N,n－取代环胺衍生物的制作方法

专利名称：N,n－取代环胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为钙拮抗剂，特别是神经选择性钙拮抗剂，详细地说是作为能有效抑制P/Q型钙离子通道或N型钙离子通道的疾病治疗、改善剂，更详细地说是作为神经细胞死亡抑制剂或脑神经细胞保护剂，更详细地说是作为脑血管障碍急性期、脑中风、脑梗塞、脑部外伤、脑神经细胞死亡、阿尔察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、脑循环代谢障碍、脑机能障碍、疼痛、痉挛、精神分裂症、偏头痛、癫痫、躁狂病、神经变性疾病、脑缺血、AIDS痴呆综合症、浮肿、焦虑障碍或糖尿病性神经病的预防、治疗、改善剂等有用的新型N,N-取代环胺衍生物。
现有技术我国每年脑中风患者数约为140万人以上，据推测其医疗费约为2兆日元。脑中风仅次于恶性肿瘤占死亡原因的第2位，大多会留有严重的后遗症，是引起瘫痪状态的最大原因。脑中风治疗的关键是急性期的处置，急性期的治疗会左右生命和功能预后，并对后遗症影响较大。
现在以改善血流为目的，奥扎格雷钠(ozagrel sodium血栓素合成酶抑制剂)、慢性动脉闭塞治疗剂阿加曲班(argatroban抗凝血酶剂)、血栓溶解剂t-PA(阿替普酶Alteplase组织纤维蛋白溶酶原激活剂，但限于发病后3小时内)等多种药物得到认可或辅助使用。
另外，用上述药物进行的治疗具体来说是下述复杂方法，有必要基于充分的知识、经验由专家慎重判断。
(1)如果是血栓型脑梗塞，首先进行呼吸控制、血压控制、输液控制。
(2)定期测定血内气体和血压。
(3)在急性期可见反应性高血压，但如果没有心、肾等并发症出现，则不进行降压。
(4)其次，对于用CT确认没有低吸收域的超急性期病例，使用血栓溶解剂“尿激酶”。
(5)对于这些药物不适应或发病后经过24小时以上的病例，投给“奥扎格雷钠”。或投给“阿加曲班”。但是，阿加曲班不适应于腔隙梗塞(lacunar)。
(6)为了预防脑浮肿的发展，适量投给“甘油”或“甘露醇”。
但是，以前使用的药物的治疗效果绝对不是令人满意的，而且还存在主药效引起出血倾向所伴有的危险性。
因此，存在熟练的专业医生以外的人难以使用的问题。
另外，在特开昭62-167762号公报(EP-229623号公报)、特表平2-506694号公报(WO90/13539号公报)、DE-4404249号公报、特开平10-95758号公报(EP-805147号公报)等公开了具有哌嗪骨架的化合物，但是与本发明涉及的N,N-取代环胺衍生物在结构上完全不同。
发明公开本发明人为了寻找对这种尚没有有效药物的脑血管障碍急性期(acuteischemic stroke)具有优良的治疗、改善效果同时不出现出血倾向、安全性高的药物，着眼于直接作用于神经细胞阻止梗塞灶发展的神经选择性电位依赖性钙离子通道拮抗剂，反复进行了悉心地研究。
结果，发现具有下述通式的新型N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐基于P/Q型钙离子通道或N型钙离子通道拮抗作用，具有优良的神经细胞死亡抑制作用、脑神经细胞保护作用，而且安全性也优良，可以解决上述课题，从而完成了本发明。
以下详细叙述本发明。
首先，本发明涉及N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ)如下述通式所示。 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基。
E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团。
G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基团(式中R10表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR11-表示的基团(式中，R11表示氢原子或低级烷基)、式-NR12CO-表示的基团(式中R12表示氢原子或低级烷基)、式-SO-示的基团、式-SO2-表示的基团、式-SONR13-表示的基团(式中，R13表示氢原子或低级烷基)、式-NR14SO-表示的基团(式中，R14表示氢原子或低级烷基)、式-SO2NR15-表示的基团(式中，R15表示氢原子或低级烷基)、式-NR16SO2-表示的基团(式中，R16表示氢原子或低级烷基)、式＞C=-N-OR17-表示的基团(式中，R17表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH2)sO-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH2)sO-表示的基团。上述各式中，s表示0或1-6的整数。
J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基。
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基烷基、氰基低级烷基、卤代低级烷基、氮原子可以被取代的氨基低级烷基、式-NR18R19-表示的基团(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基)、芳烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
Alk表示直链或支链状低级亚烷基。
n、v、w、x、y分别独立地表示0或1,p表示2或3。
另外，本发明所述N,N-取代环胺衍生物的可药用盐也包括在本发明内。
这里，可以被取代的芳基具体是指苯基、萘基等，或它们进一步被卤素原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、羟基亚氨基烷基、氰基、硝基、氮原子可以被取代的氨基、氮原子可以被取代的氨基甲酰基、氮原子可以被取代的氨磺酰基、低级硫代烷氧基、低级酰基、芳香族酰基等中1个以上取代的基团。
可以被取代的杂芳基具体例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等或它们被进一步取代的基团。
可以被取代的芳烷基具体例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等被芳基取代的低级烷基，或其芳基进一步被取代的基团。
可以被取代的杂芳烷基具体例如吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、呋喃甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基等被杂芳基取代的低级烷基，或其杂芳基进一步被取代的基团。
卤素原子具体例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
低级烷基具体表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基等碳原子数为1-6的直链或支链状烷基。
低级烯基具体表示乙烯基(CH2=CH-)、1-丙烯基(CH3CH=CH-)、烯丙基(CH2=CHCH2-)、异丙烯基(CH2=C(CH3)-)等由碳原子数为1-6的直链或支链状烯烃衍生得到的基团。
低级炔基具体表示乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等由碳原子数为2-6的直链或支链状炔烃衍生得到的基团。
低级环烷基具体表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数为3-8的环状烷基。
羟基低级烷基是指上述低级烷基上结合1个以上羟基得到的基团，具体例如羟甲基、羟乙基、2,3-二羟丙基等。
氰基低级烷基是指上述低级烷基上结合1个以上氰基得到的基团，具体例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基等。
卤代低级烷基是指上述低级烷基上结合1个以上相同或不同的卤素原子得到的基团，具体例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等。
低级烷氧基是指上述低级烷基与氧原子结合得到的基团，具体例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等直链或支链状烷氧基。
低级酰基是指由碳原子数1-6的脂肪酸衍生得到的直链或支链状酰基，具体例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。
可以被取代的氨基是指氮原子可以被低级烷基、低级酰基、低级烷基磺酰基等取代的氨基，也包括氮原子是环胺的一部分的场合。具体例如氨基(-NH2)、甲基氨基(-NHCH3)、二甲基氨基(-N(CH3)2)、乙基氨基(-NHC2H5)、二乙基氨基(-N(C2H5)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)C2H5)、乙酰胺基(CH3CONH-)、丙酰胺基(C2H5CONH-)、甲磺酰胺基(CH3SO2NH-)、乙磺酰胺基(C2H5SO2NH-)、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基等。
可以被取代的氨基甲酰基是指氮原子可以被低级烷基等取代的氨基甲酰基，也包括氮原子为环胺的一部分的场合。具体例如氨基甲酰基(-CONH2)、N-甲基氨基甲酰基(-CONHCH3)、N,N-二甲基氨基甲酰基(-CON(CH3)2)、N-乙基氨基甲酰基(-CONHC2H5)、N,N-二乙基氨基甲酰基(-CON(C2H5)2)、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基(-CON(CH3)C2H5)、1-吡咯烷基羰基、1-吡唑啉基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、4-硫代吗啉基羰基等。
可以被取代的氨磺酰基是指氮原子可以被低级烷基等取代的氨磺酰基，也包括氮原子为环胺的一部分的场合。具体例如氨磺酰基(-SO2NH2)、N-甲基氨磺酰基(-SO2NHCH3)、N,N-二甲基氨磺酰基(-SO2N(CH3)2)、N-乙基氨磺酰基(-SO2NHC2H5)、N,N-二乙基氨磺酰基(-SO2N(C2H5)2)、N-甲基-N-乙基氨磺酰基(-SO2NH(CH3)C2H5)、1-吡咯烷基磺酰基、1-吡唑啉基磺酰基、1-哌啶基磺酰基、1-哌嗪基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、4-硫代吗啉基磺酰基等。
低级烷硫基是指上述低级烷基与硫原子结合得到的基团，具体例如甲硫基(-SCH3)、乙硫基(-SC2H5)等。
低级亚烷基是指由碳原子数为1-6的直链或支链状烷烃衍生得到的2价基团，具体例如亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2,2-异亚丙基(-C(CH3)2)、1,2-亚丙基(-CH(CH3)CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1,2-亚丁基(-CH(C2H5)CH2-)、1,3-亚丁基(-CH(CH3)CH2CH2-)、2,3-亚丁基(-CH(CH3)CH(CH3)-)、异亚丁基(-C(CH3)2CH2-)等。另外，非对称亚烷基的(左右)结合方向没有限定。
低级烷氧基羰基具体例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等，是指被上述低级烷氧基取代的羰基。
低级烷硫基具体例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等，是指上述低级烷基与硫原子结合得到的基团。
低级烷基磺酰基具体例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等，是指上述低级烷基与磺酰基结合得到的基团。
当基团R20或R21结合形成脂环时，是指二氢化茚基、四氢萘基等脂环稠合苯基，或其脂环或苯基被进一步取代的基团。
当基团R20或R21结合形成杂环时，是指苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等杂环稠合苯基，或其杂环或苯基进一步被取代的基团。
当基团R20或R21结合形成亚烷基二氧基时，是指亚甲二氧苯基、亚乙二氧苯基或其苯基进一步被取代的基团。
这里，可以被取代的芳基是指苯基、萘基等或进一步被取代的基团。
可以被取代的杂芳基是指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等或进一步被取代的基团。
可以被取代的芳烷基是指苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等被芳基取代的低级烷基，或其芳基进一步被取代的基团。
可以被取代的杂芳烷基是指吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、呋喃甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基等被杂芳基取代的低级烷基，或其杂芳基进一步被取代的基团。
低级烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子数为1-6的直链或支链状烷基。
低级环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等碳原子数为3-8的环状烷基。
这里，卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
低级烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基等上述低级烷基与氧原子结合得到的基团。
可以被取代的氨基是指氨基或甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等氨基中1至2个的氢原子被低级烷基等取代的基团。
低级烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基等被上述低级烷氧基取代的羰基。
低级烷硫基是指甲硫基、乙硫基、丙硫基等上述低级烷基与硫原子结合得到的基团。
低级烷基磺酰基是指甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等上述低级烷基与磺酰基结合得到的基团。
低级酰基是指乙酰基、丙酰基、丁酰基等上述低级烷基与羰基结合得到的基团。
当基团R20或R21结合形成脂环时，是指二氢化茚基、四氢萘基等脂环稠合苯基，或其脂环或苯基被进一步取代的基团。
当基团R20或R21结合形成杂环时，是指苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等杂环稠合苯基，或其杂环或苯基进一步被取代的基团。
当基团R20或R21结合形成亚烷基二氧基时，是指亚甲二氧苯基、亚乙二氧苯基或其苯基进一步被取代的基团。
本发明包括下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅰ)。 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基。
E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团。
G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基团(式中R10表示氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR11-表示的基团(式中，R11表示氢原子或低级烷基)、式-NR12CO-表示的基团(式中R12表示氢原子或低级烷基)、式-SO-表示的基团、式-SO2-表示的基团、式-SONR13-表示的基团(式中，R13表示氢原子或低级烷基)、式-NR14SO-表示的基团(式中，R14表示氢原子或低级烷基)、式-SO2NR15表示的基团(式中，R15表示氢原子或低级烷基)、式-NR16SO2-表示的基团(式中，R16表示氢原子或低级烷基)、式＞C=N-OR17-表示的基团(式中，R17表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH2)sO-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH2)sO-表示的基团(式中s表示0或1-6的整数)。
J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基。
R1表示低级烷基、低级环烷基、式-NR18R19表示的基团(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基)、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基。
m、o、q、r可以相同或不同，表示0或1-6的整数。n表示0或1,p表示2或3。
进而，本发明包括下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅱ)。 式中，A、E、G、J、R1、m、n、o、p、q、r具有与上述相同的含义。进而，本发明包括下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅲ)。 式中，A、G、J、R1、m、p、q具有与上述相同的含义。最后，本发明包括下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅳ)。 式中，R1、m、p、q具有与上述相同的含义。R20、R21可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、巯基、低级烷基、低级烷氧基、羟甲基、硝基、可以被取代的氨基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级酰基、卤代低级烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、低级烷氧基羰基烷氧基或羟基低级烷氧基，基团R20和R21也可以形成可以被取代的脂环、可以被取代的杂环或亚烷基二氧基。
j、t可以相同或不同，表示0或1-5的整数。
本发明涉及的N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ),(Ⅰ)-(Ⅳ)中，分子内具有1个以上不对称碳原子，可以存在光学异构体或内消旋(meso)体，在本发明中没有限定，光学异构体、内消旋体、外消旋体均包括在内。而且，不仅无水物，水合物和多晶形体也包括在内。
另外，制备光学活性体时，可以利用光活的原料进行不对称合成，也可以通过柱层析法或结晶化对外消旋体进行光学拆分。
另外，本发明中的可药用盐只要是与本发明的N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ),(Ⅰ)-(Ⅳ)形成的盐即可，没有特别的限定，具体例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等无机酸加成盐，草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐等有机酸加成盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等磺酸加成盐，氨基酸加成盐，优选盐酸盐、草酸盐。
作为本发明涉及的N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ),(Ⅰ)-(Ⅳ)，可以更具体地列举出以下化合物，但是本发明并不限于此。
(1)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(4)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(5)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(6)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪(7)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪(8)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(10)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(11)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(12)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲酰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪
(13)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(14)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基亚氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(16)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(17)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(18)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙酰胺基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(19)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(20)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(21)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-吡啶基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(22)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(23)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(24)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(25)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(26)1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(27)1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(28)1-[(4-氰基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(29)1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪
(30)1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(31)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(32)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(33)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪(34)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(35)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟代苯氧基)乙基]哌嗪(36)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪(37)1-{[(4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(38)1-[(4-氰基-4-环己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(39)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(40)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(41)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(42)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(43)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪(44)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-乙酰胺基苯氧基)乙基]哌嗪(45)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]哌嗪(46)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(47)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(48)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲氧基)乙基]哌嗪(49)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪
(50)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基)乙基]哌嗪(51)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(52)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨基]乙基}哌嗪(53)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-乙酰基氨基]乙基}哌嗪(54)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲磺酰基氨基]乙基}哌嗪(55)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(56)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-乙酰基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(57)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲磺酰基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(58)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-苯甲基-N-异丙基氨基)乙基]哌嗪(59)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基]哌嗪(60)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羟基-3-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪(61)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙酰基]哌嗪(62)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(63)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(64)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基氨基)乙基]哌嗪
(65)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪(66)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪(67)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}哌嗪(68)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨磺酰基]乙基}哌嗪(69)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲基-4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪(70)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[(4-氟代苯硫基)羰基氧基]乙基}哌嗪(71)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌嗪(72)1-(3-环己基-3-氰基-3-苯基)丙酰基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(73)1-(2-羟基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(74)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪(75)1-[(4-氰基-5-羟基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(76)1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己烯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(77)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(78)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(79)1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(80)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(81)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基乙氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(82)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(83)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-异丙基苯氨基)乙基]哌嗪(84)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-环己基苯氨基)乙基]哌嗪(85)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基4-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(86)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(87)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(88)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亚甲二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪(89)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-喹啉氧基)乙基]哌嗪(90)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(5-异喹啉氧基)乙基]哌嗪(91)1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(92)1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(93)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪(94)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]哌嗪(95)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(5-喹啉氧基)乙基]哌嗪(96)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌嗪
(97)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1-萘氧基)乙基]哌嗪(98)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(99)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-喹唑啉氧基)乙基]哌嗪(100)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(101)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(102)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(103)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(104)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(105)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙基}哌嗪(106)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]哌嗪(107)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(108)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(109)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代氧基)乙基]哌嗪(110)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(111)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-噻吩基)苯氧基]乙基}哌嗪(112)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烯基苯氧基]乙基}哌嗪(113)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(114)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪(115)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(2-氰基乙烯基)苯氧基]乙基}哌嗪(116)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己酰基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(117)1-[(4-氰基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪另外，本发明化合物的LD50值非常高，安全性非常高。
上述本发明的化合物中，从药理活性或安全性的观点考虑优选例如(1)、(9)、(10)、(11)、(20)、(22)、(23)、(24)、(36)、(52)、(75)、(76)、(79)、(86)、(88)、(92)、(95)、(104)、(107)、(109)、(116)的化合物。
其次，本发明涉及的N,N-取代环胺衍生物的制备方法没有限定，例如可以如下所述进行制备。
(1)N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ)中，w＞2，左侧链为亚甲基的场合这种场合下，可以按照还原性氨基化的常规方法，例如丸善发行，《新实验化学讲座》14-Ⅲ,1373页记载的方法，使醛衍生物(Ⅸ)和环胺(Ⅹ)在还原剂的存在下反应合成。该反应用下述化学反应式表示。 式中，A、E、G、J、Alk、R1、v、n、w、x、y、p具有与上述相同的含义。
这里，作为还原剂只要是通常还原性N-烷基化使用的物质即可，并没有限定，优选三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等。
(2)N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ)中，w＞2，左侧链末端为亚甲基的场合作为与(1)的场合不同的方法，也可以在碱存在下，在环胺(Ⅺ)上附加活性烷基衍生物(Ⅻ)合成。该反应用下述化学反应式表示。 式中，A、E、G、J、Alk、R1、v、n、w、x、y、p具有与上述相同的含义。L表示卤素原子、甲磺酰氧基等离去基团。
(3)N,N-取代环胺衍生物(Ⅰ)中，o＞2，末端的R4=R5=H的场合这时，可以按照还原性氨基化的常规方法，例如丸善发行，《新实验化学讲座》14-Ⅲ,1373页记载的方法，使醛衍生物(Ⅴ)和环胺(Ⅵ)在还原剂的存在下反应合成。该反应用下述化学反应式表示。 式中，A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、o、p、q、r具有与上述相同的含义。
这里，作为还原剂只要是通常还原性N-烷基化使用的物质即可，并没有限定，优选三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等。
(4)N,N-取代环胺衍生物(Ⅰ)中，o＞2，末端的R4=R5=H的场合作为与(3)的场合不同的方法，也可以在碱存在下，在环胺(Ⅵ)上附加活性烷基衍生物(Ⅶ)合成。该反应用下述化学反应式表示。 式中，A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、o、p、q、r具有与上述相同的含义。L表示卤素原子、甲磺酰氧基等离去基团。
其次，本发明化合物的给药剂型可以列举出散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等口服制剂，软膏、贴剂、栓剂等外用制剂和注射制剂。在制成制剂时，可以使用常规的制剂载体，按照常规方法制备。
也就是说，在制备口服制剂时，加入N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐以及赋形剂，必要时再进一步加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂臭等之后，按照常规方法制成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。
赋形剂可以使用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等，粘合剂可以使用聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物、葡甲胺等，崩解剂可以使用淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等，润滑剂可以使用硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等，着色剂可以使用允许向药品中添加的物质，矫味臭剂可以使用可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、樟脑、桂皮粉等。当然这些片剂、颗粒剂上也可以根据需要适当地包覆糖衣。
另外，制备注射用制剂时，可以通过在N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐中加入pH调节剂、溶解剂、等渗剂等，必要时加入溶解助剂、稳定剂等，按照常规方法制成制剂。
制备外用剂时，方法没有限定，可以按照常规方法制备。也就是说，制剂化使用的基质原料可以使用药品、保健品、化妆品等通常所使用的各种原料。
使用的基质原料具体例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂质类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物质、纯化水等原料，必要时可以进-步添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色剂、香料等，本发明的外用剂的基质原料并不仅限于此。另外，必要时也可以配合使用具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞赋活剂、维生素类、氨基酸、保温剂、角质溶解剂等成分。另外，上述基质原料的添加量为能够达到通常制备外用剂所设定的浓度的量。
本发明的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐的临床给药量根据症状、严重程度、年龄、并发症等有所不同，并没有限定，另外也会根据盐的种类、给药途径等有所不同，通常为成人1日0.01mg-10000mg，优选0.1mg-500mg，更优选0.5mg-100mg，可以口服、静脉内给药，或作为栓剂给药，或透皮给药。
其次，说明本发明化合物具有的优良的药理作用，以证明本发明的效果。
具有N型或P/Q型钙离子通道抑制作用化合物可以作为神经细胞死亡抑制剂或脑神经细胞保护剂，神经疾病治疗、改善剂，脑血管障碍急性期、脑部外伤、脑神经细胞死亡、阿尔察默氏病、脑循环代谢障碍、脑机能障碍或疼痛的治疗、改善剂，抗痉挛剂，精神分裂症治疗、改善剂，偏头痛、癫痫、躁狂病、神经变性疾病(帕金森氏病、阿尔察默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病)、脑缺血、癫痫、头部外伤、AIDS痴呆综合症、浮肿、焦虑障碍或糖尿病性神经病的预防、治疗、改善剂，已经记载于以下的出版物中。
(1)脑血管障碍急性期Annj.Rev.Physiol.,52,543-559,1990.
