专利名称：一种甲氯噻嗪重结晶的高纯度种子循环注入方法
技术领域：
本发明属于医药化学原料精制提纯领域，具体涉及一种甲氯噻嗪重结晶的高纯度种子循环注入方法，是利用高纯度种子循环注入技术来进行甲氯噻嗪重结晶的提纯方法。
背景技术：
甲氯噻嗪是一种口服噻嗪类利尿剂，能有效地降低血压，减少中风的风险及其它心血管疾病，是一种口服有效的利尿药和降压药。甲氯噻嗪为白色结晶粉末，无臭；本品在丙酮或0.lmol/L氢氧化钠溶液中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水、0.1moI/L盐酸溶液或三氯甲烷中不溶。药用级甲氯噻嗪原料纯度一般可达到90%以上，为了用药更安全，更可靠，需要进一步提高甲氯噻嗪的纯度；目前，利用高纯度甲氯噻嗪原料进行重结晶提纯的方法尚无文献报道，但从其溶解性方面的特点，不难找出相应溶剂进行重结晶，作为药用原料，即要满足大生产的需要 ，又要满足溶剂的残留限度要求，这就为高纯度甲氯噻嗪原料药的提纯生产提出了苛刻的要求。甲醇是药物原料合成制备工艺中最常用的溶剂之一，而本发明所涉及的甲氯噻嗪原料药在甲醇中的溶解度在加热时具有较大的溶解能力，而在较低温度时对甲氯噻嗪的溶解能力大大减小，甲氯噻嗪中又含有对甲醇极易溶解的杂质，因此甲醇是甲氯噻嗪纯化工艺过程中的首选溶剂，但是采用常规的方法对用甲醇对高纯度甲氯噻嗪进行重结晶，收率也较低，结晶收率一般在30%左右，如果需要二次重结晶，那么，总收率仅约10%左右，原料损失严重，溶剂损耗大，生产效率低下，因此，急需找到一种采用甲醇进行高纯度甲氯噻嗪重结晶提高纯度和收率的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲氯噻嗪重结晶的高纯度种子循环注入方法，解决甲氯噻嗪在结晶溶剂中重结晶收率低，溶剂浪费，生产效率低等问题。本发明的另一目的在于提供一种甲氯噻嗪在甲醇中重结晶的方法，可使甲氯噻在甲醇中结晶收率比传统结晶方法提高10-30%以上。为了实现本发明目的，本发明的一种甲氯噻嗪重结晶的高纯度种子循环注入方法，包括以下步骤:
1)种子制备
甲氯噻嗪原料为纯度90%以上的原料，将甲氯噻嗪原料加入重量比20-40倍的结晶溶齐U，置结晶容器内，搅拌下加热回流30分钟，使全部溶解，趁热过滤，滤液室温静置12小时以上，进行重结晶及种子(母液)制备；将上述结晶过程中产生的已经结晶的高纯度甲氯噻嗪晶体滤出，同时提取出种子；
2)种子循环注入
将甲氯噻嗪原料及种子加入到结晶容器内，补结晶溶剂至20-40倍，进行高纯度重结晶，方法同上，滤出高纯度结晶体同时再次提取出种子；
如上所述操作，高纯度种子可循环注入1-4次进行反复重结晶及种子提取。将各次重结晶产品混合，作为甲氯噻嗪重结晶产品。如上所述结晶溶剂可以是甲醇、乙醇或丙酮等溶剂。本发明还提供一种甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，具体步骤如下:
将纯度为90%以上的甲氯噻嗪原料进行1-3次重结晶，每次重结晶的甲氯噻嗪原料可分成2-4个亚批进行，其中第2-4亚批投料量均为第I亚批投料的0.5-0.8倍(重量比)，称取甲氯噻嗪原料，加入20-40倍甲醇(重量比)，搅拌下加热回流30分钟后使全部溶解，稍冷，再加入活性炭搅拌，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液室温静置12小时，过滤，滤饼70°C减压干燥，为第一次重结晶第I亚批产品，母液作为种子(以下简称种子)用于下一亚批重结晶套用。第2、3、4亚批重结晶操作方法同第I亚批，上一亚批产生的种子用于下一亚批重结晶的套用，并补甲醇至20-40倍，所得各亚批重结晶产品混合，作为第一次重结晶产品。将第一次重结晶产品分2-3个亚批进行第二次重结晶，其中第2、3亚批投料量均为第一亚批投料量的0.7倍，操作方法同第一次重结晶。将3个亚批得到的二次重结晶产品混匀，作为第二次重结晶产品。可根据纯度要求，对第二次重结晶产品进行第三次重结晶，方法同上。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，每亚批活性炭用量为第一亚批投料量的2-7% 。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，每亚批活性炭用量为第一亚批投料量的
