谢的病症和它们的可塑性在任意类型的病症和病理状态期间(特别是在急性期、并发症和慢性期)和后受孕期(post-fertile)发生。认知过程、适应性调节、可塑性组织的病症不仅在它们的抑制期间发生，并且不可以将身体的疲惫期包括在压力三元体系(triad)(积极性压力、苦恼、减压)中，因为它不再是压力，而是消极性压力(减压)的后果解组(desorganisational)期。
[0009]趋异剂广泛存在于药物的命名中，然而它们被指定为兴奋剂或抑制剂，实际上它们并不是。大多数来自“益智药”组的药物(T.A.Voronina, 1989 ；T.A.Voronina, S.B.Seredenin, 1998，2007)，除了兴奋剂(吡拉西坦等)，一些抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗癫痫药和其它亲神经产品和精神药物产品为具有它们固有次要特征的趋异剂。
[0010]由于客观原因，四十年内尝试将趋异剂和许多兴奋剂的活性与益智概念联系起来未成功。然而没有理由认为神经代谢的兴奋独占益智活性的特权的事实。实质上，在已知药物中，益智活性不是主要的，而是作用的组成部分，并且是非常剂量依赖性的，在多数药物中随主要活性剥落，或与主要活性的背景相对，其在剂量增加时消失[23 ;24]。例如，Phenibut、Pantogram等是典型的趋异剂(在低剂量时为兴奋剂，并且在更高剂量时为安定药甚至是催眠药)。它们的次要特征(益智、调理等作用)剥脱。基于苯基吡拉西坦(Phenotropil)-N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮的已知作用和作用机制[31 ；2-7 ；9-21 ；25 ；26 ;32_34]，N_氨基甲酰基甲基_4(R)_苯基-2-吡咯烷酮和N-氨基甲酰基甲基-4 (S)-苯基-2-吡咯烷酮的光学纯异构体的已鉴定的作用(W02007/104780A2，
【公开日】20.07.2007)，人们可清楚地确定化学纯产物(外消旋体)和产物(光学纯的异构体物质)为具有相关固有作用组成部分的趋异剂，包括剥脱性特征。已鉴定的苯基吡拉西坦对多种病因的中风症状复合体作用的特征表明特别对于调节作用的协同作用机制[26，32，33]。
[0011]具有兴奋活性的吡拉西坦表现明显与益智作用和调理作用剥脱(分层)的抗缺氧作用组成部分。吡拉西坦的兴奋活性随剂量的增加而增加，并且益智作用随同消失，但是抗缺氧作用出现。增加吡拉西坦的剂量明显与益智概念相矛盾，导致受损的浓度，意识错乱和幻觉，这是典型的精神兴奋。已知的神经-代谢兴奋剂、神经肽不具有抗缺氧活性，但是具
有显著的抗遗忘作用。具有明显抗缺氧作用的苯并二氮《--:安定药自身导致遗忘症，而在低
阈值剂量时能够表现兴奋活性。
[0012]在新一代药物的广泛和压抑活性中，次要特征减轻至一定程度，特别是如果它们为多活性和取决于特定药物在不同剂量下的作用机制的姑息剂(palliative)。考虑到次要特征取决于药物的基本活性和作用机制，它们也可不同地表征，并且这反过来决定它们在药物的解剖-治疗-化学(ATC)分类中的地位。
[0013]具有相称效果的调节剂未出现在药物的命名中。如与调节作用混淆的对“调节”的异常理解(特别是在生物学和医学中)[38]见于M.D.Mashkovsky的引述[27]中:“免疫调节药”是调节免疫过程的药物(亚组A-免疫兴奋药(左旋咪唑、胸腺素(thymalin)等)，亚组B-免疫抑制药(硫唑嘌呤、batridenum等))。随后，免疫抑制药被从“免疫调节药”中排除。直到现在，“调节作用”的定义仅用于兴奋剂复合体或具有复合兴奋作用机制的兴奋剂[31]。调节(兴奋)协同作用和介导的增强作用通过施普善、奥沙西泮(semax)、nooglutyl、吡拉西坦、苯基吡拉西坦等表现。类似地，定义体内合成的具有调节作用的“神经调质”[29]。所有都通过调节作用表征，包括不连续的传递(当一个兴奋时，同时另一个抑制(turned off)) [37]和危险因素的损伤效应(N.V.1vanov, 2009)。大体上，调节(modulating)作用(“调节(modulation) ”的同义词)的定义与这样的调节的本质不一致；它的固有标准(特征)不符合真正的调节和调节活性的要求。
[0014]以下是已相当好地研究且已知的:对于大部分在复合化合物或复合作用机制的协同作用或增强作用的原理下的作用仅是刺激的，或仅是抑制作用或具有变量(趋异剂)(剂量性依赖活性)的直接和/或间接缺点。不连续传递实质上与危险因素的损伤效应相同，通过以下表现:致敏作用、反应阈值的降低、反常行为的进展，反常蛋白和反常细胞的形成，多种依赖性形式的进展。许多疾病或者不能使用兴奋剂、抑制剂、趋异剂消除(其提供或充其量加速暂时的缓和(假正常，false-norm))，或者人们必须消除随它们使用出现的副作用和厌恶的作用(aversion)。校正副作用常常需要在整个疗程中进行，甚至更长。
[0015]考虑到调节剂概念的新颖性，以及没有可以确认其固有标准的药物(如现有技术中所述)，必须强调以下方面:
[0016]-剂量依赖形 式的调节活性的强度不可违反用于鉴定和评价特定相称效果的固有标准；
[0017]-剂量依赖形式的作用的趋异(在一个剂量下仅出现兴奋作用，而在另一剂量下仅出现抑制作用)不表明存在相称效果；