(2)头部外伤SCRIP,No2203,24,1997．(3)缺血-脑神经细胞死亡Advances in Phamacology,22,271-297,1991．(4)阿尔察默氏病Trends in Neuroscience,16,409,1993.
(5)脑循环代谢障碍日药理志，85,323-328,1985.
(6)脑功能障碍Acta Neurol.Scand.,78:2,14-200,1998.
(7)镇痛Drug of the Future,23(2),152-160,1998.
(8)脑缺血、偏头痛、癫痫、躁狂病Casopis Lekau Ceskych.,130(22-23),625-630,1991.
(9)神经变性疾病(帕金森氏病、阿尔察默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病)、脑缺血、癫痫、头部外伤、AIDS痴呆综合症Revistade Neurologia.,24(134),1199-1209,1996．而且，具有N型或P/Q型钙离子通道抑制作用化合物可以作为浮肿、焦虑障碍、精神分裂症、糖尿病性神经病或偏头痛的预防、治疗、改善剂，已经记载于以下的出版物中。
(10)浮肿Brain Research,776,140-145,1997.
(11)焦虑障碍、精神分裂症循环控制，14(2),139-145,1993.
(12)糖尿病性神经病神经内科，50,423-428,1999.
(13)偏头痛Neurology,50(4),1105-1110,1998.
另外，本发明提供N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐形成的钙离子拮抗剂，N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐形成的神经选择性钙离子拮抗剂，N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐形成的能有效抑制P/Q型钙离子通道的疾病预防、治疗、改善剂，N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐形成的能有效抑制N型钙离子通道的疾病预防、治疗、改善剂，N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐形成的神经细胞死亡抑制剂或脑神经细胞保护剂，N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐形成的神经疾病预防、治疗、改善剂，其中神经疾病为选自脑血管障碍急性期、脑中风、脑梗塞、脑部外伤、脑神经细胞死亡、阿尔察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、脑循环代谢障碍、脑机能障碍、疼痛、痉挛、精神分裂症、偏头痛、癫痫、躁狂病、神经变性疾病、脑缺血、AIDS痴呆综合症、浮肿、焦虑障碍或糖尿病性神经病中的一种，以及药理学上有效量的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐以及可药用载体形成的钙离子拮抗剂组合物。
而且，本发明还提供通过将N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐的药理学有效量给予患者有效发挥钙离子拮抗作用治疗疾病的方法，以及N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐在制备钙离子拮抗剂中的用途。
图面的简单说明

图1是表示本发明化合物(i.v.)对大鼠中脑动脉闭塞模型的梗塞灶缩小效果的图。(用平均±标准误差表示)图2是表示本发明化合物(i.v.)对大鼠中脑动脉闭塞模型的梗塞灶缩小效果的图。(用平均±标准误差表示)图3是表示对照化合物(i.v.)对大鼠中脑动脉闭塞模型的梗塞灶缩小效果的图。(用平均±标准误差表示)图4是表示本发明化合物(i.v.)在小鼠福尔马林试验中镇痛效果的图。(用平均±标准误差表示)图5是表示本发明化合物(i.v.)在小鼠福尔马林试验中镇痛效果的图。(用平均±标准误差表示)图6是表示吗啡(p.o.)在小鼠福尔马林试验中镇痛效果的图。(用平均±标准误差表示)图7是表示吲哚美辛(p.o.)在小鼠福尔马林试验中镇痛效果的图。(用平均±标准误差表示)
图8是表示实施例1得到的化合物用光学活性柱HPLC进行光学拆分的HPLC流程图。(前一个主峰表示实施例75，后一个主峰表示实施例76)药理实验例1使用荧光色素(fura2)测定电位依赖性钙离子通道的活性(1)模型与疾病的关系目前，作为脑梗塞(缺血引起的神经细胞死亡)的机理，最受重视的是“谷氨酸-Ca假说”。也就是说，如果脑血流量低，则进行厌氧性糖酵解，导致脑组织内的ATP枯竭。由于这种能源枯竭，导致不能保持细胞内外的离子浓度梯度，产生去极化。在前突触中，由于去极化导致电位依赖性钙离子通道活化，诱发谷氨酸的过量释放。在后突触中，由于去极化，导致电位依赖性钙离子通道活化，使细胞内的Ca2+浓度上升，同时过量释放出的谷氨酸刺激谷氨酸受体使细胞内的Ca2+浓度上升。结果，钙激活蛋白酶、磷脂酶等依赖于Ca2+浓度的各种酶被活化，诱发神经细胞死亡。本实验体系可以评价这一流程内前突触中的Ca2+流入。
(2)大脑皮质突触体的配制按照Neuropharmacology,32(11),1195-1202,1993.，采用下述方法配制大脑皮质突触体。
从大鼠断头脑中取出大脑皮质，用剪刀粗略地剪碎。装入匀浆机，0.3M蔗糖中匀浆后，在4℃进行离心(1500g×10min.)。再将得到的上清液于4℃进一步离心(10000g×20min.)。在得到的沉降物中加入0.3M蔗糖悬浊。将悬浊液置于0.8M蔗糖上，离心(10000g×30min.)。将得到的沉降物悬浊于溶液A(118mM-NaCl,4.6mM-KCl,1mM-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-葡萄糖，20mM-HEPES-NaOH pH7.4,0.1％-BSA),得到大脑皮质突触体。
(3)钙离子通道抑制作用将4mM-fura2/AM(同仁)悬浊于溶液A中，制得负荷用溶液。在按照上述方法制得的突触体溶液中加入等量的负荷用溶液，在室温下孵育40分钟。孵育结束后，离心除去负荷用溶液，再用溶液A洗涤2次。向其中加入含有本发明化合物的溶液A，在室温下孵育10分钟。向其中添加1/10体积的溶液B(122.6mM-KCl,1mM-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-葡萄糖，20mM-HEPES-NaOH pH7.4,0.1％-BSA)，刺激钙离子通道。用ARUGUS-FDSS(滨松Photonics公司)在340nm和380nm这2个波长处进行测定，从而测定出细胞内钙离子浓度，求出各试验化合物的IC50值。
另外，使用盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride)作为比较对照化合物。
(4)结果实施例IC50(μM)15.92434.845.757.762.778.984.293.510 3.211 4.812 8.114 8.715 9.816 4.817 ＞1619 620 5.522 5.423 4.324 3.925 9.727 4.628 7.2294302.9319.3326.2333.4343.8355.23634372.7384399.640104313454.646164713488.4494.8517.5523.85616591260106111628.8637.465 ＞16668.26710688.7699.2703.871 ＞16743.7754.5765.8777.57815793.3803.8对照＞16对照；verapamil hydrochloride実施例IC50(μM)81 ＞16825.08313846.08516864.387 ＞16884.9892.7902.691 2.192 1.893 2.494 6.195 1196 5.497 3.998 ＞1699 ＞16100 ＞161019.21022.71032.51042.2105 ＞161067.01074.11083.31093.31103.5111 ＞16112 ＞161134.51146.81155.81165.51173.21186.41197.71204.11216.812212药理实验例2抑制谷氨酸游离的活性(1)模型与疾病的关系本实验体系可以评价“谷氨酸-Ca假说“的流程中前突触的谷氨酸释放。
(2)大鼠大脑皮质切片的制备由SD雄性大鼠(8周龄)分离大脑皮质，用切片机制成300mm×300mm的切片。将制得的切片置于溶液C(120mM-NaCl,4mM-KCl,10mM-MgSO4,16mM-NaHCO3,10mM-葡萄糖，1mM-NaH2PO4,10mM-HEPES-NaOH pH7.4)中，在95％-O2/5％-CO2下，在37℃下孵育30分钟。之后，更换溶液C，再孵育30分钟。
(3)高浓度KCl刺激引起的谷氨酸游离使用细胞培养用24孔板，按照多孔(multiwell)法(BrainRes.,402,255-263,1987.)孵育大脑皮质切片，用50mM-KCl诱发谷氨酸游离。溶液D(120mM-NaCl,4mM-KCl,1.2mM-CaCl2,1mM-MgSO4,16mM-NaHCO3,10mM-葡萄糖，1mM-NaH2PO4,10mM-HEPES-NaOH pH7.4)中通入95％-O2/5％-CO2，在37℃下保温，用于实验。将50mM-KCl溶液调制成Na+与K+的总量相同。在底装有网的上侧的杯中装入相当于1-2mg蛋白的切片，在下侧的孔(well)中装入溶液C或50mM-KCl溶液1.3ml，将上侧的杯移至新的孔上。被测化合物在反应前20分钟以及反应5分钟时添加到溶液C或50mM-KCl中。
(4)谷氨酸的定量谷氨酸采用荧光检测器(Ex.330nm,Em.450nm)用HPLC定量。洗脱溶剂使用氨基酸自动分析用柠檬酸钠缓冲液(和光纯药)150ml用蒸馏水稀释10倍，加入MgCl2最终浓度达到50mM，再用乙腈稀释2倍得到的物质。流速为2.0ml/min。柱使用Asahipak(ES-502N，昭和电工)。谷氨酸通过在试样50ml中加入转化剂50ml(邻苯二醛10mg/MeOH500ml,b-巯基丙酸10ml,0.15M-硼酸钠缓冲液pH9.5,100ml)，搅拌转化成其衍生物(Neuroscience Lett.,96,202-206,1989.)。
(5)结果实施例 IC50(μm)1 3.59 2.4102113.8201.9224.1232.5242.4364.2522.9752.9763.9795.9其次，为了说明本发明化合物的体内效果，对大鼠中脑动脉闭塞模型中的梗塞灶缩小作用以及使用小鼠的福尔马林试验中的镇痛作用进行说明。
药理实验例3大鼠中脑动脉闭塞模型中的梗塞灶缩小效果(Ⅰ)(1)背景细胞内的钙离子在各种细胞机能的表达中发挥着重要的作用。但是，如果细胞内的钙离子浓度过度上升，则会诱发细胞障碍(文献1、2，以下相同)。例如，由脑缺血时产生的兴奋性氨基酸诱发的神经细胞障碍会引起细胞内的钙离子浓度过度上升(3、4)。局部脑缺血时，由于上升的兴奋性氨基酸使膜电位的维持机制被破坏(3)，诱发膜的去极化(5)。钙离子通过电位依赖性钙离子通道向细胞内的流入增加(6、7)。上述内容提示神经细胞死亡与兴奋性氨基酸引起兴奋毒性的假说以及细胞内钙离子浓度上升的假说有关，另外，显示电位依赖性钙离子通道的活化可能会诱发神经细胞死亡(8)。
根据电生理学和药理学研究，神经细胞中存在的电位依赖性钙离子通道可以分为6种亚型(T、L、N、P、Q、R型)(9)。其中，在谷氨酸由大鼠大脑皮质突触体的游离中，N、P、Q型发挥着重要的作用(10、11)。
这里，评价大鼠中脑动脉闭塞模型中，本发明化合物代表例具有的对于局部脑缺血后诱发的神经细胞障碍的保护效果。
(2)实验方法2-1)检体的制备选择实施例1的化合物作为本发明化合物的代表例，将其溶解于5.28％甘露醇中，使用时调制成5、10mg/kg/h的用量。基于动物的平均体重，按照下述例子计算出检体的浓度。另外，平均体重是通过测定实验所使用的所有动物的体重计算出的。
例)10mg/kg/h的场合检体浓度=10mg×平均体重(kg)/1小时的给药体积(0.616ml)2-2)尼龙栓的制作为了使中脑动脉闭塞，使用由4-0单丝的尼龙丝(Ethicon,Inc.,Somerville,NJ,USA)制成的栓。所使用的尼龙栓预先用火焰使前端成为球状，切成25mm的长度，在距前端17mm的位置用油性毡笔做一标记。
2-3)静脉给药用导管的植入静脉给药用导管(Atom静脉导管3Fr,Atom Medical(株)，东京)的植入在70％氧化亚氮-2％氟烷麻醉下进行。将装满生理盐水的导管由左腿股静脉插入。
2-4)中脑动脉的闭塞中脑动脉的闭塞按照Longa的方法(12)进行。在植入导管之后，在70％一氧化氮-2％氟烷麻醉下进行手术。在手术用实体显微镜下，使大鼠仰卧，切开颈部，找到右侧颈总动脉上外颈动脉和内颈动脉的分支部分。在末梢侧切断外颈动脉，由切断的外颈动脉末端向内颈动脉内插入尼龙栓。将栓插入到距栓前端17mm的位置与外颈动脉和内颈动脉的分支点重合的位置，并且固定。为了使血液再次流动，中脑动脉闭塞2小时后将尼龙栓移走。
2-5)呈现缺血症状的动物的筛选中脑动脉闭塞30分钟后，抓住尾部将大鼠提起，以明确出现前肢偏瘫(梗塞负荷的相对侧的前肢麻痹)的个体作为中脑动脉闭塞出现缺血状态的病例用于实验。
2-6)介质和检体的给予将中脑动脉闭塞30分钟后出现偏瘫的大鼠装入带体温控制装置的笼内，将体温控制用探针固定在直肠内。其次，将装有介质或检体的注射器安装在静脉给药用导管上，将1小时输液用量的半量(0.31ml)在1分钟内静脉给药。之后，使用输液用注射泵(Razel ScientificInstruments,Inc.,Stamford,CT,USA)，以0.616ml/h的速度持续6小时给药。给药过程中以及给药结束2小时内，用体温控制系统控制直肠温度在37.0℃至38.5℃的范围内。体温控制结束后，让动物回到饲养用笼中，在饲养室饲养1天。
2-7)梗塞灶大小的测定脑切片的TTC染色中脑动脉闭塞24小时后，将大鼠断头处死，取出脑，用经冰水浴冷却的生理盐水洗去附着的血液。使用除去嗅脑的脑，由前部每间隔2mm切片(合计6片)，将脑后方一面朝上浸渍在2％TTC溶液中。TTC在使用时用生理盐水溶解。在TTC溶液中，室温下放置1小时以上后，用来测定梗塞灶的面积。
梗塞灶体积的计算使用各切片的上面(脑后方的一面)计算梗塞灶面积。脑切片使用图象采集装置(CCD彩色相机，三启，东京)，将图象采集到计算机(PM7500/100,Apple Japan，东京)中。使用图象解析软件(NIH imagever.1.60,National Institutes of Health,USA)测定图象中大脑皮质的梗塞灶的面积。将测得的各切片梗塞灶的面积(mm2)乘以切片的厚度(2mm)，再计算出6片的总和，作为1个个体的梗塞灶体积。
2-8)数据解析大脑皮质的梗塞灶体积(mm3)用平均值±标准误差表示。对于介质对照组和个检体组之间的统计学显著性，采用Dunnett的多重比较检验进行解析，显著水平为两侧5％。对于用量反应性，用回归分析进行解析，显著水平为单侧5％。
(3)结果用尼龙栓将中脑动脉闭塞2小时后，除去尼龙栓使血液重新流动，中脑动脉闭塞24小时后的梗塞灶体积的测定结果如下表和图1所示。(*:p＜0.05,**:p＜0.01)中脑动脉闭塞24小时后大脑皮质中的梗塞灶体积(mm3)

对照组的大脑皮质梗塞灶的体积为224.1±14.4mm3。中脑动脉闭塞30分钟后以5、10mg/kg/h的用量由静脉给予本发明化合物，大脑皮质梗塞灶的体积分别缩小了28％(162.2±16.3mm3,p＜0.05)、40％(135.5±26.2mm3,p＜0.01)。回归分析结果确认本发明化合物的梗塞灶缩小作用是用量依赖性的。
(4)总结如上所述，本发明化合物可以抑制高浓度KCl诱发的钙离子流入大鼠大脑皮质突触体，抑制谷氨酸从大鼠大脑皮质切片游离。而且，在本实验中已经明确，本发明化合物对局部脑缺血引起的神经细胞障碍具有保护作用，缺血发生30分钟后给药具有显著缩小梗塞灶的效果，因此人出现脑中风后给药也是有效的。
这些结果也可以得到下述报告的支持，N型钙离子通道抑制肽SNX-111(CAS登记号107452-89-1)在大鼠局部脑缺血模型中，保护谷氨酸从大脑皮质中游离以及之后的神经细胞障碍(13、14)；P/Q型钙离子通道抑制肽ω-agatoxin IVA在大鼠局部脑缺血模型中具有神经细胞保护作用(15)。
(5)药理实验3的参考文献(1)Schanne,F.A.X.,Kane,A.B.,Young,E.E.,Farber,J.L.Calcium dependence of toxic cell death:afinal common pathway.Science 206:700-702(1979).(2)Kristian,T.,Siesjo,B.K.Calcium in ischemic cell death.Stroke 29:705-718(1998).(3)Graham,S.H.,Shiraisi,K.,Panter,S.S.,Simon,R.P.,Faden,A.I.Changes in extracellular aminoacid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia.Neurosci.Lett.110:124-130(1990).(4)Rothrnan,S.M.,Olney,J.W.Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage.Ann.Neurol.19:105-111(1986).(5)Siesjo,B.K.,Bengtsson,F.Calcium influxes,calcium antagonists, and calcium-related pathology inbrain ischemia,hypoglycemia,and spreading depression:A unifying hypothesis.J.Cereb.Blood FlowMetab.9:127-140(1989).(6)Mayer,M.L.,Miller,R.J.Excitatory amino acid receptors,second messengers and regulation ofintracellular Ca2+ in mammalian neurons.Trends Pharmacol.Sci.11:254-260(1990).(7)Osuga,H.,Hakim,A.M.Relationship between extracellular glutamate concentration andvoltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat.J.Cereb.Blood FlowMetab.16:629-636(1996).(8)Choi,D.W.Calcium-mediated neurotoxicity:Relationship to specific channel types and role inischemic damage.Trends Neurosci.11:465-469(1988).(9)Randall,A.D.,Tsien,R.W.Pharmacological dessection of multiple types of Ca2+ channel currentsin rat cerebellar granule neurons.J.Neurosci.15:2995-3012(1995).(10)Tumer,T.J.,Dunlap,K.Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels usingsubsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretion.Neuropharmacology 34:1469-1478(1995).(11)Maubecin,V.A.,Sanchez,V.N.,Rosato Siri,M.D.,Cherksey,B.D.,Sugimori,K.,Llinas,R.,Uchitel,O.D.Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca2+ channels present insynaptosomes from rat and chicken central nervous system.J.Neurochem.64:2544-2551(1995).(12)Longa,E.Z.,Weinstein,P.R.,Carlson,S.,Cummins,R.Reversible middle cerebral arteryocclusion without craniectomy in rats.Stroke 20:84-91(1989).(13)Bowersox,S.S.,Singh,T.,Luther,R.R.Selective blockade of N-type voltage-sensitive calciumchannels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res.747:343-347(1997).(14)Takizawa,S.,Matsushima,K.,Fujita,H.,Nanri,K.,Ogawa,S.,Shinohara,Y.A selective N-typecalcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebralischemia.J.Cereb. Blood flow Metab.15:611-618(1995).(15)Asakura,K.,Matsuo,Y.,Kanemasa,T.,Ninomiya,M.P/Q-type Ca2+ channel blocker ω-agatoxinIVA protect against brain injury after focal ischemia in rats.Brain Res.7760:140-145(1997).
