专利名称：具有褪黑激素受体结合亲合力的苯并环烯化合物,其生产方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及对褪黑激素受体有极好结合亲和力的新的苯并环烯化合物、该化合物的生产方法和用途。
背景技术：
褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是一种主要由松果体合成和分泌的激素，在黑暗环境中增加而在光照环境中减少。此外，褪黑激素对色素细胞或雌性性腺具有抑制作用，并具有生物钟的同步因子的作用，参与光周期信息的传递。因此，预期可将褪黑激素用于治疗与褪黑激素活性有关的疾病，例如生殖和内分泌疾病、睡眠-清醒节律障碍、时差综合征和各种与衰老有关的疾病。
最近证实，褪黑激素的生产随衰老而减少，在Ann.N.Y.Acad.Sci.，719卷，456-460页(1994)中报道了维持褪黑激素的生产可干预衰老的进程。然而，“生物有机和药物化学通信，4卷，1485页(1994)”中指出，虽然预期可以对中枢神经系统产生作用，但由于褪黑激素向脑内传递的能力较差，通过外周给药时褪黑激素无效。在“Rinsho Kensa 38卷(11)，1994”中还报道了褪黑激素很容易被活体内的代谢酶代谢。
作为褪黑激素的激动剂，报道了下式所表示的萘衍生物，例如N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，
其中R1表示例如H和低级烷基，R2表示例如H和选择性卤代的低级烷基(JP-A-7-48331，EP-A-447285)，以及在四氢呋喃的2-位带有酰氨基取代基的四氢萘衍生物(JP-A-3-169840，EP-A-420064)。
另外，作为带有桥双键的苯并环烯化合物的例子，以下化合物是已知的。1)四面体通讯，2085页(1969)记载了用作合成甾体化合物的中间体的下式化合物，
2)化学会志(C)，3506页(1971)记载了下式所表示的化合物
其中R表示CH3、Cl和NO2。没有关于这些化合物用途的描述。3)美国专利5158948记载了下式化合物
其中R1表示例如H和烷基，R2和R4表示例如H和低级烷氧基，P表示保护基，m表示0-2，该化合物是具有多巴胺受体拮抗剂活性的四环螺苯并吖庚因的中间体。4)美国专利3642785记载了具有抗菌和抗炎活性的下式化合物
其中R1表示例如芳基，R2表示例如H和芳基R3表示例如H，R4表示例如酰基，R5表示低级烷基，R6表示例如H，R7表示例如H和低级烷氧基。5)美国专利4656190记载了具有血小板活化因子拮抗剂活性的下式化合物
其中R1表示H和低级烷基，R2表示例如-CH2-CONRR4，R4表示H和低级烷基，R3表示例如低级烷氧基，m表示1-4，n表示1、2或3。
然而，没有关于这些化合物与褪黑激素受体之间关系的报道。
预期与褪黑激素结构不同、对褪黑激素受体具有极好亲和力、具有良好的向脑内传递能力和良好代谢稳定性的褪黑激素激动剂将具有优于褪黑激素的治疗效果。目前还没有发现能够在褪黑激素受体活性、代谢稳定性和向脑内的传递能力方面令人完全满意的化合物。因此，迫切需要开发出与上述已知化合物化学结构不同的、具有极好褪黑激素受体激动剂活性并且完全适于用作药物的适宜化合物。
可以提及的另一缩肽是从PCT申请WO94/19334已知的化合物。
特别要提到的是来自PCT申请WO94/19334的化合物，其具有下列的式(IIIc)结构，其中R1表示苯甲基
更具体地讲，本发明涉及(1)化合物(I)，(2)上述(1)的化合物，其中R1是(i)氢或(ii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基；R2是(i)氢，(ii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6- 10芳氧基，或(iii)5-10元杂环基团，所述杂环除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，该杂环基团可以被1-5个选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、或C7-11芳烷基、C6- 10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷基羰酰氧基、C6-10芳基羰酰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单、二或三-卤代-C1-4烷基、氧代、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、3-6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-6烷基氨磺酰基、二-C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷基亚磺酰、C6-10芳基亚磺酰、C1-6烷基磺酰和C6-10芳基磺酰的取代基取代；R3是(i)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，(ii)可被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，或(iii)被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基取代的羟基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代；R4是(i)氢或(ii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6- 10芳氧基；环A是带有1-3个取代基的苯环，所述取代基选自(i)卤素，(ii)羟基，(iii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，iv)可被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，v)可被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基取代的巯基，所述取代基可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(vi)被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基取代的羟基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(vii)C1-6酰氨基和(viii)C1-3亚烷二氧基；X是可被1-3个取代基取代的直链C2-4亚烷基，所述取代基选自(i)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)羟基，(vi)C1-6烷氧基，(vii)氨基，(viii)单-C1-6烷氨基，(ix)二-C1-6烷氨基，(x)C1-6烷基羰基和(xi)C6-10芳氧基，Y是直连键或可被1-3个取代基取代的直链C1-3亚烷基，所述取代基选自(i)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)羟基，(vi)C1-6烷氧基，(vii)氨基，(viii)单-C1-6烷氨基，(ix)二-C1-6烷氨基，(x)C1-6烷基羰基和(xi)C6-10芳氧基，(3)上述(2)的化合物，其中R1是氢或C1-6烷基，(4)上述(2)的化合物，其中R2是(i)氢，(ii)可被1-5个取代基取代的C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，或(iii)可被1-3个取代基取代的5或6元杂芳基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、或C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷基羰酰氧基、C6-10芳基羰酰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单、二或三-卤代-C1-4烷基、氧代、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、3-6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-6烷基氨磺酰基、二-C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷基亚磺酰、C6-10芳基亚磺酰、C1-6烷基磺酰和C6-10芳基磺酰，(5)上述(2)的化合物，其中R3是可被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，(6)上述(2)的化合物，其中R4是氢或C1-6烷基，(7)上述(2)的化合物，其中环A是被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环，(8)上述(2)的化合物，其中环A部分如下式所表示，
其中R5表示C1-6烷氧基，(9)上述(2)的化合物，其中X是1，2-亚乙基，(10)上述(2)的化合物，其中Y是直连键或亚甲基，(11)上述(1)的化合物，其中R1是氢；R2是(i)氢或(ii)可被1-3个取代基取代的C6-14芳基或5或6元杂芳基，所述取代基选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C6-10芳基；R3是可被1-3个卤素取代的C1-6烷基；R4是氢；环A是被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环；X是1，2-亚乙基；Y是直连键或亚甲基，(12)上述(1)的化合物，其中R1是氢；R2是氢、或C6-10芳基或C6-10芳基-C1- 4烷基；R3是可被1-3个卤素取代的C1-6烷基；R4是氢；环A是被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环；X是C2-4亚烷基；Y是直连键或亚甲基，(13)上述(1)的化合物是2，2，2-三氟-N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺，或N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丁酰胺，(14)生产上述(1)的化合物的方法，该方法包括将(i)下式化合物
其中X′表示从上述(1)的X所表示的基团中除去一个氢原子所形成的三价基团，其它符号均如上所定义，或(ii)下式化合物
其中所有符号均如上所定义，或其盐与羧酸、羧酸的盐或活泼衍生物反应或与异氰酸酯反应，(15)含有上述(1)的化合物的药物组合物，如需要还可含有可药用载体，(16)上述(15)的组合物，该组合物对褪黑激素受体具有结合亲和力，(17)上述(16)的组合物，该组合物是昼夜节律调节剂，(18)上述(16)的组合物，该组合物是睡眠-清醒节律调节剂，(19)上述(16)的组合物，该组合物是时差综合征的调节剂，(20)上述(15)的组合物，该组合物是睡眠障碍的治疗剂，(21)对褪黑激素受体具有结合亲和力的组合物，该组合物含有式(Ia)所表示的化合物或其盐，和(22)上述(21)的组合物，该组合物是褪黑激素受体激动剂组合物。
上述结构式中，R1、R2、R3、R4或R1a所示的“选择性取代的烃基”中的“烃基”例子包括，例如脂族烃基、单环饱和烃基和芳烃基。烃基的碳数优选1-16。举证性的例子是烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基。
“烷基”优选低级烷基，例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“链烯基”优选低级链烯基，例如C2-6链烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基。
“炔基”优选低级炔基，例如C2-6炔基如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。
“环烷基”优选低级环烷基，例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“芳基”是例如C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-茚基和2-蒽基。其中，优选苯基。
顺便提一句，当R1a通过双键与环连接时，R1a表示从上述“选择性取代的烃基”中除去一个氢原子所形成的二价基团。
R1、R2、R3、R4或R1a所示的“选择性取代的烃基”中的“烃基”可选择性带有的取代基例子包括，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、羟基、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基)、低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基)、氨基、单-低级烷氨基(例如单-C1-6烷氨基如甲氨基和乙氨基)、二-低级烷氨基(例如二-C1-6烷氨基如二甲氨基、二乙氨基和甲乙氨基)、羧基、低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基如乙酰基和丙酰基)、低级烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基)、氨基甲酰基、单-低级烷基氨基甲酰基(例如单-C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基)、二-低级烷基氨基甲酰基(例如二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基)、单-芳基氨基甲酰基(例如单-C6-10芳基氨基甲酰基如苯基氨基甲酰基和萘基氨基甲酰基)、二-芳基氨基甲酰基(例如二-C6-10芳基氨基甲酰基如二苯基氨基甲酰基)、芳基(例如C6-10芳基如苯基和萘基)、芳氧基(例如C6-10芳氧基如苯氧基和萘氧基)。
“选择性取代的烃基”中的“烃基”可以在任何可能的位置选择性地带有1-5个、优选1-3个上述取代基。此外，当取代基的数量是两个或更多时，每一个取代基均可以彼此独立地进行选择，也就是说，彼此可以相同或不同。
R2所示的“选择性取代的杂环基团”中的“杂环基团”包括，例如5-10元(单环或稠合的二环)杂环基团，所述杂环除碳原子外还含有一或两种，优选1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。杂环基团的例子包括除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5元杂环，例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-、4-或5-恶唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、和1H-或2H-四唑基；除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的6元杂环，例如2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1，4-恶嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-哒嗪基和吡嗪基；除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的稠合二环或三环基团，例如，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、中氮茚基、喹嗪基、1，8-二氮杂萘基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、吩噻嗪基和吩恶嗪基(优选上述5或6元杂环基团与一或两个5-6元环状基团稠合的基团，所述5-6元环状基团除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子)。其中，优选与一个苯环选择性稠合的5或6元杂芳基，例如2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吲哚基和2-、3-、4-、5-或8-喹啉基。