[0018]-超过单次治疗剂量的作用的趋异不能有损于调节剂的价值；
[0019]-鉴定的作用的数目不能说明相称效果，除非它们符合其固有标准；
[0020]-多种伴随的剂量依赖作用组成部分的剥脱不能有损于特定调节剂的价值，因为在各个情况下，它们不仅可能是单个的，而且可根据剂量以不同程度发生。
[0021]对于具有特定相称效果的调节和调节剂，一般概念例如:模拟(模型)、调节(模块(module))和调控作用不是同义的。模拟和调节作用存在于鉴定和评价任意药物(不管是兴奋剂、抑制剂、调节剂、趋异剂)的主要活性，任意并发作用和任意不良反应。在药物理念的基本哲学中，调控作用是固有的。生物体、机能系统和任意单个细胞是亚类作为整体的组合，并且不管在任意特定模块中(例如在脑的特定面积中)或者在整个身体中从一特定模块至另一模块，它们的亚类不能互相分离。
[0022]鉴定和评价具有相称效果的调节活性不需要应用新的研究模型，但是需要新的途径和方法，考虑到对于不同类型的正常条件和不同类型的病症的它们的初始高和低基线水平，其主要包括研究特定指标。
[0023]与抑制、兴奋和趋异相比，具有相称效果的调节是普遍的，但是它的普遍性可能受限于身体细胞和组织进化的专一性，进而即使存在促进-调节作用类型，它也不能具有普遍-调节状态。在这种情况下，不能在无表明功能、发病机制、亲器官等类型的相称效果的水平的前缀下表征调节活性。它具有它在个体发生和体内平衡下，在健康和病症中的表型和年龄特征下的作用范围和界限。因此formantive型(拉丁文“formans, formantis”-形成)和fermative型(拉丁文“fermata”-不确定的暂停或作用持续时间)的可塑性,功能状态的组织、解组(disorganization)、退化的进展情节不是相等的且不是永久的。
[0024]从出生后至生育年龄，fermative型组织是在正常条件下，目标是在受孕期实现formantive型组织。在后受孕期中，fermative型组织具有向外的方向。不管是在任意的水平上或在水平之间，兴奋和抑制的节律,它们相互不对称的关系和对立(confrontation)从来不处于平衡或绝对平息的条件。因此，真正的(相称)调节的原理不仅与在特定状态中包括多少作用机制有关，而且与在特定状态或在转换至不同状态中的特定节律范围内这些关系的总和为何种平衡相关。作为环境恒定性的体内平衡，仅在它不断地对立和不断地活动的意义上是恒定的。
[0025]发现和研发新型具有相称效果的调节剂和趋异剂，在一些已知药物(所述药物不适合当前存在的不合理地保守的药物分类的框架)中鉴定这些活性类型，仅会随时间扩大，扩大和增强它们的分类。调节概念不意指每种调节物质或物质的复合物必须具有广泛的促进调节，并且甚至是普遍调节作用类型。为了解决一些高度特异的任务，需要主要对特定靶点的具有相称效果的调节剂。
[0026]发现新的药物类型是比在已知的类型和已知产品及其相关产品的改进中发现新物质更稀有的现象 ，但是这些领域中的每一个是有价值的，并且就其自身新颖性、工业适用性、在医学及其相关学科的多个领域中的适用性而言都是足够的。
[0027]本发明中使用的术语及其含义(新术语或已知但引入新的或显著变化的含义的那些用星号标记):
[0028]减压* (Ds)-消极性压力的解组(desorganizational)期；由于苦恼,身体具有稳定的功能亢进、功能低下或混合型的状况；
[0029]趋异剂*_(拉丁文divergerens-趋异)新的天然或合成来源的药物种类,其兴奋或抑制活性根据剂量而不同；
[0030]苦恼*(ds)-最初由H.Selye创造的术语，但与H.Selye的解释不同，在本文件中理解为急性和亚慢性的消极性压力；
[0031]免疫调节剂*_天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在免疫系统的水平或从免疫系统的水平起产生相称效果；
[0032]内分泌调节剂*_天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在内分泌系统的水平或从内分泌系统的水平起产生相称效果；
[0033]消极性压力*_以身体系统的训练压力因子组和急性、亚慢性或慢性病症出现的因素的损害表征的病况；
[0034]调节剂*-(拉丁文 modulatio-dimension，dimensionality)是新的天然或合成来源的药物类型，其对兴奋和抑制过程，和它们的固定偶联、它们的可逆性，以及具有对构象和可逆性的能力的物质都产生相称效果；
[0035]神经调质*_天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在神经系统的水平或从神经系统的水平起产生相称效果；Cs_调节剂调节中枢神经系统的水平并从中枢神经系统的水平起，As-调节剂调节自主神经系统或周围神经系统的水平并从自主神经系统或周围神经系统的水平起；[0036]操作调节剂(operandmodulator)*_(英文〃operand〃-操作的对象)天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在对于静态或动态基因和蛋白质以及能够克服非典型性质的主导形式形成的物质的水平或从对于静态或动态基因和蛋白质以及能够克服非典型性质的主导形式形成的物质的水平起产生相称效果；
