专利名称：萘氧基乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及萘氧基乙酸衍生物，它们的制备方法以及含它们的药物组合物。
业已知道作为前列腺素(PG)E2兴奋剂的许多化合物含有PGE2本身或其衍生物。然而，迄今为止尚未获知对抗PGE2或抑制PGE2的化合物。
PGE2被认为是在花生四烯酸盐链锁中的代谢物。其公知的活性包括子宫收缩活性，疼痛诱导效应，促进消化蠕动效应，唤酸效应，抑制胃酸分泌效应和低血压活性。人们期望把对这些效应的拮抗或兴奋活性给予某一化合物。
对抗PGE2意思是抑制上述效应，所以PGE2拮抗剂被认为是抑制子宫收缩，具有止痛作用，抑制消化蠕动，或诱导睡眠。因此，PGE2兴奋剂被认为可用作止痛药、止泻药、睡眠诱导剂或适合作流产的预防药。
PGE2兴奋作用意指促进上述效应，所以认为PGE2兴奋作用是刺激子宫收缩，促进消化蠕动，抑制胃酸，或降低血压。因此，PGE2兴奋剂被认为可用作堕胎药，泻药，和抗溃疡，抗胃炎或抗高血压剂。
本发明相应地提供式(Ⅰ)的萘氧基乙酸衍生物
其中R1是(ⅰ)-COOR4(其中R4是氢或C1-4烷基)，(ⅱ)-CONR5R6，其中R5和R6每个分别是氢，C1-4烷基或被羟基取代的C1-4烷基或(ⅲ)-CH2OH;
其中A是键或C1-4亚烷基，或 其中A是
其中m是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3或4，和m+n是2，3或4;B是-NR3SO2-或SO2NR3-，其中R3是氢，C1-4烷基或-CH2COOR7，其中R7是氢或基团R4a，其中R4a是C1-4烷基;R2是(ⅰ)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，(ⅱ)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们被1、2或3个选自苯基、C4-7环烷基或由1、2或3个选自烷基、C1-4烷氧基或卤素取代基取代的苯基取代，或(ⅲ)萘基;和在式 中， 是单键或双键;
或其无毒性盐。
在式(Ⅰ)中，R3、R4、R4a、R5、R6中的C1-4烷基意指甲基、乙基、丙基、丁基及其异构基团。
在式(Ⅰ)中，R2中的C1-6烷基意指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构基团。
在式(Ⅰ)中，R2中的C2-6链烯基意指乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及其异构基团。
在式(Ⅰ)中，R2中的C2-6炔基意指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其异构基团。
在式(Ⅰ)中，R2中的C4-7环烷基意指环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
在式(Ⅰ)中，R2中作为苯基取代基的C1-4烷基意指甲基、乙基、丙基、丁基及其异构基团。
在式(Ⅰ)中，R2中作为苯基取代基的C1-4烷氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其异构基团。
在式(Ⅰ)中，R2中作为苯基取代基的卤素意指氟、氯、溴和碘。
在式(Ⅰ)中，用A表示的C1-4亚烷基意指亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基及其异构基团。
在式(Ⅰ)中，用下式表示的环
除非另有说明，所有具体的异构体都包括在本发明中。例如，烷基、亚烷基和亚链烯基包括直键或支链的异构体。亚链烯基中的双键包括E、Z和E、Z混合体。由不对称碳原子，例如支链烷基产生的异构体包括在本发明的范围内。
在式(Ⅰ)中，基团 优选地连接到1-位置。基团A优选地连接到5-，6-或5-和6-位置。
在本发明的式(Ⅰ)化合物中，实施例所述的化合物和下列化合物优选。
其中所有的符号如上文定义。
特别优选的化合物是实施例所述的化合物和下列化合物。
结构式(Ⅰa-1)
结构式(Ⅰd-1)
结构式(Ⅰa-2)
盐本发明的式(Ⅰ)化合物可转化成相应的盐类。无毒性和水溶性的盐优选。合适的盐类包括碱金属(例如钠和钾)盐，碱土金属(例如钙和镁)盐、铵盐、药物可接受的有机胺(例如四甲铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸和N-甲基-D-萄糖胺)的盐类。
式(Ⅰ)的化合物可以转化成相应的酸加成盐。无毒性和水溶性盐优选。合适的盐包括无机酸盐，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;和有机酸的盐类，例如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐(isethioate)、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐。
(1)根据本发明的特征，在式(Ⅰ)化合物中符合式(Ⅰa)的化合物 其中所有符号如上文定义，可以如下制备(ⅰ)将式(Ⅱ)的化合物
其中R3c是氢，C1-4烷基或-CH2COOR4a，其中R4a是C1-4烷基，其他符号如上文定义，与式(Ⅲ)化合物反应
其中X1是卤素，其他符号如上文定义，或(ⅱ)将式(Ⅹ)的化合物
是(ⅰ)C1-5烷基、C2-5链烯基或C3-5炔基，(ⅱ)C1-5烷基、C2-5链烯基、C3-5炔基，它们被1、2或3个选自苯基、C4-7环烷基或由1、2或3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代基取代的苯基取代或(ⅲ)萘基R3a是氢或C1-4烷基，其他符号如上文字义，或式(Ⅺ)化合物 是(ⅰ)C1-5烷基，(ⅱ)被1、2或3个选自苯基、C4-7环烷基或由1、2或3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代基取代的苯基取代的C1-5烷基或(ⅲ)萘基其他符号如上文定义，
与式(Ⅵ)化合物反应， 其中X3是卤素，其他符号如上文定义，接着任意地将这样获得的化合物中的COOR4a基团转化成COOH、CONR5R6或CH2OH基团。
(2)根据本发明的另一特征，式(Ⅰ)中符合式(Ⅰb)的化合物 其中所有符号如上文定义，可以通过将式(ⅩⅥ)化合物
其中所有符号如上文定义，与式(Ⅵ)化合物反应制备， 其中所有符号如上文定义。接着任意地将这样获得的化合物中的基团COOR4a转化成基团COOH、CONR5R6或CH2OH。
(3)根据本发明的另一特征，式(Ⅰ)中符合式(Ⅰc)的化合物 其中所有符号如上文定义，可以如下制备(ⅰ)将式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中X2是卤素，其他符号如上文定义，与式(ⅩⅩⅣ)化合物反应，
其中所有符号如上文定义，或(ⅱ)将式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中Ab是一键或C1-2亚烷基，R8a是卤素或C1-2烷基，其他符号如上文定义，与式(Ⅵ)化合物反应， 其中所有符号如上文定义，接着任意地将这样获得的化合物中的基团COOR4a转化为COOH、CONR5R6或CH2OH。
(4)根据本发明的另一特征，式(Ⅰ)中符合式(Ⅰe)的化合物
其中所有符号如上文所定义，可以通过将式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物 其中所有符号如上文定义，与式(Ⅵ)化合物反应制得，式(Ⅵ)为 其中所有符号如上文定义，接着任意地将这样获得的化合物中的基团COOR4a转化成基团COOH、CONR5R6或CH2OH。
业已知道形成基团NR3SO2或SO2NR3和形成基团CONR5R6的反应例如该反应可以在有机溶剂(例如苯、甲苯或二氯甲烷)，或无溶剂条件下，使用叔胺(例如吡啶或三乙胺)，在0-50℃下进行，或该反应可以在有机溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃(THF))中，使用相应的碱，在有或无相应缩合剂(例如碘化2-氯-N-甲基吡啶鎓)存在下，在0-40℃下进行。