R2所示的“选择性取代的杂环基团”中的“杂环基团”可选择性带有的取代基例子包括，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、低级炔基(例如C2-6炔基如乙炔基、1-丙炔基和炔丙基)、低级链烯基(例如C2-6烯基如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基)、芳烷基(例如C7- 11芳烷基如苄基、α-甲基苄基和苯乙基)、芳基(例如C6-10芳基如苯基和萘基，优选苯基)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)、芳氧基(例如C6- 10芳氧基如苯氧基)、低级烷酰基(例如C1-6烷基羰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基)、芳基羰基(例如C6-10芳基羰基如苯甲酰基和萘甲酰基)、低级烷酰氧基(例如C1-6烷基羰酰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基)、芳酰氧基(例如C6-10芳基羰酰氧基如苯甲酰氧基和萘甲酰氧基)、羧基、低级烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基)、氨基甲酰基、单、二或三卤代-低级烷基(例如单、二或三卤代-C1-4烷基如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基和三氟乙基)、氧代、脒基、亚氨基、单-低级烷氨基(例如单-C1-6烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基)、二-低级烷氨基(例如二-C1-6烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基和二丁氨基)、3-6元环氨基，所述环氨基除碳原子和一个氮原子外，还选择性地含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子(例如3-6元环氨基如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基)、亚烷二氧基(例如C1-3亚烷二氧基如亚甲二氧基和亚乙二氧基)、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单烷基氨磺酰基(例如单-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基和N-丁基氨磺酰基)、二烷基氨磺酰基(例如二-C1-6烷基氨磺酰基如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基和N，N-二丁基氨磺酰基)、烷硫基(例如C1-6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基)、芳硫基(例如C6-10芳硫基如苯硫基和萘硫基)、低级烷基亚磺酰(例如C1-6烷基亚磺酰如甲基亚磺酰、乙基亚磺酰、丙基亚磺酰和丁基亚磺酰)、芳基亚磺酰(例如C6-10芳基亚磺酰如苯基亚磺酰和萘基亚磺酰)、低级烷基磺酰(例如C1-6烷基磺酰如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰和丁磺酰)、芳基磺酰(例如C6-10芳基磺酰如苯磺酰和萘磺酰)。其中，优选C6-10芳基和C7-11芳烷基。
“选择性取代的杂环基团”中的“杂环基团”可以在任何可能的位置选择性地带有1-5个、优选1-3个上述取代基，并且，当取代基的数量是两个或更多时，各取代基可以彼此相同或不同。
R3所示的“选择性取代的氨基”包括，例如可选择性带有例如一或两个上述“选择性取代的烃基”作为取代基的氨基。“氨基”可选择性带有的取代基的优选例子包括低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基和丙基)、低级链烯基(例如C2-6链烯基如2-丙烯基和2-丁烯基)、低级炔基(例如C2- 6炔基如乙炔基和丙炔基)和环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。上述低级烷基、低级链烯基、低级炔基和环烷基可被1-5个、优选1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基选择性取代。
R3所示的“取代羟基”是指羟基中的氢原子被例如一个上述“选择性取代的烃基”代替了的羟基。其中，优选带有例如一个选择性取代的低级烷基的羟基。“低级烷基”的例子包括，例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基。“低级烷基”可选择性带有的取代基是例如与上述“烃基”可选择性带有的取代基相同的取代基，且数目相同。
环A所示的“取代的苯环”所带有的取代基以及环Aa所示的“选择性取代的苯环”可选择性带有的取代基的例子分别包括，例如卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、羟基、选择性取代的烃基、选择性取代的氨基、选择性取代的巯基、取代的羟基(优选选择性取代的低级烷氧基)、酰氨基(例如甲酰氨基、C1-6烷酰氨基如乙酰氨基，优选C1-6烷酰氨基)、以及低级亚烷二氧基(例如C1-3亚烷二氧基如亚甲二氧基和亚乙二氧基)。当取代基是低级亚烷二氧基时，最好是与邻近的两个碳原子一起形成环。
“选择性取代的烃基”包括与上述R1、R2、R3、R4或R1a所示的“选择性取代的烃基”相同的基团。
“选择性取代的氨基”包括与上述R3所示的“选择性取代的氨基”相同的基团。
“选择性取代的巯基”是指选择性地带有例如一个R1、R2、R3、R4或R1a所示的“选择性取代的烃基”代替巯基中氢原子的巯基。优选的“选择性取代的巯基”可选择性带有的取代基包括，例如烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基)、芳基(例如C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-茚基和2-蒽基)以及杂环基团。其中，优选C1-6烷基。“杂环基团”包括与上述R2所示的“杂环基团”相同的基团。
“取代的羟基”包括，例如与上述R3所示的“取代的羟基”相同的基团。
“选择性取代的低级烷氧基”中的“低级烷氧基”包括，例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。“低级烷氧基”可选择性带有的取代基的例子包括，例如与上述“烃基”可选择性带有的取代基相同的基团，优选例如芳基，且数目基本相同。
上述“取代的苯环”在苯环的任何可能位置上带有1-3个上述取代基，并且，当取代基的数量是两个或更多时，各取代基可以彼此相同或不同。
上述“选择性取代的苯环”可以在苯环的任何可能位置上选择性地带有1-3个例如上述的取代基，并且，当取代基的数量是两个或更多时，各取代基可以彼此相同或不同。
上述“取代的苯环”和“选择性取代的苯环”的优选例子包括被1-3个如下取代基取代的苯环，所示取代基选自卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基(例如甲基和乙基)和C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基)。其中，更优选被1或2个选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环。特别优选被一个例如C1-3烷氧基(例如甲氧基)取代的苯环。
X所示的“选择性取代的C2-4亚烷基”中的“C2-4亚烷基”是指从C2-4烷烃中除去两个氢原子所形成的二价基团。“C2-4亚烷基”的例子包括，例如亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基。其中，优选直链的C2-4亚烷基。特别优选亚乙基。
X所示的“选择性取代的C2-4亚烷基”中的“C2-4亚烷基”可选择性带有的取代基包括，例如选择性取代的烃基、卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、羟基、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基)、氨基、单-低级烷氨基(例如单-C1-6烷氨基如甲氨基和乙氨基)、二-低级烷氨基(例如二-C1-6烷氨基如二甲氨基和二乙氨基)、低级烷基羰基(例如C1-6烷基羰基如乙酰基和丙酰基)以及C6-10芳氧基(例如苯氧基和萘氧基)。其中，优选选择性取代的烃基。
“选择性取代的烃基”包括与上述R1、R2、R3、R4或R1a所示的“选择性取代的烃基”相同的基团。
“选择性取代的C2-4亚烷基”中的“C2-4亚烷基”可在C2-4亚烷基上的任何可能位置选择性地带有1-3个、优选1-2个例如上述的取代基，并且，当取代基的数量是两个或更多时，各取代基可以彼此相同或不同。
Y或Xa所示的“选择性取代的低级亚烷基”中的“低级亚烷基”是指从C1-6烷烃中除去两个氢原子所形成的二价基团。“低级亚烷基”包括，C1-6亚烷基如亚甲基、亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、亚丁基、异亚丁基和亚戊基。其中，优选直链的C1-3亚烷基。
Y或Xa所示的“选择性取代的低级亚烷基”中的“低级亚烷基”可选择性带有的取代基例子包括与上述“C2-4亚烷基”可选择性带有的取代基相同的取代基，且数目基本相同。
R5所示的“C1-6烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。其中，优选甲氧基。
在上述结构式中，R1或R1a所示的“选择性取代的烃基”中的“烃基”的优选例子包括烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基)、链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基和烯丙基)、炔基(例如C2-6炔基如乙炔基和炔丙基)和环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。其中，更优选低级烷基(例如C1-6烷基如甲基)和低级环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基)。“烷基”、“链烯基”、“炔基”和“环烷基”可选择性地带有例如1-5个、优选1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基(优选例如卤原子)。
优选的R1或R1a的例子包括氢原子和低级烷基。其中，更优选氢。
R2所示的“选择性取代的烃基”中的“烃基”的优选例子包括芳基(例如C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-茚基和2-蒽基)、烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基)、链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基和烯丙基)、炔基(例如C2-6炔基如乙炔基和炔丙基)和环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。其中，优选C6-14芳基、低级烷基(例如C1-6烷基如甲基)和低级环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基)并更优选C6-14芳基。“芳基”、“烷基”、“链烯基”、“炔基”和“环烷基”可选择性地带有例如1-5个、优选1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基(优选例如卤原子)。
R2所示的“选择性取代的杂环基团”中的“杂环基团”的优选例子包括选择性地与一个苯环稠合的5或6元杂芳基(优选单环杂芳基)如2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-咪唑基、以及2-或3-吲哚基。这些杂环基团可选择性地带有1-5个、优选1-3个上述“杂环基团”可选择性带有的取代基(优选例如卤原子)。
优选的R2例子包括(i)氢原子，(ii)C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-茚基和2-蒽基)或5或6元杂芳基(例如2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-咪唑基以及2-或3-噻吩基)，其中的每一个基团均可被1-5个取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C6-10芳基，以及低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基和丁基)。更优选氢和苯基。特别优选苯基。
R3所示的“选择性取代的烃基”中的“烃基”的优选例子包括烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基)、链烯基(例如C2-6链烯基如乙烯基和烯丙基)、炔基(例如C2-6炔基如乙炔基和炔丙基)和环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。其中，更优选低级烷基(例如C1-6烷基如甲基)和低级环烷基(例如C3-6环烷基如环丙基)。所述“烷基”、“链烯基”、“炔基”和“环烷基”可选择性地带有例如1-5个、优选1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基(优选例如卤原子)。
R3所示的“选择性取代的氨基”的取代基优选为1或2个下述取代基，例如(i)选择性取代的低级烷基和(ii)选择性取代的芳基。“低级烷基”包括，例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。“低级烷基”可选择性地带有例如1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基。“芳基”是例如C6-10芳基如苯基。“芳基”可选择性地带有例如1-5个、优选1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基(优选卤原子如氟和氯，或C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基)。R3所示的“选择性取代的氨基”是，例如被1-3个低级烷氧基(例如甲氧基)取代的苯氨基。
优选的R3所示“取代的羟基”的取代基包括，例如选择性取代的低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。“低级烷基”可选择性地带有例如1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基。R3所示“取代的羟基”的优选例子包括，例如可带有1-3个取代基的低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基)。“低级烷氧基”的取代基是，例如上述“烃基”可选择性带有的取代基。
R3优选为选择性取代的烃基。其中，优选i)选择性取代的低级烷基和ii)选择性取代的低级环烷基，并更优选选择性取代的低级烷基。优选的“低级烷基”的例子包括C1-6烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基。优选的“低级环烷基”的例子包括C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“低级烷基”和“低级环烷基”可分别选择性地带有例如1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基。R3的优选例子包括选择性卤代的C1-6烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基)和C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。更优选的例子是选择性卤代的C1-6烷基。
R4优选为氢原子或选择性取代的低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。“低级烷基”可选择性地带有例如1-5个、优选1-3个上述“烃基”可选择性带有的取代基(优选例如卤原子)。R1更优选为氢原子或C1-4烷基如甲基。特别优选氢原子。
环A和环Aa优选被1或2个取代基取代的苯环，所述取代基选自低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基)和卤原子(例如氟、氯、溴和碘)。其中，更优选下式的环
其中R5表示C1-6烷氧基。R5优选甲氧基。
X优选为，例如可选择性带有1或2个选择性取代的烃基的C2-4亚烷基(例如亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和1，2-亚丙基)。更优选选择性带有1或2个低级烷基(例如例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)的直链C2-3亚烷基。更优选X为选择性带有1或2个甲基取代基的亚乙基。特别优选X为亚乙基。
Xa优选为，例如可选择性带有1或2个选择性取代的烃基的低级亚烷基(例如C1-6亚烷基如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丙基、亚丁基、异亚丁基和亚戊基)。更优选选择性带有1或2个低级烷基(例如例如C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)的直链C2-3亚烷基。更优选Xa为选择性带有1或2个甲基取代基的亚乙基。特别优选Xa为亚乙基。
Y优选为，例如i)直连键或ii)选择性带有1或2个取代基的亚甲基，所述取代基选自卤原子和选择性取代的烃基。更优选Y是直连键或亚甲基。特别优选直连键。
优选为单键。
优选的本发明化合物(I)或其盐的例子包括如下化合物，其中R1是氢，R2是(i)氢或(ii)芳基(例如C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-茚基和2-蒽基)或5或6元杂芳基(例如2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-咪唑基以及2-或3-噻吩基)，其中的每一个基团均可被1-5个、优选1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C6-10芳基，R3是选择性卤代的C1-6烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基)或C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，R4是氢，环A是被低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基)或卤原子(例如氟、氯、溴和碘)取代的苯环，X是C2-4亚烷基(例如亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基，优选亚乙基)，并且Y是直连键或被卤原子(例如氟、氯、溴和碘)选择性取代的亚甲基，优选直连键或亚甲基。
