专利名称：一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一种选择性褪黑激素受体激动剂雷美替胺 (Ramelteon)合成的重要中间体3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的制备方法。
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背景技术：
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-萄-丙酸(I)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷 美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献J Med Chem 2002，45(19)，4222; WO 2006030739; WO 2008150953; WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法， 这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后 经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)，其反应式如下
方法一
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该方法以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙 二酸发生Knoevenage蹄合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C 或RaneyNi还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)。
方法二
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该方法以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、 NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸萄乙酸乙酯发生Wittig-Horner縮合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋 喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或RaneyNi还原后再水解，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)。
上述合成3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的方法，存在使用原料价昂、反 应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中"三废"排放 严重等不足，使化合物(I)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍 需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、"绿色环保"的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(1)制备新方法。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简 便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸 (I)的合成新方法。
本发明所提出的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)制备新方法，是以价廉易 得的对甲苯酚和2-卤乙醛或2-卤缩乙醛为起始原料，其合成路线如下
(式中Rp R2表示H、 Cw2的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R!， R2相连 形成环状；X表示C1、 Br、 I)。 对于上述合成路线，其具体步骤为
A) 以对甲苯酚(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤縮乙醛縮 合，得2-(4-甲基苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2);
B) 由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2)在质子酸或 Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃(3);C) 由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在卤化剂存在下，经节位卣代反应， 得5-卤甲基苯并呋喃(4);
D) 由步骤C)得到的5-卤甲基苯并呋喃(4)经氧化反应，得苯并呋喃-5-甲醛 (5);
E) 由步骤D)得到的苯并呋喃-5-甲醛(5)碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯经 Knoevenagel縮合、水解脱羧，得⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6);
F) 由步骤E)得到的⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)经催化氢化还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)。
上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的方法具体描述如下
步骤A):对甲苯酚(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤縮乙醛縮
合，得2-(4-甲基苯氧基)乙酸或縮乙醛类化合物(2);其中，反应溶剂为C卜6脂 肪醇、C3-8脂肪酮、WiV-二甲基甲酰胺、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、Cl6脂肪酸与Cl6脂肪醇所形成酷、卤代烃(如
