用于治疗癌症的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
【专利摘要】Mer受体酪氨酸激酶(Mer)的异位表达已经被确定为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞中的肿瘤细胞存活基因产物和ALL化疗抗性的一个潜在的原因。因此，我们研究了开发小分子Mer抑制剂是否是可能的。本发明的第一个方面是式I、IA或IB的化合物(本文有时称为“活性化合物”)。
【专利说明】用于治疗癌症的吡咯并嘧啶化合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年10月3日提交的美国临时申请系列号61/542，392和2011年10月14日提交的美国临时申请系列号61/547，183的权益，将其全部内容通过引用并入本文。
[0003]本申请涉及2011年5月12日提交的PCT申请号PCT/US2011/036215 (代理人案卷号:5470-549-W0)。
发明领域
[0004]本发明涉及用于治疗癌症的化合物、组合物和方法。
_5] 发明背景
[0006]急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童中最常见的恶性肿瘤，常见类型在75% -85%的病例中可通过化疗治愈。总起来说，更不常见的T细胞和罕见的B细胞亚型每年出现少于2000个病例，因此可以归类为罕见病；这些亚类具有较差的预后。不幸地是，无论哪种亚型，对治疗的抗性和复发都是儿科癌症死亡的主要原因。另外，ALL化疗可引起晚期并发症，其在儿科幸存人群中日益被认识到。实际上，在儿科癌症幸存者中，直接与治疗相关的严重迟发效应(神经认知后遗症、听觉并发症、心血管功能障碍、胃肠/肝功能失常、成长延迟、继发恶性肿瘤、和不育)的发病率为约25%。更好地了解治疗抗性及其逆转不仅有助于复发的患者，而 且有助于降低ALL患者所需化疗的剂量，从而降低对于未来幸存者的长期毒性。
[0007]发明简沭
[0008]Mer受体酪氨酸激酶(Mer)的异位表达已经被确定为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞中的肿瘤细胞存活基因产物和ALL化疗抗性的一个潜在的原因。因此，我们研究了开发小分子Mer抑制剂是否是可能的。
[0009]本发明的第一个方面是式1、IA或IB的化合物(本文有时称为“活性化合物”)或
其药学可接受盐或前药。
[0010]
【权利要求】
1.式I的化合物或其药学可接受盐:
2.权利要求1的化合物，具有式IA的结构:
3.权利要求1的化合物，具有式IB的结构:
4.权利要求1至3的化合物，其中R5为共价键。
5.权利要求1至4的化合物，其中R5为Cl至C3烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R5为-CH2-。
7.权利要求1-6的化合物，其中R1为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基为未取代的或被卤素、氣基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代I至3次。
8.权利要求1至7的化合物，其中R8为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8芳基烷基。
9.权利要求1至8的化合物，其中R6为环己基。
10.权利要求1至9的化合物，其中R6被氨基/羟基取代一次。
11.权利要求1至10的化合物，其中R7为H。
12.权利要 求1至11的化合物，其中R8为低级烷基。
13.权利要求1至12的化合物，其中R4为H。
14.权利要求1的化合物或其药学可接受盐，其中所述化合物具有结构:
15.药物组合物，包含在药学可接受载体中的权利要求1至14的化合物。
16.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括给药所述受试者有效治疗所述癌症量的权利要求1至14的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述癌症选自髓性白血病、成淋巴细胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。
18.权利要求1至14的化合物在治疗癌症中或在制备治疗癌症的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述癌症选自髓性白血病、成淋巴细胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。
【文档编号】C07D471/04GK103958510SQ201280056825
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月1日 优先权日:2011年10月3日
【发明者】王晓东, 刘京, 张维河, S·弗赖依, D·基里弗 申请人:北卡罗来纳大学教堂山分校