人们知道，在碱性条件下，酯可以水解成基团COOH例如该反应可以在水可混溶有机溶剂(例如甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷或及混合物)中，使用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在0-50℃下进行。
人们已知，由基团COOR7得到基团CH2OH的还原反应，例如该反应可在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷)中，使用氢化铝锂或硼氢化钠，在0-50℃下进行。
业已知道反应(1)-(ⅱ)，(2)，(3)-(ⅱ)和(4)例如反应可以在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮)中，在有碳酸钾或碳酸钠存在下，在0-160℃进行。
式(Ⅱ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅩⅢ)、(ⅩⅩⅧ)和(ⅩⅩⅩⅢ)的化合物可使用下列方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)所述反应制得。其中使用的符号具有下列意思或如上文定义。
Boc叔丁氧基羰基Cbz苄氧基羰基TMEDAN.N.N′.N′-四甲基乙二胺X4卤素R3bC1-4烷基Aa R8C1-3烷基R9甲基、乙基、甲氧基甲基、四氢吡喃
在本说明书的每个反应中，产物可以用常规方法纯化。例如可以用在大气压或减压下蒸馏、高性能液相色谱分离、薄层色谱分离或用硅胶柱或硅酸镁柱色谱分离，洗涤或重结晶来提纯产物。提纯可以在每个反应后，或在一系列反应后进行。
本发明的原料和试剂本身是已知的，或可以用已知方法制备。
在标准的实验室试验中，通过(ⅰ)使用前列腺素类受体亚类型表达细胞的结合试验来证实式(Ⅰ)化合物的活性。
本发明式(Ⅰ)化合物可用作PGE2拮抗剂或兴奋剂，因为它们结合到前列腺素E2受体上，并具有拮抗和兴奋活性作用。
人们期望PGE2拮抗剂抑制子宫收缩，具有止痛作用，抑制消化蠕动或诱导睡眠。因此，PGE2拮抗剂认为是有用的，例如适用于防止流产，作为止痛药、止泻药或睡眠诱导剂。
人们期望PGE2兴奋剂引起子宫收缩，促进消化蠕动，抑制胃酸分泌，或降低血压。因此，PGE2兴奋剂被认为可用作堕胎药、泻药、和抗溃疡剂、抗胃炎剂、抗高血压剂。
(ⅰ)用前列腺素类受体亚类型表达细胞结合试验。
按Sugimoto等[J.Biol.Chem.267，6463-6466(1992)]的方法，采用前列腺素类受体亚类型(小鼠EP3a)制备膜部分。
标准的试验混合物含有膜成分(0.5mg/ml)，将最终体积为200ml的[3H]-PGE2在室温下保温1小时。通过加入3ml冰冷的缓冲剂使反应终止。将混合物通过Whatman GF/B玻璃过滤器迅速过滤。采用ACS.Ⅱ(Amarsham)通过液相闪烁粒计数来测量与过滤器相联系的放射性。
从Scatchard曲线[Ann.N.Y.Acad.Sci.，51，660(1949)]可确定Kd和Bmax值。在有过量(2.5mM)未标记的PGE2存在下计算其结合的非特异性结合。在用本发明化合物进行的特异性[3H]-PGE2结合的竞争性试验中，[3H]-PGE2加至浓度为2.5nM，本发明化合物浓度为1mM。下列缓冲剂用于所有的反应。
缓冲剂10mM 磷酸钾(PH6.0)、1mMEDTA、10mM MgCl2、0.1M NaCl用下列等式计算每个化合物的离解常数(Ki)。
Ki＝IC50/1+([C]/kd))结果列于表1中
本发明式(Ⅰ)化合物的毒性非常低，因此，人们认为把它们作为药用是安全的。
可将本发明式(Ⅰ)化合物及其无毒性盐类用作PGE2拮抗剂或兴奋剂，因为它们结合到前列腺素E2受体上，并且对其具有拮抗活性或兴奋活性。
PGE2拮抗剂被认为可以例如抑制子宫收缩、具有止痛作用、抑制消化蠕动或诱导睡眠，因此它们可用来预防和/或治疗流产、疼痛、腹泻或失眠。
PGE2兴奋剂被认为可引起，例如子宫收缩、促进消化蠕动、抑制胃酸分泌或降低血压;因此它们可用来例如预防和/或治疗便秘、溃疡、胃炎、高血压，并适用于诱导雌性妊娠哺乳动物分娩。
为了上述目的，本发明式(Ⅰ)化合物及其无毒性盐类通常可通过口服或非肠道给药内吸地或局部地用药。
本发明提供了药用组合物，其包括式(Ⅰ)的萘氧基乙酸衍生物或其无毒性盐以及药物上可接受的载体或涂层。
服用的剂量取决于，例如年龄、体重、症状、所要求的治疗效果、服药途经、以及治疗持续时间。对成人言，每人每次服用剂量通常为1μg-100mg，每天经口服给药数次，和每人每次给药剂量为0.1μg-10mg，每天经非肠道给药数次。如上所述，所用剂量取决于各种情况。因此，也可存在下列情况，即使用剂量低于或大于上述指定的范围。
适用于口服的本发明固体组合物包括压片剂、可分散粉末和颗粒剂。在这些固体组合物中，一种或多种活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或铝酸镁硅酸镁相混合。按通常作法，除了惰性稀释剂之外，该组合物还可包含添加剂，例如润滑剂诸如硬脂酸镁，崩解剂诸如纤维素甘醇酸钙，稳定剂，例如乳糖，以及助溶剂例如精氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。如果必要，可将片剂和丸剂加工成胃涂膜或肠涂膜的片剂或丸剂，例如涂糖、涂明胶、涂羟丙基纤维素或涂邻萘二甲酸羟丙基甲基纤维素的片剂和丸剂;可以使用两层或两层以上涂层。口服组合物还可包括可吸收物质例如明胶的胶囊。
口服的液体组合物包括药物可接受的含本领域通常用的惰性稀释剂诸如蒸馏水或乙醇的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。该组合物除含惰性稀释剂外，还可含辅助剂诸如润湿和悬浮剂和甜化剂、调味剂、香料和防腐剂，其他口服组合物包括可用已知方法制备的并含一种或多种活性化合物的喷雾组合物。
本发明的非肠道给药的针剂含无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳剂。水性溶剂或悬浮介质的例子是适于注射的蒸馏水和生理盐溶液。非水性溶剂或悬浮介质的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油诸如橄榄油、醇诸如乙醇、PDLYSORBATE80(注册商标)。这些组合物还可含有辅助剂诸如防腐剂、润湿剂、乳剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)和助溶剂(例如精氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。它们还可制成无菌固体组合物的形式，该组合物在使用前能立即溶于无菌水或某些其他无菌可注射介质。
非肠道给药的其他组合物包括含一种或多种活性化合物并可用已知方法制备的外用液体，和搽剂诸如软膏剂、直肠给药的栓剂和适于阴道给药的阴道栓剂。
参考例和实施例下列参考例和实施例说明本发明。
括号中的溶剂表示色谱分离中的展开或洗脱溶剂，所用的溶剂比是体积比。
除非另有说明，“核磁共振”光谱是用三氯甲烷-d(CDCl3)溶液测定。
参考实施例1 将5-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-萘酚(940mg)、碳酸钾(709mg)、溴代乙酸甲酯(0.44ml)和丙酮(15ml)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯。将混合物过滤并浓缩滤液。剩余物用硅胶柱经色谱提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(1.20g)。
熔点109-110℃NMRδ8.34(1H，m)，7.67(1H，d)，7.50-7.36(3H，m)，6.74(1H，dd)，4.90-4.63(5H，m)，3.82(3H，s)，1.45(9H，s).