药理实验4大鼠中脑动脉闭塞模型中的梗塞灶缩小效果(Ⅱ)与药理实验3相同，比较本发明化合物的代表例(实施例1的化合物)以及特表平8-508037号公报(WO94/25469,US-5750525-A)中公开的对AMPA受体具有亲和性并且对于无氧症和低钙血时缺血后的细胞坏死有效的化合物。
以下，仅记载实验方法的不同点。
(2)实验方法2-1)检体的制备a)本发明化合物的代表例(实施例1的化合物)将本发明化合物溶解于生理盐水，使用时调制成10、20mg/kg/h的用量。
b)对照化合物(特表平8-508037号公报，实施例6)
化学名{[3,4-二氢-7-(4-吗啉基)-2,3-二氧-6-(三氟甲基)-1(2H)-喹喔啉基]甲基}膦酸(CAS登记号161605-73-8)通用名MPQX,ZK200775将对照化合物溶解于生理盐水中，使用时调制成3mg/kg/h的用量。2-4)中脑动脉的闭塞按照上述方法进行中脑动脉的闭塞。但是，不拔出尼龙栓，使中脑动脉永久性闭塞。
2-6)介质与检体的给药a)本发明化合物将中脑动脉闭塞2小时后，将装有介质或检体(10、20mg/kg/h)的注射器安装在静脉给药用导管上，将1小时输液用量的半量(0.31ml)在1分钟内静脉给药。之后，使用输液用注射泵以0.616ml/h的速度持续6小时给药。给药过程中以及给药结束2小时内，用体温控制系统控制直肠温度在37.0℃至38.5℃的范围内。体温控制结束后，让动物回到饲养用笼中，在饲养室饲养1天。
b)对照化合物将中脑动脉闭塞2小时后，将装有介质或检体(3mg/kg/h)的注射器安装在静脉给药用导管上，使用输液用注射泵以0.616ml/h的速度持续6小时给药。给药过程中以及给药结束2小时内，用体温控制系统控制直肠温度在37.0℃至38.5℃的范围内。体温控制结束后，让动物回到饲养用笼中，在饲养室饲养1天。
(3)结果用尼龙栓使中脑动脉永久性闭塞，闭塞24小时后测定梗塞灶的体积。
a)本发明化合物对照组的大脑皮质梗塞灶的体积为307.2±13.3mm3(n=7)。中脑动脉闭塞2小时后以10、20mg/kg/h的用量由静脉给予本发明化合物，结果大脑皮质梗塞灶的体积分别用量依赖性地缩小为260.7±13.1mm3(n=8)、215.4±21.3mm3(n=7),20mg/kg/h给药组的梗塞体积与对照组相比，在统计学上显著减小(p＜0.01)。本发明化合物的10、20mg/kg/h用量的梗塞灶缩小率分别为15％、30％。
结果如下表和图2所示。
中脑动脉闭塞24小时后大脑皮质的梗塞灶体积(mm3)

b)对照化合物对照组的大脑皮质梗塞灶的体积为294.9±12.6mm3(n=9)。中脑动脉闭塞2小时后以3mg/kg/h的用量由静脉给予对照化合物，结果大脑皮质梗塞灶的体积成为284.9±10.9mm3(n=11)。与对照组相比没有差异。
结果如下表和图3所示。
中脑动脉闭塞24小时后大脑皮质的梗塞灶体积(mm3)

由上述实验结果可知本发明化合物相对于对照化合物具有优良的效果。
药理实验5使用小鼠的福尔马林试验中的镇痛效果(Ⅰ)(1)背景低分子肽SNX-111可以选择性抑制神经特异性钙离子通道的一种，即N型钙离子通道。另外，已有报道指出在一种检测镇痛的福尔马林试验中，SNX-111通过脊髓内给药显示镇痛作用(1、2)。
这里，通过使用小鼠的福尔马林试验(3)讨论静脉给予本发明化合物的代表例(实施例1)时的镇痛作用。
(2)方法2-1)实验动物实验使用由日本SLC株式会社购入的ddy小鼠(雄，4周龄)。
对小鼠进行4天的的预饲养(饲养条件，室温23±1℃，温度55±5％,每12小时明暗循环)。用铺有底料(white flakes,Charles River株式会社，东京)的20只小鼠用聚碳酸酯制笼收容1组约20只小鼠，进行饲养。进行实验的当天早晨，移至实验室(室温23℃，湿度35％)。
使之自由摄取作为饲料的MF(Oriental酵母工业，东京)。另外，使之自由摄取自来水。
2-2)被测化合物作为本发明化合物的代表例，使用实施例1的化合物作为被测化合物。
2-3)检体的调整称量被测化合物20.4mg，加入5.28％的甘露醇10.2ml溶解至2mg/ml(20mg/kg)。其次，取2mg/ml的溶液3.8ml，加入5.28％的甘露醇3.8ml，配制1mg/ml(10mg/kg)的溶液。最后，取1mg/ml的溶液2.5ml，加入5.28％的甘露醇2.5ml配制0.5mg/ml(5mg/kg)的溶液。另外，被测化合物在实验当日称量配制。
2-4)试剂的配制取市售的35.0-38.0％甲醛溶液30μl，加入生理盐水970μl。将其制成3％的福尔马林。另外，福尔马林是37％的甲醛溶液，由于所使用的甲醛溶液的纯度为35.0-38.0％，因而这里配制使用的3％福尔马林准确地说应是2.84-3.08％福尔马林。
2-5)分组、动物数、给药量本试验的处置组分为对照组、被测化合物5mg/kg给药组、被测化合物10mg/kg给药组、被测化合物20mg/kg给药组4组，每组5只。
对照组为每10g体重给予5.28％的甘露醇0.1ml。对于被测化合物5mg/kg组、10mg/kg组、20mg/kg组，每10g体重给予各种浓度(0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml)的被测化合物0.1ml。
2-6)试验万法本发明化合物给药组或对照组由尾静脉给予5.28％的甘露醇，装入透明塑料制观察笼中。5分钟后，由小鼠左后肢的足底皮下给予3％福尔马林20μl。给予福尔马林后，测定5分钟内小鼠舔(licking)左后肢行动的持续时间，作为疼痛的指标。持续时间用秒表示。
2-7)统计检验法显著差异检验是在进行参量1元配置分散分析后，进行Dunnett多重比较(*:0.01＜p＜0.05,**p＜0.01,vs.对照组)。检验时使用装有SAS6.12((株)SAS Institute Japan，东京)的统计解析辅助系统。
(3)结果本发明化合物在福尔马林试验中的效果用舔左后肢的秒数(lickingtime)的平均值以及标准误差表示如下。(参见图4)

由上述结果可知，本发明化合物5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg给药组相对于对照组均具有统计学上的显著性差异，licking时间减少。
作为神经特异性钙离子通道抑制剂的本发明化合物与N型钙离子通道抑制剂SNX-111同样，在福尔马林试验中也显示镇痛作用，作为疼痛的治疗、改善剂是有用的。
(4)药理实验5的参考文献(1)Annika B.Malmberg,and Tony L.Yaksh(1994)Voltage-Sensitive Calcium Channels in SpinalNociceptive Processing:Blockade fo N- and P- type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception.The Journal of Neuroscience 14(8):4882-4890.(2)S.Scott Bowersox,Theresa Gadbois,Tejinder Singh,Mark Pettus,Yong-Xiang Wang and Robert R.Luther(1996)Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker,SNX-111,ProducesSpinal Antinociception in Rat Models of Acute,Persistent and Neuropathic Pain.The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 279(3):1243-1249.(3)Hunskaar S,Fasmer Ob and Hole K(1985)Formalin test in mice,a useful technique for evaluatingmild anlgestics.Journal of Neuroscience Methods 14(1):69-76.
药理实验6使用小鼠的福尔马林试验中的镇痛效果(Ⅱ)与上述药理实验例5相同，比较本发明化合物的代表例(实施例1的化合物)以及吗啡和吲哚美辛。
以下仅记载实验方法中的不同点。
(2)实验方法2-1)检体的配制a)本发明化合物的代表例(实施例1的化合物)称量本发明化合物20.4mg，加入5.28％的甘露醇10.2ml溶解至2mg/ml(20mg/kg)。其次，取2mg/ml的溶液3.8ml，加入5.28％的甘露醇3.8ml，配制1mg/ml(10mg/kg)的溶液。最后，取1mg/ml的溶液2.5ml，加入5.28％的甘露醇2.5ml配制0.5mg/ml(5mg/kg)的溶液。另外，被测化合物在实验当日称量配制。
b)对照化合物b-1)吗啡称量作为试剂购入的吗啡17.0mg，加入生理盐水5.67ml溶解至3mg/ml(30mg/kg)。其次，取3mg/ml的溶液1.3ml，加入生理盐水2.6ml，配制1mg/ml(10mg/kg)的溶液。最后，取1mg/ml的溶液0.9ml，加入生理盐水2.1ml配制0.3mg/ml(5mg/kg)的溶液。另外，被测化合物在实验当日称量配制。
c-1)吲哚美辛称量作为试剂购入的吲哚美辛12.9mg，加入0.5％的甲基纤维素(MC)12.9ml悬浊至1mg/ml(10mg/kg)。其次，取1mg/ml的悬浊液0.96ml，加入0.5％的MC2.24ml，配制0.3mg/ml(3mg/kg)的悬浊液。最后，取0.3mg/ml的溶液0.8ml，加入0.5％的MC1.6ml配制0.1mg/ml(1mg/kg)的悬浊液。另外，被测化合物在实验当日称量配制。
2-5)分组、动物数、给药量a)本发明化合物本发明化合物的处置组分为对照组、本发明化合物5mg/kg给药组、本发明化合物10mg/kg给药组、本发明化合物20mg/kg给药组4组，每组5只。
对照组为每10g体重由尾静脉给予5.28％的甘露醇0.1ml。对于被测化合物5mg/kg组、10mg/kg组、20mg/kg组，每10g体重由尾静脉给予各种浓度(0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml)的本发明化合物0.1ml。
b-1)吗啡吗啡的处置组分为对照组、吗啡3mg/kg给药组、吗啡10mg/kg给药组、吗啡30mg/kg给药组4组，每组5只。
对照组为每10g体重口服给予生理盐水0.1ml。对于吗啡5mg/kg组、10mg/kg组、30mg/kg组，每10g体重口服给予各种浓度(0.3mg/ml、1mg/ml、3mg/ml)的吗啡0.1ml。
b-2)吲哚美辛吲哚美辛的处置组分为对照组、吲哚美辛1mg/kg给药组、吲哚美辛3mg/kg给药组、吲哚美辛10mg/kg给药组4组，每组5只。
对照组为每10g体重经口给予0.5％的MC 0.1ml。对于吲哚美辛1mg/kg组、3mg/kg组、10mg/kg组，每10g体重给予各种浓度(0.1mg/ml、0.3mg/ml、1mg/ml)的吲哚美辛0.1ml。
2-6)实验方法a)本发明化合物本发明化合物给药组或对照组由尾静脉给予5.28％的甘露醇，装入透明塑料制观察笼中。5分钟后，由小鼠左后肢的足底皮下给予3％福尔马林20μl。给予福尔马林后，测定5分钟内小鼠舔(licking)左后肢行动的持续时间，作为疼痛的指标。持续时间用秒表示。
b-1)吗啡吗啡给药组或对照组口服给予生理盐水，装入透明塑料制观察笼中。30分钟后，由小鼠左后肢的足底皮下给予3％福尔马林20μl。以下与本发明化合物的实验方法相同。
b-2)吲哚美辛吲哚美辛给药组或对照组口服给予0.5％的MC，装入透明塑料制观察笼中。90分钟后，由小鼠左后肢的足底皮下给予3％福尔马林20μl。以下与本发明化合物的实验方法相同。
(3)结果本发明化合物在福尔马林试验中的效果用舔左后肢的秒数(lickingtime)的平均值以及标准误差表示如下。
a)本发明化合物对福尔马林试验的作用(参见图5)

b-1)吗啡对福尔马林试验的作用(参见图6)

b-2)吲哚美辛对福尔马林试验的作用(参见图7)平均标准差例数对照61.410.4 5
1mg/kg87.813.253mg/kg75.8 9.8510mg/kg84.015.05由上述实验结果可知确认吲哚美辛没有效果，而本发明化合物与吗啡具有同样优良的效果。
接着，具体说明本发明中原料的制备例，2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈等醛衍生物和哌嗪衍生物可以按照下述文献等合成。
(1)Compt.Rend.,256,702(1963)(2)Compt.Rend.,256,2632(1963)(3)Collect.Czech.Chem.Commun.57,1967(1992)制备例制备例1 1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将1-苯甲基哌嗪(8.3g)和2-(4-氟代苯氧基)乙基溴化物(10.3g)溶解于乙腈(100ml)中，加入碳酸钾(6.51g)，在70-80℃下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分出有机层，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)精制，得到无色油状物(12.3g)。将得到的无色油状物(12.3g)溶解于甲醇(120ml)，加入10％氢氧化钯/碳，在氢气氛下搅拌过夜。过滤反应液，减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(7.7g,73％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.55(br,4H)、2.78(t,J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.07(t,J=6Hz,2H)、6.81-6.88(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).制备例2 1-(2-苯氧基乙基)哌嗪的合成 将哌嗪(2.15g)与2-苯氧基乙基溴化物(1.00g)溶解于四氢呋喃(30ml)，在40-60℃下搅拌36小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙醚，分离出水层。在水层中加入二氯甲烷，分离出有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到标题化合物(664mg,65％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.56(br,4H)、2.80(t,J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.12(t,J=6Hz,2H)、6.88-6.98(m,3H)、7.26-7.32(m,2H).制备例3 1-[2-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成 将1-甲酰基哌嗪(2.8g)和2-(4-氟代苯氧基)丙基氯化物(4.7g)溶解于二甲基甲酰胺(60ml)，加入碘化钠(3.2g)、三乙胺(4.4ml)，在50-70℃下搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯分离出有机层，用饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(乙酸乙酯)精制。将得到的黄色油状物(12.3g)溶解于甲醇(20ml)，加入5N氢氧化钠水溶液(10ml)，在回流条件下，搅拌1小时。减压浓缩反应液，加入水、乙酸乙酯，分离出有机层后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将得到的残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(乙酸乙酯/甲醇体系)精制，得到淡黄色油状标题化合物(2.2g,38％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.93(quintet,7.2Hz,2H)、2.41(br,4H)、2.47(t,J=7.2Hz,2H)、2.87(br-t,J=5.0Hz,4H)、3.94(t,J=7.2Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.90-6.97(m,2H).制备例4 1-(4-苯氧基丁基)哌嗪的合成 将叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(1.0g)和4-苯氧基丁基氯化物(991mg)溶解于乙腈(50ml)，加入三乙胺(1.5ml)和碘化钠(160mg)，在50-70℃下搅拌一昼夜。浓缩后，加入水、乙酸乙酯，分离出有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用CromatorexNH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状物(222mg)。将该无色油状物(222mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，加入三氟醋酸(1ml)，室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、二氯甲烷，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到淡黄色油状标题化合物(190mg,15％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.63-1.72(m,2H)、1.76-1.86(m,2H)、2.38-2.43(m,2H)、2.43-2.52(br,4H)、2.92-2.98(m,4H)、3.96-4.00(m,2H)、6.87-6.96(m,3H)、7.25-7.30(m,2H).
再进一步按照制备例1-4合成以下化合物。
制备例5 1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪 遊離体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.82(m,3H)、2.78-2.88(m,4H)、2.90-3.00(m,6H)、4.03(t,J=6Hz)、6.81-6.87(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).
制备例6 1-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪 遊離体；1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.35(br-s,4H)、2.62(t,J=5.8Hz,2H)、2.65-2.75(m,4H)、4.00(t,J=5.8Hz,2H)、6.76(d,J=9.2Hz,2H)、7.95(d,J=9.2Hz,2H).