[0037]保健药物(parapharmaceutical agent)-包括SBAS*(特殊生物活性补充剂)、BAS(生物活性食物增补剂)、补品、调理剂、一些顺势疗法药、卫生用品、牙科用品、药物化妆品和许多其它治疗剂，其对于人为预防和校正目的，以及用于动物的药物；
[0038]促进调节剂(promoutmodulator)*-(来自拉丁文 〃promovere〃-促进和“ut”_ 像)天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在不同水平上直接和/或间接产生相称效果;
[0039]psi操作调节剂(Ψ-操作调节剂)*_与操作调节剂相同，但是它们在更高的神经活性水平或从更高的神经活性水平起作用；
[0040]精神调节剂(psychomodulator) (Ψ_调节剂)*_天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在更高的神经活性水平或从更高的神经活性水平起产生相称效果；
[0041]恢复活力的(rejuvenescent)*活性-药理学上防止和校正年龄相关的变化(外部的和功能和/或病原性表现)；对平均和最大预期寿命和质量的作用；
[0042]SBAS*-特殊生物活性补充剂，所述特殊生物活性补充剂在它的组成中包含不多于单次剂量的药物，或它的治疗剂量稀释至预定的单次疗程或亚疗程质量或体积的保健药物；它们不是食品补充剂，但是可被包含于饮食增补剂中以改善其生物性质和特征，则食品补充剂即使与食品补充剂有关也属于SBAS范畴；
[0043]变苗条的*活性-在无明显减食欲作用下对体重的药理学上的校正；
[0044]对于合成产物的相关杂质-一组各相关杂质(活性化合物方法相关的物质；合成的产物和前体)和残留量的有机溶剂；
[0045]相称*效果-特定的活性，表明作用的本质；真正调节(调节剂，调节活性)的同义词，与调节作用有本质上的区别；取决于对病况的作用；
[0046] 压力*-对于身体消极作用的一般术语，其不反应对压力的客观理解，并且在本情况中为包括身体积极条件和消极条件的一般特征，除了疲惫期。不能认为疲惫期在压力的三元体系内，因为它不再是压力，而是消极性压力的解组期的后果；
[0047]训练压力*(Ts)_在紧张和休息中正常的生物节律功能身体状态，取决于确保其重要功能的标准的类型；转换至另一个更客观的功能和发病机制暂时或永久组织的适应和适应性调节的能力；
[0048]训练压力因子*活性(Tsf-活性)-物质的活性，它们对处于客观标准条件的身体状态的初始高和低基线水平的作用的严重性和方向不同，或者转换至客观上更有效的组织可塑性水平；
[0049]细胞调节剂*_天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其在膜和/或细胞内水平上产生相称效果，所述膜和/或细胞内水平之中通过直接或间接作用具有抗细胞凋亡活性；
[0050]剥脱*活性-以剂量依赖性形式与主要活性剥脱(分层)的药理学作用；
[0051]普遍调节剂(unimodulator) *_(拉丁文universalis),天然或合成来源的物质或者物质的复合物，其产生不限于组织和器官特异性的相称效果。
[0052]此外，当未说明某种特定调节活性的作用本质时，本文说明书和权利要求书中的术语“调节”也指相称效果。
[0053] 发明目的-研发具有相称效果的调节活性的产物。通过获得外消旋化合物(RS) -2- (2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的化学纯的稳定化合物实现该目的，所述化合物具有首次发现的稳定性质，以及实质上改善的已知的性质。本发明的(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的新性质和特征彻底改变了对其根本上和本质上的理解，通过本发明以下呈现的实施例证明，实际上再次发现了用于生物学和医学的所述化合物。
[0054]由于所实现的工业适用的创造性，获得产物及其相关产物，其没有显著缺点(缺陷)，特别是相对于现有技术中已知且与N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮直接相关的组合物的缺点，即:
[0055]I).根据原始资料[40]和[41],芳妥西坦(fonturacetamum)或外消旋-2-[(4R)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基]乙酰胺的显著缺点为它是益智药，即具有益智作用组成部分的精神兴奋药(N06B和N06BX)，并且在它的组合物中包含一种生物活性物质，而不是两种。在这种情况下，需要说明药物的成分为外消旋体的组合物中的一半。向历史上确立的化学品“西坦”组(吡拉西坦、普拉西坦、奥拉西坦、阿尼西坦、左乙拉西坦等)中引入之前的例外不仅能够误导，而且是误导的。
[0056]应注意不管从化学结构或通过化学起源，该化合物(diapyrrolidine的衍生物，diapyrrolidone,具体为phepirone)不是批拉西坦(吡咯烧的衍生物_吡咯烧酮)的化学类似物或衍生物和“西坦”。
[0057]在该情况下，规则的例外表明产物的缺点。以下列出的缺陷未被消除，甚至使其加重。