二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选 为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮；反应所用碱为碱金属或碱土金属氢
氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡
咯、有机叔胺类(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-cc-苯乙胺、丛 甲基吗啉、iV-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、或上 述各种碱的组合，优选碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基 吗啉；2-卤乙醛选自2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤縮乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛与 Cm2脂肪醇或d-12 二醇形成的縮醛，优选为溴代乙縮乙醛、2-(溴甲基)-1,3-二噁 垸；对甲苯酚(1) : 2-卤乙醛或2-卤縮乙醛碱的摩尔投料比为1.0: 1.0~4.0:
0.5~4.0，优选为1.0: 1.0-2.0: 1.0~2.0;反应温度为室温 160'C，优选为50。C~80 'C;反应时间为1~48小时，优选为2 18小时。
步骤B):由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧萄乙醛或縮乙醛类化合物(2)在有 机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃 (3);其中，反应所用溶剂为卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、邻
二氯苯等)、脂肪烃(如己垸、庚垸、辛垸等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基 甲烷、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为苯、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、硝 基甲烷；质子酸催化剂为多聚磷酸(PPA) 、 H3P04/P205混合物、浓硫酸，优选 为多聚磷酸(PPA) ; Lewis酸催化剂为ZnCl2、 TiCl4、 SnCU、 A1C13、 FeCl3、 BF3 乙醚溶液，优选为A1C13、 ZnCl2、 BF3;化合物(2)与质子酸或Lewis酸的摩尔投 料比为1.0: 1.0-10.0,优选摩尔投料比为1.0: 1.0~3.0;反应温度为-20。C 150'C, 优选为50°C~100'C;反应时间为0.548小时，优选为2~8小时。
步骤C):由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在有机溶剂中与卤化剂反应， 得5-卤甲基苯并呋喃(4);其中，反应所用溶剂为卤代烃(如二氯甲烷、氯 仿、1，2-二氯乙垸、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己垸、庚烷、辛烷等)、二硫化 碳、石油醚，优选溶剂为四氯化碳、苯、己垸；卤化剂为卤素、iV-卤代酰胺
(如- W-氯代丁二酰亚胺、iV-溴代丁二酰亚胺、iV-氯代乙酰胺、iV-溴代乙酰胺、三 氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸)、硫酰卤、次卤酸酯(如次氯酸叔丁酯)，优选卤 化剂为W-溴代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、硫酰氯、次氯酸叔丁酯；化合物(3) 与卤化剂的摩尔投料比为1.0: 1.0~10.0，优选摩尔投料比为1.0: 1.0-3.0;反应温度 为20'C 150'C，优选为30'C 80'C;反应时间为1 24小时，优选为3 10小时。
步骤D):由步骤C)得到的5-卤甲基苯并呋喃(4)在有机溶剂中经氧化剂氧 化，得苯并呋喃-5-甲醛(5);其中，反应溶剂为卤代烃(如二氯甲垸、氯 仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈、醚类(如乙醚、 异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C3-8脂肪酮、AUV-二甲基甲 酰胺、(^.8脂肪羧酸，优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、丙酮、乙酸；氧化剂 优选为二甲亚砜、六次甲基四胺(乌洛托品)、四正丁铵重铬酸盐、二氧化锰； 化合物(4)与氧化剂的摩尔投料比为1.0: 1.0-10.0,优选摩尔投料比为1.0: 1.0-3.0;反应温度为(TC 150'C,优选为40 120'C;反应时间为1~24小时，优选为 1~10小时。
步骤E):由步骤D)得到的苯并呋喃-5-甲醛(5)碱性条件下与丙二酸或丙二酸 酯经Knoevenagel縮合、水解脱羧，得化>3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6);其中，縮
合反应溶剂为Cl6脂肪醇、(:3.8脂肪酮、AT,JV-二甲基甲酰胺、吡啶、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C"脂肪酸与Q-6脂
肪醇所形成酯、卤代烃(如二氯甲垸、氯仿、1，2-二氯乙垸、邻二氯苯等)、芳香 烃或取代芳香烃、乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇； 縮合反应所用碱为哌啶、四氢吡咯、a-氨基酸类、有机叔胺类(如三乙胺、三 丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-a-苯乙胺、iV-甲基吗啉、iV-甲基哌啶、三乙烯二 胺、1,8-二氮杂双环[5，4,0]十一碳-7-烯等)、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或 碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合，优选碱为 哌啶、四氢吡咯、哌啶/吡啶(1: 1)混合物、N-甲基吗啉；化合物(5):丙二酸 或丙二酸酯碱的摩尔投料比为1.0: 1.0~4.0: 0.1~4.0，优选为1.0: 1.3~2.6: 0.1~2.0;縮合反应温度为室温 150'C，优选为3(TC 120'C;縮合反应时间为1~24 小时，优选为2 12小时。