同样，也得到1-[4-(苯氧基)丁基]哌嗪。
接着，为了具体说明本发明，给出以下实施例，但是并不是说本发明限定于此。
实施例实施例1 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(104mg)和醋酸(0.13ml)溶解于二氯甲烷(8.0ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(196mg)，在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液、二氯甲烷，分离出有机层，用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将得到的残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物(168mg,86％)。在其游离体(168mg)的甲醇溶液中，在室温下加入4N盐酸乙酸乙酯溶液。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(190mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.58-1.62(m,1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.30-3.80(m,10H)、4.36(br-s,2H)、6.98-7.07(m,2H)、7.11-7.20(m,2H)、7.32-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)实施例2 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)和1-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(111mg)得到无色油状标题化合物(196mg,99％)。按照常规方法处理该游离体(194mg)，得到标题化合物的盐酸盐(196mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.84-2.00(m,3H)、2.07-2.18(m,2H)、2.23-2.55(m,13H)、3.92-3.99(m,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).盐酸盐；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.56-1.72(m,1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.95(m,12H)、4.00-4.10(m,2H)、6.92-7.01(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.42(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)实施例3 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(111mg)得到无色油状标题化合物(166mg,82％)。按照常规方法处理该游离体(166mg)，得到标题化合物的盐酸盐(169mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.46-1.57(m,1H)、1.70-1.77(m,2H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.33-2.45(m,2H)、2.53-2.57(m,4H)、2.74-2.81(m,4H)、2.92(t,J=6.2Hz,2H)、4.00(t,J=6.2Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-7.00(m,2H)、7.26-733(m,1H)、7.33-7.40(m,4H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.22(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.20(m,2H)、3.20-3.70(m,8H)、3.70-3.96(m,2H)、4.30-4.40(m,2H)、6.98-7.05(m,2H)、7.11-7.20(m,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)实施例4 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-4-氧代-2-苯基丁腈(70mg)和1-[2-(4-氟代苯基)乙基]高哌嗪(83mg)得到无色油状标题化合物(85mg,57％)。按照常规方法处理该游离体(85mg)，得到标题化合物的盐酸盐(88mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.70-1.77(m,2H)、1.99-2.15(m,3H)、2.30-2.37(m,1H)、2.45-2.90(m,9H)、2.90(t,J=6.2Hz,2H)、3.99(t,J=6.2Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.28-7.33(m,1H)、7.33-7.40(m,4H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、1.26(m,1H)、2.10-2.34(m,3H)、2.51-2.25(m,2H)、3.00-3.45(m,6H)、3.45-3.67(m,3H)、3.67-3.39(m,2H)、4.30-4.43(m,2H)、7.00-7.07(m,2H)、7.12-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,1H)、7.44-7.51(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)实施例5 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-4-氧代-2-苯基丁腈(70mg)和1-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(83mg)得到无色油状标题化合物(95mg,64％)。按照常规方法处理该游离体(94mg)，得到标题化合物的盐酸盐(97mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.88-2.16(m,5H)、2.30-2.57(m,12H)、3.92-4.00(m,2H)、6.78-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、2.10-2.28(m,4H)、2.57-2.70(m,2H)、3.00-3.90(m,11H)、4.00-4.10(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.37-7.44(m,1H)、7.46-7.50(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)实施例6 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(70mg)和1-(4-苯氧基丙基)哌嗪(76mg)得到无色油状标题化合物(135mg,96％)。按照常规方法处理该游离体(135mg)，得到标题化合物的盐酸盐(140mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.17(m,2H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.24-1.28(m,1H)、1.50-1.58(m,1H)、1.61-1.69(m,1H)、1.73-1.82(m,2H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.05-2.18(m,2H)、2.20-2.50(m,11H)、3.96(t,J=6.4Hz,2H)、6.88(d,J=7.2Hz,2H)、6.92(t,J=7.2Hz,1H)、7.23-7.40(m,3H)、7.44-7.49(m,4H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.55-1.95(m,4H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.25(m,4H)、3.25-3.85(m,9H)、3.98(t,J=6Hz,2H)、6.85-6.97(m,3H)、7.28(br-t,J=8Hz,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.40-7.48(m,4H).ESI-Mass；434(MH+)实施例7 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(429mg)和1-(2-苯氧基乙基)哌嗪(644mg)得到无色油状标题化合物(520mg,64％)。按照常规方法处理该游离体(510mg)，得到标题化合物的盐酸盐(600mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.88-6.95(m,3H)、7.24-7.30(m,3H)、7.32-7.38(m,4H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.55-1.65(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、2.90-3.65(m,12H)、4.20-4.40(m,2H)、6.69-6.99(m,3H)、7.29-7.33(m,2H)、7.36-7.40(m,1H)、7.41-7.48(m,4H).ESI-Mass；406(MH+)实施例8 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(800mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(1.40g)得到黄色油状标题化合物(1.19g,71％)。按照常规方法处理该游离体(225mg)，得到标题化合物的盐酸盐(255mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.45-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=5.0,13.0Hz,1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.28(br-t,J=7.5Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.82(t,J=5.8Hz,2H)、4.17(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-6.96(m,2H)、7.26-7.31(m,1H)、7.36-7.37(m,4H)、8.18-8.20(m,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.45-4.60(m,2H)、7.18-7.24(m,2H)、7.34-7.41(m,1H)、7.43-7.49(m,4H)、8.22-8.28(m,2H).ESI-Mass；451(MH+)实施例9 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-甲基苯基)戊腈(334mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(360mg)得到无色油状标题化合物(376mg,59％)。按照常规方法处理该游离体(42mg)，得到标题化合物的盐酸盐(49mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.17(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.85(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.03-2.16(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.34(s,3H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、7.23(d,J=8.4Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.01(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.52-1.65(m,1H)、1.86-1.96(m,1H)、2.06-2.17(m,2H)、2.20(s,3H)、2.90-3.00(m,1H)、3.04-3.13(m,1H)、3.22-3.48(m,10H)、4.18(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.23(d,J=8.2Hz,2H).ESI-Mass；438(MH+)实施例10 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-氯苯基)戊腈(496mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(490mg)得到无色油状标题化合物(599mg,63％)。按照常规方法处理该游离体(46mg)，得到标题化合物的盐酸盐(53mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.13-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.84(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.03-2.19(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.6Hz,2H)、7.34(d,J=8.6Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,1H)、1.87-1.96(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)、2.95-3.05(m,1H)、3.08-3.17(m,1H)、3.32-3.58(m,10H)、4.20(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；458(MH+)实施例11 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-甲氧基苯基)戊腈(345mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(350mg)得到无色油状标题化合物(404mg,63％)。按照常规方法处理该游离体(59mg)，得到标题化合物的盐酸盐(68mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.07-1.19(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.77-1.87(m,1H)、2.03-2.15(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.81(s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、6.93-6.97(m,2H)、7.26(d,J=9.0Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H)、1.21-1.35(m,1H)、1.54-1.68(m,1H)、1.83-1.96(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.97-3.09(m,1H)、3.12-3.21(m,1H)、3.35-3.67(m,10H)、3.70(s,3H)、4.23(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.90-6.99(m,3H)、7.27(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；454(MH+)实施例12 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲酰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-甲氧甲酰基苯基)戊腈(59mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(53mg)得到无色油状标题化合物(74mg,71％)。按照常规方法处理该游离体(10mg)，得到标题化合物的盐酸盐(11mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.13(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.91(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.09-2.24(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.27-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.93(s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.46(d,J=8.2Hz,2H)、8.04(d,J=8.2Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.29(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.94-2.04(m,1H)、2.12-2.25(m,2H)、2.99-3.10(m,1H)、3.11-3.22(m,1H)、3.35-3.68(m,10H)、3.80(s,3H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H).ESI-Mass；482(MH+)实施例13 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在实施例12得到1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲酰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(64mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入硼氢化锂(3mg)，加热回流3小时。将反应液冷却到室温，加入1N盐酸(1ml)，在室温下搅拌10分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分离出有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，将得到的残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物(57mg,95％)。在该游离体(27mg)的甲醇溶液中，在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(31mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.87(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.29-2.44(m,4H)、2.46-2.61(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、4.69(s,2H)、4.70-4.72(m,1H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.33-7.40(br-s,4H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、1.89-1.99(m,1H)、2.09-2.20(m,2H)、2.93-3.02(m,1H)、3.06-3.15(m,1H)、3.24-3.54(m,10H)、4.19(t,J=4.9Hz,2H)、4.51(s,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.34(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；454(MH+)实施例14 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基亚氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在实施例13得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(30mg)中加入DMSO(0.5ml)、三乙胺(0.5ml)和三氧化硫吡啶(31mg)，在室温下搅拌30分钟，在反应溶液中加入饱和食盐水和乙醚，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将得到的残渣溶解于乙醇(2ml)，加入羟胺盐酸盐(7mg)和醋酸钠(9mg)，在室温下搅拌12小时。在反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分离出有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析法(甲苯/丙酮体系)精制，得到无色油状标题化合物(23mg,74％)。在该游离体(8mg)的甲醇溶液中，在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(9mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.31(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.38-2.45(m,2H)、2.48-2.66(m,4H)、2.66-2.82(m,4H)、2.85(t,J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.84(m,2H)、6.92-6.97(m,2H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、8.06(s,1H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、1.90-2.00(m,1H)、2.10-2.23(m,2H)、2.91-3.01(m,1H)、3.04-3.14(m,1H)、3.22-3.46(m,10H)、4.18(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.40(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=8.2Hz,2H)、8.13(s,1H).ESI-Mass；467(MH+)实施例15 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在实施例14得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基亚氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入羰基二咪唑(26mg)，在50℃下搅拌12小时。在反应溶液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分离出有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析法(甲苯/丙酮体系)精制，得到无色油状标题化合物(9mg,63％)。在该游离体(9mg)的甲醇溶液中，在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(10mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、0.96-1.10(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.25(m,2H)、2.30(t,J=7.0Hz,2H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.05(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.52(d,J=8.6Hz,2H)、7.69(d,J=8.6Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、1.11-1.26(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、1.93-2.03(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.98-3.08(m,1H)、3.09-3.20(m,1H)、3.31-3.60(m,10H)、4.21(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=8.4Hz,2H).ESI-Mass；449(MH+)实施例16 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-硝基苯基)戊腈(219mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(210mg)得到无色油状标题化合物(356mg,90％)。按照常规方法处理该游离体(44mg)，得到标题化合物的盐酸盐(50mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、0.96-1.10(m,1H)、1.24(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.11-2.26(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.58(d,J=9.0Hz,2H)、8.25(d,J=9.0Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.57-1.72(m,1H)、1.96-2.06(m,1H)、2.17-2.28(m,2H)、3.03-3.12(m,1H)、3.13-3.24(m,1H)、3.35-3.65(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.58(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；469(MH+)实施例17 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在实施例16得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(312mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入10％钯/碳(10mg)，在氢气流下，室温下搅拌5小时。过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物(87mg,30％)。在该游离体(26mg)的甲醇溶液中，在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(32mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.61(m,1H)、1.77-1.85(m,2H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.46-2.67(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.68(br-s,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.66(d,J=8.4Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.31(m,1H)、1.56-1.69(m,1H)、1.93-2.04(m,1H)、2.09-2.23(m,2H)、3.04-3.14(m,1H)、3.15-3.24(m,1H)、3.39-3.72(m,10H)、4.24(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.35(d,J=8.6Hz,2H)、7.48(d,J=8.6Hz,2H).ESI-Mass；439(MH+)实施例18 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙酰胺基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成
在实施例17得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15mg)的吡啶(2ml)溶液中加入醋酸酐(1ml)，在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应溶液，将残渣用硅胶柱层析法(甲苯/丙酮体系)精制，得到无色油状标题化合物(15mg,91％)。在该游离体(15mg)的甲醇溶液中，在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(17mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.22(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.87(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、2.03-2.17(m,2H)、2.19(s,3H)、2.35(t,J=7.1Hz,2H)、2.38-2.54(m,4H)、2.55-2.75(m,4H)、2.81(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.29(br-s,1H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.52(d,J=8.4Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.35(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、1.86-1.99(m,1H)、2.03(s,3H)、2.05-2.22(m,2H)、2.96-3.06(m,1H)、3.08-3.20(m,1H)、3.33-3.59(m,10H)、4.21(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.88(m,2H)、6.94-7.00(m,2H)、7.33(d,J=9.0Hz,2H)、7.36(d,J=9.0Hz,2H).ESI-Mass；481(MH+)实施例19 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在实施例17得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(21mg)的醋酸(2ml)溶液中加入多聚甲醛(30mg)和氰基硼氢化钠(30mg)，在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分离出有机层。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物(12mg,56％)。在该游离体(12mg)的甲醇溶液中，在室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的盐酸盐(14mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.24(m,1H)、1.49-1.62(m,1H)、1.82(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.47(m,4H)、2.47-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、2.95(s,6H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.68(d,J=9.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.19(d,J=9.0Hz,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,D2O)；δ(ppm)0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.94-2.05(m,1H)、2.10-2.25(m,2H)、3.01-3.22(m,2H)、3.17(s,3H)、3.34-3.60(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.88(m,2H)、6.94-6.99(m,2H)、7.55(br-s,4H).ESI-Mass；467(MH+)实施例20 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，使用由2-噻吩基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)戊腈(300mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(305mg)得到黄色油状标题化合物(293mg,50％)。按照常规方法处理该游离体(293mg)，得到标题化合物的盐酸盐(220mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.90(d,J=6.8Hz,3H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.23-1.38(m,1H)、1.57-1.70(m,1H)、1.77(dt,J=4.0Hz,12.0Hz,2H)、2.00-2.10(m,1H)、2.11-2.20(m,1H)、2.26-2.35(m,2H)、2.35-2.49(m,4H)、2.49-2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,3H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H)、7.24-7.27(m,1H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.80(d,J=6.8Hz,3H)、1.07(d,J=6.8Hz,3H)、1.40-1.55(m,1H)、1.66-1.82(m,1H)、1.87-1.99(m,1H)、2.06-2.30(m,2H)、3.00-4.0(m,12H)、4.34(br-s,2H)、6.98-7.08(m,3H)、7.10-7.18(m,3H)、7.57(dd,J=1.2Hz,4.8Hz,1H).ESI-Mass；430(MH+)实施例21 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-吡啶基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，使用由3-吡啶基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(3-吡啶基)戊腈(300mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(311mg)得到无色油状标题化合物(325mg,54％)。按照常规方法处理该游离体(325mg)，得到标题化合物的盐酸盐(300mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.52-1.65(m,1H)、1.89-1.99(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.25-2.32(m,2H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.30-7.36(m,1H)、7.70-7.75(m,1H)、8.55-8.59(m,1H)、8.63-8.67(m,1H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.69(d,J=6.86Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.22-1.39(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、2.17-2.40(m,3H)、2.95-3.85(m,12H)、4.31-4.42(m,2H)、6.97-7.06(m,2H)、7.09-7.18(m,2H)、7.84-7.92(m,1H)、8.28-8.36(m,1H)、8.78-8.88(m,2H).ESI-Mass；425(MH+)实施例22 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，使用由2-氟代苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(2-氟代苯基)戊腈(290mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(278mg)得到无色油状标题化合物(67mg,12％)。按照常规方法处理该游离体(67mg)，得到标题化合物的盐酸盐(60mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.80(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.51-1.64(m,1H)、2.02-2.13(m,1H)、2.15-2.66(m,12H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、6.99-7.06(m,1H)、7.12-7.18(m,1H)、7.26-7.34(m,1H)7.55-7.62(m,1H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.73(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.39(m,1H)、1.57-1.73(m,1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.30-2.42(m,1H)、3.30-3.75(m,12H)、4.29(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.24-7.32(m,2H)、7.42-7.53(m,2H).ESI-Mass；424(MH+)实施例23 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，使用由3-氟代苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(3-氟代苯基)戊腈(300mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(289mg)得到无色油状标题化合物(258mg,45％)。按照常规方法处理该游离体(258mg)，得到标题化合物的盐酸盐(80mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.85(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.22-2.31(m,2H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.92-7.04(m,3H)、7.05-7.10(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.30-7.37(m,1H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,1H)、2.0-2.27(m,3H)、3.30-3.75(m,12H)、4.28(br-s,2H)、6.96-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.17-7.24(m,1H)、7.24-7.32(m,2H)、7.46-7.53(m,1H).ESI-Mass；424(MH+)实施例24 1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，使用由4-氟代苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(4-氟代苯基)戊腈(242mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(233mg)得到无色油状标题化合物(78mg,17％)。按照常规方法处理该游离体(78mg)，得到标题化合物的盐酸盐(62mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.62(m,1H)、1.80-1.89(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.23-2.31(m,2H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.02-7.09(m,2H)、7.31-7.37(m,2H).盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.50-1.67(m,1H)、2.00-2.22(m,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.30(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.24-7.31(m,2H)、7.43-7.49(m,2H).ESI-Mass；424(MH+)实施例25 1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-4-氧代-2-苯基丁腈(0.12g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.12g)得到无色油状标题化合物的游离体(0.17g,78％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.95-2.16(m,3H)、2.32-2.48(m,6H)、2.48-2.62(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(0.17g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.18g)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、2.18-2.26(m,1H)、2.54-2.68(m,2H)、3.40-3.80(m,12H)、4.32(br-s,2H)、6.96-7.03(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.34-7.42(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；410(MH+)实施例26 1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-甲基-5-氧代-2-苯基戊腈(0.22g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.24g)得到无色油状标题化合物的游离体(0.35g,83％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.33-1.45(m,1H)、1.60-1.70(m,1H)、1.72(s,3H)、1.91-2.00(m,2H)、2.30(t,J=6.8Hz,3H)、2.41(br-s,4H)、2.57(br-s,4H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.35-7.45(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(0.35g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.37g)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)1.48-1.50(m,1H)、1.68(s,3H)、1.72-1.86(m,1H)、1.95-2.05(m,2H)、3.04-3.18(m,1H)、3.20-3.80(m,11H)、4.33(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.51(m,4H).ESI-Mass；396(MH+)实施例27 1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由5-氧代-2-苯基-2-丙基戊腈(0.22g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.24g)得到无色油状标题化合物的游离体(0.35g,83％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.87(t,J=7.2Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.22-1.33(m,1H)、1.42-1.54(m,1H)、1.60-1.72(m,1H)、1.80-2.05(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(0.35g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.37g)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.82(t,J=7.2Hz,3H)、0.92-1.05(m,1H)、1.24-1.37(m,1H)、1.37-1.50(m,1H)、1.70-1.85(m,1H)、1.85-1.98(m,2H)、1.98-2.10(m,2H)、3.00-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.33(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)实施例28 1-[(4-氰基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由5-氧代-2-乙基-2-苯基戊腈(0.13g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.13g)得到无色油状标题化合物的游离体(0.20g,83％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.90(t,J=7.2Hz,3H)、1.23-1.34(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.88-2.09(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(0.20g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.14g)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.77(t,J=7.2Hz,3H)、1.38-1.52(m,1H)、1.70-1.84(m,1H)、1.90-2.10(m,4H)、3.00-3.24(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.35(br-s,2H)、6.98-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.32-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).ESI-Mass；410(MH+)实施例29 1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-丁基-5-氧代-2-苯基戊腈(0.16g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.14g)得到无色油状标题化合物的游离体(0.22g,81％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.84(t,J=7.2Hz,3H)、1.03-1.14(m,1H)、1.20-1.36(m,3H)、1.37-1.50(m,1H)、1.58-1.62(m,1H)、1.83-2.06(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.41(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(0.22g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.22g)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.78(t,J=7.2Hz,3H)、0.88-1.00(m,1H)、1.17-1.34(m,3H)、1.35-1.49(m,1H)、1.70-1.83(m,1H)、1.90-2.08(m,4H)、2.98-3.20(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.32(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.40-7.47(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)实施例30 1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(2-甲基丙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(0.15g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.14g)得到无色油状标题化合物的游离体(0.23g,85％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.87-0.94(m,1H)、0.98(d,J=6.4Hz,3H)、1.14-1.30(m,1H)、1.55-1.72(m,2H)、1.84-2.05(m,3H)、2.26(t,J=7.2Hz,2H).2.38(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.43(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(0.23g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.21g)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.62(d,J=6.4Hz,3H)、0.90(d,J=6.4Hz,3H)、1.33-1.48(m,2H)、1.33-2.10(m,5H)、2.97-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.38(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.37(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)实施例31 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例36-2同样，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(300mg)、2-氟苯酚(408mg)、三苯基膦(263mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(480mg)得到无色油状标题化合物的游离体(100mg,26％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.66(m,4H)、2.82(t,J=6.0Hz,2H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、6.86-6.92(m,1H)、6.92-6.98(m,1H)、7.01-7.09(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(100mg)，得到标题化合物的盐酸盐(117mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.68(m,1H)、2.03-2.28(m,3H)、2.90-3.70(m,12H)、4.30-4.44(m,2H)、6.95-7.03(m,1H)、7.12-7.27(m,3H)、7.33-7.40(m,1H)、7.41-7.49(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)实施例32 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例36-2同样，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(300mg)、3-氟苯酚(408mg)、三苯基膦(263mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(480mg)得到无色油状标题化合物的游离体(204mg,53％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、7.17-7.23(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(204mg)，得到标题化合物的盐酸盐(234mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.12(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、4.20-4.40(m,2H)、6.78-6.90(m,3H)、7.30-7.39(m,2H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；424(MH+)实施例33 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪33-1) 1-[5-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪 与制备例4同样，由叔丁基-1-哌嗪羧酸盐(1.07g)和4-氟苯氧基戊基碘化物(1.61g)得到无色油状标题化合物的游离体(1.94g,92％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.50-1.90(m,10H)、2.34-2.50(m,4H)、2.90-2.96(m,2H)、3.88-3.96(m,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H).33-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(92mg)和1-[3-(4-氟苯基)戊基]哌嗪(114mg)得到无色油状标题化合物的游离体(177mg,89％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.40-1.90(m,10H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.50(m,10H)、3.85-3.40(m,2H)、6.75-6.85(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.25-7.40(m,5H).
按照常规方法处理该游离体(175mg)，得到标题化合物的盐酸盐(160mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.6Hz,3H)、1.09(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.40-1.60(m,2H)、1.60-1.80(m,6H)、2.00-2.25(m,2H)、3.00-3.20(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、3.90-4.00(m,2H)、6.86-6.96(m,2H)、7.00-7.11(m,2H)、7.30-7.46(m,5H).ESI-Mass；466(MH+)实施例34 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基己腈(928mg)和1-[3-(4-氟苯基)乙基]哌嗪(104mg)得到无色油状标题化合物的游离体(54mg,2.9％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、0.90-1.00(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.32-1.42(m,1H)、1.45-1.52(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.27(m,2H)、2.30-2.50(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.28-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(54mg)，得到标题化合物的盐酸盐(40mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.4Hz,3H)、0.83(m,1H)、1.13(d,J=6.4,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.75(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.10(m,1H)、3.30-3.80(m,4H)、4.34(m,2H)、6.95-7.05(m,2H)、7.10-7.20(m,2H)、7.30-7.40(m,2H)、7.40-7.50(m,4H).ESI-Mass；438(MH+)实施例35 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例36-2同样，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(300mg)、3,4-二氟苯酚(360mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到无色油状标题化合物的游离体(96mg,24％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、4.01(t,J=5.8Hz,2H)、6.55-6.60(m,1H)、6.68-6.74(m,1H)、7.00-7.07(m,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
按照常规方法处理该游离体(96mg)，得到标题化合物的盐酸盐(110mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.33(m,1H)、1.54-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.25-4.40(m,2H)、6.81-6.87(m,1H)、7.12-7.20(m,1H)、7.34-7.42(m,2H)、7.42-7.49(m,4H).ESI-Mass；422(MH+)实施例36 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪的合成36-1) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪 与实施例1同样，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(1.00g)和1-哌嗪乙醇(1.21g)得到无色油状标题化合物的游离体(1.06g,75％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.22-2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.52(t,J=5.8Hz,2H)、3.57(t,J=5.8Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.39(m,4H).ESI-Mass；330(MH+)36-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(500mg)、4-氯苯酚(390mg)和三苯基膦(796mg)溶解于四氢呋喃(15.0ml)，加入40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(529mg)的四氢呋喃(5ml)溶液，室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物的游离体(47mg,7％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,2H)、7.19-7.23(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(47mg)，得到标题化合物的盐酸盐(54mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,1H)、1.59-1.72(m,1H)、2.08-2.25(m,3H)、3.00-4.35(m,12H)、4.38-4.49(m,2H)、7.07-7.34(m,2H)、7.34-7.40(m,3H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；440(MH+)实施例37 1-{[(4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，使用由3,4-二氯苯基乙腈合成的2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-(3,4-二氯苯基)戊腈(330mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(312mg)得到无色油状标题化合物的游离体(390mg,68％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.15(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.65(m,1H)、1.78-89(m,1H)、2.02-2.20(m,2H)、2.22-2.48(m,6H)、2.48-2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.23(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H)、7.43-7.48(m,2H).
