一种盐酸阿扎司琼的合成方法
【专利摘要】一种盐酸阿扎司琼的合成方法，包括如下步骤：通过6-氯-4-甲基-3,4-二氢-3-氧代-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯与氢氧化钠、无水乙醇、水以及盐酸制备得C10H8ClNO4的粗品，即盐酸阿扎司琼中间体的粗品；通过无水乙醇对盐酸阿扎司琼中间体的粗品进行精制，制得盐酸阿扎司琼中间体的精制品；将盐酸阿扎司琼中间体的精制品与3-氨基奎宁胺盐酸盐、三乙胺、N-羟基丁二酰亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺、三氯甲烷进行反映，制得盐酸阿扎司琼粗品；通过无水乙醇对盐酸阿扎司琼粗品进行精制，制得盐酸阿扎司琼。本发明合成路线短、环保、收率高、易于操作等优点，其中收率较传统方法提高一倍左右。
【专利说明】一种盐酸阿扎司琼的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，更具体而言是指一种盐酸阿扎司琼的合成方法。
【背景技术】
[0002]盐酸阿扎司琼(Azasetron Hydrochloride, Y-25130),主要适用于治疗由服用抗恶性肿瘤药(顺钼等)引起的恶心、呕吐等消化道症状，是一种高效、高选择性、使用安全、副作用低的5-HT3受体拮抗剂。
[0003]盐酸阿扎司琼的合成方法一般都是采用6-氯-4-甲基_3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸经过氯化与3-氨基奎宁环胺盐酸盐反应成盐制得，其路线为:
【权利要求】
1.一种盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: (I )、通过6-氯-4-甲基-3，4- 二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪_8_羧酸甲酯与氢氧化钠、无水乙醇、水以及盐酸制备得CltlH8ClNO4的粗品，即盐酸阿扎司琼中间体的粗品； (2)、通过无水乙醇对盐酸阿扎司琼中间体的粗品进行精制，制得盐酸阿扎司琼中间体的精制品； (3)、将盐酸阿扎司琼中间体的精制品与3-氨基奎宁胺盐酸盐、三乙胺、N-羟基丁二酰亚胺、N，N’ - 二环己基碳二亚胺、三氯甲烷进行反映，制得盐酸阿扎司琼粗品； (4)、通过无水乙醇对盐酸阿扎司琼粗品进行精制，制得盐酸阿扎司琼。
2.权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: (O制备盐酸阿扎司琼中间体粗品` `51、取浓盐酸与纯化水以重量比为1:0.9^1.2的比例配制得稀盐酸； ` 52、在反应爸内添加纯化水,加入氢氧化钠，其中氢氧化钠与纯化水的重量比例为`1:19~21，并搅拌至氢氧化钠完全溶解，再加入无水乙醇，并降温至25~30°C，最后加入6-氯-4-甲基-3，4- 二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪_8_羧酸甲酯，不断搅拌，并用TLC跟踪反应，直至原料反应完全后，制得反应液A,备用，其中，6-氯-4-甲基-3，4- 二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的质量:氢氧化钠的质量:无水乙醇的体积为`1:0.45~0.5:3.8~4，质量以g计，体积以ml计； ` 53、将反应液A滴加到稀盐酸中，并搅拌60分钟，得到盐酸阿扎司琼中间体的粗液，备用，其中，反应液A中的稀盐酸6-氯-4-甲基-3，4- 二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪_8_羧酸甲酯与稀盐酸的质量比为1:4.5飞； ` 54、将盐酸阿扎司琼中间体的粗液，过滤，期间采用无水乙醇淋洗，得到滤饼，将滤饼于55飞5°C的热风干燥3.5^4.5小时，得盐酸阿扎司琼中间体粗品，备用； (2)、制备盐酸阿扎司琼中间体的精制品 `55、在一反应釜中加入无水乙醇以及纯化水，搅拌的过程中加入盐酸阿扎司琼中间体粗品，加热至有回流产生，保持10分钟后，搅拌下冷却至10~15°C，该步骤中，盐酸阿扎司琼中间体粗品、无水乙醇以及纯化水的质量比为1:20-22:2^4 ； `56、继续搅拌2~3小时后过滤，所得的固体用乙醇淋洗后在于55飞5°C的热风干燥4飞小时，既制得盐酸阿扎司琼中间体的精制品，备用； (3)、制备盐酸阿扎司琼粗品 `57、在另一反应釜中加入三氯甲烷，在搅拌的条件下加入盐酸阿扎司琼中间体的精制品、3-氨基奎宁环胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺，降温至10~20°C后滴加三乙胺，滴加完毕后再加入N，N’-二环己基碳二亚胺，用TLC跟踪反应，直至盐酸阿扎司琼中间体的精制品转化完全，得到反应液B，其中，各组分的质量比为一盐酸阿扎司琼中间体精制品:3_氨基奎宁环胺盐酸盐:N-羟基丁二酰亚胺:三乙胺:N，N’-二环己基碳二亚胺=1:0.9~1:0.5~0.6:`0.9^1:1.6^1.8 ;盐酸阿扎司琼中间体精制品的质量:三氯甲烷的体积=1:16~17，其中质量以g计，体积以ml计； ` 58、往反应液B中加入纯化水，纯化水的加入量为S7中加入的三氯甲烷的体积比为1:`1.6^1.8，搅拌下滴加浓盐酸至pH=l~2后再继续搅拌f 1.5小时，过滤，用纯化水淋洗，并将滤液分液，滤液分液后保留水层A ；往水层A中加入乙酸乙酯，加入的乙酸乙酯的体积与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1:4飞，搅拌51分钟，静置分液，并保留水层B ； 往水层B中加入三氯甲烷，搅拌的条件下滴加浓度为40%的NaOH溶液至pH=10，然后再进行分液，收集三氯甲烷层A，同时将分液后的其他层的液体用三氯甲烷搅拌萃取2次，得到三氯甲烷层B，将三氯甲烷层A和三氯甲烷层B合并，加入浓度为10 %氯化钠的水溶液，搅拌洗涤，弃去水层后再加入N%S04，搅拌干燥f 1.5小时后进行过滤，收集滤液A，滤饼用三氯甲烷淋洗，得到滤液B ;加入三氯甲烷、10%氯化钠的水溶液与S7中加入的三氯甲烷的体积比为4~5:1:5^7 ;加入的Na2SOJ^质量与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1:9~10，其中质量以g计，体积以ml计； S9、滤液A和滤液B合并后于40~45°C减压浓缩，浓缩至干，然后加入无水乙醇，搅拌溶解至溶液澄清后，控制该澄清的溶液在10~15°C的条件下滴加浓盐酸至pH=f 2，搅拌2h后进行过滤，所得固体于55飞5°C的热风干燥3.5^4.5小时，得到盐酸阿扎司琼粗品，备用，该步骤中加入的无水乙醇与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1:1.7^1.8 ； (4)、盐酸阿扎司琼的精制 S10、将盐酸阿扎司琼粗品加入到含无水乙醇以及纯化水的液体中，搅拌加热至固体溶解，并趁热过滤，得到滤液C，盐酸阿扎司琼粗品与无水乙醇以及纯水的质量比为1:2:1.3~1.5 ； S11、在滤液C中加入无水乙醇，回流10分钟，该步骤的无水乙醇与盐酸阿扎司琼粗品的质量比为2.8~3.5:1 ;并搅拌降温至10~20°C，2小时后过滤，所得固体于55飞5°C的热风干燥5.5飞.5小时，即制得盐酸阿扎司琼。
3.权利要求2所述的一种 盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于， SI中浓盐酸与纯化水以重量比为1:1; S2中，氢氧化钠与纯化水的重量比例为1:20，6_氯-4-甲基_3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯的质量:氢氧化钠的质量:无水乙醇的体积为1:0.47:3.9,质量以g计,体积以ml计； S3中反应液A中的稀盐酸6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯与稀盐酸的质量比为1:4.6。
4.权利要求2所述的一种盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于， S5中盐酸阿扎司琼中间体粗品、无水乙醇以及纯化水的质量比为1:21:3。
5.权利要求2所述的一种盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于， S7中各组分的质量比为一盐酸阿扎司琼中间体精制品:3_氨基奎宁环胺盐酸盐:N-羟基丁二酰亚胺:三乙胺:N，N’-二环己基碳二亚胺=1:0.91:0.53:0.92:1.71 ;盐酸阿扎司琼中间体精制品的质量:三氯甲烷的体积=1:16.7，其中质量以g计，体积以ml计； S8中加入三氯甲烷、10%氯化钠的水溶液与S7中加入的三氯甲烷的体积比为4.5:1:6 ;加入的Na2SO4的质量与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1:9.5，其中质量以g计，体积以ml计； S9中加入的无水乙醇与S7中加入的三氯甲烷的体积比为1:1.72。
6.权利要求2所述的一种盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于， SlO中盐酸阿扎司琼粗品与无水乙醇以及纯水的质量比为I '2:1.4 ；Sll中无水乙醇与盐酸阿 扎司琼粗品的质量比为3:1。
【文档编号】C07D453/02GK103467465SQ201310388824
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】曹康平, 谢义鹏, 李元波, 蓝海, 周芯宇 申请人:扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司