参考实施例2 向参考实施例1制备的化合物(200mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N盐酸/乙酸乙酯(5ml)。混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物浓缩得到题目化合物。
实施例1
向参考实施例2制备的化合物(150mg)中加入二氯甲烷(10ml)、吡啶(0.24ml)、三乙胺(0.01ml)和2-苯乙烯基磺酰氯(192mg)。混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥和浓缩。将剩余物经硅胶色谱法提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(87mg)。
外观白色固体熔点117-119℃NMRδ8.36(1H，d)，7.68(1H，d)，7.53-7.30(9H，m)，6.74(1H，d)，6.61(1H，d)，4.79(2H，s)，4.67(3H，s)，3.83(3H，s).
参考实施例3
向6-氧代-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢菲(1.00g)的甲醇(30ml)悬浮液中加入分子筛4A(1g)、乙酸铵(3.41g)和氰基氢硼化钠(292mg)。混合物在室温下搅拌5小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。向剩余物中加入氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层经碳酸钾干燥并浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯中并向其中加入4N盐酸/乙酸乙酯。收集沉淀的晶体并干燥，得到6-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢菲盐酸化物(1.0g)。
在0℃下向以上化合物(500mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(1ml)和2-苯乙烯基磺酰氯(606mg)。混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(331mg)。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)参考实施例4
在-20℃下向参考实施例3制备的化合物(300mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三溴化硼(0.22ml)的二氯甲烷(2ml)溶液。混合物在-20-0℃下被搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(282mg)。
TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)实施例2 在100℃下将参考实施例4制备的化合物(150mg)、溴代乙酸甲酯(0.056ml)、碳酸钠(85mg)的二甲基甲酰胺(DMF;3ml)溶液搅拌4.5小时。冷却反应混合物并倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶苯＝1∶9)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(142mg)。
TLCRf0.35(15%乙酸乙酯/苯)NMRδ8.17(1H，d)，7.85-7.16(9H，m)，6.80(1H，d)，6.68(1H，d)，4.79(2H，s)，4.58(1H，d)，4.00-3.75(4H，m)，3.49(1H，dd)，3.10-2.93(3H，m)，2.25-2.08(1H，m)，2.03-1.80(1H，m).
参考实施例5 在0℃下向5-(2-氨基乙基)-1-四氢吡喃氧萘(3.0g)的二氯甲烷(15ml)的溶液中加入三乙胺(2.81ml)和甲磺酰氯(1.35ml)。混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入稀盐酸中。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(2.20g)。
TLCRf0.42(己烷乙酸乙酯＝1∶1)参考实施例6
向参考实施例5制备的化合物(300mg)的THF(5ml)溶液中加入四甲基乙二胺。混合物在氩气氛下被冷却至-60℃。向混合物中滴加正丁锂(1.66M，在己烷中;1.60ml)。混合物被加热至-30℃，加热1.5小时。反应混合物再次冷却至-60℃。向以上混合物中加入对-甲氧基二苯酮(200mg)的THF(3ml)溶液。混合物在搅拌下被加温至-30℃。向反应混合物中倒入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(253mg)。
TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)参考实施例7
向参考实施例6制备的化合物(243mg)的甲醇(3ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS;30mg)。混合物在室温下搅拌过夜。蒸馏出甲醇，剩余物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(204mg)TLCRf0.16(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)参考实施例8 向参考实施例7制备的化合物(194mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(TFA;1mg)和三乙基硅烷(0.20ml)。混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(162mg)TLCRf0.29(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)参考实施例9
在0℃向按与参考实施例5和6系列反应的相同步骤，用相应化合物制备的化合物5-[2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰基氨基]乙基]-1-四氢吡喃氧萘(318mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.20ml)和甲磺酰氯(83μl)。混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将剩余物溶于甲醇中，并向以上混合物中加入2N盐酸水溶液。混合物在室温下搅拌12小时。浓缩反应混合物。向剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(65mg)。
TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
实施例3 向实施例1制备的化合物(84mg)的二甲氧基乙烷-甲醇(2∶1，3ml)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5ml)。混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物由乙酸乙酯-己烷重结晶得到具有以下物理数据的题目化合物(82mg)外观白色粉末熔点201-204℃NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，d)，7.88(1H，t)，7.73(1H，d)，7.68-7.30(9H，m)，7.19(1H，d)，6.92(1H，d)，4.86(2H，s)，4.52(2H，d).