按照常规方法处理上述游离体(390mg)，得到标题化合物的盐酸盐(348mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.6Hz,3H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.531-1.68(m,1H)、2.02-2.30(m,3H)、2.97-3.74(m,12H)、4.24-4.38(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.41-7.46(m,1H)、7.66(d,J=2.20Hz,1H)、7.72(d,J=8.42Hz,1H).ESI-Mass；492(MH+)实施例38 1-[(4-氰基-4-环己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例1同样，由2-环己基-5-氧代-2-苯基戊腈(0.16g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(0.12g)得到无色油状标题化合物的游离体(0.17g,67％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.99-1.18(m,4H)、1.18-1.34(m,3H)、1.48-1.77(m,4H)、1.82-1.92(m,2H)、2.05-2.23(m,2H)、2.27(t,J=6.8Hz,2H)、2.36(br-s,4H)、2.55(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(0.17g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.19g)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.80-0.92(m,1H)、0.96-1.34(m,6H)、1.52-1.68(m,3H)、1.72-1.87(m,2H)、2.00-2.23(m,3H)、2.97-3.23(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.34(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).实施例39 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例36-2同样，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(780mg)、4-甲氧基苯酚(1.18g)、三苯基膦(680mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(1.24g)得到无色油状标题化合物的游离体(877mg,85％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.07-2.20(m、2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、3.76(s,3H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,4H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(877mg)，得到标题化合物的盐酸盐(995mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.67(m,1H)、2.03-2.27(m,3H)、2.96-3.85(m,12H)、3.70(s,3H)、4.16-4.33(m,2H)、6.85-6.96(m,4H)、7.34-7.41(m,1H)、7.42-7.49(m,4H).ESI-Mass；436(MH+)实施例40 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例36-2同样，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(300mg)、2,3-二甲氧基苯酚(720mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到无色油状标题化合物的游离体(112mg,26％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.48-2.68(m,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.104.15(m,2H)、6.56(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.57(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.95(dd,J=8.4,8.4Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(112mg)，得到标题化合物的盐酸盐(129mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.71(m,1H)、2.05-2.26(m,3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.68(s,3H)、3.78(s,3H)、4.26-4.42(m,2H)、6.68-6.74(m,2H)、7.01(t,J=8.4Hz,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.43-7.49(m,4H).ESI-Mass；466(MH+)实施例41 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例36-2同样，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(300mg)、3,4-二甲氧基苯酚(720mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到无色油状标题化合物的游离体(104mg,25％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.28(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.38(dd,J=2.8,8.8Hz,1H)、6.53(d,J=2.8Hz,1H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(104mg)，得到标题化合物的盐酸盐(119mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.27(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、3.69(s,3H)、3.74(s,3H)、4.20-4.35(m,2H)、6.48(br-dd,J=2.8,8.8Hz,1H)、6.63(br-d,J=2.8Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.50(m,4H).ESI-Mass；466(MH+)实施例42 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 在氢气环境下，将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(925mg)溶解于甲醇(20ml)，加入10％Pd-C(90mg)，室温下搅拌过夜。过滤除去10％Pd-C后，减压浓缩，得到黄色油状标题化合物的游离体(840mg,97％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.74(t,J=6.0Hz,2H)、3.42(br-s,2H)、4.01(t,J=6.0Hz,2H)、6.61-6.65(m,2H)、6.71-6.76(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(272mg)，得到标题化合物的盐酸盐(332mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.06-2.25(m,3H)、2.97-3.75(m,14H)、4.30-4.42(m,2H)、7.07-7.13(m,2H)、7.32-7.40(m,3H)、7.43-7.48(m,4H).ESI-Mass；421(MH+)实施例43 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(243mg)溶解于乙腈(5.0ml)和37％甲醛水溶液(1.0ml)，加入氰基硼氢化钠(153mg)和冰醋酸(0.2ml)，室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分离出有机层，再用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物的游离体(210mg,81％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.03-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.19-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.75(t,J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.70-6.75(m,2H)、6.80-6.85(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(210mg)，得到标题化合物的盐酸盐(260mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.35(m,1H)、1.55-1.72(m,1H)、2.02-2.26(m,3H)、3.07(s,6H)、3.00-3.90(m,12H)、4.30-4.50(m,2H)、7.10-7.20(m,2H)、7.32-7.48(m,5H)、7.62-7.84(m,2H).ESI-Mass；449(MH+)实施例44 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-乙酰胺基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(261mg)溶解于醋酸酐(2ml)和吡啶(2ml)，室温下搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯，分离出有机层，再用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物的游离体(2mg,1％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.07-2.21(m,2H)、2.15(s,3H)、2.28(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.06(t,J=6.0Hz,2H)、6.82-6.88(m,2H)、7.09(br-s,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.41(m,6H).
按照常规方法处理上述游离体(2mg)，得到无定形状的标题化合物的盐酸盐(2mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,CD3OD)；δ(ppm)0.74(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.50(m,1H)、1.70-1.90(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、2.08(s,3H)、3.10-4.15(m,12H)、4.30-4.50(m,2H)、6.97(br-d,J=8.8Hz,2H)、7.30-7.38(m,1H)、7.39-7.50(m,7H).ESI-Mass；463(MH+)实施例45 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 与实施例36-2同样，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(300mg)、4-甲硫基苯酚(430mg)、三苯基膦(290mg)和40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(440mg)得到无色油状标题化合物的游离体(122mg,30％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.2Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.44(s,3H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.82-6.86(m,2H)、7.23-7.31(m,3H)、7.33-7.39(m,4H).
按照常规方法处理上述游离体(122mg)，得到标题化合物的盐酸盐(141mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,1H)、2.03-2.26(m,3H)、2.42(s,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.20-4.36(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.23-7.28(m,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.41-7.48(m,4H).ESI-Mass；452(MH+)实施例46 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪的合成46-1) 2-(2-氰基苯氧基)乙基哌嗪
将1-甲酰基4-(2-羟乙基)哌嗪(4.95g)溶解于四氢呋喃(100ml)，加入三苯基膦(10.14g)和2-氰基苯酚(3.57g)，滴加40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(13.5ml)，采用与实施例47-1)同样的操作，得到标题化合物(1.60g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.48-2.67(m,4H)、2.86-2.97(m,6H)、4.22(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-7.04(m,2H)、7.49-7.57(m,2H).46-2) 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪 将2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(150mg)、1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(200mg)和醋酸(0.10ml)溶解于二氯甲烷(15ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，干燥，减压浓缩，将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到油状标题化合物的游离体。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4H)、2.26-3.01(m,12H)、4.20-4.30(m,2H)、6.93-7.05(m,2H)、7.25-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H)、7.49-7.58(m,2H).
将上述游离体溶解于甲醇，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液。减压蒸馏除去溶剂和过剩的盐酸，用甲醇/乙醚重结晶，得到标题化合物的盐酸盐(168mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.32(m,1H)、1.57-1.60(m,1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,14H)、4.51(brs,2H)、7.12-7.18(m,1H)、7.27-7.31(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.43-7.48(m,4H)、7.67-7.73(m,1H)、7.75-7.79(m,1H).ESI-Mass；431(MH+)实施例47 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪的合成47-1) 2-(4-氰基苯氧基)乙基哌嗪 将按照Tetrahedron Letters,26(31),3703-3706.合成的1-甲酰基-4-(2-羟乙基)哌嗪(1.65g)溶解于四氢呋喃(30ml)，加入三苯基膦(3.38g)和4-氰基苯酚(1.19g)，室温下滴加40％偶氮二甲酸二乙酯/甲苯溶液(4.5ml)。搅拌4小时后，将反应液倒入水中，依次用乙酸乙酯、稀盐酸萃取。在萃取液中加入2N氢氧化钠，调节成碱性后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥后减压浓缩。将其溶解于甲醇，加入4N盐酸乙酸乙酯，在室温下放置一夜。在反应液中加入乙醚，过滤收集生成的晶体，得到标题化合物的盐酸盐(1.72g)。将其溶解于甲醇，加入氢氧化钠水溶液，调节成碱性后，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥后，减压浓缩，得到标题化合物(0.92g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.45-2.60(m,4H)、2.81(t,J=5.8Hz,2H)、2.91(t,J=5.8Hz,4H)、4.17(t,J=5.8Hz,2H)、6.96(d,J=7.7Hz,2H)、7.59(d,J=7.7Hz,2H).47-2) 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪 将2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(150mg)、1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(200mg)和醋酸(0.10ml)溶解于二氯甲烷(15ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，干燥。减压浓缩后，将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到油状标题化合物的游离体。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4H)、2.26-3.01(m,12H)、4.08-4.23(m,2H)、6.91-6.96(m,2H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.40(m,4H)、7.56-7.61(m,2H).
将上述游离体溶解于甲醇，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液。减压蒸馏除去溶剂和过剩的盐酸，得到无定形的标题化合物的盐酸盐(134mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.67(m,1H)、2.05-2.26(m,3H)、2.98-3.82(m,14H)、4.45 (br-s,2H)、7.14-7.19(m,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.47(m,4H)、7.79-7.84(m,2H).ESI-Mass；431(MH+)实施例48 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲氧基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(442mg)溶解于四氢呋喃(10ml)，加入氢化钠(54mg)，在室温下搅拌15分钟后，加入溴化苯甲基(250mg)，再在室温下搅拌3小时。加入水、乙酸乙酯，分离出有机层，再用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，将残渣用Crometorex NH硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状标题化合物的游离体(270mg,48％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.07-2.18(m,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.56(t,J=5.8Hz,2H)、4.52(s,2H)、7.26-7.39(m,10H).
按照常规方法处理上述游离体(270mg)，得到标题化合物的盐酸盐(315mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.00-2.37(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、3.70-3.86(m,2H)、4.52(s,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.39(m,5H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；420(MH+)实施例49 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪的合成49-1) 2-氯乙基·4-氟苯基硫化物 按照J.O.C.,58,4506,1993.的方法，由4-氟硫基苯酚(7.4g)和1,2-二氯乙烷58ml得到黄色油状的目的产物(10.9g,98％).1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)3.16(t,J=8Hz,2H)、3.58(t,J=8Hz,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、7.41(dd,J=5Hz,8.8Hz,2H).49-2) 1-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪和S-(4-氟代苯基)硫基碳酸·1-(1-哌嗪基)乙酯
将2-氯乙基·4-氟代苯基硫醚(2.556g)、N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.686g)和三乙胺(2ml)溶解在四氢呋喃(30ml)中，室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙醇(20ml)中，加入5N-HCl(10ml),50℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用5N-NaOH水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层、干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，分别得到无色油状的目的产物(138mg,4％和159mg,4％)。(1)1-[2-(4-氟代苯基硫基)乙基]哌嗪1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.38-2.48(br-s,4H)、2.58(t,J=7.6Hz,2H)、2.88(t,J=5Hz,4H)3.00(t,J=7.6Hz,2H)、6.99(t,J=8.4Hz,2H)、6.99(dd,J=5.2Hz,8.4Hz,2H).(2)S-(4-氟代苯基)硫代碳酸·1-(1-哌嗪基)乙酯1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.72-2.88(br-s,4H)、3.11(t,J=6.8Hz,2H)、3.30-3.48(m,4H)、4.23(t,J=6.8Hz,2H)、7.39-7.43(m,2H).49-3) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪 按照与实施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(124mg)和1-[2-(4-氟代苯基硫基)乙基]哌嗪(138mg)，得到无色油状目的产物的游离体(205mg,82％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.87(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.21-2.52(m,12H)、2.54-2.58(m,2H)、2.95-2.99(m,2H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.38(m,7H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(181mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.04-2.22(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.19(t,8.8Hz,2H)、7.32-7.44(m,5H)、7.47(dd,5.2Hz,8.8Hz,1H).ESI-Mass；440(MH+)实施例50 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基)乙基]哌嗪的合成50-1) 1-[2-(4-氟代苯基磺酰基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 将2-氯乙基·4-氟代苯基砜(2.5g)、N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.3g)和三乙胺(1.7ml)溶解在四氢呋喃(30ml)中，室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用CromatorexNH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(4.4g,定量)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.44(s,9H)、2.30(t,J=5Hz,4H)、2.79(t,J=7.2Hz,2H)、3.26-3.31(m,6H)、7.22-7.27(m,2H)、7.92-7.96(m,2H).50-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基)乙基]哌嗪 将1-[2-(4-氟代苯基磺酰基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(4.4g)溶解在乙醇(20ml)中，加入5N-HCl(10ml),50℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用5N-氢氧化钠水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层·干燥后，减压浓缩。按照与实施例1相同的方法，由残渣的一部分(101mg)和2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(80mg)得到无色油状目的产物的游离体(80mg,46％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3/2H)、0.79(d,6.8Hz,3/2H)、1.01-1.13(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3/2H)、1.21(d,6.8Hz,3/2H)、1.45-1.56(m,1H)、1.85(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H)、1.98(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H)、2.06-2.38(m,12H)、2.74(t,J=7.4Hz,2H)、3.27(t,J=7.4Hz,2H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)、7.89-7.98(m,2H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(35mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.64(d,J=6.4Hz,3H)、0.91-1.33(m,5H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,4H)、2.95-3.52(m,10H)、4.85-4.92(m,2H)、7.29-7.45(m,5H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.98(dd,7.8Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；472(MH+)实施例51 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪的合成51-1) 1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]-4-苯甲基哌嗪 将1-苯甲基-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪(12.05g)溶解在四氢呋喃(120ml)中，加入氢化铝锂(1.39g)，加热回流。冷却反应液后，依次加入水(1.4ml)、5N-NaOH(1.4ml)、水(4.2ml)，用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到黄色油状的目的产物(10.2g,89％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.40-2.58(br-s,8H)、2.62(t,J=6Hz,2H)、3.52(s,2H)、4.15-4.24(br-s,1H)、6.56(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、6.88(t,J=8.8Hz,2H)、7.23-7.32(m,5H).51-2) 1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪
按照与实施例65-2)相同的方法，由1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]-4-苯甲基哌嗪(2.05g)得到无色油状的目的产物(1.45g，定量)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.40-2.55(br-s,4H)、2.61(t,J=5.8Hz,2H)、2.90(t,J=5Hz,4H)、3.11(t,J=5.8Hz,2H)、4.13-4.30(br-s,1H)、6.56(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、6.89(t,J=8.8Hz,2H).51-3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪 按照与实施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(302mg)和1-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(313mg)得到无色油状目的产物的游离体(411mg,69％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,12H)、2.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.05-3.12(m,2H)、4.10-4.20(br-s,1H)、6.53-6.57(m,2H)、6.85-6.91(m,2H)、7.26-7.37(m,5H).
采用常规方法处理上述游离体(95mg)，得到目的产物的盐酸盐(73mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.06-2.21(m,3H)、3.05-3.75(m,14H)、6.73-6.80(m,2H)、6.99(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.43(m,5H).ESI-Mass；423(MH+)实施例52 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨基]乙基}哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(121mg)和多聚甲醛(87mg)溶解在乙酸(5ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(246mg)，室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状目的产物的游离体(61mg,48％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,14H)、2.89(s,3H)、3.39(t,J=7.6Hz,2H)、6.61-6.64(m,2H)、6.88-6.94(m,2H)、7.27-7.37(m,5H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(57mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.63(d,J=6.4Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.21-1.31(m,1H)、1.58-1.68(m,1H)、2.06-2.22(m,3H)、2.86(s,3H)、3.03-3.73(m,14H)、6.88(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H).ESI-Mass；437(MH+)实施例53 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-乙酰基氨基]乙基}哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(97mg)和三乙胺(0.06ml)溶解在四氢呋喃(4ml)中，冰冷条件下加入乙酰氯(0.03ml)，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(97mg,61％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.06-1.14(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.59(m,1H)、1.80(s,3H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.48(m,14H)、3.78(dt,J=2.4Hz,6.8Hz,2H)、7.08(t,J=8.8Hz,2H)、7.20(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.27-7.36(m,5H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(62mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.60(m,1H)、1.71(s,3H)、2.05-2.21(m,3H)、3.00-4.00(m,14H)、7.28(t,J=8.6Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.63(dt,J=4.8Hz,8.6Hz,2H).ESI-Mass；465(MH+)实施例54 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲磺酰基氨基]乙基}哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(98mg)和三乙胺(0.2ml)溶解在四氢呋喃(4ml)中，冰冷条件下加入甲磺酰氯(0.1ml)，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状目的产物的游离体(103mg,91％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.59(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.06-2.46(m,12H)、2.96(s,3H)、3.73(t,J=6.8Hz,2H)、7.08(t,J=8.4Hz,2H)、7.27-7.36(m,7H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(63mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.08(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.05-2.21(m,3H)、3.05(s,3H)、3.10-3.70(m,12H)、4.03(t,J=6.8Hz,2H)、 7.27(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.37(m,1H)、7.40-7.43(m,4H)、7.52(dt,J=5Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；501(MH+)实施例55 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪的合成55-1) 1-(2-氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 将N-(2-氨基乙基)哌嗪(24.4g)和苯甲醛(26.9ml)溶解在甲苯(250ml)中，安装Dean-Stark装置，加热回流3小时。冷却至室温后，收集反应混合物10ml，浓缩后得到N-[2-(苯亚甲基)氨基乙基]哌嗪(1.4g)。向剩余的反应混合物(约240ml)中加入二碳酸二叔丁酯(45g)，室温下搅拌过夜。加入1N硫酸氢钾水溶液(220ml)，室温下剧烈搅拌5小时后，加入乙醚，分液出水层。向水层中加入氢氧化钠(固体)呈碱性后，加入氯仿分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩，得到目的产物(14.9g)。55-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪 将先前得到的N-[2-(苯亚甲基)氨基乙基]哌嗪(1.4g)、2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(808mg)和乙酸(0.9ml)溶解在二氯乙烷(10ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g)，按照与实施例1相同的方法进行操作，得到无色油状的目的产物(311mg,20％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(m,3H)、2.05-2.19(m,2H)、2.24-2.44(m,9H)、2.47(t,J=6.0Hz,2H)、2.68(t,J=6.0Hz,2H)、3.75(s,2H)、7.22-7.37(m,10H).
采用常规方法处理上述游离体(300mg)，得到无色无定形的目的产物盐酸盐(379mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.66(m,1H)、1.64(m,1H)、1.91-2.16(m,2H)、2.22(t,J=6.8Hz,1H)、3.05-3.10(m,6H)、3.35-3.44(m,2H)、3.71(br-s,7H)、4.16(s,2H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.44(m,6H)、7.56-7.59(m,2H)、9.39(br-s,2H).ESI-Mass；419(MH+)实施例56 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-乙酰基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(51mg)和三乙胺(0.2ml)溶解在四氢呋喃(5ml)中，加入乙酰氯(0.1ml)，室温下搅拌过夜。加入水(5ml)和乙酸乙酯，分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯)精制，得到无色油状的目的产物(55mg,98％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.54(m,1H)、1.81-1.96(m,2H)、2.11(s,3H)、2.25(m,3H)、2.30(m,3H)、2.39(m,3H)、2.42(t,J=7.2Hz,2H)、2.48(t,J=6.8Hz,2H)、3.30(t,J=7.0Hz,1H)、3.46(m,1H)、4.60(t,J=17.6Hz,2H)、7.15-7.36(m,10H).
采用常规方法处理上述游离体(20mg)，得到无色无定形的目的产物盐酸盐(23mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31(d,J=6.0Hz,3H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.67-3.44(m,12H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.70(m,2H).ESI-Mass；462(MH+)实施例57 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲磺酰基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(53mg)和三乙胺(0.2ml)溶解在四氢呋喃(5ml)中，加入甲磺酰氯(0.1ml)，室温下直接搅拌过夜。加入水(50ml)和乙酸乙酯，分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯)精制，得到无色油状的目的产物(61mg,97％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.12(m,1H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)、1.49-1.58(m,1H)、1.73(m,1H)、1.85-1.90(m,1H)、2.07-2.30(m,8H)、2.29-2.40(m,5H)、2.98(s,3H)、3.28(t,J=6.4Hz,2H)、4.11(s,2H)、7.25-7.40(m,10H).
采用常规方法处理上述游离体(20mg)，得到无色无定形状的目的产物盐酸盐(23mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.19-1.23(m,3H)、0.83-2.33(m,7H)、2.93(s,3H)、3.04-3.51(m,7H)、3.69-3.80(m,5H)、4.40(s,2H)、7.30-7.46(m,10H).ESI-Mass；497(MH+)实施例58 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-苯甲基-N-异丙基氨基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(67mg)和溴代异丙烷(29.6ml)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸钾(33.2mg),100℃下搅拌过夜。冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液(7ml)和乙酸乙酯，分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(15mg,20％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、0.89(m,1H)、0.99(d,J=6.8Hz,6H)、1.10(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.53(m,1H)、1.69(m,2H)、1.87(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.16(m,2H)、2.23-2.26(m,2H)、2.28-2.37(m,6H)、2.53-2.57(m,2H)、2.90(quintet,J=6.6Hz,1H)、3.57(s,2H)、7.20(m,J=7.0Hz,1H)、7.26-7.36(m,9H).