[0058]2).US2009/0306225A1 (
【公开日】 2009 年 I2 月 10 日， 优先权日: 2009 年 4 月 2I 日)中的苯基吡拉西坦(卡非多)的显著缺点与芳妥西坦的缺点相似，并且不仅通过INN特征强调(“西坦”(苯基吡拉西坦))。一种药物(苯基吡拉西坦)的名称完全包含另一种药物(吡拉西坦-1NN)的名称，单体并且特别是精神兴奋药，不具有任何其它基础活性)。
[0059]该发明关于苯基吡拉西坦的权利要求(第1、3段)是误导的。不像其它(单体西坦)，它通过活性物质表明含量，而不是通过完全改变组分比例的外消旋体的重量表明。未提供支持以下的实例:当向中耳的迷路注射“西坦”(总数16)时，其具有通过脑中的谷氨酸受体的兴奋的免疫刺激(调节)活性介导的能力。以下也是未知的:例如左乙拉西坦是否能够在中耳的迷路中代谢，作为其活性物质，如果已知不是其自身，而是其具有抗惊厥活性的次级代谢产物，这直接与兴奋相反。
[0060]3).在 EP2013166B1( 优先权日: 16.03.2006)和 TO2007/104780A2 (
【公开日】20.07.2007, 申请人:Olainfarm，Latvia)的说明书中的产物卡非多的显著缺点为卡非多的组合物是不稳定的，并且是外消旋混合物而不是外消旋化合物。仅在卡非多中发现兴奋活性(表1和2)。在所有其它情况中光学纯对映异构体的混合物会发挥哪种活性是未知的。
[0061]未说明制备异构体(卡非多)混合物所使用的方法，未说明稳定性。光学纯产物(R)/(+)_卡非多和(S)/(-)-卡非多具有相似显著的趋异活性(表1、2和3)。随着剂量增加，兴奋作用消失并且抑制作用出现。镇痛作用(使用热板法)与抑制作用剥脱，并且在使用它们的兴奋剂量下出现，当在这样的情况中通过外部物理撞击施加疼痛时，这例如对于内分泌调节和在精神-情绪唤醒的情况下是代表性的。
[0062]在该情况下，运动行为的兴奋(调节作用)传统上意指通过“调节”(表2和权利要求书第4页)。其它方面未说明，并且其他方面不符合本研究的实例。未发现相称效果(真正的调节)。当前的 趋异和剥脱作用(相对于抑制作用)表明不存在具有相称效果的调节活性。
[0063]原始文件的结论明确说明“这些发现证实R-卡非多超过外消旋卡非多的高治疗效果，因为后者的药物性质受到了 S-卡非多存在的不利影响，其特征在于更低的活性，并且在一些实施例中-更弱的活性”。
[0064]异构体的合成方法与之前已知的合成外消旋体的方法基本上无区别。使用权利要求书(第7页)中描述的合成方法，可以获得物质和具有这些性质的物质(权利要求书的1-6页)，并且制备光学纯产物的方法(柱色谱法)商业上不适用，这从发明的说明书中是显而易见的。
[0065]给出一个异构体的熔点(107.5-108°C )，未给出另一个和所述外消旋混合物的熔点，在这种情况中应认为是相同的。该熔点不仅与SU No797219,A61K21/40中的产物N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮(132。。)以及4.1MUK.234-96 (Moscow, 2000，在2004年扩展)中的化学纯“药典级”卡非多(139-140°C)完全不一致，而且由同一标记产生瑕疵(flawed by the same token),这会在以下证实。
[0066]4).即使Entrop (N-氨基甲酰基甲基_4_苯基_2_吡咯烷酮(Olainfarm, Latvia, N06V),根据其注册商标)，复制苯基吡拉西坦的全部作用和显著缺点
[31]，它具有更多缺陷。药物不再对体能有任何作用，这对于任何药物，甚至对于该外消旋体，是非常例外的且负面的现象。它的稳定性比苯基吡拉西坦低1.7倍，并且在储存期间对环境温度有很大的要求(不超过15_25°C )。考虑到未依照药典规定说明最大的温度储存条件，这表明在该特定范围内产物同质多晶的进展。
[0067]5).SU No797219, A61K21/40- ^N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidonewith antihypertensive activity”( 优先权日:从 08.05.1979 起，
【公开日】 25.07.1995)中的产物的缺陷为其中请求保护的化合物不能同时具有聚合物熔点132°C以及在小鼠中LDki=831mg/kg，因为如下所示，特别对于该化合物，它们为完全互相排斥的。至今本发明未得到医学和工业应用。在说明书中有说服力的专业化学特征，“考虑到该化合物为吡拉西坦和4-苯基吡咯烷酮-2的缩合产物...”，鉴于有机化学和药物化学中缩合反应的定义和理解，消除了其中之前所述的一切[I]。
[0068]6).MUK4.1.234-96 (Moscow, 2000，在 2004 增加作用)中如卡非多“药典”(“ASLGResearch Laboratories”，抗高血压)这样的产物的显著缺点为其中请求保护的产物(1-氨基甲酰基甲基-4-苯基吡咯烷酮-2)不可能自身为黄色，且熔点为130-140°C。除非另外说明，对于专家而言，依照药典通过产物中(1-氨基甲酰基甲基-4-苯基吡咯烷酮-2)的定量含量计算所有分析系列(从至少和直到(作为最大))不是困难的。