实施例3(a)-3(ee)按与参考实施例1→参考实施例2→实施例1→实施例3或参考实施例1→实施例1→实施例3系列反应的相同步骤得到具有以下物理数据的化合物。
实施例3(a) 外观乳白色粉末熔点218.5-219.5℃NMR(DMSO-d6)δ13.03(1H，brs)，9.95(1H，s)，8.13(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.70-7.20(10H，m)，6.87(1H，d)，4.85(2H，s).
实施例3(b) 外观白色粉末熔点180-181℃NMR(DMSO-d6)δ13.05(1H，brs)，10.34(1H，s)，8.12(1H，d)，7.76-7.25(11H，m)，6.76(1H，d)，4.83(2H，s).
实施例3(c) 外观白色粉末熔点177-179℃NMR(DMSO-d6)δ13.08(1H，brs)，8.18(1H，d)，7.97(1H，t)，7.80(1H，s)，7.67-7.28(9H，m)，7.13(1H，d)，6.84(1H，d)，4.84(2H，s)，4.28(2H，d).
实施例3(d)
外观白色粉末熔点211.8-212.9℃NMR(DMSO-d6)δ8.22(1H，d)，7.87(1H，t)，7.81(1H，s)，7.60-7.10(11H，m)，7.00-6.80(3H，m)，6.69(1H，s)，4.87(2H，s)，4.28(2H，d).
实施例3(e) 外观白色粉末TLCRf0.24(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(DMSO-d6)δ10.12(1H，s)，8.13(1H，d)，7.50(1H，s)，7.48-7.20(9H，m)，7.10(2H，d)，7.02(2H，d)，6.97(1H，s)，6.77(1H，m)，4.84(2H，s).
实施例3(f)
外观白色粉末熔点142-143℃NMR(DMSO-d6)δ8.22(1H，d)，7.77(1H，t)，7.72(1H，d)，7.59-7.10(12H，m)，7.02(1H，d)，6.94(1H，d)，6.76(1H，s)，4.88(2H，s)，4.54(2H，d).
实施例3(g) 外观白色粉末熔点182-184℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ 8.26(1H，m)，7.64(1H，d)，7.47-7.27(9H，m)，6.74(1H，d)，6.63(1H，d)，4.77(2H，s)，3.34-3.18(4H，m).
实施例3(h)
外观白色粉末熔点139-141℃NMR(CDCl3+H2O)δ 8.25(1H，d)，7.62(1H，s)，7.42-7.24(9H，m)，6.64(1H，d)，6.61(1H，d)，4.80(2H，s)，3.38(2H，t)，3.01(2H，t).
实施例3(i) 外观浅黄色粉末熔点200-202℃NMR(DMSO-d6)δ13.08(1H，brs)，9.93(1H，s)，8.19(1H，dd)，7.86(1H，d)，7.56-7.14(15H，m)，7.12-7.00(2H，m)，6.97-6.75(4H，m)，4.89(2H，s).
实施例3(j) 外观白色粉末熔点158-161℃NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.17(1H，m)，7.61(1H，d)，7.46-7.08(13H，m)，6.84(1H，d)，6.76(1H，s)，4.89(2H，s)，3.22(4H，s like).
实施例3(k)
外观浅黄色粉末熔点149-151℃NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.17(1H，d)，7.66(1H，s)，7.50-7.08(13H，m)，6.84-6.73(2H，m)，4.82(2H，s)，3.26(2H，m)，2.92(2H，t).
实施例3(l) 外观白色粉末熔点180.5-181.5℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.60-7.33(6H，m)，7.05(1H，t)，6.82(1H，d)，6.69(1H，d)，6.57(1H，d)，4.61(2H，s)，3.75-3.60(1H，m)，3.15-2.60(4H，m)，2.20-2.00(1H，m)，1.95-1.70(1H，m).
实施例3(m)
外观白色粉末熔点164.6-166.0℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.45(1H，s)，8.03-7.80(4H，m)，7.72-7.55(2H，m)，7.00(1H，t)，6.56(1H，d)，6.53(1H，d)，4.58(2H，s)，3.75-3.53(1H，m)，3.00-2.76(2H，m)，2.75-2.50(2H，m)，2.00-1.80(1H，m)，1.80-1.55(1H，m).
实施例3(n) 外观无色无定形物NMRδ7.50-7.20(10H，m)，7.05(1H，t)，6.87(1H，s)，6.65(1H，d)，6.55(1H，d)，4.65(2H，s)，4.20-3.20(1H，br)，4.03(1H，d)，3.59(1H，m)，3.02-2.40(4H，m)，2.13-1.74(1H，m)，1.74-1.50(1H，m).
实施例3(O)
外观白色粉末熔点210.7-211.5℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.60-7.40(6H，m)，7.17-7.00(2H，m)，6.90(1H，d)，6.62(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.50(1H，t)，2.90-2.55(2H，m)，2.10-1.70(4H，m).
实施例3(p) 外观白色粉末熔点184.5-185.3℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.53-7.20(10H，m)，7.20-7.00(2H，m)，6.90(1H，s)，6.62(1H，d)，4.62(3H，m)，2.88-2.48(2H，m)，2.10-1.50(4H，m).