还优选如下化合物，其中R1是氢，R2是氢、或C6-10芳基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如苄基和苯乙基)，R3是可被1-3个卤素选择性取代的C1-6烷基，R4是氢，环A是被1或2选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环，X是C2-4亚烷基，并且Y是直连键或亚甲基。
更优选以下列举的化合物，其中R1是氢，
R2是氢或苯基，R3是选择性卤代的C1-3烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基和异丙基)，R4是氢，环A是
X是亚乙基，并且Y是直连键。
优选的化合物(Ia)或其盐的例子包括如下化合物，其中R1a是氢，R2是(i)氢或(ii)芳基(例如C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-茚基和2-蒽基)或5或6元杂芳基，其中的每一个基团均可被1-5个、优选1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C6-10芳基，R3是选择性卤代的C1-6烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基和6，6，6-三氟己基)或C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，R4是氢，环Aa是被低级烷氧基(例如C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基)或卤原子(例如氟、氯、溴和碘)取代的苯环，Xa是C2-4亚烷基(例如亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基)，Y是直连键或被卤原子(例如氟、氯、溴和碘)选择性取代的亚甲基，并且
是单键。
更优选以下列举的化合物，其中R1a是氢，R2是氢或苯基，R3是选择性取代的C1-3烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基和异丙基)，R4是氢，环Aa是
Xa是亚乙基，Y是直连键，并且。
是单键。
本发明的化合物(I)或化合物(Ia)的具体例子包括2，2，2-三氟-N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺，2，2，2-三氟-N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺，2，2，2-三氟-N-[2-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺和N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丁酰胺。其中，优选2，2，2-三氟-N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺，和N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丁酰胺。
化合物(I)或(Ia)的盐的例子包括，例如用作合成中间体的盐以及可药用的盐。例如，与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。与无机碱形成盐的优选例子包括碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、铝盐和铵盐。与有机碱形成盐的优选例子包括与例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺和N，N′-二苄基乙二胺形成的盐。与无机酸形成盐的优选例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的盐。与有机酸形成盐的优选例子包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。关于与碱性氨基酸形成盐的优选例子，包括与例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。关于与酸性氨基酸形成盐的优选例子，包括与例如天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。
其中，可药用盐为优选，其例子是，当化合物(I)含有碱性功能基时，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐及与有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成的盐，以及当化合物(I)含有酸性功能基时，例如碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、以及铵盐。
以下是关于生产化合物(I)和化合物(Ia)或其盐〔以下简称为化合物(Ia)〕的说明。
本发明的化合物(I)可以通过例如以下反应方案所示的方法或与其类似的方法生产。化合物(Ia)可以通过例如以下反应方案所示的方法、其类似的方法或上述参考文献〔四面体通讯，2085页(1969)，化学会志(C)，3506页(1971)，美国专利5158948，美国专利3642785和JP-A-60-142932〕中记载的方法生产。
在以下反应方案中，代表性化合物所用的符号具有与上述相同的意义。反应方案-1
反应方案-2
反应式中的化合物(II)至(XII)包括相应的盐。就这些盐而言，可以使用例如与化合物(I)的盐基本相同的盐。
其中L表示卤原子、烷磺酰基、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基的化合物(II)可以通过本身已知的方法制备，例如有机化学杂志，54卷，491页(1989)，57卷，3772页(1992)，和Bull.Chem.Soc.Jpn.，55卷，918页(1982)中记载的方法或与其类似的方法。
L所示的卤原子的例子包括例如氟、氯、溴和碘。L所示的烷磺酰基的例子包括，例如C1-5烷磺酰基(例如甲磺酰基和乙磺酰基)。L所示的烷磺酰氧基的例子包括，例如选择性卤代的C1-5烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和三氯甲磺酰氧基)。L所示的芳磺酰氧基的例子包括，例如选择性取代的苯磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基和苯磺酰氧基)。
化合物(V)可以通过本身已知的方法制备，例如有机化学杂志，55卷，1874页(1990)，美国化学会志，105卷，3992页(1983)，化学会志，Perkin.Trans.I，3399页(1988)，Liebigs.Ann.Chem.263页(1987)，有机金属，10卷，508页(1991)，药物化学杂志，8卷，53页(1965)，和美国专利5059609中记载的方法或与其类似的方法。
此外，当反应式中的化合物是可以购买到的化合物时，可以根据需要而直接使用购得的化合物。
可以通过将化合物(II)与式R2CH2COOR6〔其中R2和R6如上所定义〕所表示的酯衍生物在碱的存在下反应来制备化合物(III)〔其中R6表示烃基〕。R6所表示的“烃基”包括，例如上述“烃基”，并且，其中的低级烷基(例如C1-6烷基如甲基、乙基和异丙基)或选择性取代的苄基为优选。所述“选择性取代的苄基”可以在苄基的任何可能位置上选择性地带有1-3个取代基，例如卤原子或C1-3烷基，其具体的例子是苄基、对氯苄基和对甲基苄基。
相对于1mol化合物(II)，酯衍生物的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。碱的例子包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠，芳香胺如吡啶和二甲基吡啶，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环甲基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉，碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，金属氨化物如钠氨、二异丙氨基锂和六甲基二硅氮烷基锂，以及金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。相对于1mol化合物(II)，这些碱的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。使用反应惰性的溶剂有利于该反应的进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，酮如丙酮和甲乙酮以及砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为30分钟至48小时，优选30分钟至5小时。反应的温度范围通常为-20至200℃，优选-10至150℃。尽管可以将产物(III)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
化合物(IV)可以通过将化合物(III)的酯基用酸或碱进行水解而制得。酸水解可以用例如无机酸如盐酸和硫酸，Lewis酸如三氯化硼和三溴化硼，Lewis酸与硫醇或硫醚的复合物，以及有机酸如三氟乙酸和对甲苯磺酸来进行。碱水解可以用例如金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾，以及有机碱如三乙胺、咪唑和甲脒来进行。相对于1mol化合物(III)，上述酸或碱的用量为约0.5-10mol，优选约0.5-3.0mol。该反应在不含溶剂或存在对反应惰性的溶剂下进行较为有利。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，芳烃如苯和甲苯，饱和烃如环己烷和己烷，有机酸如甲酸和乙酸，醚如四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，酮如丙酮和甲乙酮以及砜如二甲亚砜，水或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为10分钟至60小时，优选10分钟至12小时。反应的温度范围通常为-10至200℃，优选0至120℃。尽管可以将产物(IV)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
化合物(V)通过将化合物(IV)进行环化来制备。所述环化反应可以通过本身已知的方法进行，例如加热的方法、使用酸性物质的方法、包括与卤化剂反应并随后在Lewis酸存在下进行环化的方法、以及与这些方法类似的方法。
加热条件下的环化反应最好在不含溶剂或存在对反应惰性的溶剂下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如高沸点的烃如1，2，3，4-四氢萘、高沸点的醚如二苯醚和二乙二醇二甲醚、以及它们适宜的混合溶剂。反应时间通常为10分钟至24小时，优选10分钟至10小时。反应的温度范围通常为100至300℃，优选100至200℃。
当使用酸性物质进行环化反应时，所述酸性物质包括，例如三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、盐酸、硫酸和多磷酸。相对于1mol化合物(IV)，所述酸性物质的用量为约0.5-100mol，优选约5.0-20mol。该反应最好在不含溶剂或存在对反应惰性的溶剂下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如芳烃如苯和甲苯，饱和烃如环己烷和己烷，醚如四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，酸酐如乙酸酐，砜如二甲亚砜或它们适宜的混合溶剂。反应时间通常为30分钟至12小时，优选30分钟至6小时。反应的温度范围通常为0至200℃，优选0至150℃。
当环化反应是通过将化合物(IV)与卤化剂反应并随后在Lewis酸存在下进行时，卤化剂的例子是亚硫酰卤如亚硫酰氯和亚硫酰溴，磷酰卤如磷酰氯和磷酰溴，卤化磷如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷和三溴化磷，草酰卤如草酰氯和光气。相对于1mol化合物(IV)，所述卤化剂的用量为约1.0-30mol，优选约1.0-10mol。该反应最好在不含溶剂或存在对反应惰性的溶剂下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如芳烃如苯和甲苯，饱和烃如环己烷和己烷，醚如四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，或它们适宜的混合溶剂。反应时间通常为10分钟至12小时，优选10分钟至5小时。反应的温度范围通常为-10至200℃，优如10至120℃。尽管可以将产物以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化，然后将其用Lewis酸处理。Lewis酸的例子包括，例如无水氯化铝、无水氯化锌和无水氯化铁。相对于1mol化合物(IV)，所述Lewis酸的用量为约0.1-20mol，优选约0.2-5.0mol。该反应最好在不含溶剂或存在对反应惰性的溶剂下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如芳烃如苯和甲苯，卤代烃如一氯苯、邻-二氯苯，1，2，4-三氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，或它们适宜的混合溶剂。反应时间通常为30分钟至12小时，优选30分钟至6小时。反应的温度范围通常为-10至200℃，优选-10至120℃。尽管可以将产物(V)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
化合物(VII)通过如下方法制得，即将乙腈用碱处理形成的负碳离子与化合物(V)反应生成化合物(VI)，然后将化合物(VI)进行脱水。化合物(VII)以单一的E-或Z-构型异构体的形式或E-和Z-异构体混合物的形式得到。相对于1mol化合物(V)，乙腈的用量为约1.0-3.0mol，优选约1.0-1.3mol。碱的例子包括碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，金属氨化物如钠氨、二异丙氨基锂和六甲基二硅氮烷基锂，以及金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。相对于1mol化合物(V)，这些碱的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-1.5mol。该反应优选用对反应惰性的溶剂进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为30分钟至48小时，优选30分钟至5小时。反应的温度范围通常为-78至100℃，优选-78至50℃。尽管可以将产物以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
用于脱水反应的催化剂的例子包括，酸催化剂如盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾、草酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸和三氟化硼醚复合物，碱催化剂如氢氧化钠、氢氧化钾，此外，还可以选择性地使用脱水剂例如N，N′-二环己基碳二亚胺；氧化铝、过氧化钠、三氯氧磷、亚硫酰氯和甲磺酰氯。该反应最好在不含溶剂或存在对反应惰性的溶剂下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，砜如二甲亚砜或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为30分钟至24小时，优选30分钟至5小时。反应的温度范围通常为0至200℃，优选0至150℃。
此外，还可以通过将用碱处理烷基磺酸二酯得到的磷酸酯负碳离子与化合物(V)反应得到化合物(VII)的单一E-异构体或Z-异构体或它们的混合物。烷基磺酸二酯的例子包括，例如氰甲基磷酸二乙酯。相对于1mol化合物(V)，烷基磷酸二酯的用量为约1.0-3.0mo1，优选约1.0-1.5mol。碱的例子包括，例如碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，金属氨化物如钠氨、二异丙氨基锂和六甲基二硅氮烷基锂，以及金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。相对于1mol化合物(V)，这些碱的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-1.5mol。该反应最好在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为1至50小时，优选1至10小时。反应的温度范围通常为-78至200℃，优选0至150℃。尽管可以将产物(VII)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