采用常规方法处理上述游离体(15mg)，得到无色无定形状的目的产物盐酸盐(18mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31(d,J=6.0Hz,6H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.67-3.44(m,13H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.70(m,2H).ESI-Mass；462(MH+)实施例59 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基]哌嗪的合成59-1) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 按照与实施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(400mg)和N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(346mg)得到无色油状的目的产物(671mg,89％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.44(s,9H)、1.50-1.60(m,1H)、1.87-1.95(m,1H)、2.08-2.31(m,8H)、3.35-3.40(m,4H)、7.16-7.31(m,5H).59-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪 向1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(671mg)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(20ml),50℃下搅拌3小时。减压浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(377mg,76％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.07-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.32(m,8H)、2.83(t,J=5Hz,4H)、7.27-7.38(m,5H).59-3) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基]哌嗪 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(114mg)、3-氯-4-氟代苯基·乙基甲酮(75mg)和三乙胺(0.06ml)溶解在四氢呋喃(3ml)中，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物游离体(99mg,56％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12H)、2.80(t,J=7.6Hz,2H)、3.14(t,J=7.6Hz,2H)、7.13(t,J=8.4Hz,2H)、7.26-7.37(m,5H),7.97(dd,J=5.4Hz,8.4Hz,2H).
采用常规方法处理上述游离体(30mg)，得到目的产物的盐酸盐(39mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.55-1.65(m,1H)、2.00-2.25(m,3H)、3.25-3.70(m,14H)、7.33-7.44(m,7H)、8.05(dd,5.8Hz,8.2Hz,2H).ESI-Mass；436(MH+)实施例60 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羟基-3-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基]哌嗪(64mg)溶解在乙醇(1ml)中，加入氢硼化钠(65mg)，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用CromatorexNH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物游离体(64mg，定量)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.79(dd,J=6.6Hz,11Hz,2H)、3.76(dt,J=4Hz,13Hz,1H)、2.08-2.76(m,14H)、4.88(t,J=5.6Hz,1H)、7.01(t,J=8.8Hz,2H)、7.27-7.37(m,7H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(60mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.52-1.67(m,1H)、1.90-2.22(m,5H)、2.95-3.80(m,12H)、4.64(q,4Hz,1H)、7.15(t,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.45(m,7H).ESI-Mass；438(MH+)实施例61 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙酰基]哌嗪的合成61-1)4-氟代苯氧基乙酰基哌嗪 向4-氟代苯氧基乙酸(3.52g)中加入亚硫酰氯(4ml)，加热回流1小时。减压浓缩反应液，冰冷条件下向1-苯甲基哌嗪(3.65g)和三乙胺(2.9ml)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入残渣的四氢呋喃(5ml)溶液，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在乙醇(60ml)中，加入浓盐酸(3ml)和10％钯/碳催化剂(1.3g)，氢气环境、室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂后，减压浓缩，用2N-NaOH水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取。水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到淡褐色油状的目的产物(4.09g,83％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.82-2.87(m,4H)、3.54(t,J=5.2Hz,2H)、3.60(t,J=5.2Hz,2H)、4.66(s,2H)、6.88-7.00(m,4H).61-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙酰基]哌嗪 按照与实施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(70mg)和2-(4-氟代苯氧基)乙酰基哌嗪(78mg)，得到无色油状的目的产物游离体(140mg,98％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.06-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.48-1.60(m,2H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07-2.20(m,3H)、2.22-2.32(m,4H)、3.48-3.64(m,4H)、4.63(s,2H)、6.70-6.80(m,2H)、6.85-7.00(m,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
采用常规方法处理上述游离体(140mg)，得到目的产物的盐酸盐(142mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.12(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.78-2.90(m,1H)、2.90-3.18(m,3H)、3.40-3.53(m,1H)、3.95(br-d,J=12.6Hz,1H)、4.33(br-d,J=12.6Hz,1H)、4.75-4.90(m,2H)、6.90-6.97(m,2H)、7.07-7.15(m,2H)、7.33-7.41(m,1H)、7.41-7.50(m,4H)、10.6(m,1H).ESI-Mass；438(MH+)实施例62 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪的合成62-1) 4-氟代苯氧基缩水甘油乙醚
将4-氟代苯酚(3.0g)溶解在二甲基甲酰胺(50ml)中，氢气氛下加入钠(1.28g、50％)，冰浴条件下搅拌45分钟。向反应液中加入epibromohydrin(2.3ml)，冰浴条件下搅拌3小时。加入水、乙醚，分液出有机层，用水、饱和食盐水洗涤得到的有机层，干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物游离体(3.4g,75％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.75(dd,J=5.6,3.2Hz,1H)、2.88-2.92(m,1H)、3.32-3.37(m,1H)、3.91(dd,J=5.6,11.2Hz,1H)、4.20(dd,J=3.2,11.2Hz,1H).62-2) 1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪 将1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.8g)和4-氟苯氧基缩水甘油醚(1.6g)溶解在2-丙醇(50ml)中，回流条件下搅拌2小时。减压浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色固体的目的产物游离体(2.48g,74％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.47(s,9H)、2.35-2.45(m,2H)、12.50-2.58(m,2H)、2.58-2.66(m,2H)、3.36-3.56(m,2H)、3.72-4.00(m,2H)、4.06-4.14(m,1H)、6.84-6.90(m,2H)、6.94-7.01(m,2H).62-3) 1-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪·三氟乙酸盐
将1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(520mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，冰冷却下加入三氟乙酸(0.5ml)，搅拌2小时。浓缩溶剂后，加入甲苯，再次减压浓缩，得到目的化合物的三氟乙酸盐(450mg)。三氟乙酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)3.20-3.60(m,12H)、3.95(d,J=4.8Hz,2H)、4.26(m,1H)、6.95-7.01(m,2H)、7.12-7.18(m,2H).62-4) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪 按照与实施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(80mg)和1-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪、上述3)中得到的三氟乙酸盐(274mg)，得到无色油状的目的产物游离体(124mg,74％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.80(m,3H)、1.80-2.20(m,3H)、2.20-2.60(m,7H)、2.60-2.70(m,2H)、3.92(d,J=5.6Hz,2H)、4.04(m,1H)、6.83-6.88(m,2H)、6.92-7.00(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
采用常规方法处理上述游离体(124mg)，得到目的产物的盐酸盐(110mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=5.6Hz,3H)、1.11(d,J=5.6Hz,3H)、1.60-1.70(m,1H)、2.00-2.15(m,3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.90-4.00(m,2H)、4.28(m,1H)、6.94-7.02(m,2H)、7.08-7.18(m,2H)、7.30-7.50(m,5H).ESI-Mass；454(MH+)实施例63 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪的合成63-1) N-丙烯酰基-4-氟代苯胺 将4-氟代苯胺(7ml)和丙烯酰氯(7.2ml)溶解在四氢呋喃(100ml)中，加入三乙胺(15ml)，室温下直接搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分液出有机层，用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，得到淡黄色固体的目的产物(12.2g,100％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)5.76-5.79(m,1H)、6.24(dd,J=10.4,16.8Hz,1H)、6.14-6.50(m,1H)、7.01-7.06(m,2H)、7.14(m,1H)、7.53-7.54(m,2H).63-2) 1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪 将N-丙烯酰基-4-氟代苯胺(12.2g)和1-苯甲基哌嗪(19.7g)溶解在甲醇(150ml)中，室温下直接搅拌过夜。减压浓缩反应液，将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(25g,100％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.51(t,J=5.8Hz,2H)、2.63(br-s,8H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.59(s,2H)、7.01(m,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.35(m,5H)、7.46-7.50(m,2H)、11.1(br-s,1H).63-3)[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪 将1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(2.9g)溶解在乙酸(100ml)中，加入10％钯碳(7.2g)，氢气环境下搅拌过夜。过滤除去10％钯碳，减压浓缩滤液，向残渣中加入水，用1N氢氧化钠水溶液调节至碱性后，用氯仿萃取，水洗·干燥有机层后，减压浓缩，得到无色油状的目的产物(1.5g,70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.84(br-s,2H)、2.53(t,J=5.8Hz,2H)、2.60(m,4H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.01(t,J=4.8Hz,2H)、7.00(m,J=8.8Hz,2H)、7.48-7.52(m,2H)、11.1(br-s,1H).63-4)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪 按照与实施例66相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(126mg)和[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(176mg)，得到无色油状的目的产物(163mg,62％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.18(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.58(m,1H)、1.78(m,1H)、1.92(td,J=13.0Hz,4.4Hz,1H)、2.13(quintet,J=6.8Hz,1H)、2.15-2.21(m,1H)、2.26-2.38(m,3H)、2.44(br-s,3H)、2.50(t,J=6.0Hz,2H)、2.58(br-s,3H)、2.70(t,J=6.0Hz,2H)、6.99(m,J=8.8Hz,2H)、7.30(m,1H)、7.35-7.39(m,4H)、7.46(dd,J=4.8Hz,6.8Hz,1H)、7.47(dd,J=4.8Hz,7.0Hz,1H)、11.1(br-s,1H).
采用常规方法处理上述游离体(100mg)，得到目的产物的盐酸盐(189mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.59-2.45(m,5H)、2.23(t,J=6.8Hz,1H)、2.54-3.86(m,13H)、7.15(t,J=8.8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.44-7.46(m,4H)、7.58-7.62(m,2H).ESI-Mass；451(MH+)实施例64 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基氨基)乙基]哌嗪的合成64-1)1-[2-(4-氟代苯甲酰基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 将实施例58中得到的1-(2-氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.33g)和4-氟代苯甲酰氯(1.1g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，加入三乙胺(1.6ml)，室温下直接搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分液出有机层，水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(1.42g,70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.47(s,9H)、2.44-2.26(m,4H)、2.62(t,J=6.0Hz,2H)、3.46(t,J=5.0Hz,4H)、3.54-3.56(m,2H)、6.71(m,1H)、7.12(m,J=8.6Hz,2H)、7.77-7.81(m,2H).64-2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基氨基)乙基]哌嗪 按照与实施例66相同的方法，由1-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(159mg)，得到无色油状的目的产物(102mg,40％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.13(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.56(m,1H)、1.78-1.94(m,3H)、2.09-2.19(m,2H)、2.23-2.33(m,2H)、2.34(m,3H)、2.48(m,3H)、2.58(t,J=6.2Hz,2H)、3.51(t,J=5.6Hz,2H)、6.76(br-s,1H)、7.11(m,J-=8.8Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.32-7.38(m,4H)、7.75-7.80(m,2H).采用常规方法处理上述游离体(100mg)，得到目的产物的盐酸盐(116mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.24-1.27(m,1H)、2.09-2.19(m,2H)、2.22(d,J=6.6Hz,1H)、3.42(br-s,17H)、3.65(m,1H)、7.32(t,J=8.8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.43-7.46(m,4H)、7.95-7.99(m,2H).ESI-Mass；451(MH+)实施例65 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪的合成65-1)1-苯甲基-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪 将N-氯代乙酰基-4-氟代苯胺(15.18g)、1-苯甲基哌嗪(18.94g)和三乙胺(15ml)溶解在二甲基甲酰胺(200ml)中，室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯。水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到淡褐色固体状的目的产物(23.32mg,86％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.48-2.60(m,4H)、2.62-2.68(m,4H)、3.13(s,2H)、3.55(s,2H)、7.02(t,J=8.8Hz,2H)、7.24-7.34(m,5H)、7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10-9.15(br-s,1H).65-2) 4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪 将1-苯甲基-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪(6.07g)溶解在乙醇(100ml)中，加入10％钯/碳催化剂(1.3g)，氢气环境、室温下搅拌过夜。过滤除去催化剂后，减压浓缩，将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到淡褐色油状的目的产物(4.21g,96％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.59(t,J=1.8Hz,4H)、2.96(t,J=4.8Hz,4H)、3.11(s,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10-9.16(br-s,1H).65-3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪 按照与实施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(109mg)和4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪(120mg)，得到无色油状的目的产物游离体(183mg,84％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.4Hz,3H)、1.09-1.19(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.91(ddd,J=4.4Hz,12.2Hz,13.4Hz,1H)、 2.09-2.45(m,8H)、2.56-2.63(br-s,4H)、3.10(m,2H)、7.01(t,8.8Hz,2H)、7.27-7.38(m,5H)、7.51(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.07(s,1H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(182mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.66(d,J=6.4Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.56-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,3H)、3.00-3.90(m,13H)、7.16(t,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.44(m,5H)、7.61(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；437(MH+)实施例66 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪的合成66-1) 1-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 将实施例58中得到的1-(2-氨基乙基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.01g)和4-氟代苯磺酰氯(2.05g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，加入三乙胺(2.4ml)，室温下直接搅拌过夜。加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取，水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(2.61g,77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.45(s,9H)、2.23(t,J=5.2Hz,4H)、2.42-2.45(m,2H)、2.99-3.03(m,2H)、3.35(t,J=5.2Hz,4H)、5.17(m,1H)、7.20(m,J=8.6Hz,2H)、7.22-7.37(m,2H).66-2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪 将1-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(260mg)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中，0℃下一边搅拌一边加入三氟乙酸(2ml),0℃下搅拌1小时。减压浓缩反应液。将残渣溶解在二氯乙烷(10ml)中，加入2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(177mg)、乙酸(0.10ml)和三乙酸基氢硼化钠(261mg)，按照与实施例1相同的操作得到无色油状的目的产物(247mg,62％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.53(m,1H)、1.74-1.91(m,2H)、1.96-2.19(m,2H)、2.25-2.45(m,10H)、2.39(t,J=5.8Hz,2H)、2.98(t,J=5.8Hz,2H)、7.16-7.23(m,2H)、7.29(m,1H)、7.34-7.39(m,4H)、7.85-7.91(m,2H).
采用常规方法处理上述游离体(166mg)，得到无色无定形的目的产物盐酸盐(191mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.62(m,1H)、2.06-2.24(m,3H)、3.17-3.21(m,6H)、3.33-3.51(m,10H)、7.33-7.39(m,1H)、7.41-7.49(m,6H)、7.89(dd,J=5.2Hz,6.8Hz,1H)、7.91(dd,J=5.2Hz,7.2Hz,1H)、8.12(br-s,1H).ESI-Mass:487(MH+)实施例67 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}哌嗪的合成67-1) 1-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪 将2-氯代乙磺酰氯(5g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，冰冷条件下，向该溶液中滴加4-氟代苯胺(3.41g)和三乙胺(4.5ml)的四氢呋喃(20ml)溶液，室温下搅拌1小时。加入5N-NaOH水溶液，用乙酸乙酯萃取。水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣(5.56g)的一部分(3.81g)和N-(叔丁氧基羰基)哌嗪(2.3g)溶解在二氯甲烷(20ml)中，室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物(6.01g,82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.46(s,9H)、2.46(t,J=5Hz,4H)、2.92(t,J=6.4Hz,2H)、3.23(t,J=6.4Hz,2H)、3.44(t,J=5Hz,4H)、7.05(t,J=8.6Hz,2H)、7.17-7.21(m,2H).67-2) 1-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}哌嗪
将1-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪(6.01g)溶解在乙醇(10ml)中，加入4N-HCl/乙酸乙酯(40ml),50℃下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，用5N-NaOH水溶液中和，用氯仿萃取。水洗·干燥有机层后，减压浓缩，得到淡黄色固体状的目的产物(3.52g,79％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)2.20-2.30(m,4H)、2.60-2.66(m,6H)、3.19(t,J=7.4Hz,2H)、7.15(t,J=9.2Hz,2H)、7.22(dd,J=4.8Hz,9.2Hz,2H).67-3) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}哌嗪 按照与实施例1相同的方法，由2+(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(100mg)和1-[2-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪(133mg)，得到淡黄色油状的目的产物游离体(179mg,80％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12H)、2.88(t,J=6.4Hz,2H)、3.19(t,J=6.4Hz,2H)、7.02(t,J=8.6Hz,2H)、7.19(dt,4.4Hz,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,5H).
采用常规方法处理上述游离体(119mg)，得到目的产物的盐酸盐(120mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.53-1.65(m,1H)、2.00-2.25(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.17(t,J=8.8Hz,2H)、7.25(dt,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、10.00(s,1H).ESI-Mass；487(MH+)实施例68 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨磺酰基]乙基}哌嗪的合成 冰冷条件下，向1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}哌嗪(60mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入60％氢化钠(10mg)，室温下搅拌30分钟。再在冰冷条件下加入碘代甲烷(0.01ml)，搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物游离体(51mg,81％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.58(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.48(m,12H)、2.79-2.82(m,2H)、3.12-3.15(m,2H)、3.31(s,3H)、7.02(t,J=8.6Hz,2H)、7.16(t,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,7H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(38mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.3(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,3H)、2.95-3.20(m,4H)、3.25(s,3H)、3.35-3.80(m,10H)、7.24(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.49(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H).ESI-Mass；501(MH+)实施例69 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲基-4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪(31mg)溶解在二甲基甲酰胺(5.0ml)中，0℃下一边搅拌，一边加入氢化钠(5.1mg)和碘代甲烷(0.01ml)，室温下搅拌过夜。加入5M盐酸水溶液调节至酸性后，减压浓缩。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，加入硫脲(7.3mg)，加热回流1夜。冷却至室温后，加入水、乙酸乙酯，分液出有机层，水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(13mg,41％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.14(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.55(m,3H)、1.88(td,J=4.6,13.0Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.21-2.27(m,2H)、2.27-2.38(br-s,3H)、2.38-2.48(br-s,3H)、2.52(t,J=7.0Hz,2H)、2.78(s,3H)、3.13(m,2H)、7.19(m,J=8.4Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.34-7.41(m,4H)、7.84-7.79(m,2H).
采用常规方法处理上述游离体(13mg)，得到无色无定形的目的产物盐酸盐(14.8mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77-0.81(m,3H)、0.86-0.90(m,1H)、1.19-1.23(m,3H)、1.24-2.43(m,9H)、2.66-3.91(m,9H)、2.85(m,3H)、7.26-7.42(m,7H)、7.84(m,2H).ESI-Mass；501.1(MH+)实施例70 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[(4-氟代苯硫基)羰基氧基]乙基}哌嗪的合成
按照与实施例1相同的方法，由2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(120mg)和S-(4-氟代苯基)硫代碳酸·1-(1-哌嗪基)乙酯(159mg)得到无色油状的目的产物游离体(228mg,84％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1H)、1.90(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.28(m,8H)、3.09(t,J=6.8Hz,2H)、3.28-3.44(m,4H)、4.20(t,J=6.8Hz,2H)、6.99(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.41(m,5H).
采用常规方法处理上述游离体，得到目的产物的盐酸盐(88mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.10(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.26(m,1H)、1.54-1.66(m,1H)、2.04-2.24(m,3H)、2.78-3.37(m,13H)、4.10-4.18(m,2H)、7.17(t,J=9Hz,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.46(m,6H).ESI-Mass；484(MH+)实施例71 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟乙基)哌嗪(225mg)和2-溴代吡啶(0.10ml)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，室温下加入氢化钠(45mg),40℃下搅拌过夜。再向反应液中加入氢化钠(45mg)和2-溴代吡啶(0.20ml)，加温至75℃。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，干燥。减压浓缩后，将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到油状的目的产物游离体。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、2.04-2.34(m,4H)、2.80-3.60(m,14H)、6.71-6.76(m,1H)、6.85-6.91(m,1H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.42(m,4H)、7.54-7.61(m,1H)、8.10-8.14(m,1H).