实施例3(q) 外观白色粉末熔点230.8-231.2℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.50(1H，s)，8.05-7.85(4H，m)，7.74-7.58(2H，m)，6.95(1H，t)，6.61(1H，d)，6.56(1H，d)，4.57(2H，s)，4.47(1H，m)，2.88-2.67(1H，m)，2.67-2.40(1H，m)，2.00-1.60(4H，m).
实施例3(r) 外观白色粉末熔点159-160℃NMRδ7.45(6H，m)，7.05(1H，t)，6.75(1H，d)，6.73(1H，d)，6.55(1H，d)，4.67(1H，s).
实施例3(s) 外观白色粉末NMRδ7.55-7.32(6H，m)，6.99(1H，d)，6.81-6.68(2H，m)，6.52(1H，d)，5.00(1H，brs)，4.63(2H，s)，3.15(2H，m)，2.95-2.51(4H，m)，2.06-1.53(6H，m).
熔点101.0-103.0℃。
实施例3(t)
TLC0.30(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.12(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.40-7.10(9H，m)，6.63(1H，d)，6.60(1H，d)，4.65(2H，s)，2.97(4H，m)，1.87(2H，m).
实施例3(u) TLCRf0.30(甲醇二氯甲烷＝1∶4)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.25(1H，d)，7.60-7.15(14H，m)，6.78(1H，s)，6.75(1H，d)，4.78(2H，s)，3.05-2.82(4H，m)，1.73(2H，m).
实施例3(V)
TLCRf0.26(30%甲醇/氯仿)NMR(CD3OD∶CDCl3＝2∶1)δ8.33(1H，d)，7.88(1H，d)，7.64(1H，d)，7.54-7.42(2H，m)，7.30-7.03(5H，m)，6.87(1H，d)，4.83(2H，s)，3.40-3.27(2H，m)，3.18-3.05(2H，m).
实施例3(W) TLCRf0.29(30%甲醇/氯仿)NMR(CDCl3∶CD3OD＝1∶2)δ8.31(1H，m)，7.71(1H，d)，7.52-7.06(8H，m)，6.81(1H，d)，4.80(2H，s)，3.48-3.22(4H，m)，3.17-2.89(4H，m).
实施例3(X)
TLCRf0.26(30%甲醇/氯仿)NMR(CD3OD∶CDCl3＝2∶1)δ8.33(1H，d)，7.84(1H，d)，7.62(1H，d)，7.53-7.40(2H，m)，6.87(1H，d)，4.84(2H，s)，3.14-3.02(2H，m)，1.93-1.74(2H，m)，1.42-1.16(4H，m)，0.85(3H，t).
实施例3(Y) TLCRf0.19(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ13.02(1H，brs)，7.93(1H，t)，7.83-7.68(3H，m)，7.63-7.51(2H，m)，7.43-7.04(8H，m)，4.77(2H，s)，4.26(2H，d).
实施例3(Z)
TLCRf0.32(30%甲醇/氯仿)NMRδ7.33-7.07(6H，m)，6.88(1H，d)，6.68(1H，d)，5.94(1H，7)，5.00-4.00(1H，brs)，4.65(2H，s)，4.32(1H，t)，3.28-2.95(4H，m)，2.80(2H，t)，2.65(2H，t)，2.22(2H，m).
实施例3(aa) TLCRf0.29(30%甲醇/氯仿)NMR(CDCl3∶CD3OD＝1∶2)δ7.54-7.30(6H，m)，7.04(1H，t)，6.91(1H，d)，6.80(1H，d)，6.67(1H，d)，5.95(1H，t)，4.60(2H，s)，3.15(2H，t)，2.84-2.63(4H，m)，2.19(2H，m).
实施例3(bb)
TLCRf0.24(30%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ12.90(1H，brs)，7.87-7.64(2H，m)，7.49-7.26(5H，m)，7.19(1H，d)，6.94(1H，d)，6.67-6.55(2H，m)，4.55(2H，s)，2.95-2.27(6H，m)，2.00-1.74(2H，m)，1.44-1.20(1H，m).
实施例3(CC) TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.094(1H，d)，7.28-7.03(14H，m)，6.58(1H，d)，4.50(1H，t)，4.45(2H，s)，3.64(2H，d)，2.89-2.85(2H，m)，2.79-2.75(2H，m).
实施例3(dd) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇∶乙酸＝19∶1∶0.1)NMR(DMSO-d6)δ8.16(1H，dd)，7.75-7.66(3H，m)，7.50-7.35(7H，m)，7.25(1H，d)，6.89(1H，d)，4.87(2H，s)，3.60-3.30(4H，m)，3.28(2H，q)，1.14(3H，t).
实施例3(ee) TLCRf0.08(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CD3OD)δ8.28-8.22(1H，m)，7.22(1H，d)，7.50-7.32(9H，m)，6.84(1H，d)，6.79(1H，d)，4.80(2H，s)，4.07(2H，s)，3.60-3.51(2H，m)，3.44-3.35(2H，m).
实施例3(ff) 使用实施例2制备的化合物，按与实施例3相同步骤，得到具有以下物理数据的题目化合物。
TLCRf0.21(30%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ12.96(1H，brs)，8.04(1H，d)，7.75-7.55(3H，m)，7.50-7.15(8H，m)，6.81(1H，d)，4.81(2H，s)，3.78-3.30(2H，m)，3.07-2.81(3H，m)，2.21-2.03(1H，m)，1.94-1.68(1H，m).
实施例3(gg)-3(ll)按与实施例2→实施例3系列反应的相同步骤，使用参考实施例8或参考实施例9中制备的化合物，或按与参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7→参考实施例8→实施例2→实施例3或参考实施例5→参考实施例6→参考实施例9→实施例2→实施例3系列反应的相同步骤，使用相应化合物，得到具有以下物理数据的化合物。
实施例3(gg) TLCRf0.30(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H，d)，7.59-7.05(11H，m)，6.91-6.72(3H，m)，4.72(2H，s)，4.37(1H，t)，4.20-3.20(7H，m)，3.15-3.00(4H，m).
实施例3(hh) TLCRf0.26(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ8.16(1H，m)，7.70-7.11(9H，m)，6.89(1H，d)，4.86(2H，s)，3.80-2.90(9H，m)，1.50(3H，d).
实施例3(ii) TLCRf0.32(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，d)，7.60-6.80(11H，m)，4.88(2H，s)，3.60-2.80(8H，m)，2.00-0.50(11H，m).