步骤F):由步骤E)得到的⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)，在有机溶剂中经 催化氢化还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I);其中，氢化反应所用溶剂 为Cw脂肪醇、(:3.8脂肪酮、Cw脂肪酸、C^脂肪酸与Cl6脂肪醇所形成酷、醚 类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取 代芳香烃、脂肪烃(如己烷、庚垸、辛垸等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢 呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比 为1: 0.1~10;催化氢化所用催化剂为l%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯 (如:D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D2卯-Pd等)、1°/^30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、 Rh-Al203、 Pt02、 Ni-Al中的一种或其组合物， 优选催化剂为Raney-Ni、 5%~20%Pd-C、 5%~20% Pd(OH)2-C;化合物(6)与催化 剂的质量比为1.0: 0.01-1.0;反应压力为常压-10.0 MPa,优选常压~2.0 MPa;反应 温度为室温 150'C，优选为室温 80'C;反应时间为1~48小时，优选为1 24小时。
本发明的优点在于与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温 和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、"三废"污染少， 适合大量制备3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸等特点。
具体实施方式
进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限 于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提 下，可以对本发明进行各种变化和修饰。实施例l2-(4-甲基苯氧基)-二乙縮乙醛(2a)的制备在反应瓶中依次加入对甲苯酚10.81 g (0.1 mol)、溴代乙縮醛21.68 g (0.11 mol)、无水K2C03 16.56 g (0.12 mol)和丙酮80 ml，升温回流搅拌反应12 h，反 应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿100ml中，依次用10% 的氢氧化钠水溶液20 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2S04干 燥，过滤，减压蒸除溶剂，得2-(4-甲基苯氧萄-二乙縮乙醛21.31 g，收率95.0%。实施例22-(4-甲基苯氧基)-乙醛(2b)的制备操作过程同实施例1，只是将溴代乙縮醛用40%—氯乙醛水溶液替代，丙酮用 WiV-二甲基甲酰胺替代，得2-(4-甲基苯氧基)-乙醛，收率88.5%。实施例3 5-甲基苯并呋喃(3)的制备将2-(4-甲基苯氧基)-二乙縮乙醛17.95 g (0.08 mol)、多聚磷酸20.0 g、 1，2-二 氯乙烷200 ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应2 h,反应结束后，加入冰水100 ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用10%碳酸钠水溶液50 ml、饱和NaCl水溶液 25ml洗涤，有机层经无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸馏，得无色5-甲基苯并呋喃 液体9.16 g，收率86.6%。 NMR (CDC13,400 MHz) <S 7.57(d， /= 1.8Hz， 1H, Ar-H2)， 7.38(d， 《/= 7.2Hz, 1H， Ar-H7)， 7.37(s, 1H， Ar-H4)， 7.10(d， 《/= 7.2Hz， 1H， Ar-Hs)， 6.69(d， 《/ =1.8Hz, 1H, Ar-H3), 2.44(s, 1H， Ar-CH3)。实施例4 5-甲基苯并呋喃(3)的制备操作过程同实施例3，只是将多聚磷酸用三氟化硼乙醚溶液替代，得无色5-甲 基苯并呋喃液体，收率79.2%。实施例5 5-溴甲基苯并呋喃(4a)的制备在反应瓶中加入5-甲基苯并呋喃13.22 g (0.1 mol) 、 W-溴代丁二酰亚胺35.60 g(0,2mo1)、催化量过氧化苯甲酰和四氯化碳150 ml，升温回流搅拌反应6 h，反 应结束后，冷却，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿100 ml中，依次 用10%的碳酸钠水溶液20 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，有机层经无水Na2S04 干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得5-溴甲基苯并呋喃20.73 g，收率98.2%。实施例6 5-氯甲基苯并呋喃(4b)的制备操作过程同实施例5,只是将iV-溴代丁二酰亚胺用三氯异氰尿酸替代，四氯化 碳用环己烷替代，得5-氯甲基苯并呋喃，收率95.0%。实施例7 苯并呋喃-5-甲醛(5)的制备在反应瓶中加入5-溴甲基苯并呋喃16.89 g (0.08 mol)、碳酸氢钠13.44 g (0.16 mol)和二甲亚砜100ml，升温至卯 10(TC保温搅拌反应30 min，反应结束 后，冷却，加入冰水150 ml，用乙醚50mlx2提取，有机层合并后，依次用10%碳 酸钠水溶液25ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤，减压 蒸馏，得无色苯并呋喃-5-甲醛液体5.55 g，收率56.0%。 & NMR (CDC13， 600 MHz) & 10.08(s， 1H， CHO)， 8.16(d， /= 1.2Hz， 1H， Ar-KU), 7.87(dd， // = 1.2 Hz， ^ = 8.4 Hz， 1H, Ar-H6)， 7.73(d， J= 2.4Hz， 1H， Ar-H2)， 7.63(d，《/= 8.4Hz， 1H， Ar-H7)， 6.91(d，凡8Hz， 1H， Ar-H3); 13C NMR (CDC13， 100MHz) 192.0(C=O)， 158.8(Ar-C7a)， 147.1(Ar-C2)， 132.5(Ar-C3a)， 128.5(Ar-C5)， 126.2 (Ar-Q), 125.1(Ar-C4)， 112.5(Ar-C7), 107.7(Ar-C3)。实施例8 苯并呋喃-5-甲醛(5)的制备将5-氯甲基苯并呋喃13.33 g (0.08 mol)、六次甲基四胺14.02 g (0.10 mol)、乙酸50 ml和去离子水50 ml混合，升温回流搅拌反应1 h后，加入浓盐酸 40 ml，继续回流搅拌反应20 min,反应结束后，冷却，用乙醚50mlx2提取，有机 层合并后，依次用10%碳酸钠水溶液25 ml、饱和NaCl水溶液25 ml洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸馏，得无色苯并呋喃-5-甲醛液体9.19 g，收率 78.6%; NMR谱与实施例7 —致。 实施例9(^)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)的制备在反应瓶中加入苯并呋喃-5-甲醛14.62 g (0.1 mol)、丙二酸15.62 g (0.15 mol)、哌啶2.0 ml和吡啶60 ml,升温回流搅拌反应4 h后，减压蒸除溶剂，残余 物倒入去离子水100ml中，用10。/。盐酸水溶液调节pH至强酸性，抽滤，所得粗品 用乙酸乙酯重结晶，得⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸的白色结晶14.53 g, mp: 175~176 。C,收率77.2 %。 'H雨R (CDC13， 400 MHz)《11.2(brs， 1H， COOH), 7.91(d, 7=15.6Hz， 1H， ArCH-)， 7.85(s， 1H, Ar-H4), 7.66(d, /= 2.0Hz， 1H， Ar-H2), 7.54(d, / = 8.8Hz， 1H， Ar-H7)， 7.51(d， /= 8.8Hz， 1H， Ar-H6)， 6.81(d, /= 2.0Hz, 1H, Ar-H3)， 6.46(d， 7=15.6Hz， 1H， =CHCOOH)。实施例10⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)的制备在反应瓶中加入苯并呋喃-5-甲醛7.31 g (0.05 mol)、丙二酸二乙酯8.81 g (0.055 mol)、哌啶0.48 g C0.0057mo1)和无水乙醇50 ml， 5(TC搅拌反应12 h， 反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入10%氢氧化钠水溶液30 ml，室温搅拌3 h,用10%盐酸水溶液调节pH至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得 ⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸的白色结晶7.卯g, mp: 174-176 'C,收率83.9 %; & NMR谱与实施例9一致。 实施例113-(2 3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)的制备在反应瓶中加入⑥-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸18.82 g (0.1 mol)、乙醇80 ml、 乙酸20ml，室温搅拌至固体全溶后，加入10。/。Pd-C催化剂1.5g,反应瓶用氢气置 换三次后，于常温、常压下搅拌反应12小时；反应结束后，过滤，少量乙醇洗涤滤 饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结 晶19.03 g， mp: 94~96 。C,收率99.0 %。 NMR (CDC13， 400 MHz) & 7.05(s， 1H， Ar-R0， 6.94(d, J= 8.0Hz， 1H， Ar-H6)， 6.71(d， ■/= 8.0Hz, 1H， Ar-H )， 4.55(t， /= 8.8Hz,2H, OCH2)， 3.18(t， /= 8.8Hz， 2H， ArCH2CH20)， 2.89(t， /= 6.4Hz， 2H, ArCH2)， 2.66(t， / =6.4Hz， 2H， CH2COOH)， hidden(COOH)。 实施例123-(23-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)的制备操作过程同实施例11，只是将10MPd-C催化剂用RaneyNi替代，还原反应在 0.1 MPa氢压下进行，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp: 94~96 'C，收率97.5%; 'HNMR谱与实施例11 一致。本发明不限于上述实施例
权利要求
1.一种3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的制备方法其特征在于A)以对甲苯酚(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)，式中R1，R2表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R1，R2相连形成环状；B)由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在有机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃(3)，C)由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在有机溶剂中与卤化剂反应，得5-卤甲基苯并呋喃(4)，式中X表示Cl、Br、I；D)由步骤C)得到的5-卤甲基苯并呋喃(4)在有机溶剂中经氧化剂氧化，得苯并呋喃-5-甲醛(5)，E)由步骤D)得到的苯并呋喃-5-甲醛(5)碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯经Knoevenagel缩合、水解脱羧，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)，F)由步骤E)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)。
2. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的制备方法，其特征在 于所述步骤A)中，反应溶剂为Cw脂肪醇、C3-8脂肪酮、iNUV-二甲基甲酰胺、醚 类、Cm脂肪酸与Cl6脂肪醇所形成酷、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈；反 应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱 土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类、或上述各种碱的组合；2-卣乙醛 选自2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤縮乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛与Cw2脂肪醇或 Cw2二醇形成的縮醛；对甲苯酚(1) : 2-卤乙醛或2-卤縮乙酸碱的摩尔投料比为 1.0: 1.0~4.0: 0.5~4.0;反应温度为室温 160'C;反应时间为1~48小时。
3. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基两酸的制备方法，其特征在 于所述步骤B)中，反应所用溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚 类、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚；质子酸催化剂为多 聚磷酸(PPA) 、 H3P04/P205混合物、浓硫酸；Lewis酸催化剂为ZnCl2、 TiCU、 SnCl4、 A1C13、 FeCl3、 BF3乙醚溶液；化合物(2)与质子酸或Lewis酸的摩尔投料 比为1.0: 1.0~10.0;反应温度为-20'C 150'C;反应时间为0.548小时。
4. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的制备方法，其特征在 于所述步骤C)中，反应所用溶剂为卤代烃、脂肪烃、二硫化碳、石油醚；卤化剂 为卤素、W-卤代酰胺、硫酰卣、次卤酸酯；化合物(3)与卤化剂的摩尔投料比为 1.0: 1.0-10.0;反应温度为20。C 150'C;反应时间为1 24小时。
5. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的制备方法，其特征在 于所述步骤D)中，反应溶剂为卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈、醚类、C3.8 脂肪酮、WW-二甲基甲酰胺、<:2.8脂肪羧酸；氧化剂优选为二甲亚砜、六次甲基四 胺(乌洛托品)、四正丁铵重铬酸盐、二氧化锰；化合物(4)与氧化剂的摩尔投料 比为1.0: 1.0~10.0;反应温度为0'C 150。C;反应时间为1 24小时。
6. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的制备方法，其特征在 于所述步骤E)中，縮合反应溶剂为d-6脂肪醇、<:3.8脂肪酮、WiV-二甲基甲酰 胺、吡啶、醚类、C"脂肪酸与C^脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香 烃、乙腈；縮合反应所用碱为哌啶、四氢吡咯、a-氨基酸类、有机叔胺类、碱金 属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、 或上述各种碱的组合；化合物(5):丙二酸或丙二酸酯碱的摩尔投料比为1.0: 1.0~4.0: 0.14.0;縮合反应温度为室温 150'C;縮合反应时间为1~24小时。
7. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的制备方法，其特征在 于所述步骤F)中，氢化反应所用溶剂为Cw脂肪醇、(:3.8脂肪酮、Cw脂肪酸、Cl6脂肪酸与Cw脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应可 在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1: 0.1~10;催化氢 化所用催化剂为l%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、 Rh-Al203、 Pt02、 Ni-Al中的一种或其组合物； 化合物(6)与催化剂的质量比为1.0: 0.01-1.0;反应压力为常压-10.0 MPa;反应 温度为室温 150'C;反应时间为1~48小时。
全文摘要
本发明公开了一种3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的制备方法。该方法以对甲苯酚(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)；化合物(2)经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃(3)；(3)经卤代后进一步氧化，得苯并呋喃-5-甲醛(5)；然后碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯缩合，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)，最后经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)。
文档编号C07D307/00GK101648931SQ20091016769
公开日2010年2月17日 申请日期2009年9月21日 优先权日2009年9月21日
发明者杰 万, 吴成龙, 梅 李, 怡 沈, 勇 邓 申请人:四川大学