在化合物(VII)的侧链上的碳链延长可以根据常规的碳链延长反应来进行，例如包括将氰基在碱性或酸性条件下水解以得到羧基的反应；或将羧基转变为酯的形式，然后将酯还原得到醇，随后进行卤化和氰基化。
通过将化合物(VII)还原得到化合物(VIII)。在反应式中，X′表示从上述X所示的基团上脱除一个氢原子所形成的三价基团。所用的还原剂的例子包括，例如金属氢化物如氢化铝和二异丁基氢化铝；金属氢化物的复合物如氢化锂铝和硼氢化钠；或是例如氢化催化剂，包括阮内镍和阮内钴。还原剂的用量是，例如在使用金属氢化物的情况下，相对于1mol化合物(VII)为约1.0-10mol，优选约1.0-3.0mol；在使用金属氢化物复合物的情况下，相对于1mol化合物(VII)为约1.0-10mol，优选约1.0-3.0mol；在氢化的情况下，催化剂如阮内镍或阮内钴的用量相对于1mol化合物(VII)为约10-1000％重，优选约100-300％重。该反应最好在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，有机酸如甲酸和乙酸，或这些溶剂的适宜混合物。在使用阮内镍或阮内钴的情况下，还可以选择性地加入胺如氨以抑制副反应的发生。尽管反应时间可根据还原剂或催化剂的活性和用量而改变，但通常为1至100小时，优选1至50小时。反应的温度范围通常为0至120℃，优选20至80℃。在使用催化剂如阮内镍或阮内钴的情况下，氢气压力的范围从1至100kgf/cm2。尽管可以将产物(VIII)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
通过将化合物(VIII)用酸进行异构化来制备化合物(IX)。酸催化剂的例子包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和磷酸；有机酸如乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸；以及三氟化硼醚复合物。相对于1mol化合物(VIII)，这些酸催化剂的用量为约0.01-10mol，优选约0.01-5.0mol。该反应优选在不含溶剂或存在对反应惰性的溶剂下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，砜如二甲亚砜，水，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为1分钟至12小时，优选1分钟至2小时。反应的温度范围通常为-10至200℃，优选-10至100℃。尽管可以将产物(IX)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可随需要通过常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
通过将化合物(IX)与羧酸、其盐或其活泼衍生物反应来制备化合物(I)。羧酸的例子包括式R3-COOH[其中R3如上所定义]所示的化合物。羧酸活泼衍生物的例子包括酰卤(例如酰氯和酰溴)、酰胺(例如与吡唑、咪唑和苯并三唑形成的酰胺)、酸酐(例如C1-6脂肪酸酐如乙酸酐、丙酸酐和丁酸酐)、酰基叠氮、活泼酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、氰甲基酯、五氯苯酯、与N-羟基琥珀酰亚胺形成的酯、与1-羟基苯并三唑形成的酯、与6-氯-1-羟基苯并三唑形成的酯、以及与1-羟基-1H-2-吡啶酮形成的酯)、以及活泼硫酯(例如2-吡啶基硫酯和2-苯并噻唑硫酯)。或者，选择性地用羧酸或其盐代替活泼衍生物直接与化合物(IX)在足量缩合剂的存在下反应。缩合剂的例子包括N，N′-二取代的碳二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)，唑酰胺如N，N′-羰基二咪唑，脱水剂N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，磷酰氯和烷氧基乙炔，2-卤代吡啶盐如2-氯甲基吡啶氢碘酸盐和2-氟-1-甲基吡啶氢碘酸盐。在使用这些缩合剂的情况下，认为反应是通过羧酸的反应衍生物进行的。相对于1mol化合物(IX)，式R3-COOH(R3如上所定义)所示的羧酸或其活泼衍生物的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。该反应优选用对反应惰性的溶剂进行。尽管可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯和环己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。在使用酰卤作为羧酸活泼衍生物的情况下，反应可以在碱的存在下进行，以便从反应体系中除去释放出的卤化氢。就碱而言，可以使用无机碱如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠，芳香胺如吡啶和二甲基吡啶，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环甲基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉。相对于1mol化合物(IX)，碱的用量为约0.8-5mol，优选约1-3mol。反应时间随所用的反应试剂或溶剂而改变，通常为30分钟至24小时，优选30分钟至4小时。反应的温度范围通常为0至100℃，优选0至70℃。
还可以通过如下方法制备化合物(I)(尽管在反应体系中伴有异构化)，即，将式R3-COOH(R3如上所定义)所表示的羧酸或其活泼衍生物加入化合物(VIII)中，然后将该混合物在酸性条件下、于0至100℃、优选0至70℃的温度范围下搅拌5分钟至3小时、优选10分钟至1小时，然后通过加入上述碱将反应混合物进行酰化。相对于1mol化合物(VIII)，羧酸或其活泼衍生物的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。该反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。尽管可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯和环己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。由此制得的化合物(I)可以通过常规方法从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
当化合物(I)中的R4是烷基时，将化合物进行上述酰化反应，随后在碱的存在下用相应的烷基化试剂(例如烷基卤化物或醇的磺酸酯)进行烷基化反应。相对于1mol化合物(I)，烷基化试剂的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。碱的例子包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠，芳香胺如吡啶和二甲基吡啶，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环甲基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉，碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，金属氨化物如钠氨、二异丙氨基锂和六甲基二硅氮烷基锂，以及金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。相对于1mol化合物(I)，碱的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。该反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，砜如二甲亚砜，水或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为30分钟至48小时，优选30分钟至6小时。反应的温度范围通常为-20至200℃，优选-10至150℃。可以根据常规方法将产物(I)从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
当化合物(I)是脲类化合物时，该化合物通过将化合物(VIII)或化合物(IX)与异氰酸酯反应制得。关于异氰酸酯，可以使用例如式R3′N＝C＝O[其中R3′表示从上述R3除去NH所形成的基团]所表示的化合物或其盐。相对于1mol化合物(VIII)或(IX)，异氰酸酯的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。该反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为10分钟至24小时，优选10分钟至4小时。反应的温度范围通常为0至100℃，优选0至70℃。
通过将化合物(V)进行烷基化并随后用氢溴酸处理来制备化合物(X)。烷基化反应通过将化合物(V)与用惰性溶剂稀释的格氏试剂反应来进行，所述格氏试剂用环丙基溴和镁制得。用环丙基溴制备格氏试剂可以根据常规方法进行。相对于1mol环丙基溴，镁的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-1.5mol。该反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如芳烃如苯和甲苯，饱和烃如环己烷和己烷，醚如四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为10分钟至10小时，优选15分钟至3小时。反应的温度范围通常为0至150℃，优选40至80℃。进行该反应时，可以允许反应体系中存在少量的碘。将终止反应后形成的格氏试剂在室温下放置以使反应完全，然后蒸除溶剂或不蒸溶剂，加入溶剂将反应混合物稀释，随后滴加化合物(V)进行反应。相对于1mol格氏试剂，化合物(V)的用量为约0.4-3.0mol，优选约0.4-1.0mol。关于用于稀释的溶剂，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如芳烃如苯和甲苯，饱和烃如环己烷和己烷，卤代烃如氯甲苯，醚如四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。相对于格氏试剂，稀释所用溶剂的体积为约1.0-30倍，优选约1.0-15倍。反应时间通常为10分钟至10小时，优选15分钟至3小时。反应的温度范围通常为0至150℃，优选40至100℃。尽管可以将产物以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可以根据常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。相对于1mol化合物(V)，氢溴酸的用量为约1.0-30mol，优选约1.0-5.0mol。该反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，有机酸如甲酸和乙酸，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，砜如二甲亚砜，水或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为1-60小时，优选1-15小时。反应的温度范围通常为0至200℃，优选0至80℃。尽管可以将产物(X)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可以根据常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
通过将化合物(X)与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应制备化合物(XI)。相对于1mol化合物(X)，邻苯二甲酰亚胺钾盐的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-1.5mol。化合物(X)与邻苯二甲酰亚胺钾盐的缩合反应优选在不含溶剂或对反应惰性的溶剂存在下进行，随需要，还可以存在碱。碱的例子包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠，芳香胺如吡啶和二甲基吡啶，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、环甲基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉，碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，金属氨化物如钠氨、二异丙氨基锂和六甲基二硅氮烷基锂，以及金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。相对于1mol化合物(X)，这些碱的用量为约1.0-5.0mol，优选约1.0-2.0mol。溶剂的例子包括醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷，腈如乙腈和丙腈，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为30分钟至20小时，优选30分钟至8小时。反应的温度范围通常为0至150℃，优选20至100℃。尽管可以将产物(XI)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可以根据常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
通过将化合物(X)与氰基化合物反应制备化合物(XII)。所述氰基化合物是，例如氰化钠、氰化钾或它们的混合物。或者，在反应体系中将氰化氢与碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾反应来制备氰基化合物。相对于1mol化合物(X)，氰基化合物的用量为约0.8-10mol，优选约1.0-2.0mol。该取代反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和己烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷、氯苯和邻二氯苯，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。根据具体情况，反应可以用水和上述有机溶剂中任何不溶或几乎不溶于水的溶剂在相转移催化剂的存在下进行。关于相转移催化剂，可以使用例如季铵盐如四丁基溴化铵和苄基三乙基氯化铵，以及季鏻盐。相对于1mol化合物(X)，相转移催化剂的用量为约0.001-10mol，优选约0.005-0.5mol。反应时间通常为30分钟至20小时，优选30分钟至8小时。反应的温度范围通常为0至200℃，优选20至150℃。尽管可以随需要将产物(XII)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可以根据常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。
通过将化合物(XI)进行脱保护来制备化合物(IX)。相对于1mol化合物(XI)，通常使用约1.0-20mol，优选约1.0-5.0mol例如胺如甲胺和乙胺，肼类化合物如肼和苯肼，碱金属硫化物如硫化钠和硫化钾或无机酸如盐酸和硫酸。反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。就溶剂而言，可以使用任何不妨碍反应进行的溶剂，但优选例如醇如甲醇、乙醇和丙醇，醚如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和1，2-二甲氧基乙烷，烃类化合物如苯、甲苯、环己烷和已烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，砜如二甲亚砜，或这些溶剂的适宜混合物。反应时间通常为30分钟至12小时，优选30分钟至5小时。反应的温度范围通常为0至200℃，优选20至100℃。尽管可以随需要将产物(IX)以其反应混合物的状态或粗产物的形式用于随后的反应，但也可以根据常规方法将其从反应混合物中分离出来，并可以通过例如重结晶、蒸馏和色谱的方法将其纯化。此外，还可以根据从化合物(VII)制备化合物(VIII)的基本相同的方法，通过还原化合物(XII)的氰基来制备化合物(IX)。
当发生异构化时，可以通过常规的分离方法如提取、重结晶、蒸馏和色谱将上述化合物(VII)和(VIII)的构型异构体(E-、Z-化合物)分离和纯化，以得到纯净化合物。或者，根据Shin Jikken Kagaku Koza 14，251-253页(日本化学协会编)或Jikken Kagaku Koza 19第4版， 273-274页(日本化学协会编)中记载的方法和与这些方法类似的方法，通过加热、使用酸催化剂、过渡金属复合物、金属催化剂、自由基引发催化剂、光辐射或强碱催化剂使双键发生异构化，以得到相应的纯净异构体。
依据化合物(I)上取代基的类型，可以制得立体异构体，这些单独的立体异构体以及它们的混合物均包括在本发明内。