实施例3(jj)
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸＝19∶1∶0.1)NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.10(1H，m)，7.68-7.57(3H，m)，7.48-7.25(5H，m)，7.00-6.83(4H，m)，4.85(2H，s)，3.79(3H，s)，3.50-3.10(4H，m).
实施例3(kk) TLCRf0.49(氯仿∶甲醇∶乙酸＝19∶1∶0.1)NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.10(1H，m)，7.62-7.52(1H，m)，7.50-7.08(13H，m)，6.90-6.78(2H，m)，4.70(2H，s)，3.30-3.10(4H，m).
实施例3(ll) TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝3∶1)NMRδ8.33-8.26(1H，m)，7.57(1H，d)，7.45-7.20(8H，m)，6.99(1H，d)，6.37(1H，d)，4.77(2H，s)，4.60-4.50(1H，br)，3.52-3.28(4H，m).
参考实施例10 向5-羟基萘磺酸钠(10g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钠(6.46g)和溴代乙酸甲酯(9.32g)。混合物在100℃下搅拌10小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。在0℃下，向剩余物的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，加入亚硫酰氯(9.67g)。混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，过滤。剩余物用己烷洗涤，经干燥得到具有以下物理数据的题目化合物。
TLCRf0.17(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)NMRδ8.83(1H，d)，8.46-8.35(2H，m)，7.68(1H，t)，7.62(1H，t)，6.92(1H，d)，4.87(2H，s)，3.84(3H，s).
实施例4 向参考实施例10制备的化合物(0.315g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，滴加2-苯基乙胺(0.158g)的二氯甲烷(10ml)溶液和三乙胺(0.395g)。混合物在室温下搅拌4小时。将水倒入反应混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用1N盐酸和水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。剩余物由乙酸乙酯-己烷重结晶得到具有以下物理数据的题目化合物(0.279mg)。
外观浅黄色粉末熔点97.5-98.5℃NMRδ8.67(1H，d)，8.27(1H，d)，8.12(1H，d)，7.56(1H，t)，7.47(1H，t)，7.20-7.10(3H，m)，6.96-6.87(2H，m)，6.81(1H，d)，4.87(2H，s)，4.55(1H，t)，3.84(3H，s)，3.17(2H，dt)，2.65(2H，t).
参考实施例11 在-78℃下，向N-(2，2-二苯基乙基)甲基磺酰胺(5.51g)的THF(60ml)和TMEDA(12.1ml)的溶液中滴加正丁基锂(1.66M，在己烷中;24.1ml)。混合物在搅拌下升温至-20℃，保持2.5小时，再冷却至-70℃。在-50℃下将5-醛基-1-甲氧基萘(3.72g)的THF(20ml)溶液慢慢加入以上溶液中。混合物在搅拌下升温至-15℃，向反应混合物中加入1N盐酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到具有以下物理数据的题目化合物(6.64g)。
TLCRf0.37(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)NMRδ8.29(1H，d)，7.70(1H，d)，7.54-7.38(3H，m)，7.38-7.13(10H，m)，6.84(1H，d)，5.95(1H，m)，4.45(1H，t)，4.19(1H，t)，4.00(3H，s)，3.74(2H，t)，3.42-3.23(2H，m).
参考实施例12 在室温下向参考实施例11制备的化合物(130g)的二氯甲烷(870ml)和TFA(271ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(81.9g)。混合物在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物。剩余物用乙酸乙酯溶解，过滤溶液除去白色沉淀。浓缩滤液。剩余物经柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6→1∶3)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(95.1g)。
TLCRf0.43(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2);
NMRδ8.23(1H，d)，7.55-7.10(15H，m)，6.85(1H，d)，4.08-3.93(4H，m)，3.58(2H，dd)，3.53-3.37(2H，m)，3.37-3.22(2H，m).
参考实施例13 在-30℃下，向参考实施例12制备的化合物(94.0g)的二氯甲烷(700ml)溶液中加入三溴化硼(158.6g)的二氯甲烷(300ml)溶液。混合物在搅拌下加温达到0℃，保持2小时。将反应混合物倒入冰水中。过滤悬浮物收集白色沉淀，将其用水、醚洗涤，经干燥得到题目化合物(76.9g)。用二氯甲烷萃取合并的滤液。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥、浓缩得到具有以下物理数据的题目化合物(9.0g;总计85.9g)。
TLCRf0.26(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)NMRδ8.20(1H，d)，7.50-7.10(14H，m)，6.87(1H，d)，4.05(1H，t)，3.59(2H，d)，3.50-3.37(2H，m)，3.37-3.20(2H，m).
实施例5 在室温下，向参考实施例13中制备的化合物(2.99g)的DMF(70ml)溶液中加入碳酸氢钠(1.10g)和溴代乙酸甲酯(1.59g)。混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤除去白色沉淀物并浓缩滤液。剩余物经柱色谱(乙酸乙酯∶苯＝1∶10)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(2.33g)。
TLCRf0.23(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2);
NMRδ8.32(1H，d)，7.57(1H，d)，7.50-7.07(13H，m)，6.74(1H，d)，4.83(2H，s)，4.15-3.93(2H，m)，3.82(3H，s)，3.61(2H，t)，3.53-3.35(2H，m)，3.35-3.20(2H，m).
实施例6
向实施例4中制备的化合物(0.256g)的甲醇-二甲氧基乙烷(2ml-5ml)的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(1.5ml)。混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入2N盐酸进行中和。经过滤收集白色沉淀物，用水和醚洗涤，经干燥得到具有以下物理数据的题目化合物(0.125mg)。
外观白色粉末熔点174.4-176.2℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.68(1H，d)，8.23(1H，d)，8.13(1H，d)，7.53(1H，t)，7.50(1H，t)，7.23-7.07(3H，m)，7.00-6.80(3H，m)，4.83(2H，s)，3.13(2H，t)，2.63(2H，t).
实施例6(a)-6(d)按与参考实施例10→实施例4→实施例6系列反应的相同步骤得到具有以下物理数据的化合物。
实施例6(a) 外观白色粉末熔点200.2-201.7℃
NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.67(1H，d)，8.25(2H，d)，7.54(1H，t)，7.50(1H，t)，7.20-7.00(5H，m)，6.89(1H，d)，4.83(2H，s)，4.03(2H，s).