[0069]7).RU2183117C1_( “ASLG Research Laboratories”， 优先权日:从 03.11.2000起)的组合物的显著缺点是为了实现用药物使血压正常并治疗高血压的期望作用(最多在58%的病例中)，需要以非常高的剂量将N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮进行疗程给药(在三个单个剂量中750mg，“但是优选一次性服用”)。推荐的有效疗程剂量为lOOOmg，每天1-4次，这超出在动物中已知的LD50数倍。未提供安全指数，并且未说明其它信息。根据疾病分类学和人类中的实验，与N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮产物接近的类似物为MUK4.1.234-96 (Moscow, 2000)中的组合物卡非多“药典”和SUNo797219,A61K21/40中的组合物，它们的缺陷如上所述。
[0070]8).专利RU No2240783Cl ( 优先权日:17.07.2003)中具有益智活性的组合物及其制备方法的显著缺点为以下事实:该组合物包含0.5%的非特有的(不相关的)伴随单个杂质，其完全是外来的(2-吡咯烷酮)，并且因此，伴随杂质的总含量最高增长不确定的数倍。
[0071]9).专利RU No2327458Cl ( 优先权日:19.02.2007)中组合物的显著缺点为在储存期间，请求保护的组合物中的化合物不稳定(参阅稳定性测定表)；杂质的含量增加，这在就效果而言是不可预测的；未揭示新的性质。用途极度受给药方法的限制，由于存在乙醇，这对于儿科实践是不可接受的。产物的毒性增加。
[0072]10).RU2414898C1 ( 优先权日:18.09.2009)中具有益智活性的药物组合物的显著缺点为在组合物的储存期间在较少量的活性外消旋体下，与物质的溶液相比，精神兴奋活性增加，因此具有兴奋活性的未鉴定杂质(竞争结合位点)的量增加。没有理由排除主要活性组合物和杂质的兴奋协同作用。
[0073]12).W02009/048352A1 ( 优先权日:12.10.2007)中精细微粉化的药物组合物的显
著缺点为H2O分子粘附外消旋体的分子，这改变物质的性质，形成稳定的悬浮液。水分子相当稳固地粘附至每个对映异构体分子上，通过酰胺基团锁定它们；药理活性显著下降，工业应用是不实际的。
[0074]13).N-甲基-氨基甲酰基-4-苯基-2-吡咯烷酮的微型胶囊多组分颗粒形式的药物组合物(专利 RU2391976, 优先权日: 18.10.2007 (A pharmaceutical compositionin form of microencapsulated multicomponent particles of N-carbamoyl-methyl-
4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary neutral organic low molecular weightcomponent and a method of microencapsulation thereof)的显著缺点为由于存在客页外的组分，物质的重量增加。该组合物不稳定，生物学性质恶化，工业应用是不实际的。
[0075] 14).现有技术中最广为人知的是原始药物苯基吡拉西坦》tm [31 ；2-7 ；
9-21 ；25 ；26 ;32-34]。以下具有工业应用和临床应用的发明与其直接相关:专利RUNo2050851Cl “Substance having nootropic activity，，, 优先权日: 1990 年 8 月 28 日，专利RU No2232578Cl， 优先权日:2003年4月10日及其国外同族专利(抗抑郁活性)，专利RUNo2329804C2 ( “Substance having neurotropic-neuromodulator activity，，， 优先权日: 3月28日,2006)及其国外同族专利(治疗出血性和缺血性中风，W02007/111528)。所列发明未克服苯基吡拉西坦产物的缺点[31]，这包括:
[0076]-精神障碍的阳性和阴性症状情况中的受限用途，所述精神障碍与精神运动性激动、妄想和幻觉相关，不仅在表现期间，而且如果存在由于诱发可能性的这样的发作史；
[0077]-在严重形式的高血压中的受限用途；
[0078]-在免疫和内分泌系统的功能过度情况(hyper-conditions)中，免疫刺激作用和激素刺激作用是先验禁忌(priori contraindicated)的；
[0079]-减食欲活性在食欲缺乏的患者中使用是先验禁忌的；
[0080]-基线活性的趋异；
[0081]-剥脱特征和其它相关的作用组成部分不能够提供具有相称效果的调节活性；
[0082]-益智活性具有直接兴奋的本质，因为否则其未被揭示；
[0083]-未揭示真正的调节活性(相称效果)。