将上述游离体溶解在甲醇中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液。减压蒸馏除去溶剂和剩余的盐酸，用甲醇/乙醚重结晶，得到目的产物的盐酸盐(55mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.04-2.30(m,3H)、3.00-3.82(m,14H)、4.61(br-s,2H)、6.86-6.90(m,1H)、7.02-7.07(m,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.48(m,4H)、7.73-7.79(m,1H)、 8.17-8.20(m,1H).ESI-Mass；407(MH+)实施例72 1-(3-环己基-3-氰基-3-苯基)丙酰基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将按照J.M.C.,35,2210-2214,1992中方法合成的环己基苯基乙腈(1.99g)和氢化钠(370mg,65％)溶解在二甲基甲酰胺(35ml)中，60℃下搅拌3小时。将反应液返回至室温，加入溴代乙酸乙酯(1.67g)和四氢呋喃(4ml),60-70℃下搅拌过夜。加入水、乙醚/己烷混合溶剂，分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的3-氰基-3-苯基-3-环己基丙酸乙酯(1.13g)。
向其中加入乙醇(16ml)、8N-氢氧化钠(2.0ml)，室温下搅拌过夜。用5N-盐酸中和后，加入乙醚/乙酸乙酯，分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩，得到3-氰基-3-苯基-3-环己基丙酸(940mg)。
将该羧酸(205mg)溶解在四氢呋喃(4.0ml)中，加入二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(120mg)，室温下搅拌10分钟后，减压浓缩。将残渣溶解在四氢呋喃(3.0ml)中，加入到预先制备的1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(215mg)、三乙胺(120mg)的四氢呋喃溶液(5.0ml)中。搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯/甲醇体系)精制，得到无色油状的目的产物(160mg)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.05-1.40m,5H)、1.60-1.70(m,3H)、1.83-1.90(m,1H)、1.95-2.15(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.01(d,J=5Hz,2H)、3.13(d,J=5Hz,2H)、3.20-3.35(m,2H)、3.42-3.50(m,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.22-7.43(m,4H).实施例73 1-(2-羟基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成73-1)(3-甲基-2-氰基-2-苯基)丁基环氧乙烷 将按照J.Chem.Soc.Perkin Trans,1,2845-2850,1996.中的方法合成的3-甲基-2-苯基丁腈(4.19g)和65％-油性氢化钠(1.05g)溶解在二甲基甲酰胺(90ml)中，60℃下搅拌3小时。将反应液返回至室温，加入烯丙基溴(2.9g)和四氢呋喃(3.0ml),60℃下搅拌过夜。加入水、乙醚/己烷混合溶剂，分液出有机层，水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的(5-甲基-4-氰基-4-苯基)-1-己烯(4.5g,86％)。
将生成物(2.5g)溶解在二氯甲烷(60ml)中，冰冷条件下加入碳酸氢钠(2.35g)、间-氯代过苯甲酸(2.76g)，室温下搅拌过夜。加入乙醇(16ml)、8N-氢氧化钠水溶液(2.0ml)，室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、二氯甲烷，分液出有机层，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到先洗脱的目的产物的非对映异构体(800mg,30％)和后洗脱的目的产物的非对映异构体(390mg,14％)。非对映异构体-1(先洗脱)1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、2.05(dd,J=7.2Hz,14Hz,1H)、2.16-2.24(m,1H)、2.44(dd,J=12.8Hz,17.2Hz,1H)、2.58-2.64(m,1H)、2.64-2.68(m,1H)、2.70-2.74(m,1H)、7.30-7.50(m,5H).非对映异构体-2(后洗脱)1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.92(dd,J=6.4Hz,14.4Hz,1H)、2.17-2.26(m,1H)、2.48-2.78(m,1H)、2.64-2.68(m,2H)、2.810-2.874(m,1H)、7.30-7.50(m,5H).73-2) 1-(2-羟基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 向二氯甲烷(2.5ml)中加入上述先洗脱的非对映异构体-1(390mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(450mg)、三氟甲磺酸镱·1水合物(90mg)，室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯/甲醇体系)精制，得到目的产物(320mg,40％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、2.10-2.24(m,3H)、2.27-2.43(m,3H)、2.43-2.51(m,7H)、2.73(t,J=6.0Hz,2H)、3.48-3.55(m,1H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).实施例74 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将N-[2-(苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪(169.9mg)、2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈(103mg)和乙酸(0.05ml)溶解在二氯乙烷(5ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(160mg)，按照与实施例1相同的方法处理，得到无色油状的目的产物游离体(96mg,41％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.2Hz,3H)、1.06-1.53(m,1H)、1.20(d,J=6.2Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.77(m,1H)、1.88(td,J=4.4Hz,12.6Hz,1H)、1.95-2.31(m,7H)、2.50(br-s,4H)、2.75(t,J=5.6Hz,2H)、3.06(s,2H)、4.06(t,J=5.6Hz,2H)、6.83(d,J=8.4Hz,1H)、6.88(t,J=7.4Hz,1H)、7.08-7.32(m,8H)、7.34-7.39(m,4H).
采用常规方法处理上述游离体(96mg)，得到无色无定形的目的产物盐酸盐(110mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.4Hz,3H)、1.24(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.43(m,1H)、1.78(m,1H)、2.04(m,1H),2.16(m,2H)、2.33(m,1H)、2.87(m,1H)、2.90-3.10(m,2H)、3.25(m,1H)、3.35(m,2H)、3.46(m,2H)、3.70(m,2H)、4.00(s,2H)、4.43(m,2H)、6.84(d,J=6.8Hz,1H)、7.00-7.07(m,5H)、7.19-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,6H).ESI-Mass；496(MH+)以下，作为本发明中得到光学活性体时的制备例，给出利用光学活性柱HPLC光学拆分实施例1的化合物的实验例。(参照图8)HPLC的分析条件固定相chiralcel(Daicel制，0.46cm×25cm)流动相正己烷∶异丙醇∶乙醇=850∶100∶50流速0.5ml/min温度25℃
检测仪器UV210nm实施例75(-)-1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·盐酸盐上述HPLC实验例中，作为先溶出的部分得到目的产物。[α]D29=-5.18(C=1.0，乙醇)实施例76(+)-1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·盐酸盐上述HPLC实验例中，作为后溶出的部分得到目的产物。[α]D29=+6.23(C=-1.0，乙醇)同样的，由实施例25的化合物分离光学活性体。实施例77(-)-1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·盐酸盐[α]D27.8=-6.552(C=0.250，乙醇)实施例78(+)-1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·盐酸盐[α]D27.8=+4.118(C=0.267，乙醇)同样的，由实施例25的化合物分离光学活性体。实施例79(-)-1-[(4-氰基-4-环己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·盐酸盐[α]D27.4=-5.717(C=1.833，乙醇)实施例80(+)-1-[(4-氰基-4-环己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪·盐酸盐[α]D28.2=+4.792(C=0.250，乙醇)实施例81 1-[(4-氰基-5-羟基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成81-1)5-苯甲氧基-2-氰基-2-苯基戊酸乙酯 冰冷条件下，向苯基氰基乙酸乙酯(3g)/二甲基甲醛(20ml)溶液中加入氢化钠，室温下搅拌1小时。再在冰冷条件下加入苯甲基·3-溴代丙醚(4.2ml)，室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物后，加水，用乙酸乙酯萃取。水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(2.892g,54％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.84(m,2H)、2.23-2.31(m,1H)、2.44-2.51(m,1H)、3.49(t,J=6.2Hz,2H)、4.14-4.26(m,2H)、4.46(s,2H)、7.23-7.41(m,8H)、7.54-7.56(m,2H).81-2) 5-苯甲氧基-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-苯基戊腈 冰冷条件下，向5-苯甲氧基-2-氰基-2-苯基戊酸乙酯(2.892g)/乙醚(30ml)溶液中滴加3M-溴代甲基镁/乙醚溶液(8ml)，搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层·干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(1.658g,60％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(s,3H)、1.35-1.45(m,1H)、1.37(s,3H)、1.67-1.77(m,1H)、2.17-2.25(m,1H)、2.38-2.45(m,1H)、3.47(t,J=6.2Hz,2H)、4.45(s,2H)、7.24-7.39(m,8H)、7.46-7.51(m,2H).81-3) 2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-碘-2-苯基戊腈 向5-苯甲氧基-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-苯基戊腈(1.658g)/乙醇(20ml)溶液中加入10％-钯碳催化剂(250mg)，氢气环境下搅拌5小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩。将残渣和三乙胺(1.1ml)溶解在四氢呋喃(15ml)中，冰冷条件下，加入甲磺酰氯(0.6ml)，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣溶解在丙酮(40ml)中，加入碘化钠(3.9g)，加热回流2小时。减压浓缩反应混合物，加水，用乙酸乙酯萃取。水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到黄褐色油状的目的产物(1.493g,85％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.25(s,3H)、1.42(s,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.91-2.01(m,1H)、2.20-2.27(m,1H)、2.45-2.52(m,1H)、3.12-3.26(m,2H)、7.36-7.44(m,1H)、7.47-7.51(m,2H).81-4) 1-[(4-氰基-5-羟基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 向2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-碘-2-苯基戊腈(545mg)/四氢呋喃(7ml)溶液中加入1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(359mg)和三乙胺(0.22ml)，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，水洗·干燥后，减压浓缩。将残渣用Comatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(406mg,56％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.24(s,3H)、1.39(s,1H)、1.57-1.72(m,2H)、2.12-2.19(m,1H)、2.28-2.70(m,11H)、2.78(t,J=6Hz,2H)、4.04(t,J=6Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32-7.42(m,3H)、7.46-7.50(m,2H).
采用常规方法处理上述游离体(125mg)，得到目的产物的盐酸盐(131mg)。盐酸盐ESI-Mass；440(MH+)实施例82 1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己烯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-羟基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(145mg)溶解在亚硫酰氯(1ml)中，加热回流5分钟。向5N-NaOH(10ml)中滴加反应混合物，乙酸乙酯萃取。水洗·干燥有机层后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(98mg,70％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.40-1.52(m,1H)、1.62(s,3H)、1.62-1.72(m,1H)、2.05-2.22(m,2H)、2.36(t,J=7.4Hz,2H)、2.36-2.66(m,8H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.05(t,J=5.8Hz,2H)、5.13(s,1H)、5.35(s,1H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).
采用常规方法处理上述游离体(98mg)，得到目的产物的盐酸盐(81mg)。盐酸盐ESI-Mass；422(MH+)实施例83 1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将实施例11得到的1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(85mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，冰冷条件下，滴加1M-三溴化硼(二氯甲烷溶解、0.5ml)。加热回流5小时后，冷却至室温，冰冷条件下用饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(30mg,36％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.16(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.30(m,1H)、1.61-1.66(m,1H)、1.68-1.71(m,1H)、1.80(td,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、1.99-2.05(m,1H)、2.08(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.27-2.60(m,9H)、2.77(t,J=5.6Hz,2H)、3.71(m,1H)、4.03(t,J=5.6Hz,2H)、6.64-6.66(m,2H)、6.80(t,J=4.4Hz,1H)、6.81(dd,J=4.4Hz,9.2Hz,1H)、6.94(tm,J=8.8Hz,2H)、7.13(m,1H)、7.15(m,1H).ESI-Mass；440(MH+)室温下，向上述游离体(13mg)的甲醇溶液中加入草酸(当量)。搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到目的产物的草酸盐(16.1mg)。草酸盐ESI-Mass；440(MH+)实施例84 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成84-1) (2-乙酰基-4-氟代苯氧基)乙酸乙酯 氮气氛下，向丙酮(43ml)中加入5’-氟代-2’-羟基苯乙酮(2.0g)、碘代乙酸乙酯(4.16g)、碳酸钾(2.7g)，加热回流条件下，搅拌过夜。返回至室温，用硅藻土过滤碳酸钾后，向滤液中加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(3.07g,99％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.31(t,J=7.0Hz,3H)、2.72(s,3H)、4.28(q,J=7.0Hz,3H)、4.70(s,2H)、6.81(dd,J=4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.14(ddd,J=3.2Hz,7.2Hz,9.2Hz,1H)、7.48(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).84-2)2-乙酰氧基-4-氟代苯氧基乙酸乙酯 氮气氛下，向二氯甲烷(10ml)加入(2-乙酰基-4-氟代苯氧基)乙酸乙酯(500mg)、碳酸氢钠(505mg)和间氯代过苯甲酸(1.80g)，加热回流下，搅拌过夜。将反应液返回至室温，1M硫代硫酸钠水溶液(5ml)，搅拌后，加入水、二氯甲烷，分液。用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(333mg,74％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.30(t,J=7.1Hz,3H)、2.34(s,3H)、4.26(q,J=7.1Hz,2H)、4.57(s,2H)、6.82-6.92(m,3H).84-3) 1-(2-羟基-4-氟代苯氧基乙酰基)吡咯烷 向(2-乙酰氧基-4-氟代苯氧基)乙酸乙酯(1.35g)中加入吡咯烷(1.87g)，搅拌过夜。向反应液中加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到茶色油状的目的产物(1.20mg,96％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.82-2.04(m,4H)、3.26-3.32(m,2H)、3.50-3.56(m,2H)、4.50(s,2H)、6.46(dt,J=3.1Hz,8.9Hz,1H)、6.67(dd,J=3.1Hz,10.0Hz,1H)、6.91(dd,J=5.5Hz,8.9Hz,1H).84-4) 1-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基乙酰基)吡咯烷 氮气氛下，将1-(2-羟基-4-氟代苯氧基乙酰基)吡咯烷(82mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12ml)中，加入氢化钠(21mg,60％油状)，搅拌15分钟后，加入苯甲基溴(89mg)，室温下搅拌。45分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，搅拌，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙醚)精制，得到淡黄色油状的目的产物(100mg,97％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.75-1.90(m,4H)、3.48(t,J=6.8Hz,4H)、4.63(s,2H)、5.09(s,2H)、6.58(ddd,J=2.8Hz,8.8Hz,11.2Hz,1H)、6.69(dd,J=2.8Hz,10.0Hz,1H)、6.94(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).84-5) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 -10℃、氮气氛下，将1-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基乙酰基)吡咯烷(100mg)溶解于甲苯(10ml)中，向其中加入3.4M氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠/甲苯溶液(0.09ml、商品名；Red-Al)，搅拌1小时后，加入丙酮(0.1ml)，室温下搅拌。15分钟后，加入1N盐酸(1ml)，搅拌，加入水、乙酸乙酯，分液。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到醛(65mg)。将其(65mg)与乙酸(0.06ml)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(71mg)溶解在二氯乙烷(12.5ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(107mg)，室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物(66mg,49％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.60(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.40(m,6H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.08(t,J=5.9Hz,2H)、5.06(s,2H)、6.57(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.67(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.83(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H)、7.25-7.45(m,10H).ESI-Mass；530(MH+).84-6) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(66mg)和1,4-环己二烯(0.23ml)溶解在乙醇(4ml)中，加入10％钯碳(6mg)，加热回流下，搅拌3小时。用硅藻土过滤反应液后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物游离体(13mg,24％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.80-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.28-2.35(m,2H)、2.35-2.70(m,8H)、2.56(t,J=5.2Hz,2H)、4.03(t,J=5.2Hz,2H)、6.43(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.60(dd,J=3.2Hz,10.4Hz,1H)、6.91(dd,J=6.6Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.34-7.39(m,4H).
采用常规方法处理上述物质(13mg)，得到目的产物的盐酸盐(11mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.80(m,12H)、4.26(brs,2H)、6.50-6.60(m,1H)、6.66(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.97(dd,J=5.8Hz,9.0Hz,1H)、7.25-7.50(m,5H).ESI-Mass；440(MH+).实施例85 1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成85-1) 4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-2-苯基丁腈 将按照Heterocyclic Chem.,27,307(1990).中的方法合成的4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-苯基丁腈(1.00g)溶解在四氢呋喃(10ml)中，氮气氛、-78℃下，注入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂/四氢呋喃溶液(5.52ml)。用30分钟升温至-20℃后，再冷却至-78℃，注入N-氟代苯磺酰胺(2.18g)/四氢呋喃溶液(10ml)。用1小时升温至-30℃后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用乙醇使之结晶，除去不溶物，减压浓缩滤液。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到目的产物(0.55g,51％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.86-2.02(m,2H)、2.25-2.45(m,2H)、3.84-4.00(m,4H)、4.93(t,J=4.0Hz,1H)、7.40-7.52(m,5H).85-2) 1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 用酸水解4-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-2-苯基丁腈成为2-氟-5-氧代-2-苯基戊腈(0.12g)，将其与1-[2-(4-氟代苯基)乙基]哌嗪(0.14g)按照与实施例1相同的方法处理，得到油状的目的产物游离体(0.14g,56％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.62-1.90(m,2H)、2.15-2.35(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.45(bs,4H)、2.58(bs,4H)、2.79(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.42-7.55(m,5H).
采用常规方法处理上述游离体(0.14g)，得到目的产物的盐酸盐(0.15g)。盐酸盐ESI-Mass；400(MH+)实施例86 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成86-1) 2-(2-乙酰基-4-氟代苯氧基)乙醇 将5’-氟-2’-羟基苯乙酮(5.0g)、2-溴代乙醇(6.08g)、碳酸钾(13.4g)、碘化钠(7.28g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(108ml)中，100℃下搅拌过夜。冷却反应液后，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到茶色油状的目的产物(1.66g,26％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.36-2.40(m,1H)、2.64(s,3H)、3.96-4.02(m,2H)、4.16-4.20(m,2H)、6.95(dd,J=4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.16(ddd,J=3.2Hz,7.6Hz,9.2Hz,1H)、7.43(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).86-2) 2-(2-乙酰氧基-4-氟代苯氧基)乙醇 按照与实施例84-2)相同的方法，由2-(2-乙酰基-4-氟代苯氧基)乙醇(141mg)、碳酸氢钠(107mg)、间氯代过苯甲酸(379mg)，得到无色油状目的产物(96mg,68％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.45=2.52(m,1H)、2.33(s,3H)、3.84-3.90(M,2H)、4.12-4.16(m,2H)、6.80-6.86(m,1H)、6.90-6.96(m,2H).86-3) 2-(2-羟基-4-氟代苯氧基)乙醇 将2-(2-乙酰氧基-4-氟代苯氧基)乙醇(1.53g)溶解在四氢呋喃(10ml)/水(5ml)混合溶剂中，加入氢氧化锂·1水合物(294mg)，90℃下搅拌。搅拌10小时后，冷却反应液，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(1.07g,80％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.30-2.40(m,1H)、3.96-4.02(M,2H)、4.10-4.14(m,2H)、6.51(ddd,J=3.0Hz,8.4Hz,8.8Hz,1H)、6.69(dd,J=3.0Hz,9.6Hz,1H)、6.83(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H)、6.90-6.63(m,1H).86-4) 2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙醇 氮气氛下，将2-(2-羟基-4-氟代苯氧基)乙醇(245mg)和溴代乙酸乙酯(214mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氢化钠(51mg,60％油状)。90℃下搅拌1小时后，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(68mg,31％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.00-3.10(m,1H)、3.85-3.92(m,2H)、4.10-4.14(m,2H)、4.28(q,J=7.2Hz,2H)、4.63(s,2H)、6.60(dd,J=2.8Hz,9.6Hz,1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.93(dd,J=5.6Hz,9.2Hz,1H).86-5)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 氮气氛下，将2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙醇(68mg)和三乙胺(0.11ml)溶解在乙腈(5ml)中，加入甲磺酰氯(36mg)。搅拌1小时后，加入碘化钠(47mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(5ml)溶液，加热回流下，搅拌2小时。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙醚)精制，得到无色油状的目的产物(82mg,59％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.27-1.33(m,3H)、1.50-1.63(m, 1H)、1.70-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.60(m,8H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、3.15(s,2H)、4.10(t,J=6.0Hz,2H)、4.55-4.60(m,2H)、6.55-6.68(m,2H)、6.82-6.92(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.32-7.39(m,4H).
采用常规方法处理上述物质(28mg)，得到目的产物的盐酸盐(25mg)。盐酸盐ESI-Mass；526(MH+)．实施例87 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基乙氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 氮气氛下，冰浴中，向1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(20mg)/四氢呋喃溶液(4ml)中加入1M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(0.38ml)。搅拌40分钟后，加入水、2N氢氧化钠水溶液。用硅藻土过滤沉淀物后，减压浓缩滤液。将残渣用NH硅胶柱层析(乙酸乙酯)精制，得到无色油状的目的产物(15mg,81％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.63(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2H)、2.40-2.50(m,4H)、2.55-2.70(m,4H)、2.82(t,J=6.0Hz,2H)、3.60-3.70(m,2H)、4.00-4.20(m,4H)、6.58-6.67(m,1H)、6.68(dd,J=2.8Hz,9.8Hz,1H)、6.86(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
采用常规方法处理上述物质(15mg)，得到目的产物的盐酸盐(14mg)。盐酸盐ESI-Mass；484(MH+)．实施例88 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成88-1) 1-(2-甲氧基--4--氟代苯氧基)乙酰基吡咯烷 按照与实施例84-1)相同的方法，由1-(2-羟基--4--氟代苯氧基)乙酰基吡咯烷(123mg)和碘代甲烷(0.05ml)，得到无色晶体状的目的产物(90mg,69％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.80-1.90(m,2H)、1.90-2.00(m,2H)、3.48-3.58(m,4H)、3.86(s,3H)、4.06(s,2H)、6.56(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.64(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.90(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).88-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 按照与实施例84-5)相同的方法，由1-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基乙酰基)吡咯烷(90mg)和3.4M氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠/甲苯溶液(0.1ml)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)，得到淡黄色油状的目的产物(39mg,24％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2H)、2.30-2.65(m,8H)、2.80(t,J=6.0Hz,2H)、3.82(s,3H)、4.08(t,J=6.0Hz,2H)、6.55(brdt,J=2.8Hz,5.2Hz,1H)、6.62(dd,J=2.8Hz,10.4Hz,1H)、6.81(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.32-7.39(m,4H).