在上述反应步骤中，随需要，可以进行常规脱保护反应、酰化反应、烷基化、氢化、氧化、还原、碳链延长和取代基交换反应中的一种或其中两种或多种的组合来合成化合物(I)。这些反应根据例如“Shin JikkenKagaku Koza，14，15卷，日本化学协会编，昭-52，53年出版”中记载的方法进行。
在上述本发明的各反应中以及合成原料化合物的各反应中，在原料化合物带有氨基、羧基、羟基作为取代基的情况下，可以随需要将例如肽化学中常用的保护基引入这些基团，然后在根据需要在反应后脱除保护基得到目的化合物。
氨基保护基的例子包括甲酰基、C1-5烷基-羰基(例如乙酰基和丙酰基)、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基和乙氧羰基)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄羰基)、三苯甲游基、邻苯二甲酰基和N，N-二甲氨基亚甲基。这些基团可以选择性地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴和碘)和硝基取代。
羧基保护基的例子包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基)、苯基、三苯甲游基和硅烷基。这些基团可以选择性地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、甲酰基、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基和丁酰基)和硝基取代。
羟基保护基的例子包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄羰基)、四氢吡喃基、四氢呋喃基和硅烷基。这些基团可以选择性地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基和丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)和硝基取代。
为了脱除这些保护基，可以使用本身已知的方法或与其类似的方法，例如使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵和乙酸钯的方法，以及还原的方法。
可以通过常规方法如溶剂提取、调节pH、相转移、结晶、重结晶和色谱将本发明的化合物(I)分离和纯化。此外，尽管可以通过与上述基本相同的常规方法将用于制备本发明化合物(I)的原料化合物或其盐分离和纯化，但也可以选择性地将这些化合物以未经分离的反应混合物的形式用于随后的反应步骤中。
当通过上述反应以游离的形式得到目的化合物时，可以选择性的通过常规方法将其转变为相应的盐，当目的化合物是以盐的形式得到时，也可以选择性的通过常规方法将其转变成游离形式或任何其它的盐。可以将由此制得的化合物(I)从反应混合物中分离出来并通过常规方法如相转移、浓缩、溶剂提取、分馏、结晶、重结晶和色谱将其纯化。
当化合物(I)以例如构型异构体、非对映体或构象异构体存在时，可以随需要分别通过上述分离和纯化方法将其分离。当化合物(I)是光学活性化合物时，可以通过常规的光学拆分方法将其拆分为d-异构体和1-异构体。
本发明的化合物(I)或化合物(Ia)对褪黑激素受体表现出高亲和力，毒性和不利的副反应较少，从而可用作药物。
本发明的化合物(I)或化合物(Ia)可以在哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴和人)中起到褪黑激素激动剂或拮抗剂的作用，因此可用于生产对褪黑激素受体有亲和力的组合物，尤其是作为褪黑激素受体激动剂的组合物，从而可以将其用于治疗疾病，包括可能受褪黑激素影响的节律障碍，例如睡眠-清醒节律障碍、时差、倒班综合征、季节性忧郁症、生殖和神经分泌疾病、老年性痴呆症、阿耳茨海默氏病、伴随衰老的各种疾病(例如延缓衰老)、脑循环疾病、紧张、癫痫、惊厥、焦虑、抑郁、帕金森氏症、高血压、青光眼、癌症、失眠和糖尿病，并对免疫调节、nootropic、精神稳定性或排卵控制(例如节育)有效。可将本发明的化合物(I)或化合物(Ia)用作例如昼夜节律调节剂，优选用作睡眠障碍的治疗剂(例如催眠药)、睡眠-清醒节律调节剂(包括睡眠-清醒节律调节作用)、或时区改变综合症，即所谓时差的治疗剂。
本发明的化合物(I)和化合物(Ia)的毒性较低，可以安全地口服或非口服(例如局部、直肠或静脉内)给药，或可作为根据已知方法与可药用载体混合的药物组合物，例如片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、粉末制剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)液体制剂、可注射制剂、栓剂、缓释制剂、膏剂和口香糖。本发明药物制剂中化合物(I)或化合物(Ia)的含量取决于例如制剂的类型、给药方法和载体。其含量通常从制剂总重量的约0.01至近100％重。剂量取决于例如治疗对象、给药途径和疾病的类型，当以口服的形式每日一次或多次向例如患有睡眠障碍的成年患者进行给药时，给药量从约0.1至约20mg有效成分(即化合物(I)或化合物(Ia))/kg体重，优选约0.2至约10mg/kg体重，更优选0.5至约10mg/kg体重。可以随需要将该化合物与任何其它有效成分(例如苯二氮类药物如苯并二氮类化合物包括三唑苯二氮、安定、三唑安定和三唑氮；昼夜节律调节剂，例如脂肪酸衍生物如布酰胺或其盐；催眠物质如顺-9，10-十八烯酰胺)一起使用。可以根据已知方法将上述其它有效成分与化合物(I)或化合物(Ia)混合，并将该混合物选择性地以药物组合物的形式〔例如片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、液体制剂、可注射制剂、栓剂和缓释制剂〕一同使用。
关于本发明制剂所用的可药用载体，可以提到的是制备药物组合物时常用的各种有机或无机载体，例如，固体制剂中的赋性剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；以及溶剂、加溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和润肤剂。此外，根据需要，还可以使用常规添加剂如防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、吸附剂和湿润剂。
关于赋性剂，可以提到的是，例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素和挥发性硅酸酐。
关于润滑剂，可以提到的是，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态氧化硅。
关于粘合剂，可以提到的是，例如结晶纤维素、糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠。
关于崩解剂，可以提到的是，例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和L-羟丙基纤维素。
关于溶剂，可以提到的是，例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油和橄榄油。
关于加溶剂，可以提到的是，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
关于悬浮剂，可以提到的是，例如表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯胺(benzalconiumchloride)、氯苄乙胺(benzatonium chloride)和单硬脂酸甘油酯；以及亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
关于等渗剂，可以提到是，例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。
关于缓冲剂，可以提到的是，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。
关于润肤剂，可以提到的是，例如苄醇。
关于防腐剂，可以提到的是，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
关于抗氧剂，可以提到的是，例如亚硫酸盐、抗坏血酸和α-维生素E。
本发明的最佳实施方式实施例通过以下参考实施例、研究实施例和实验实施例对本发明进行更详细的描述，但它们仅仅是实施例，而并非想要对本发明的范围进行限定，并且可以对它们进行不超出本发明范围的修饰。以下参考实施例、配方例和研究实施例中的“室温”通常是指10℃-35℃。除非另有说明，“％”是指重量％。
说明书中使用的其它缩写具有下述意义。
s单峰d两重峰t三重峰q四重峰m多重峰br宽峰J偶合常数Hz赫兹CDCl3氘代氯仿d6-DMSO(二甲亚砜)-d6NMR质子核磁共振参考实施例1(E)-(6-甲氧基-2-苯基二氢化茚-1-亚基)乙腈氮气氛围下，于-78℃向1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.19g，13.6mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中逐渐滴加正丁基锂的己烷溶液(1.56M，8.72ml，13.6mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后向其中滴加乙腈(0.65ml，12.4mmol)。将混合物继续搅拌20分钟，向其中滴加6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢-1-茚酮(2.70g，11.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，将混合物搅拌1小时。将反应混合物的温度逐渐升至室温，向其中倒入水，将有机物用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，随后减压蒸除溶剂。将残余物溶于甲苯(100ml)，向其中加入10-樟脑-磺酸(0.5g)。将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将所得残余物重结晶得到标题化合物(产量0.47g，产率16％)。m.p.112-114℃(用乙酸乙酯/异丙醚重结晶)。NMR(CDCl3)δ3.03(1H，d，J＝17Hz)，3.59(1H，dd，J＝8.2&17Hz)，3.86(3H，s)，4.49(1H，dd，J＝8.2Hz)，5.69(1H，d，J＝2.6Hz)，6.95-7.32(8H，m).参考实施例22-(5-甲氧基-2-苯基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐向(E)-(6-甲氧基-2-苯基二氢化茚-1-亚基)乙腈(0.45g，1.72mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入饱和氨/乙醇溶液(10ml)和阮内钴(0.3g)。将该混合物在室温和氢气氛围下(5kgf/cm2)搅拌10小时。滤除阮内钴，然后减压蒸除溶剂得到2-(6-甲氧基-2-苯基二氢化茚-1-亚基)乙胺，将其溶于氯化氢/乙醇溶液。减压蒸除溶剂得到标题化合物(0.3g，产率58％)。该化合物不经纯化即可用于随后的反应。参考实施例34-(3-溴丙基)-1，2-二氢-6-甲氧基萘冰冷却及氩气氛围下，向镁(2.9g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中逐渐滴加溴代环丙烷(14.4g，119mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，向其中滴加7-甲氧基-1-四氢萘酮(15g，85.1mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，将其加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，向其中倒入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸(100ml)，向其中加入20％氢溴酸(75ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)的方法纯化得到标题化合物(20g，产率84％，油状物)。NMR(CDCl3)δ2.00-2.15(2H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.55-2.70(4H，m)，3.45(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80(3H，s)，5.94(1H，t，J＝4.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝2.6&8.1Hz)，6.83(1H，d，J＝2.6Hz)，6.07(1H，d，J＝8.1Hz).C14H17BrO的元素分析计算值C，59.80； H，6.09。实测值C，59.77； H，6.32。参考实施例42-[3-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丙基]异吲哚-1，3-二酮将4-(3-溴丙基)-1，2-二氢-6-甲氧基萘(10g，35.6mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(7.9g，42.7mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中于100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，向其中倒入水，然后用乙酸乙酯提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝2∶8)的方法纯化得到标题化合物(11.8g，产率95％，油状物)。NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.12-2.27(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.7Hz)，2.63(2H，t，J＝7.7Hz)，3.70-3.93(5H，m)，5.92(1H，t，J＝4.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.6&8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝2.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.90(4H，m).C22H21NO3的元素分析计算值C，76.06；H，6.09；N，4.03。实测值C，76.23；H，6.23；N，3.99。参考实施例53-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丙胺将2-[3-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丙基]异吲哚-1，3-二酮(11.8g，34.0mmol)和一水合肼(5.1g，0.1mol)的混合物在乙醇(150ml)中加热回流1小时。将反应混合物用冰冷却，然后滤出形成的不溶物。将滤液减压浓缩得到标题化合物(5.7g，产率77％，油状物)。该化合物不经纯化即可用于随后的反应。NMR(CDCl3)δ1.68(2H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.46(2H，t，J＝7.5Hz)，2.60-2.80(4H，m)，3.80(3H，s)，5.89(1H，t，J＝4.4Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.4&8.2Hz)，6.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，NH2的2H太宽无法辨认。参考实施例64-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丁腈室温下，将4-(3-溴丙基)-1，2-二氢-6-甲氧基萘(10g，35.6mmol)和氰化钠(1.92g，39.1mmol)的混合物在二甲亚砜(20ml)中搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)的方法纯化得到标题化合物(7.5g，产率93％，油状物)。NMR(CDCl3)δ1.80-1.98(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.0Hz)，2.50-2.75(4H，m)，3.80(3H，s)，5.95(1H，t，J＝4.6Hz)，6.70(2H，dd，J＝2.6&8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz).C15H17NO的元素分析计算值C，79.26；H，7.54；N，6.16。实测值C，79.23；H，7.66；N，6.36。参考实施例74-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丁胺按照与参考实施例2基本相同的方法，用4-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丁腈制得标题化合物(产率90％，油状物)。NMR(d6-DMSO)δ1.30-1.60(4H，m)，2.05-2.67(10H，m)，3.73(3H，s)，5.87(1H，t，J＝4.