实施例6(b) 外观白色粉末熔点198.7-199.0℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.73(1H，d)，8.28(1H，d)，8.00(1H，d)，7.57(1H，t)，7.42(1H，t)，7.25-7.07(6H，m)，7.00-6.83(5H，m)，4.87(2H，s)，4.00-3.68(1H，m)，3.48(2H，d).
实施例6(c) 外观白色粉末熔点162.1-164.5℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.67(1H，d)，8.23(2H，d)，7.53(2H，t)，7.28-7.07(3H，m)，7.00(2H，d)，6.88(1H，d)，4.83(2H，s)，2.87(2H，t)，2.43(2H，t)，1.60-1.27(4H，m).
实施例6(d)
TLCRf0.25(30%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ13.02(1H，brs)，8.00(1H，d)，7.78-7.18(13H，m)，6.93(1H，d)，4.85(2H，s)，4.22(1H，t)，4.02-3.80(1H，m)，3.60-2.80(7H，m)，2.30-1.80(2H，m).
实施例6(e)-6(f)按与实施例6相同步骤，使用实施例5制备的化合物，或按与参考实施例11→参考实施例12→参考实施例13→实施例5→实施例6系列反应相同步骤，使用相应化合物，得到具有如下物理数据的化合物。
实施例6(e) TLCRf0.15(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.32(1H，d)，7.57(1H，d)，7.47-7.10(8H，m)，6.78(1H，d)，4.80(2H，s)，3.53-3.35(2H，m)，3.35-3.20(4H，m)，2.78(2H，t).
实施例6(f) TLCRf0.21(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H，d)，7.57-7.10(14H，m)，6.91(1H，d)，4.89(2H，s)，4.18(1H，t)，3.67(2H，m)，3.60-3.00(4H，m).
实施例7
向如参考实施例1，2和实施例1中所述使用相应化合物制备的实施例3(g)化合物(0.061g)的THF(0.5ml)的溶液中加入50%二甲胺(0.1ml)的水溶液。混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。有机层用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝19∶1)提纯，用氯仿-乙醚结晶得到具有以下物理数据的题目化合物(0.051g)。
TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMRδ8.24(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.45-7.26(9H，m)，6.84(1H，d)，6.54(1H，d)，4.85(2H，s)，4.47(1H，t)，3.43(2H，t)，3.32(2H，t)，3.13(3H，s)，3.00(3H，s).
实施例7(a)-(b)按与实施例7相同步骤得到具有以下物理数据的化合物。
实施例7(a)
TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMRδ8.14(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.48-7.32(9H，m)，6.78(1H，d)，6.55(1H，d)，4.63(2H，s)，3.42-3.30(4H，m).
实施例7(b) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.16(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.48-7.28(9H，m)，6.76(1H，d)，6.55(1H，d)，5.40(1H，t)，4.64(2H，s)，3.73(2H，t)，3.53(2H，t)，3.44-3.29(4H，m).
实施例8
向在参考实施例1，2和实施例1中使用相应化合物制备的实施例3(g)化合物(0.118g)的甲醇-THF(2ml-1ml)溶液中加入氢硼化钠(0.057g)。混合物在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。有机层用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯得到具有以下物理数据的题目化合物(0.106g)。
TLCRf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(DMSO-d6)δ8.204(1H，dd)，7.72-7.57(4H，m)，7.49-7.34(6H，m)，7.16(1H，d)，6.97(1H，d)，5.01(1H，t)，4.17(2H，t)，3.90(2H，t)，3.38-3.35(1H，m)，3.28-3.26(4H，m).
以上实施例中制备的化合物如下。每个化合物名称前是实施例编号。
实施例35-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲基]萘氧乙酸实施例3(a)5-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧乙酸实施例3(b)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]萘氧乙酸实施例3(c)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]萘氧乙酸实施例3(d)6-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]萘氧乙酸实施例3(e)6-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]萘氧乙酸实施例3(f)5-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]萘氧乙酸实施例3(g)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(h)6-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(i)5-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧乙酸实施例3(j)5-[2-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(k)6-[2-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(l)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(m)6-(萘-2-基-磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(n)6-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(o)5-[(乙-苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(p)5-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(q)5-(萘-2-基-磺酰氨基)-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(r)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(s)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-5，6，7，8-四氢萘氧乙酸实施例3(t)5-[3-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]丙基]萘氧乙酸实施例3(u)5-[3-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]丙基]萘氧乙酸实施例3(v)5-[(2-苯基乙基)磺酸氨基]萘氧乙酸实施例3(w)5-[2-[(2-苯基乙基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(x)5-(戊基磺酰基氨基)萘氧乙酸实施例3(y)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲基]萘-3-基氧代乙酸实施例3(z)5-[2-[(2-苯基乙基)磺酰基氨基]乙基]-7，8-二氢萘氧乙酸实施例3(aa)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-7，8-二氢萘氧乙酸实施例3(bb)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲基]-5，6，7，8-四氢萘-3-基氧代乙酸实施例3(cc)5-[2-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(dd)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基-N-乙基氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(ee)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基-N-羧甲基氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(gg)5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(hh)5-[2-[(2-苯基丙基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(ii)5-[2-[(2-环己基-2-苯基乙基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(jj)5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(kk)5-[2-[[2-(4-氯苯基)-2-苯基乙烯基]磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸实施例3(ll)5-[2-[[2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基氨基]乙基]萘氧乙酸实施例75-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-1-N，N-二甲基氨基羰基甲氧基萘。
