利用蓝色led光源光敏氧化制备16-脱氢孕甾双烯酮醇醋酸酯类化合物的方法
【专利摘要】本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及利用蓝色LED光源光敏氧化制备16-脱氢孕甾双烯酮醇醋酸酯类化合物的方法。本发明是在光敏剂血卟啉、催化剂三乙胺和醋酸酯存在的条件下，利用蓝色LED灯作为光源使假甾体皂苷元二醋酸酯发生光敏氧化反应，再经过酸消除反应得到产物16-脱氢孕甾双烯酮醇醋酸酯类化合物。本发明可使假甾体皂苷元二醋酸酯的转化率达到98%以上，16-脱氢孕甾双烯酮醇醋酸酯类化合物的收率高达82.6%。本发明利用蓝色LED灯替代光敏氧化中的光源高压汞灯，在目标产物收率相当的前提下，实现了蓝色LED灯节省40倍以上的电能和大量的水资源。本发明为甾体药物工业生产中的绿色化学提供了新技术。
【专利说明】利用蓝色LED光源光敏氧化制备16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机光化学合成领域，特别涉及利用蓝色LED光源光敏氧化制备16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物的方法。
【背景技术】
[0002]留体药物多达三百余种，被广泛地用于消炎、抗过敏、调控内分泌、抑制衰老和避孕等领域，该类药物是仅次于抗生素的第二大药物家族。16-脱氢孕烯醇酮醋酸酯(16-Dehydropregnenolone acetate, 16-DPA)是最重要的留体药物中间体,70%以上的留体药物由其生产而来。16-DPA是以薯蓣皂苷元为原料，经热裂解、氧化和消除三步反应制得。目前假薯蓣皂苷元氧化反应，国内外均采用铬酐氧化技术，而铬酐属剧毒和强腐蚀性的氧化剂，其使用所伴随的大量含铬固体废弃物和废水的排放导致了严重的环境污染。
[0003]2005年本案 申请人:发明了合成16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯及其同类物的光敏氧化的方法(200510011966.6)，并通过安徽科宝生物工程有限公司建厂投产。该发明摒弃了传统的铬酐氧化法，利用空气中的氧气作为氧化剂，利用光能引发反应，实现假薯蓣皂苷元二醋酸酯向氧化产物的高效转化。光敏氧化法替代传统的铬酐氧化法，从源头上消除了含铬的废水、废渣造成的严重环境污染问题。本案 申请人:与安徽科宝生物工程有限公司共同建成了国际上首例适用于制备16-DPA的大型上行鼓泡式光反应器，该光反应器以10千瓦高压汞灯作为光源。由于光敏剂血卟啉最大吸收波长位于400nm左右，该反应器需要用掺杂的石英玻璃设备滤除380nm以下的光波段，这意味着汞灯输出的光能仅有少部分被有效地利用，从而造成了大量的能源浪费；同时滤光系统的设计与制造也占据了成本的很大比例。另外，10千瓦汞灯产生的辐射热需要大量的冷却水冷却，这也是导致水资源浪费和成本攀升的重要原因。
[0004]与高压汞灯比较，LED光源能效更高，且其输出光谱范围窄，半峰宽在30nm左右，输出光谱在可见光波段几乎可以任意选择，因此能够实现其与光敏剂吸收光谱的良好重叠。此外，LED光源还具有体积小、亮度高、辐射热小、使用寿命长、使用寿命不受开闭次数影响、环保等诸多优势。近年来LED光源被陆续引入到有机合成光化学领域，与传统汞灯相比LED光源节省了巨大的环境资源,成为促进工业光化学发展的新技术[Jens Wegner, SaschaCeylan and Andreas KirschningjChem.Commun.，2011，47，4583 - 4592;JosephW.Tucker, Yuan Zhang, Timothy F.Jamison, and Corey R.J.Stephenson, Angew.Chem.1nt.Ed.2012， 51，4144 - 4147;Lukas M.Kreisj Simon Krautwaldj Nicole Pfeiffer,RainerE.Martin, and Erick M.Carreiraj Org.Lett.，2013，15 (7) 1634-1637]。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是针对传统高压汞灯存在的问题，利用LED光源替代高压汞灯，从而提供一种利用蓝色LED光源实现光敏氧化制备药物中间体16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物的方法。
[0006]本发明是在光敏剂血卟啉、催化剂三乙胺和醋酸酯存在的条件下，利用蓝色LED灯作为光源使假留体皂苷元二醋酸酯发生光敏氧化反应，再经过酸消除反应得到产物16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物。
[0007]利用假留体皂苷元二醋酸酯制备16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物的反应
路线如下:
[0008]
【权利要求】
1.一种利用蓝色LED光源光敏氧化制备16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物的方法，其特征是: 室温下，将假留体皂苷元二醋酸酯、光敏剂血卟啉、三乙胺和醋酸酐依次溶于有机溶剂中得到光化学反应液； 将上述光化学反应液置于内浸鼓泡式光化学反应器的容器中，并由容器的底部向光化学反应液中通入空气或氧气进行鼓泡；打开内浸鼓泡式光反应器的冷却水阀门，开启内浸鼓泡式光反应器中的沉阱中安装的蓝色LED灯进行光敏氧化反应，在光敏氧化反应的过程中，保持光化学反应液的温度为室温；将光敏氧化产物减压蒸馏除去光反应所用的有机溶剂，向光敏氧化产物中加入乙酸回流进行酸消除反应；旋除酸消除反应液中的乙酸，将得到的产物溶于60~90°C石油醚中，用水将溶有产物的石油醚溶液洗至中性，减压蒸出石油醚；将所得粗产物在甲醇中进行重结晶，得到16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是:所述的光化学反应液中的假留体皂苷元二醋酸酯的摩尔浓度为6X10_2mol/L、光敏剂血卟啉的摩尔浓度为假留体皂苷元二醋酸酯摩尔浓度的3%。、三乙胺和醋酸酐的摩尔浓度均为假留体皂苷元二醋酸酯摩尔浓度的2倍。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是:所述的假留体皂苷元二醋酸酯为假薯蓣皂苷元二醋酸酯、假番麻皂苷元二醋酸酯或假剑麻皂苷元二醋酸酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是:所述的16-脱氢孕留双烯酮醇醋酸酯类化合物的结构式为:
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是:所述w有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环或丙酮。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是:所述的内浸鼓泡式光化学反应器是由容器、沉阱及蓝色LED灯构成； 所述的沉阱是安装在所述的容器中；所述的蓝色LED灯置于沉阱的内腔中； 所述的容器的底部开有进气口； 所述的沉阱是带有冷却水进出口的U型的夹层容器。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征是:所述的蓝色LED灯为发射波长大于380nm的IOW的蓝色LED灯。
8.根据权利要求1或6所述的方法，其特征是:所述的沉阱是由能够滤除380nm以下光的玻璃制成。
【文档编号】C07J7/00GK103772464SQ201310744689
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年12月30日 优先权日:2013年12月30日
【发明者】李超, 王雪松, 程学新, 张宝文 申请人:中国科学院理化技术研究所