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0&8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz).参考实施例8(E)-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈用冰冷却下，向60％氢化钠(2.71g，67.9mmol)的四氢呋喃(150ml)悬浮液中滴加氰甲基膦酸二乙酯(11.5g，64.8mmol)。将该混合物搅拌15分钟。向反应混合物中滴加6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮(10.0g，61.7mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，将其倒入水中，用乙酸乙酯提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝2∶8)的方法纯化，随后用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物(6.00g，产率53％)，m.p.95-96℃(乙酸乙酯/己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ3.01-3.18(4H，m)，3.83(3H，s)，5.61(1H，t，J＝2.4Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz).参考实施例9(E)-2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺向(E)-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈(1.60g，8.64mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入2M氨/甲醇溶液(40ml)和阮内钴(1.6g)。将反应混合物在氢气氛围下(4kgf/cm2)于40℃搅拌32小时，然后在70℃继续搅拌8小时。滤除阮内钴，然后蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1-氯仿∶甲醇∶三乙胺＝90∶8∶2)的方法纯化得到标题化合物(1.40g，产率86％，油状物)。NMR(CDCl3)δ2.70-2.80(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，3.48(2H，d，J＝6.6Hz)，3.81(3H，s)，5.91-6.01(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.4&8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，NH2的2H太宽无法辨认。参考实施例103-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸10℃下，向3-(4-甲氧基苯基)丙酸(4.0g，22.2mmol)的乙酸(20ml)溶液中逐渐滴加溴(3.9g，24.4mmol)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。将提取液依次用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物用己烷洗涤得到标题化合物(产量5.0g，87％)。m.p.94-96％NMR(CDCl3)δ2.64(2H，t，J＝7.8Hz)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，3.87(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，9.15(1H，br s).C10H11BrO3的元素分析计算值C，46.36；H，4.28。实测值C，46.66；H，4.21。参考实施例115-溴-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮将3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸(5.0g，19.3mmol)和亚硫酰氯(10ml)回流1小时。将反应混合物减压浓缩以除去过量的亚硫酰氯并将残余物溶于1，2-二氯乙烷(50ml)。冰浴冷却下，用10分钟的时间向该溶液中加入氯化铝(2.8g，20.8mmol)并将该混合物在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯提取。将提取液依次用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物用己烷洗涤得到标题化合物(产量4.3g，92％)。m.p.149-151℃NMR(CDCl3)δ2.63-2.71(2H，m)，3.02-3.15(2H，m)，3.93(3H，s)，7.19(1H，s)，7.70(1H，s).C10H9BrO2的元素分析计算值C，49.82； H，3.76；Br，33.14。实测值C，49.77； H，3.71；Br，32.95。参考实施例12(E)-(5-溴-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈重复参考实施例8的方法，用5-溴-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和氰甲基膦酸二乙酯制得标题化合物(产率75％)。m.p.180-182℃NMR(CDCl3)δ3.00-3.18(4H，m)，3.92(3H，s)，5.63(1H，t，J＝2.4Hz)，6.94(1H，s)，7.56(1H，s).C12H10BrNO的元素分析计算值C，54.57；H，3.82；N，5.30；Br，30.25。实测值C，54.40；H，3.96；N，5.15；Br，30.10。参考实施例13(E)-2-(5-溴-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺按照与参考实施例9相同的方式，用(E)-(5-溴-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈制得标题化合物(产率95％，油状物)。NMR(CDCl3)δ2.70-2.80(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.47(2H，d，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，5.98(1H，m)，6.95(1H，s)，7.41(1H，s).参考实施例142-(6-溴-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐将(E)-2-(5-溴-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺(5.0g，18.6mmol)溶于饱和HCl/乙醇(200ml)并将该溶液回流2小时。冷却后，减压蒸除溶剂，将得到的晶体用乙醚洗涤得到标题化合物(产量4.61g，81％)。m.p.244-247℃(乙醇重结晶)NMR(d6-DMSO)δ2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00-3.15(2H，m)，3.31(2H，s)，3.92(3H，s)，6.46(1H，s)，7.24(1H，s)，7.65(1H，s)，8.16(2H，br s).参考实施例152-亚苄基-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮将6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮(10g，61.2mmol)、苯甲醛(7.85g，74.0mmol)、哌啶(1.05g，12.3mmol)和乙酸(4.4g，74.0mmol)在甲苯(150ml)中回流3小时。将反应混合物冷却至室温后，减压蒸除溶剂。残余物用水稀释并用乙酸乙酯提取。将提取液依次用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将得到的晶体用乙醚洗涤得到标题化合物(产量2.3g，80％)。m.p.131-133℃.NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，3.99(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝2.6Hz，8.1Hz)，7.36(1H，d，J＝2.6Hz)，7.37-7.72(7H，m).参考实施例162-苄基-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮向2-亚苄基-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮(12.25g，48.9mmol)的乙醇(500ml)溶液中加入10％含水钯炭(1.5g)并在常温和常压的氢气流下进行催化还原反应。滤除钯炭并将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶8)得到标题化合物(产量11.26g，92％，油状物)。NMR(CDCl3)δ2.60-3.20(4H，m)，3.39(1H，dd，J＝3.8Hz，13.9Hz)，3.84(3H，s)，7.12-7.39(8H，m).参考实施例17(E)-(2-苄基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈按照与参考实施例1相同的方式，用2-苄基-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和乙腈制得标题化合物(产率76％)。该化合物不经纯化直接用于下一步反应。参考实施例18(E)-2-(2-苄基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺按照与参考实施例9相同的方式，用(E)-(2-苄基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈制得标题化合物(产率69％，油状物)。NMR(d6-DMSO)δ2.32-3.30(9H，m)，3.76(3H，s)，5.97(1H，t，J＝6.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.4Hz，8.2Hz)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08-7.40(6H，m).参考实施例192-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐重复参考实施例14的方法，用(E)-2-(2-苄基-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺制得标题化合物(产率74％)。m.p.217-219℃(乙醇重结晶)NMR(d6-DMSO)δ2.96(4H，br s)，3.15(2H，s)，3.79(3H，s)，3.82(2H，s)，6.68(1H，dd，J＝2.2Hz，8.1Hz)，7.06(1H，d，J＝2.2Hz)，7.15-7.40(6H，m)，8.13(2H，brs).参考实施例20(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯用冰冷却下，向60％氢化钠(5.7g，154mmol)和四氢呋喃(150ml)悬浮液中滴加膦酰乙酸(phosphonoacetate)三乙酯(34.6g，154mmol)并将该混合物搅拌约20分钟直至氢气停止溢出并且反应混合物变成均相。向反应混合物中滴加3-氟-4-甲氧基苯甲醛(19.8g，128mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。将提取液依次用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)得到标题化合物(产量28.8g，定量)。m.p.39-41℃NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，6.96(1H，t，J＝8.6Hz)，7.21-7.33(2H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz).C12H13FO3的元素分析计算值C，64.28；H，5.84；F，8.47。实测值C，64.33；H，5.74；F，8.32。参考实施例213-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯按照与参考实施例16相同的方式，用(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯制得标题化合物(定量；油状物)。NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2H，t，J＝7.5Hz)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，3.87(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，6.82-6.98(3H，m).参考实施例223-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(29.1g，129mmol)的乙醇(50ml)-水(50ml)溶液中加入氢氧化钾(9.4g，167mmol)并将该混合物在80℃搅拌1小时。冷却后，将反应混合物倒入稀盐酸中，过滤回收形成的晶体并用乙醚洗涤得到标题化合物(产量24.4g，96％)。m.p.116-119℃NMR(CDCl3)δ2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝7.5Hz)，3.87(3H，s)，6.80-7.00(3H，m).C10H11FO3的元素分析计算值C，60.60；H，5.59。实测值C，60.49；H，5.43。参考实施例235-氟-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮按照与参考实施例11相同的方式，用3-(3-氟-4-甲氧基基)丙酸制得标题化合物(产率94％)。m.p.152-154℃NMR(CDCl3)δ2.70(2H，t，J＝5.5Hz)，3.07(2H，t，J＝5.5Hz)，3.91(3H，s)，7.17(1H，d，J＝10.3Hz)，7.29(1H，d，J＝10.3Hz).C10H9FO2的元素分析计算值C，66.66；H，5.03。实测值C，66.85；H，4.97。参考实施例24(E)-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈按照与参考实施例8相同的方式，用5-氟-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮和氰甲基膦酸二乙酯制得标题化合物(产率73％)。m.p.197-199℃NMR(CDCl3)δ3.00-3.19(4H，m)，3.91(3H，s)，5.52(1H，brs)，6.99-7.10(2H，m).参考实施例25(E)-2-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺按照与参考实施例9相同的方式，用(E)-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙腈制得标题化合物(产率85％；油状物)。参考实施例262-(6-氟-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐按照与参考实施例19相同的方式，用(E)-2-(5-氟-6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺制得标题化合物(产率71％)。m.p.207-210℃NMR(d6-DMSO)δ2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，3.00-3.17(2H，m)，3.29(2H，s)，3.90(3H，s)，6.40(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝11.1Hz)，8.15(2H，brs).研究实施例12，2，2-三氟-N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺用冰冷却下，向2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐(0.2g，0.67mmol)和三乙胺(0.34g，3.33mmo1)在四氢呋喃(2ml)氯仿(2ml)混合物的溶液中逐渐滴加三氟乙酸酐(0.28g，1.33mmol)。