实施例7(a)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧乙酰胺实施例7(b)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]-1-(2-羟乙基)氨基羰基甲氧基萘实施例85-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]-1-(2-羟乙基)氧萘实施例3(ff)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氢菲-1-基氧代乙酸实施例65-[N-(2-苯基乙基)氨磺酰]萘氧乙酸实施例6(a)5-(N-苯基甲基氨磺酰)萘氧乙酸实施例6(b)5-[N-(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]萘氧乙酸实施例6(c)5-[N-(4-苯基丁基)氨磺酰]萘氧乙酸实施例6(f)5-[2-[N-(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]乙基]萘氧乙酸实施例6(e)5-[2-[N-(2-苯基乙基)氨磺酰]乙基]萘氧乙酸，和实施例6(d)6-[(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]-5，6，7，8-四氢菲-1-基氧代乙酸配方实施例1用常规方法混合以下化合物，压片得到每片含有5mg活性组分的100片片剂。
5-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲基]萘氧乙酸…500mg羧甲基纤维素钙…200mg硬脂酸镁…100mg微晶纤维素…9.2g
权利要求
1.式(Ⅰ)的萘氧基乙酸衍生物 其中R1是(ⅰ)-COOR4，其中R4是氢或C1-4烷基，(ⅱ)-CONR5R6，其中R5和R6每个分别是氢、C1-4烷基或被羟基取代的C1-4烷基，或(ⅲ)-CH2OH； 其中A是一键或C1-4亚烷基，或 其中A是 其中m是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3或4，和m+n是2、3或4；B是-NR3SO2或-SO2NR3，其中R3是氢、C1-4烷基或-CH2COOR7，其中R7是氢或基团R4a，其中R4a是C1-4烷基；R2是(ⅰ)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，(ⅱ)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们被1、2或3个选自苯基、C4-7环烷基或由1、2或3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素的取代基取代的苯基的取代基取代或(ⅲ)萘基；和在下式中 是单键或双键；或其无毒性盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中 其中A与权利要求1的定义相同。
3.根据权利要求1的化合物，其中 其中A与权利要求1的定义相同。
4.根据权利要求1的化合物，其中B是-NR3SO2，其中R3如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1的化合物，其中B是-SO2NR3，其中R3如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1的化合物，其中基团OR1连在1-位置上，基团A连在5-、6-或5-和6-位置上。
7.根据权利要求1的化合物，其是5-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]萘氧基乙酸，5-[2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]萘氧基乙酸，6-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]萘氧基乙酸，6-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧基乙酸，5-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，6-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，6-[2-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸，6-(萘-2-基-磺酰基氨基)-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸，6-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸，5-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸，5-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸5-(萘-2-基-磺酰基氨基)-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-5、6、7、8-四氢萘氧基乙酸，5-[3-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]丙基]萘氧基乙酸5-[3-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]丙基]萘氧基乙酸，5-[(2-苯乙基)磺酰基氨基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯乙基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-(戊基磺酰基氨基)萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]萘-3-基-氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙基)磺酰基氨基]乙基]-7，8-二氢萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-7，8-二氢萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]-5，6，7，8-四氢萘-3-基-氧基乙酸，5-[2-[(2、2-二苯基乙基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基-N-乙基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基-N-羧甲基氨基]乙基]-萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基丙基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-环己基-2-苯基乙基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-氯苯基)-2-苯基乙烯基]磺酰基氨基]乙基]-萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-1-N，N-二甲基氨基羰基甲氧基萘5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基甲基羧酰胺，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-1-(2-羟乙基)-氨基羰基甲氧基萘，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-1-(2-羟乙基)-氧基萘基。
8.根据权利要求1的化合物，其是6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢菲-1-基-氧基乙酸。
9.根据权利要求1的化合物，其是5-[N-(2-苯基乙基)氨磺酰]萘氧基乙酸，5-(N-苯甲基氨磺酰)萘氧基乙酸，5-[N-(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]萘氧基乙酸，5-[N-(4-苯基丁基)氨磺酰]萘氧基乙酸，5-[2-[N-(2、2-二苯基乙基)氨磺酰]乙基]萘氧基乙酸5-[2-[N-(2-苯乙基)氨磺酰]乙基]萘氧基乙酸。
10.根据权利要求1的化合物，其中6-[(2、2-二苯基乙基)氨磺酰]-5，6，7，8-四氢菲-1-基-氧基乙酸。
11.一种制备权利要求1化合物的方法，包括(Ⅰ)当式(Ⅰ)化合物符合下式时， 其中符号如权利要求1定义，将式(Ⅱ)化合物 其中R3c是氢、C1-4烷基或-CH2COOR4a，其中R4a是C1-4烷基，其他符号如权利要求1定义，与式(Ⅲ)化合物反应，其中X1是卤素，其他符号如权利要求1定义;(Ⅱ)将(A)式(Ⅹ)化合物 其中 是(ⅰ)C1-5烷基、C2-5链烯基或C3-5炔基，(ⅱ)C1-5烷基，C2-5链烯基或C3-5炔基，它们被1、2或3个选自苯基、C4-7环烷基或由1、2或3个选自C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素的取代基取代的苯基取代基取代，和(ⅲ)萘基，和R3a是氢或C1-4烷基和其他符号如权利要求1定义;(B)式(Ⅺ)化合物 其中 是(ⅰ)C1-5烷基，(ⅱ)被1、2或3个选自苯基、C4-7环烷基或由选自1、2或3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代基取代的苯基取代基取代的C1-5烷基或(ⅲ)萘基，和其他符号如权利要求1定义;(C)式(ⅩⅥ)化合物 其中R3a是氢或C1-4烷基，和其他符号如权利要求1定义;(D)式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中Ab是一键或C1-2亚烷基，R8a是氢或C1-2烷基，其他符号如上文定义;或(E)式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物 其中所有符号如上文定义;与式(Ⅵ)化合物反应， 其中X3是卤素，R4a如上文定义，将式(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅩⅧ)或(ⅩⅩⅩⅢ)化合物中的基团OH转化成为OCH2COOR4a;(Ⅲ)将式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中X2是卤素，其他符号如上文定义，与式(ⅩⅩⅣ)化合物反应，其中符号如上文定义;(Ⅳ)将这样获得的化合物中的基团COOR4a任意地转化为基团COOH、CONR5R6或CH2OH;和(Ⅴ)将这样获得的式(Ⅰ)化合物任意地转化为其盐。
12.一种药物组合物，包含与药物载体或涂层相结合的作为活性组分的权利要求1所定义的式(Ⅰ)萘氧基乙酸衍生物或其无毒性盐。
全文摘要
式(I)的萘氧基乙酸衍生物或其盐类是PGE
文档编号C07C311/27GK1111612SQ9411278
公开日1995年11月15日 申请日期1994年12月9日 优先权日1993年12月9日
发明者Y·长尾, T·丸山, N·滨中 申请人:小野药品工业株式会社