[0084]本基吡拉西坦的缺点还为由于在急诊临床病例中的治疗指数(动物中最大每日剂量与LD5tl的比=800mg/kg)，考虑到药物代谢动力学，限制使用的最大每日剂量(750mg)(V.1.Akhapkina, A.S.Berlyand, 2002 ；V.1.Akhapkina, S.N.Potrugalov, 2002)。在急诊病例中，经常需要一直维持高剂量持续数天或数周。在正常情况下，化合物被从身体中排泄，并且高身体活力持续72小时。这一事实限制在临床中使用高剂量，因为已知随着代谢的降低，药物代谢动力学可能会相当大地改变。一方面，急诊需要增加的剂量，另一方面并且由于屏障和排泄功能的减缓和降低，急诊中防止用高剂量；因此治疗指数应确保任意药物的安全性。
[0085]根据Y.Y.Firstova[33]的发现，实际上贡献至老年学，由动物的体重判断(小鼠30-35g)，我们可以讨论药物苯基吡拉西坦对年老动物的预期寿命无作用，并且它没有促进记忆(mnemotropic)的活性,而它的益智活性通过兴奋表征。已证明苯基吡拉西坦不影响在大脑皮质中的生长因子和分化因子(BDNF)的表达，并且通过该指标，低有效性动物组表现消极作用方向。通过“调节”(文章的标题)，作者认为调节作用(说明和结论)，即所研究的作用机制的指标的兴奋。在低有效性和高有效性动物中，苯基吡拉西坦具有相似的作用(对NMDA受体不同强度的兴奋作用)。衰老过程涉及触发向外方向的非典型主导形式的蓄积的神经激素病症产生的身体中的整体变化，并且不能使用功能剂解决它们。
[0086]已发现( 优先权日:2006年I月，在2005年提交用于公开)通过所述合成方法制备获得的晶体(固态)状态的N-氨基甲酰基甲基-4-苯基-2-吡咯烷酮的外消旋组合物或具有任意其它准确化学名称的那些是外消旋化合物[34]。在有机化学中外消旋混合物和外消旋化合物的概念不是等同的。Cambridge Structural Database System, (QELNEB, 2007)中存储来自信息来源[34]的化合物X射线分析的研究结果。制备方法的缺点包括:合成期间工业原料(technical raw material)中化合物的不稳定收率为50-70%,未确认或鉴定组合物和杂质的定量含量；未鉴定其它未知性质和特征。通过合成并通过共沸移除水来获得化学纯和稳定的组合物是不可能的。未鉴定或消除以上提到的缺陷。
[0087]现有技术中产物及其相关产物的明显缺点，它们的性质和特征的不一致表明难以获得和再次制备该化合物的稳定组合物。本发明中研发的产物及其相关产物没有这些缺点。它们的工业制备方法简单，显著降低了昂贵试剂的消耗。
[0088]发明公开
[0089]实施例1.制备化合物及其高纯度化学稳定药物组合物，和检测其性质的方法
[0090]通过研发从4(RS)-苯基吡咯烧-2-酮(feniiIpirrolidin-2-one) (fepiron,通过线性衍生物前体的环化 制备)在碱性介质中的热力学当量歧化反应，然后在不使用催化剂下加入乙酰胺衍生物、DMSO或钠金属的一锅法(one-pot process),进行期望的工业原料的合成。原料中化合物的产率不少于75%。[0091]如下进行工业原料的纯化、结晶和稳定化:冷却，然后将工业组合物用去矿物质(蒸馏)水处理，沉降并分离液体部分，并进行从异丙醇中的等温结晶。然后将其在40-70°C干燥达到恒重，以干基计算，期望化合物的含量至少为99.0%，熔点范围是130-133°C (比较毛细管法和derivatographic法)，或至少从128°C起(通常在该情况下,粉末熔化从129°C开始)，活性化合物的含量低于99.0% (但不少于98.0% )，但在制备配制的组合物中的杂质含量和干燥中的重量损失会更高，因为相关杂质比苯基吡拉西坦更吸湿，并且它们中的一些是高反应性的。超出以上定义的边界的熔点直接表明该组合物包含大量的杂质，或者该组合物变化，则它不再是所说明的化合物。外消旋化合物和外消旋混合物的熔点图具有性质上(characterological)的区别。
[0092]为了比较研究，通过与杂质色谱分离，然后结晶并稳定化结晶状态的方法制备含量不少于99.8% (100±0.2)的化合物。
[0093]所得的组合物是稳定的。根据对于在自然条件(在干燥、黑暗的地点，在不超过30°C的温度下)中储存时测定的管理要求，并使用加速老化的标准方法进行研究。包含不少于99.0%的活性化合物(基于干燥的物质)的组合物稳定持续至少5年(在自然条件中长期储存期间，干燥时重量损失未达到0.5%的水平)，并包含少于99.0% -持续至少三年。储存期间，稳 定的产物自身不分解，并且不发生反应。
[0094]分析测试方法在表1中显示。通过成熟的容量分析法(TMT)进行精确的定量:将0.2g (准确称量)的2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺物质置于Kjeldahl烧瓶中，加入20ml0.1M盐酸。将烧瓶连接至用于测定氮气的仪器(National PharmacopeiavoI XII，Parti, p.101)并开始蒸懼。达到(settling)稳态后，向蒸懼瓶中缓慢加入40ml的30%氢氧化钠，确保通过蒸汽流剧烈搅拌烧瓶中的溶液。在含有20ml的4%硼酸溶液和0.1ml的混合指示剂溶液的容器中收集200ml的馏出液。将蒸馏的流分用0.1M盐酸滴定以达到紫红色。进行对照实验。相对于标准样品溶液(SSS)，通过TMT法的单个测定结果的重复误差为~0.2%。相对于对照实验，系统误差的值与O无显著性差异。已确定Iml的0.1M HCl 溶液对应于 0.021826g 或 21.826mg(21.83mg)的 C12H14N2O2 (苯基吡拉西坦)。