将该混合物搅拌20分钟，然后将反应混合物倒入水中，随后用乙酸乙酯提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)的方法纯化得到标题化合物(0.22g，产率92％)，m.p.138-139℃(乙酸乙酯/己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，3.61(2H，q，J＝7.2Hz)，3.71(2H，s)，3.88(3H，s)，6.29(1H，br s)，6.81(1H，dd，J＝2.2&8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(5H，s).C20H18F3NO2的元素分析计算值C，66.48；H，5.02；N，3.88。实测值C，66.23；H，4.90；N，3.65。研究实施例22，2，2-三氟-N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺用冰冷却下，向(E)-2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺(0.4g，2.11mmol)、三氟乙酸酐(0.53g，2.53mmol)和三氟乙酸(0.48g，4.22mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中逐渐滴加三乙胺(0.85g，8.44mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物倒入水中。用氯仿提取有机物。将提取液用饱和盐水和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，随后减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝15∶85)的方法纯化，随后用异丙醚/己烷重结晶得到标题化合物(产量0.20g，33％)，m.p.87-88℃(异丙醚/己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ2.84(2H，dt，J＝1.2&6.6Hz)，3.32(2H，d，J＝6.6Hz)，3.70(2H，q，J＝6.6Hz)，3.85(3H，s)，6.33(1H，br s)，6.40(1H，br s)，6.80(1H，dd，J＝2.2&8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝2.2Hz)，7.36(1H，d，J＝8.2Hz).C14H14F3NO2的元素分析计算值C，58.95；H，4.95；N，4.91。实测值C，58.89；H，4.94；N，5.08。研究实施例32，2，2-三氟-N-[3-(7-甲氧基-3，4-二氢基-1-基)丙基]乙酰胺按照与研究实施例1基本相同的方式，用3-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丙胺与三氟乙酸酐反应制得标题化合物(产率87％，油状物)。NMR(CDCl3)δ1.84(2H，m)，2.16-2.30(2H，m)，2.50(2H，t，J＝6.8Hz)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.40(2H，q，J＝6.6Hz)，3.80(3H，s)，5.91(1H，t，J＝4.6Hz)，6.35(1H，br s)，6.70(1H，dd，J＝2.8&8.2Hz)，6.77(1H，d，J＝2.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz).C16H18F3NO2的元素分析计算值C，61.34；H，5.79；N，4.47；F，18.1 9。实测值C，61.22；H，5.77；N，4.63；F，18.22。研究实施例4N-[3-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丙基]乙酰胺按照与研究实施例1基本相同的方式，将3-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丙胺与乙酰氯反应制得标题化合物(产率90％，油状物)。NMR(CDCl3)δ1.75(2H，m)，1.95(3H，s)，2.13-2.30(2H，m)，2.46(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(2H，t，J＝7.9Hz)，3.29(2H，q，J＝6.5Hz)，3.80(3H，s)，5.50(1H，br s)，5.89(1H，t，J＝4.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝2.2&8.1Hz)，6.79(1H，d，J＝2.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz).C16H21NO2的元素分析计算值C，74.10；H，8.16；N，5.40。实测值C，74.23；H，8.21；N，5.33。研究实施例5N-[4-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丁基]乙酰胺按照与研究实施例1基本相同的方式，将4-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丁胺与乙酰氯反应制得标题化合物(产率95％)，m.p.79-81℃(乙酸乙酯/己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ1.49-1.62(4H，m)，1.95(3H，s)，2.14-2.30(2H，m)，2.36-2.50(2H，m)，2.66(2H，t，J＝8.1Hz)，3.20-3.33(2H，m)，3.80(3H，s)，5.44(1H，br s)，5.87(1H，t，J＝4.4Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.4&8.2Hz)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz).C17H23NO2的元素分析计算值C，74.69；H，8.48；N，5.12。实测值C，74.66；H，8.30；N，5.01。研究实施例62，2，2-三氟-N-[4-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丁基]乙酰胺按照与研究实施例1基本相同的方式，用4-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1-基)丁胺和三氟乙酸酐制得标题化合物(产率97％；油状物)。NMR(CDCl3)δ1.40-1.70(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.38-2.55(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.30-3.42(2H，m)，3.80(3H，s)，5.87(1H，t，J＝4.6Hz)，6.27(1H，br s)，6.69(1H，dd，J＝2.6Hz，8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝2.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz).C17H20F3NO2的元素分析计算值C，62.38；H，6.16；N，4.28；F，17.41。实测值C，61.98；H，6.14；N，4.14；F，17.45。研究实施例7N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺冰浴冷却下，向(E)-2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺(7 36mg，3.89mmol)和三乙胺(0.59g，5.84mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中逐渐滴加乙酰氯(0.37g，4.70mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。将提取液依次用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸镁干燥。最后减压蒸除溶剂得到(E)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]乙酰胺(产量1.0g，90％)。
将得到的(E)-N-[2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙基]乙酰胺(1.0g，4.32mmol)溶于三氟乙酸(6ml)-四氢呋喃(6ml)并将该溶液回流1.5小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。将提取液依次用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-甲醇＝96∶4)得到标题化合物(产量0.9g，90％)。NMR(CDCl3)δ1.96(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，3.30(2H，s)，3.60(2H，q，J＝6.4Hz)，3.85(3H，s)，5.68(1H，brs)，6.31(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝2.4Hz，8.0Hz)，6.94(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz).研究实施例82，2，2-三氟-N-[2-(6-溴-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺用冰冷却下，向2-(6-溴-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐(1.2g，3.94mmol)和三乙胺(1.2g，11.8mmol)在四氢呋喃(20ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.99g，4.73mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。将提取液依次用饱和盐水和水洗涤并用无水硫酸镁干燥，随后减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-己烷＝15∶85)并用乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物(产量1.06g，74％)。m.p.126-129℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ2.80-2.91(2H，m)，3.32(2H，s)，3.70(2H，q，J＝6.9Hz)，3.95(3H，s)，6.33(1H，s)，6.46(1H，br s)，6.95(1H，s)，7.63(1H，s).C14H13BrF3NO2的元素分析计算值C，46.18；H，3.60；N，3.85；Br，21.94；F，15.65。实测值C，46.06；H，3.49；N，3.75；Br，21.78；F，15.58。研究实施例9N-[2-(6-溴-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(6-溴-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和乙酰氯制得标题化合物(产率83％)。m.p.146-148℃(乙酸乙酯重结晶)。NMR(CDCl3)δ1.97(3H，s)，2.71-2.84(2H，m)，3.27-3.34(2H，m)，3.58(2H，q，J＝7.0Hz)，3.95(3H，s)，5.62(1H，brs)，6.31(1H，t，J＝1.7Hz)，6.99(1H，s)，7.61(1H，s).C14H16BrNO2的元素分析计算值C，54.21；H，5.20；N，4.52；Br，25.76。实测值C，54.16；H，5.23；N，4.67；Br，25.77。研究实施例10N-[2-(6-溴-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(6-溴-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和丙酰氯制得标题化合物(产率95％)。m.p.106-109℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.6Hz)，2.19(2H，q，J＝7.6Hz)，2.77(2H，dt，J＝1.4Hz，7.0Hz)，3.29(2H，d，J＝1.8Hz)，3.60(2H，q，J＝6.9Hz)，3.95(3H，s)，5.60(1H，br s)，6.31(1H，s)，6.98(1H，s)，7.61(1H，s).C15H18BrNO2的元素分析计算值C，55.57；H，5.60；N，4.32；Br，24.65。实测值C，55.55；H，5.68；N，4.07；Br，24.78。研究实施例112，2，2-三氟-N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和三氟乙酸酐制得标题化合物(产率95％)。m.p.126-128℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ2.93(2H，t，J＝7.1Hz)，3.23(2H，s)，3.60(2H，q，J＝7.1Hz)，3.80(2H，s)，3.85(3H，s)，6.45(1H，brs)，6.72(1H，dd，J＝2.4Hz，8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12-7.37(6H，m).C21H20F3NO2的元素分析计算值C，67.19；H，5.37；N，3.73。实测值C，67.22；H，5.35；N，3.45。研究实施例12N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和乙酰氯制得标题化合物(产率94％)。m.p.133-135℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ1.87(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，3.22(2H，s)，3.50(2H，q，J＝6.6Hz)，3.82(2H，s)，3.84(3H，s)，5.52(1H，brs)，6.70(1H，dd，J＝2.2Hz，8.1Hz)，6.94(1H，d，J＝2.2Hz)，7.12-7.34(6H，m).C21H23NO2的元素分析计算值C，78.47；H，7.21；N，4.36。实测值C，78.30；H，7.04；N，4.32。研究实施例13N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和丙酰氯制得标题化合物(产率98％)。m.p.149-151℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，2.10(2H，q，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，s)，3.51(2H，q，J＝7.0Hz)，3.82(2H，s)，3.84(3H，s)，5.52(1H，br s)，6.70(1H，dd，J＝2.4Hz，8.1Hz)，6.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13-7.39(6H，m).C22H26NO2的元素分析计算值C，78.77；H，7.51；N，4.1 8。实测值C，78.79；H，7.46；N，4.29。研究实施例14N-[2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丁酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(2-苄基-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和丁酰氯制得标题化合物(产率97％)。m.p.127-129℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.70(2H，m)，2.04(2H，t，J＝7.5Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，s)，3.51(2H，q，J＝7.0Hz)，3.82(2H，s)，3.85(3H，s)，5.51(1H，brs)，6.70(1H，dd，J＝2.4Hz，8.1Hz)，6.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12-7.35(6H，m).C23H27NO2的元素分析计算值C，79.05；H，7.79；N，4.01。实测值C，78.93；H，7.83；N，3.93。研究实施例15N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺用(E)-2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺重复参考实施例14的方法制得2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐。然后，按照与实施例8相同的方式，用所述2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和丙酰氯制得标题化合物(产率86％)。