5% 。如上所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，每次重结晶上一亚批产生的种子(母液)只限于下一亚批重结晶的套用，种子只用于同一次重结晶亚批间套用，防止不同次重结晶的样品间互相影响。如上所述甲氯噻嗪结晶方法，甲氯噻嗪原料与甲醇质量比为1:30，第一亚批与各亚批之间的甲氯噻嗪原料投料量质量比为1:0.7，其原因是由于2-4亚批重结晶为种子循环注入(母液套用)，母液含有近饱和状态的甲氯噻嗪，如投料量与第I亚批一样，会造成不能全溶而在滤过中损失。本发明根据甲氯噻嗪在甲醇中溶解度和结晶析出情况，采用种子循环注入方式对甲氯噻嗪原料进行重结晶，采用了公式计算每次重结晶各亚批样品的投料量，按如下计算公式对甲氯噻嗪进行重结晶。计算每次重结晶各亚批投料量按下式计算:m=x+ (n-1) X0.7x 其中，m——要重结晶处理的甲氯噻嗪原料总量；
X——重结晶第I亚批投料量；0.7x——其他各亚批投料量； n-亚批次数(2-4)；
通过对种子循环注入方式对甲氯噻嗪原料进行重结晶，大大提高了甲氯噻嗪重结晶收率。特别是用甲醇作为结晶溶剂，应用此法进行重结晶，节省了结晶溶剂用量，提高了生产效率，产品纯度可根据需要通过调整结晶次数来达到标准要求；
本发明的积极效果在于:通过对种子循环注入方式对甲氯噻嗪原料进行重结晶，大大提高了甲氯噻嗪重结晶收率，节省了结晶溶剂用量，提高了生产效率，收率较单次重结晶和简单母液套用大大提高了 10-30%以上。本发明采用独有的计算公式进行投料量计算与设计，摸索出第一亚批与各亚批之间投料比为1:0.7，这就使原料利用效率大大提升，极大的方便了甲氯噻嗪重结晶工艺过程，使甲氯噻嗪精制工艺有据可依，收率较单次重结晶和简单母液套用大大提高了 10-30%以上。甲醇是制药行业常用的溶剂之一，采用甲醇做为甲氯噻嗪的重结晶溶剂，符合药品原料药的大生产需要。
具体实施例方式实施例1
重结晶样品投料量的计算
将甲氯噻嗪原料310g (m)进行一次重结晶，分成4个亚批(n)进行重结晶，则第一亚批重结晶投料量(X)为:
X+ (n-1) X0.7x=m
x+ (4-1) X0.7x=310g x + 2.lx=310g
3.lx=310gx=100g
第2、3、4亚批投料量为:0.7x=70g
根据公式计算，可得到甲氯噻嗪原料各亚批之间投料量为IOOg:70g:70g:70g。
操作方法:将甲氯噻秦原料310g分为4个亚批进行一次结晶，按公式计算得出第I亚批投料量100g，其余第2、3、4亚批投料量为70g，共计310g，称取甲氯噻嗪原料100g，加入甲醇3000g，搅拌下加热回流30分钟后使全部溶解，稍冷，再加入5g活性炭搅拌，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液室温静置12小时，过滤，滤液作为种子供第2亚批甲氯噻嗪重结晶使用，滤饼70°C减压干燥,为第一次重结晶第I亚批产品,约为29.9g,收率约为30%。再称取甲氯噻嗪原料70g，将第I亚批重结晶母液称重并补充甲醇至3000g，搅拌下加热回流30分钟使全部溶解，稍冷，再加入5g活性炭搅拌，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液室温静置12小时，过滤，滤液作为种子供第3亚批甲氯噻嗪重结晶使用，滤饼70°C减压干燥，为第一次重结晶第2亚批产品，约为59.5g,收率约为85%。第3、4亚批甲氯噻嗪重结晶方法同第2亚批，每次母液均为下一亚批重结晶套用，并都补甲醇至3000g，第3、4亚批重结晶活性炭加入量均为5g，收率约为88%。将所得各亚批重结晶产品混合，作为一次重结晶产品，共约186g，收率约为60%。实施例2
将甲氯噻嗪原料7.5 kg进行重结晶2次，第一次重结晶分4个亚批进行，第二次重结晶分3个亚批进行。第一次重结晶:第一次重结晶分四亚批投料，其中第2、3、4亚批投料均为第I亚批投料的0.7倍，计算第I亚批投料量(X)按下式计算:x+ (亚批次数-1) X0.7x=要重结晶处理样品总量