[0095]与任意的色谱法(包括TLC、HPLC和UPLC(标准误差达到20% ))相比，TMT是最准确的方法(标准误差不高于5% )。通过HPLC (高效液相色谱法)或UPLC (超高效液相色谱法)测定各杂质及其定量含量。比较TMT和HPLC的结果提供关于活性化合物、各相关杂质及其比例的客观信息。
[0096]根据NMR和质谱分析，发现在期望的产物中存在痕量的各杂质，但是它们的定量含量不会影响期望化合物的性质和特征。给出代表性样品的阳离子质谱(图1)。鉴定各杂质，并且在表1.1中显不它们在一个样品中的定量含量。各杂质的列表取决于合成的方法。外消旋化合物和外消旋混合物的IR光谱具有特征性区别。
[0097]就干物质和含量多于0.2%的相关各杂质而言，对具有少于99.0%的活性化合物含量的组合物的解析分析(analytical analysis)需要在药物的技术文件中详细说明杂质含量及其逐项的定量说明。在此情况下，杂质的名称是不变的，但是在制备的系列批次中，它们的定量组合物中的每个项目可以变化。
[0098]当改变合成方法时，各相关杂质的名称改变，但是它们在聚集体中的定量含量应符合所说明的含量。单个杂质的出现是例外而非常态，因此通过TLC测定单一所谓的杂质可能是误导的。
[0099]在期望原料合成方法中使用用硝基甲烷制备的4-苯基吡咯烷-2-酮的二聚体需要分析在原料的化学组合物和期望的产物中不存在氰化物。在药物和药剂的疗程施用的情况中，在一系列未鉴定的杂质中即使存在痕量氰化物，这对身体的作用也是不可预测的。在这种情况下，化合物的纯化、结晶和稳定化的方法可能比合成自身花费更多。除了用于比较研究的样品，在苯基吡拉西坦的合成中从未使用且未在使用用硝基甲烷制备的源头产物。如以下显示，已确认在达到需要的物质纯度下，所列的不存在毒性物质和高毒性物质的相关杂质对于物理化学、感官品质以及生物学性质再也没有显著作用。
[0100]通过毛细管法和derivatographic法测定的各个干燥样品的熔点范围(从和至)总是小于TC (0.2-0.90C )。该指标的统计可靠性较高(多于120个不同样品的测
得量)。
[0101]根据所述特征，可将化合物如下分类:
[0102]化合物1:
[0103]
【权利要求】
1.(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺，其具有相称效果的调节活性。
2.权利要求1的化合物，其具有精神调节活性。
3.权利要求1的化合物，其具有Psi操作调节活性。
4.权利要求1的化合物，其具有神经调节活性。
5.权利要求1的化合物，其具有操作调节活性。
6.权利要求1的化合物，其具有内分泌调节活性。
7.权利要求1的化合物，其具有免疫调节活性。
8.权利要求1的化合物，其具有细胞调节活性。
9.权利要求1的化合物，其具有促进调节活性。
10.权利要求1的化合物，其具有普遍调节活性。
11.权利要求1的化合物，其具有训练压力因子活性。
12.权利要求1的化合物，其具有调理活性。
13.权利要求1的化合物，其具有神经安定活性。
14.权利要求1的化合物，其具有抗惊厥活性。
15.权利要求1的化合物，其具有抗震颤麻痹活性。
16.权利要求1的化合物，其具有精神兴奋活性。
17.权利要求1的化合物，其具有抗焦虑活性。
18.权利要求1的化合物，其具有抗抑郁活性。
19.权利要求1的化合物，其具有益智活性。
20.权利要求1的化合物，其具有促进记忆活性。
21.权利要求1的化合物，其具有抗渴望活性。
22.权利要求1的化合物，其具有神经保护、神经营养和神经代谢活性。
23.权利要求1的化合物，其具有促代谢型和抗细胞凋亡活性。
24.权利要求1的化合物，其具有镇痛活性。
25.权利要求1的化合物，其具有抗局部缺血和抗梗死形成活性。
26.权利要求1的化合物，其具有保护脑血管和脑的活性。
27.权利要求1的化合物，其具有抗氧化活性和促氧化活性。
28.权利要求1的化合物，其具有抗缺氧活性。
29.权利要求1的化合物，其具有张力正常化活性。
30.权利要求1的化合物，其具有抗晕船活性。
31.权利要求1的化合物，其具有抗炎活性。
32.权利要求1的化合物，其具有解毒活性。
33.权利要求1的化合物，其具有抗溃疡活性。
34.权利要求1的化合物，其具有抗癌活性。
35.权利要求1的化合物，其具有抗病毒活性。
36.权利要求1的化合物，其具有消水肿活性。
37.权利要求1的化合物，其具有利尿活性。
38.权利要求1的化合物，其具有再生和修补活性。
39.权利要求1的化合物，其具有恢复活力的活性。
40.权利要求1的化合物，其具有变苗条的活性。
41.外消旋化合物(RS)-2- (2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的药物物质，其包含: 2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺-以干基计不少于99.0%且不多于100.5%;各相关杂质单独或总计-不多于0.2% ;残留量的有机溶剂单独或总计-不多于3000ppm。
42.权利要求41的药物物质，其区别在于干燥时损失不多于0.1 %。
43.权利要求41的药物物质，其区别在于干燥时损失可不多于0.5%.