m.p.61-63℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.18(2H，q，J＝7.5Hz)，2.76(2H，dt，J＝1.4Hz，6.6Hz)，3.30(2H，d，J＝1.8Hz)，3.61(2H，q，J＝6.6Hz)，3.85(3H，s)，5.55(1H，br s)，6.31(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝2.2Hz，8.1Hz)，6.93(1H，d，J＝2.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz).C15H18NO2的元素分析计算值C，73.44；H，7.81；N，5.71。实测值C，73.24；H，7.74；N，5.85。研究实施例16N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丁酰胺按照与实施例15相同的方式，用2-(6-甲氧基二氢化茚-1-亚基)乙胺(盐酸盐)和丁酰氯制得标题化合物(产率65％)。m.p.64-67℃NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.74(2H，m)，2.13(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.30(1H，br s)，3.61(2H，q，J＝6.4Hz)，5.55(1H，br s)，6.31(1H，br s)，6.78(1H，dd，J＝2.4Hz，8.1Hz)，6.93(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz).C16H21NO2的元素分析计算值C，74.10；H，8.16；N，5.40。实测值C，74.31；H，8.04；N，5.42。研究实施例17N-[2-(6-氟-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(6-氟-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和丙酰氯制得标题化合物(产率83％)。m.p.140-143℃(乙酸乙酯重结晶)。NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，2.19(2H，q，J＝7.5Hz)，2.76(2H，dt，J＝1.5Hz，7.0Hz)，3.29(2H，d，J＝1.8Hz)，3.60(2H，q，J＝7.0Hz)，3.94(3H，s)，5.59(1H，br s)，6.26(1H，br s)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝10.6Hz).C15H18FNO2的元素分析计算值C，68.42；H，6.89；N，5.32。实测值C，68.64；H，6.84；N，5.25。研究实施例18N-[2-(6-氟-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丁酰胺按照与实施例8相同的方式，用2-(6-氟-5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙胺盐酸盐和丁酰氯制得标题化合物(产率80％)。m.p.90-92℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65(2H，m)，2.14(2H，t，J＝7.5Hz)，2.75(2H，dt，J＝1.5Hz，7.0Hz)，3.29(2H，br s)，3.60(2H，q，J＝6.6Hz)，3.94(3H，s)，5.60(1H，br s)，6.26(1H，br s)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝11.0Hz).C16H20FNO2的元素分析计算值C，69.29；H，7.27；N，5.05。实测值C，69.19；H，7.26；N，5.16。
在表1中列出了研究实施例1-18所得化合物的结构式。
表1
研究实RaR2R3mn施例号1H C6H5CF3212H H CF3213H H CF3324H H CH3325H H CH3426H H CF3427H H CH3218BrH CF3219BrH CH32110BrH C2H52111H 苄基 CF32112H 苄基 CH32113H 苄基 C2H52114H 苄基 C3H72115H H C2H52116H H C3H72117F H C2H52118F H C3H721配方例1(1)研究实施例1所得化合物 10.0g(2)乳糖 60.0g(3)玉米淀粉 35.0g(4)明胶 3.0g(5)硬脂酸镁 2.0g将10.0g研究实施例1所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉的混合物用30ml 10％重的明胶水溶液(含明胶3.0g)通过1目的筛网造粒。将颗粒状产物在40℃下干燥，将其再次过筛。将所得颗粒与2.0g硬脂酸镁混合，然后将混合物压片。将得到的片芯用含有蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的含水悬浮液进行糖包衣。将包衣片用蜂蜡抛光制得1000片片剂。配方例2(1)研究实施例1所得化合物 10.0g(2)乳糖 70.0g(3)玉米淀粉 50.0g(4)可溶性淀粉 7.0g(5)硬脂酸镁 3.0g用70ml可溶性淀粉的水溶液(含7.0g可溶性淀粉)、10.0g研究实施例1所得化合物和3.0g硬脂酸镁造粒并干燥，随后与70.0g乳糖和50.0g玉米淀粉混合。将混合物压片制得1000片片剂。实验实施例1抑制2-[125I]碘代褪黑激素结合的作用将7日龄小鸡(白来亨鸡)的前脑于冰冷的试验缓冲液(50mMTris-HCl，pH7.7，25℃)中匀浆，然后以44000xg离心10分钟，得到沉积物。用相同的缓冲液将沉积物洗涤一次，再用试验缓冲液匀浆以使蛋白质浓度为0.3-0.4mg/ml。用匀浆物作为膜样品。在试管中，将膜样品和配体(80pM 2-[125I]碘代褪黑激素，约100000dpm)混合以得到0.5ml的总体积。将混合物在25℃保温90分钟，向其中加入3ml冰冷的试验缓冲液，随后立即在Whatman GF/B上真空过滤，并将其用冰冷的试验缓冲液洗涤两次，每次3ml。用γ计数器确定滤纸上的放射性。通过减去非特异性结合来计算特异性结合，非特异性结合是在存在10μM褪黑激素的条件下测定的。通过对数概率分析来确定50％抑制浓度(IC50)。表2抑制2-[125I]碘代褪黑激素的作用研究实施例号 IC50(nM)1 0.087从表2中所列的结果，可以认为本发明的化合物(I)和化合物(Ia)对褪黑激素受体有极好的结合亲和力，特别是褪黑激素受体激动剂活性。
工业实用性由于本发明的化合物(I)和化合物(Ia)对褪黑激素受体有极好的结合亲和力，因此它们可在临床上提供用于活体中与褪黑激素作用有关之疾病的有用的预防和治疗剂。此外本发明的化合物(I)和化合物(Ia)在活体内的效果也极好。
权利要求
1.下式化合物或其盐
其中R1表示氢或选择性取代的烃基；R2表示氢、选择性取代的烃基或选择性取代的杂环基团；R3表示选择性取代的烃基、选择性取代的氨基或取代的羟基；R4表示氢或选择性取代的烃基；环A表示取代的苯环；X表示选择性取代的C2-4亚烷基；Y表示直连键或选择性取代的低级亚烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是(i)氢或(ii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳基；R2是(i)氢，(ii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6- 10芳氧基，或(iii)5-10元杂环基团，所述杂环除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，该杂环基团可以被1-5个选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、或C7-11芳烷基、C6- 10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷基羰酰氧基、C6-10芳基羰酰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单、二或三-卤代-C1-4烷基、氧代、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、3-6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-6烷基氨磺酰基、二-C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷基亚磺酰、C6-10芳基亚磺酰、C1-6烷基磺酰和C6-10芳基磺酰的取代基取代；R3是(i)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，(ii)可被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，或(iii)被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基取代的羟基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代；R4是(i)氢或(ii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6- 10芳氧基；环A是带有1-3个取代基的苯环，所述取代基选自(i)卤素，(ii)羟基，(iii)可被1-5个取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，iV)可被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，v)可被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基取代的巯基，所述取代基可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(vi)被C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基取代的羟基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(vii)C1-6酰氨基和(viii)C1-3亚烷二氧基；X是可被1-3个取代基取代的直链C2-4亚烷基，所述取代基选自(i)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)羟基，(vi)C1-6烷氧基，(vii)氨基，(viii)单-C1-6烷氨基，(ix)二-C1-6烷氨基，(x)C1-6烷基羰基和(xi)C6-10芳氧基，Y是直连键或可被1-3个取代基取代的直链C1-3亚烷基，所述取代基选自(i)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C6-14芳基，其中的每一个取代基均可被1-5个选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基的取代基取代，(ii)卤素，(iii)硝基，(iv)氰基，(v)羟基，(vi)C1-6烷氧基，(vii)氨基，(viii)单-C1-6烷氨基，(ix)二-C1-6烷氨基，(x)C1-6烷基羰基和(xi)C6-10芳氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是氢或C1-6烷基，
4.权利要求2的化合物，其中R2是(i)氢，(ii)可被1-5个取代基取代的C6-14芳基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基，或(iii)可被1-3个取代基取代的5或6元杂芳基，所述取代基选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C2-6链烯基、或C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、C1-6烷基羰酰氧基、C6-10芳基羰酰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单、二或三-卤代-C1-4烷基、氧代、脒基、亚氨基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、3-6元环氨基、C1-3亚烷二氧基、羟基、硝基、氰基、巯基、磺基、亚磺基、膦酰基、氨磺酰基、单-C1-6烷基氨磺酰基、二-C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷基亚磺酰、C6-10芳基亚磺酰、C1-6烷基磺酰和C6-10芳基磺酰。
5.权利要求2的化合物，其中R3是可被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、单-C1-6烷氨基甲酰基、二-C1-6烷氨基甲酰基、单-C6-10芳基氨基甲酰基、二-C6-10芳基氨基甲酰基、C6-10芳基和C6-10芳氧基。
6.权利要求2的化合物，其中R4是氢或C1-6烷基。
7.权利要求2的化合物，其中环A是被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环。
8.权利要求2的化合物，其中环A部分如下式所表示，
其中R5表示C1-6烷氧基。
9.权利要求2的化合物，其中X是1，2-亚乙基。
10.权利要求2的化合物，其中Y是直连键或亚甲基。
11.权利要求1的化合物，其中R1是氢；R2是(i)氢或(ii)可被1-3个取代基取代的C6-14芳基或5或6元杂芳基，所述取代基选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C6-10芳基；R3是可被1-3个卤素取代的C1-6烷基；R4是氢；环A是被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环；X是1，2-亚乙基；Y是直连键或亚甲基。
12.权利要求1的化合物，其中R1是氢；R2是氢、或C6-10芳基或C6-10芳基-C1-4烷基；R3是可被1-3个卤素取代的C1-6烷基；R4是氢；环A是被1或2个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的苯环；X是C2-4亚烷基；Y是直连键或亚甲基。
13.权利要求1的化合物是2，2，2-三氟-N-[2-(5-甲氧基-2-苯基-1H-茚-3-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丙酰胺，或N-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]丁酰胺。
14.生产权利要求1化合物的方法，该方法包括将(i)下式化合物
其中X′表示从权利要求1中X所表示的基团中除去一个氢原子所形成的三价基团，其它符号均如权利要求1所定义，或(ii)下式化合物或其盐
其中所有符号均如权利要求1所定义，与羧酸、羧酸的盐或活泼衍生物反应或与异氰酸酯反应。
15.含有权利要求1化合物的药物组合物，如需要还可含有可药用载体。
16.权利要求15的组合物，该组合物对褪黑激素受体具有结合亲和力。
17.权利要求16的组合物，该组合物是昼夜节律调节剂。
18.权利要求16的组合物，该组合物是睡眠-清醒节律调节剂。
19.权利要求16的组合物，该组合物是时差综合征的调节剂。
20.权利要求15的组合物，该组合物是睡眠障碍的治疗剂。
21.对褪黑激素受体具有结合亲和力的组合物，该组合物含有下式所表示的化合物或其盐
其中
表示单键或双键；R1a表示氢或选择性取代的烃基；R2表示氢、选择性取代的烃基或选择性取代的杂环基团；R3表示选择性取代的烃基、选择性取代的氨基或取代的羟基；R4表示氢或选择性取代的烃基；环Aa表示选择性取代的苯环；Xa表示选择性取代的低级链烯基；并且Y表示直连键或选择性取代的低级链烯基。
22.权利要求21的组合物，该组合物是褪黑激素受体激动剂组合物。
23.治疗或预防哺乳动物中与褪黑激素作用有关的疾病的方法，该方法包括向所需个体给予治疗有效量的下式化合物或其可药用盐以及可药用载体
其中
表示单键或双键；R1a表示氢或选择性取代的烃基；R2表示氢、选择性取代的烃基或选择性取代的杂环基团；R3表示选择性取代的烃基、选择性取代的氨基或取代的羟基；R4表示氢或选择性取代的烃基；环Aa表示选择性取代的苯环；Xa表示选择性取代的低级链烯基；并且Y表示直连键或选择性取代的低级链烯基。
24.下式化合物或其盐在生产用于治疗或预防哺乳动物中与褪黑激素作用有关之疾病的药物组合物中的用途，
其中
表示单键或双键；R1a表示氢或选择性取代的烃基；R2表示氢、选择性取代的烃基或选择性取代的杂环基团；R3表示选择性取代的烃基、选择性取代的氨基或取代的羟基；R4表示氢或选择性取代的烃基；环Aa表示选择性取代的苯环；Xa表示选择性取代的低级链烯基；并且Y表示直连键或选择性取代的低级链烯基。
全文摘要
右式化合物或其盐可用作与褪黑激素活性有关之疾病的预防或治疗剂,右式其中R
文档编号C07C233/18GK1191528SQ9619580
公开日1998年8月26日 申请日期1996年7月25日 优先权日1995年7月26日
发明者大川滋纪, 内川治, 深津考司, 宫本政臣 申请人:武田药品工业株式会社