权利要求
1.一种甲氯噻嗪重结晶的高纯度种子循环注入方法，其特征在于包括以下步骤: 1)种子制备 将甲氯噻嗪原料加入重量比20-40倍的结晶溶剂，置结晶容器内，搅拌下加热回流30分钟，使全部溶解，趁热过滤，滤液室温静置12小时以上，进行重结晶及种子制备；将上述结晶过程中产生的已经结晶的高纯度甲氯噻嗪晶体滤出，同时提取出种子； 2)种子循环注入 将甲氯噻嗪原料及种子加入到结晶容器内，补结晶溶剂至20-40倍，进行高纯度重结晶，滤出高纯度结晶体同时再次提取出种子； 高纯度种子可循环注入1-4次进行反复重结晶及种子提取。
2.根据权利要求1所述的结晶溶剂可以是甲醇、乙醇或丙酮。
3.一种甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，具体步骤如下: 将甲氯噻嗪原料进行1-3次重结晶，每次重结晶的甲氯噻嗪原料可分成2-4个亚批进行，其中第2-4亚批投料量均为第I亚批投料的0.5-0.8倍，称取甲氯噻嗪原料，加入重量比20-40倍甲醇，搅拌下加热回流30分钟后使全部溶解，稍冷，再加入活性炭搅拌，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液室温静置12小时，过滤，滤饼70°C减压干燥，母液作为种子用于下一亚批重结晶套用； 第2、3、4亚批重结晶同第I亚批，上一亚批产生的种子用于下一亚批重结晶的套用，并补甲醇至20-40倍，所得各亚批重结晶产品混合，作为第一次重结晶产品； 将第一次重结晶产品分2-3个亚批进行第二次重结晶，其中第2、3亚批投料量均为第一亚批投料量的0.7倍，将3个亚批得到的二次重结晶产品混匀，作为第二次重结晶产品；可对第二次重结晶产品进行第三次重结晶。
4.根据权利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，其特征在于，每亚批活性炭用量为第一亚批投料量的2-7%。
5.根据权利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，其特征在于，每亚批活性炭用量为第一亚批投料量的5%。
6.根据权利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，其特征在于，每次重结晶上一亚批产生的种子只限于下一亚批重结晶的套用，种子只用于同一次重结晶亚批间套用。
7.根据权利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，其特征在于，甲氯噻嗪原料与甲醇质量比为1:30，第一亚批与各亚批之间的甲氯噻嗪原料投料量质量比为1:0.7。
8.根据权利要求3所述甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，其特征在于，采用种子循环注入方式对甲氯噻嗪原料进行重结晶，按如下计算公式对甲氯噻嗪进行重结晶:m=x+ (n-1) X0.7x 其中，m——要重结晶处理的甲氯噻嗪原料总量； X——重结晶第I亚批投料量； .0.7x——其他各亚批投料量； n-亚批次数。
全文摘要
本发明公开了一种甲氯噻嗪重结晶的高纯度种子循环注入方法，高纯度种子可循环注入1-4次进行反复重结晶及种子提取，特别是一种甲氯噻嗪在甲醇中重结晶方法，甲氯噻嗪原料与甲醇质量比为130，第一亚批与各亚批之间的投料量比为10.7，第一亚批结晶母液可作为种子用于下一亚批重结晶套用，每次重结晶上一亚批产生的种子只限于下一亚批重结晶的套用，种子只用于同一次重结晶亚批间套用，通过对种子循环注入方式对甲氯噻嗪原料进行重结晶，大大提高了甲氯噻嗪重结晶收率，节省了结晶溶剂用量，提高了生产效率，收率较单次重结晶和简单母液套用大大提高了10-30%以上。
文档编号C07D285/30GK103193734SQ201310143779
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月24日 优先权日2013年4月24日
发明者于洪年, 杜宏明, 武杰, 高强, 张万顺 申请人:长春迈灵生物工程有限公司