44.权利要求41的药物物质，其区别在于通过毛细管法测量的熔点的范围是130-133°C。
45.外消旋化合物(RS)-2- (2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的药物物质，其区别在于各相关杂质的含量单独或总计可不超过0.25%。
46.权利要求45的药物物质，其区别在于残留量的有机溶剂的含量单独或总计可不超过 5000ppm。
47.药物物质(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺，其区别在于它的组成部分的测定含量可为: 2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺-以干基计不少于98.0%且不多于100.5%;所述各相关杂质总计-不少于0.5% ;残留量的有机溶剂单独或总计-不少于5000ppm。
48.权利要求47的药物物质，其区别在于通过毛细管法测量的熔点的范围是128-133°C。
49.制备药物物质(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的方法，其包括由4(RS)_苯基吡咯烷-2-酮的外消旋混合物合成期望的工业原料，其区别在于将由所述合成获得的期望的工业原料通过将其用去矿物质(蒸馏)水处理来进行纯化、结晶及使所述化合物稳定，并从丙醇等温结晶，然后干燥至恒重。
50.药物物质(RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺在制备任意具有对于其在如权利要求1-40中任一项的预期目的可接受的活性的有利的药物组合物或保健药物组合物中的用途，其区别在于在所述组合物的标准工业制备开始前，将所述物质的粉末通过筛子筛分，并干燥至恒重，通过以下指标表征:2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺-以干基计，不少于99.0%且不多于100.5% ;各相关杂质(前体和合成的产物)单独或总计-不多于0.2% ;残留量的有机溶剂单独或总计-不多于0.3% (不多于3000ppm)；硫酸盐灰分-不多于0.1 %,重金属-不多于0.001 %,干燥时损失-不多于0.1 %,熔点为130-133°C。
51.2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺的滴定分析方法，其包括以下: 将0.2g (准确称量)的2- (2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺物质置于Kjeldahl烧瓶中；加入20ml的0.1M盐酸溶液，将所述Kjeldahl烧瓶连接至用于测定氮的仪器，并开始蒸馏；达到稳定蒸馏后，向所述烧瓶中缓慢加入40ml的30%氢氧化钠(确保通过蒸汽流搅拌所述烧瓶中的溶液)，在含有20ml的4%硼酸溶液和0.1ml的混合指示剂溶液的容器中收集200mL的馏出液；将蒸馏得的部分用0.1M盐酸滴定以达到红紫色，并进行对照实验(Iml 的 0.1M HCl 溶液对应 0.021826g 或 21.826/21.83mg 的 C12H14N2O2)。
52.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的内用药物组合物，其每100%的重量、重量-体积、体积包含: (RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺0.01-75 有意添加剂，包括赋形剂和载体99.99-25。
53.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的局部使用的药物组合物，其每100%的重量、重量-体积、体积包含: (RS) -2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺0.001-90 有意添加剂，包括赋形剂和载体99.999-10。
54.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的内用保健药物组合物，其每100%的重量、重量-体积、体积包含: (RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺0.01-75 有意添加剂，包括赋形剂和载体99.99-25。
55.具有对于其在如权利要求1-40中的预期目的可接受的活性的局部使用的保健药物组合物,其每100%的重量、重量-体积、体积包含: (RS)-2-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺0.001-90 有意添加剂，包括赋 形剂和载体99.999-10。
【文档编号】C07D201/18GK103987386SQ201280057155
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2011年9月22日
【发明者】V·I·阿哈普金那, R·V·阿哈普金 申请人:V·I·阿哈普金那, R·V·阿哈普金