采用常规方法处理该游离体(39mg)，得到目的产物的盐酸盐(33mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.58-1.72(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.25(2H)、3.25-3.70(m,10H)、3.78(s,3H)、4.33(brs,2H)、6.71(brdt,J=3.0Hz,8.6Hz,1H)、6.95(dd,J=3.0Hz,10.6Hz,1H)、6.77(dd,J=5.5Hz,8.6Hz,1H)、7.34(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).ESI-Mass；454(MH+) .实施例89 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-异丙基苯氨基)乙基]哌嗪的合成89-1) 2-(N-异丙基苯氨基)乙醇 氮气氛下，将N-异丙基苯胺(1.0g)、溴代乙酸乙酯(2.47g)、碳酸钾(5.11g)、碘化钠(5.55g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(14ml)中，加热回流下搅拌。1小时后返回至室温，加入水、乙醚，分液，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙醚体系)精制，得到N-乙氧基羰基甲基-N-异丙基苯胺(1.62g)。将其中一部分(550mg)溶解在四氢呋喃(10ml)中，氮气氛下，一边在冰浴条件下冷却，一边加入1M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(2.5ml)。冰浴中搅拌40分钟后，依次加入水(0.1ml)、2N氢氧化钠水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)、乙醚(5ml)，搅拌。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(383mg,86％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.16(d,J=6.8Hz,6H)、1.84-1.91(m,1H)、3.32(t,J=6.0Hz,2H)、3.64-3.91(m,2H)、3.97(sept,J=6.8Hz,1H)、6.78-6.83(m,1H)、6.88-6.92(m,2H)、7.21-7.27(m,2H).89-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-异丙基苯氨基)乙基]哌嗪 氮气氛下，向2-(N-异丙基苯氨基)乙醇(125mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺酰氯(80mg)。搅拌1小时后，加入碘化钠(157mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，加热回流条件下搅拌4小时。加入水、乙酸乙酯，分液，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(80mg,25％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.15(m,1H)、1.16(d,J=6.4Hz,6H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.8Hz,13.2Hz,1H)、2.07-2.18(m,2H)、2.21-2.57(m,12H)、3.30(brt,J=8.0Hz,2H)、3.99-4.09(m,1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.74-6.78(m,2H)、7.18-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
采用常规方法处理该游离体(80mg)，得到目的产物的盐酸盐(70mg)。盐酸盐ESI-Mass；447(MH+)实施例90 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-环己基苯氨基)乙基]哌嗪90-1) 2-(N-环己基苯氨基)乙醇
按照与上述实施例相同的方法，由N-环己基苯胺(1.30g)得到N-乙氧基羰基甲基-N-环己基苯胺(1.89g)。还原该物质(860mg)，得到目的产物(300mg,42％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.05-1.18(m,1H)、1.26-1.44(m,4H)、1.63-1.71(m,1H)、1.80-1.87(m,5H)、3.67(t,J=6.7Hz,2H)、3.42(m,1H)、3.64-3.70(m,2H)、6.76-6.81(m,1H)、6.86-6.90(m,2H)、7.20-7.26(m,2H).90-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-环己基苯氨基)乙基]哌嗪 氮气氛下，向2-(N-环己基苯氨基)乙醇(153mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺酰氯(80mg)。搅拌1小时后，加入碘化钠(157mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(172mg,50％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.03-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.64-1.72(m,1H)、1.78-1.94(m,4H)、2.06-2.20(m,2H)、2.20-2.58(m,12H)、3.34(brt,J=8.0Hz,2H)、3.50-3.56(m,1H)、6.61-6.68(m,1H)、6.71-6.76(m,2H)、7.17-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
采用常规方法处理该游离体(172mg)，得到目的产物的盐酸盐(160mg)。盐酸盐ESI-Mass；487(MH+)实施例91 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(4-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪的合成91-1) 2-[N-甲基(4-异丙基苯氨基)]乙醇 氮气氛下，向4-异丙基苯胺(2.5g)、N,N-二异丙基乙基胺(6.45ml)/四氢呋喃(60ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(1.43ml)。搅拌3小时后，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中，氮气氛下，一边在冰浴中冷却，一边加入氢化钠(951mg；60％油性)。冰浴中搅拌45分钟后，加入溴代乙酸乙酯(4.63g)/N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。返回至室温，搅拌过夜后，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到残渣(5.53g)。将其中一部分(1.5g)溶解在四氢呋喃(5ml)中，氮气氛下，冰浴中滴加到预先制备的氢化铝锂(305mg)/四氢呋喃悬浊液(10ml)中。滴加结束后，加热回流2小时。将反应液返回至室温后，一边依次加入水(0.3ml)、2N氢氧化钠水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)、乙醚(15ml)，一边搅拌。用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(900mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(d,J=7.0Hz,6H)、1.80-1.90(m,1H)、2.83(sept,J=6.8Hz,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.92(s,3H)、3.43(t,J=5.5Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、6.78(d,J=8.6Hz,2H)、7.11(d,J=8.6Hz,2H).91-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(4-异丙基苯氨基)乙基])哌嗪
氮气氛下，向2-[N-甲基(4-异丙基苯氨基)]乙醇(135mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺酰氯(80mg)。搅拌约2小时后，加入碘化钠(157mg)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(78mg,48％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.21(d,J=6.9Hz,6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)、2.22-2.56(m,12H)、2.74-2.86(m,1H)、2.90(s,3H)、3.42(t,J=7.6Hz,2H)、6.65(brd,J=8.7Hz,2H)、7.08(brd,J=8.7Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
采用常规方法处理该游离体(78mg)，得到目的产物的盐酸盐(70mg)。盐酸盐ESI-Mass；461(MH+)实施例92 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪的合成92-1) 2-[N-甲基(3-异丙基苯氨基)]乙醇 按照与上述实施例相同的方法，由3-异丙基苯胺(2.5g)得到目的产物(900mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.25(d,J=6.8Hz,6H)、1.78-1.81(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.96(s,3H)、3.47(t,J=5.7Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、6.63-6.99(m,4H)、7.18(brt,J=7.8Hz,1H).92-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪 氮气氛下，向2-[N-甲基(3-异丙基苯氨基)]乙醇(135mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺酰氯(80mg)。搅拌约2小时后，加入碘化钠(157mg)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(100mg,61％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.23(d,J=6.8Hz,6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.26-2.32(m,2H)、2.32-2.57(m,10H)、2.78-2.88(m,1H)、2.93(s,3H)、3.42-3.48(m,2H)、6.51-6.60(m,2H)、7.14(brt,J=8.0Hz,1H)、7.23-7.31(m,2H)、7.35-7.38(m,4H)..
采用常规方法处理该游离体(100mg)，得到目的产物的盐酸盐(98mg)。盐酸盐ESI-Mass；461(MH+)实施例93 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪的合成93-1) 2-(N-甲基-2-异丙基苯氨基)乙醇 按照与上述实施例相同的方法，由2-异丙基苯胺(2.5g)得到目的产物(950mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.22(d,J=7.0Hz,6H)、2.50-2.57(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.65(s,3H)、3.09(t,J=5.4Hz,2H)、3.51-3.62(m,1H)、3.62-3.70(m,2H)、7.01-(m,4H)、7.18(brt,J=7.8Hz,1H).93-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪 氮气氛下，向2-(N-甲基-2-异丙基苯氨基)乙醇(135mg)、三乙胺(0.24ml)/乙腈(7ml)溶液中加入甲磺酰氯(80mg)。搅拌约2小时后，加入碘化钠(157mg)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(100mg)/乙腈(3ml)溶液，70℃下搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(154mg,95％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.4Hz,3H)、1.04-1.20(m,1H)、1.16-1.23(m,9H)、1.48-1.60(m,1H)、1.87(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.22-2.48(m,12H)、2.65(s,3H)、2.99-3.04(m,1H)、3.46-3.58(m,2H)、7.10-7.17(m,3H)、7.23-7.31(m,2H)、7.34-7.37(m,4H)..
采用常规方法处理该游离体(154mg)，得到目的产物的盐酸盐(145mg)。盐酸盐ESI-Mass；461(MH+)实施例94 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亚甲基二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成94-1) 2-[3,4-(亚甲基二氧基)苯氧基]溴代乙烷
将氢氧化钠(0.15g)溶解在水(6ml)中，加入芝麻酚(Sesamol,0.50g)和1,2-二溴乙烷(0.37ml)，加热回流12小时。冷却后，加水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用(NH)硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到目的产物(0.30g,34％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)3.59(t,J=6.4Hz,2H)、4.21(t,J=6.4Hz,2H)、5.92(s,2H)、6.33(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H)、6.51(d,J=2.4Hz,1H)、6.70(d,J=8.4Hz,1H).94-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亚甲基二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(0.13g)和2-[3,4-(亚甲基二氧基)苯氧基]溴代乙烷(0.11g)按照实施例59-3)相同的方法处理，得到油状的目的产物游离体(0.12g,59％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.07-2.19(m,2H)、2.27(t,J=7.2Hz,2H)、2.36(bs,4H)、2.54(bs,4H)、2.74(t,J=6.0Hz,2H)、4.00(t,J=6.0Hz,2H)、5.90(s,2H)、6.30(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H)、6.49(d,J=2.4Hz,1H)、6.68(d,J=8.4Hz,1H)、7.25-7.33(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
采用常规方法处理上述游离体(0.12g)，得到目的产物的盐酸盐(0.14g)。盐酸盐ESI-Mass；450(MH+)实施例95 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-喹啉氧基)乙基]哌嗪的合成
按照与实施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯乙基)哌嗪(0.12g)和6-羟基喹啉(0.25g)，得到油状的目的产物游离体(0.10g,63％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(bs,4H)、2.60(bs,4H)、2.86(t,J=6.0Hz,2H)、4.21(t,J=6.0Hz,2H)、7.06(d,J=2.4Hz,1H)、7.25-7.40(m,7H)、7.99(d,J=9.2Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H)、8.74-8.78(m,1H).
采用常规方法处理上述游离体(0.10g)，得到目的产物的盐酸盐(0.12g)。盐酸盐ESI-Mass；457(MH+)实施例96 1-[(4-氰基--5--甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(5-异喹啉氧基)乙基]哌嗪的合成 按照与实施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯乙基)哌嗪(0.12g)和5-羟基异喹啉(0.25g)，得到油状的目的产物游离体(0.08g,51％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.28(t,J=6.8Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.64(bs,4H)、2.95(t,J=5.6Hz,2H)、4.27(t,J=5.6Hz,2H)、6.98(d,J=7.6Hz,1H)、7.25-7.33(m,1H)、7.33-7.38(m,4H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.52(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=6.0Hz,1H)、8.52(d,J=6.0Hz,1H)、9.20(s,1H).
采用常规方法处理上述游离体(0.08g)，得到目的产物的盐酸盐(0.10g)。盐酸盐ESI-Mass；457(MH+)实施例97 1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成97-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯基己酸 将2-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-苯基戊腈6.00g(27.9mmol)溶解在水(55ml)/叔丁醇(200ml)混合溶剂中，再加入磷酸二氢钠4.35g(27.9mmol)和2-甲基-2-丁烯14.8ml(139mmol)。向其中一点一点加入亚氯酸钠10.0g(111mmol)，搅拌2小时。冰冷反应液，用2N盐酸调节至酸性。由其中用乙醚萃取，用稀盐酸洗涤后，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到白色固体状的目的产物4.10g(17.7mmol,63.4％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.78Hz,3H)、1.23(d,J=6.59Hz,3H)、1.94-2.06(m,1H)、2.08-2.23(m,2H)、2.38-2.54(m,2H)、7.29-7.42(m,5H)ESI-MS；230(MH-)熔点82-84℃97-2)N,O-二甲基-4-氰基-4-甲基-5-苯基己酸羟基胺酰胺 将4-氰基-5-甲基-4-苯基己酸2.80g(12.1mmol)溶解在含有少量N,N-二甲基甲酰胺的四氢呋喃(70.0ml)中。冰冷条件下向其中滴加乙二酰氯(1.16ml)后，升温至室温。减压浓缩反应液，再次溶解在四氢呋喃(15.0ml)中。冰冷条件下，加入预先制备的N,O-二甲基羟基胺·盐酸盐(6.00g)，滴加到乙醚和5N-NaOH水溶液混合液中。用饱和食盐水洗涤反应液，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Cromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物2.72g(9.90mmol,81.9％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.80(d,J=6.78,3H)、1.23(d,J=6.78,3H)、1.95-2.08(m,1H)、2.08-2.22(m,1H)、2.22-2.34(m,1H)、2.42-2.63(m,2H)、3.11(s,3H)、3.52(s,3H)、7.26-7.42(m,5H).97-3) 5-氰基-6-甲基-5-苯基庚-2-酮 将上述酰胺140mg(0.51mmol)溶解在四氢呋喃(4.00ml)中。冰冷条件下，向其中滴加1.05M-甲基锂/乙醚溶液(0.77ml)。向反应液中加入饱和氯化铵水和乙酸乙酯，分液，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物110mg(0.48mol,94.1％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.78,3H)、1.22(d,J=6.59,3H)、2.00-2.23(m,6H)、2.37-2.46(m,1H)、2.53-2.63(m,1H)、7.29-7.42(m,5H).97-4) 1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 将5-氰基-6-甲基-5-苯基庚-2-酮110mg(0.48mmol)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪129mg(0.58mmol)、乙酸(60.0μl)溶解在二氯乙烷(3.00ml)中。5分钟后，加入氢化三乙酸基硼化钠(153mg)。19小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯，分液。再次用饱和碳酸氢钠水、接着用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇体系)精制，得到无色油状的目的产物20mg(46μmol,9.52％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78Hz,3H)、0.85-1.16(m,4H)、1.18-1.23(m,3H)、1.28-1.61(m,1H)、1.77-1.88(m,1H)、2.26-2.66(m,9H)、2.70-2.80(m,2H)、4.00-4.07(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).ESI-MS；438(MH+)实施例98 1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成98-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯基己醛 将特愿平11-70613号的实施例2或3中公开的4-氰基-5-甲基-4-苯基己醇212mg(0.92mmol)溶解在二氯甲烷(9ml)中。向其中加入分子筛4A(100mg)、N-甲基吗啉-N-氧化物(162mg)，搅拌。13分钟后，加入过钌酸四正丙基铵(tetra-n-propylammonium perruthennate,(n-C3H7)4NRuO4,32.3mg)。1小时后减压浓缩反应液。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色油状的目的产物92mg(0.43mmol,46.4％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.80(d,J=6.78,3H)、1.24(d,J=6.59,3H)、2.08-2.24(m,3H)、2.43-2.53(m,1H)、2.56-2.66(m,1H)、7.30-7.43(m,5H)、9.65(s,1H).98-2) 7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-醇 将4-氰基-5-甲基-4-苯基己醛92mg(0.43mmol,46.4％)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰冷反应液，加入2.0M-丙基镁氯/乙醚溶液(0.5ml)。向反应液中加入饱和氯化铵水和乙酸乙酯，分液。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色糖浆状的目的产物70mg(0.27mmol,62.8％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.59,3H)0.84-0.91(m,3H)、0.94-1.58(m,8H)、1.83-1.92 and 2.34-2.44(m,total 1H)、2.08-2.19(m,2H)、3.43-3.62(m,1H)、7.27-7.40(m,5H).98-3) 7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-酮 将7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-醇70mg(0.27mmol)溶解在二甲基亚砜(3.00ml)和三乙胺(0.70ml)中。向其中加入三氧化硫·吡啶络合物(64.7mg)。1小时后，追加三氧化硫·吡啶络合物(80.0mg)。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水、乙酸乙酯，分液。用氯化铵水、接着用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色糖浆状的目的产物50mg(0.19mmol,72.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.78,3H)、0.83(t,J=7.42,3H)、1.22(d,J=6.78,H)、1.44-1.56(m,2H)、1.96-2.06(m,1H)、2.08-2.33(m,4H)、2.36-2.46(m,1H)、2.48-2.59(m,1H)7.27-7.42(m,5H).98-4) 1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 将7-氰基-8-甲基-7-苯基壬-4-酮50mg(0.19mmol)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪51.1mg(0.23mmol)、乙酸(21.8μl)溶解在二氯乙烷(2.00ml)中。5分钟后，加入氢化三乙酸基硼化钠(80.5mg)。14小时后，追加乙酸(0.20ml)，2小时后，再追加二氯乙烷(2.00ml)和氢化三乙酸基硼化钠(40.0mg)。23小时后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯，分液。用饱和碳酸氢钠、接着用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色油状的目的产物3.00mg(6.44μmol,3.39％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.72-1.60(m,14H)、1.80-2.86(m,15H)、4.06(t,J=5.86Hz,H)、6.81-6.87(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.28-7.40(m,5H).实施例99 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪的合成99-1) 4-氰基-5-甲基-4-苯基己基碘 将特愿平11-70613号的实施例2或3中公开的4-氰基-5-甲基-4-苯基己醇5.00g(23.0mmol)溶解在乙腈(150ml)和三乙胺(3.53ml)中，溶解。向其中加入甲磺酰氯1.96ml(25.3mmol)。25分钟后，加入碘化钠(20.7g)。向反应液中加入饱和食盐水、乙酸乙酯，分液。用硫代硫酸钠水溶液、接着用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物5.89g(18.0mmol,78.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.79(d,J=6.78,3H)、1.22(d,J=6.59,3H)、1.37-1.49(m,1H)、1.82-1.94(m,1H)、1.98-2.26(m,3H)、3.04-3.18(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).99-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-(2-羟乙基)哌嗪 将上述碘化物2.07g(6.32mmol)溶解在乙腈(40ml)中。向其中加入三乙胺(0.88ml)和1-乙醇哌嗪1.07g(8.22mmol),50℃下加热。向反应液中加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分液。用1N-NaOH水溶液、接着用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯)精制，得到淡黄色油状的目的产物1.92g(5.83mmol,92.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.62(m,14H)、3.61(t,J=5.40,2H)、7.26-7.40(m,5H).99-3) 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基}]-4-(2-氯代乙基)哌嗪 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-(2-羟乙基)哌嗪900mg(2.73mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。向其中加入硫酰氯(0.60ml)。放置2小时后，加热回流反应液，15分钟后，追加硫酰氯(2.00ml)。将反应液一点一点注入冰水中，用1N-NaOH水调节pH至11,加入乙酸乙酯，分液。用稀释的NaOH水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物728mg(2.09mmol,76.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.59,3H)、1.06-1.23(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.48-1.67(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.07-2.58(m,12H)、2.71(t,J=7.05,2H)、3.56(t,J=7.05,2H)、7.26-7.40(m,5H).99-4) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪 将4-羟基吡啶205mg(2.16mmol)悬浊在甲苯(4ml)中，加入氢化钠86.4mg(2.16mmol)。100℃下加热，加入1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪150mg(0.43mmol)/甲苯(1ml)溶液。25分钟后，追加二甲基亚砜(2.00ml)。向反应液中加入饱和食盐水，用1N-NaOH水调节pH至11，加入乙酸乙酯，分液。用稀释的NaOH水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到淡黄色糖浆状的目的产物43.0mg(0.11mmol,24.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.06-2.65(m,1.2H)、2.80(t,J=5.86,2H)、4.12(t,J=5.86,2H)、6.78(dd,J=1.65,4.76,2H)7.25-7.39(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H).ESI-MS；407(MH+)实施例100 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]哌嗪的合成 将3-羟基吡啶205mg(2.16mmol)悬浊在甲苯(2ml)中。向其中加入氢化钠86.4mg(2.16mmol)，加热至100℃后，加入1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]4-(2-氯代乙基)哌嗪150mg(0.43mmol)/甲苯(1ml)溶液。25分钟后，追加二甲基亚砜(1.00ml)。向反应液中加入饱和食盐水，用1N-NaOH水调节pH至11后，加入乙酸乙酯，分液。用稀释的NaOH水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到淡黄色糖浆状的目的产物93.0mg(0.23mmol,53.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.82-1.95(m,1H)、2.06-2.70(m,12H)、2.81(t,J=5.77,2H)、4.12(t,J=5.77,2H)、4.12(t,J=5.86,2H)、7.16-7.40(m,7H)、8.20-23(m,2H)、8.29-8.33(m,2H).ESI-MS；407(MH+)实施例101 1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]4-[2-(5-喹啉氧基)乙基]哌嗪的合成 将5-羟基喹啉313mg(2.16mmol)溶解在二甲基亚砜(8ml)中。向其中加入氢化钠86.4mg(2.16mmol)，加热至100℃后，加入1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪150mg(0.43mmol)/甲苯(1ml)溶液。向反应液中加入饱和食盐水，用1N-NaOH水调节pH至11后，加入乙酸乙酯，分液。用稀释的NaOH水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到淡黄色糖浆状的目的产物77.0mg(0.11mmol,24.6％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.59,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.83-1.94(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.94(t,J=5.68,2H)、4.27(t,J=5.68,2H)、6.84(d,J=7.69,1H)、7.24-7.40(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H).ESI-MS；457(MH+)实施例102 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基4-苯基)己基]4-(2-羟基乙基)哌嗪466mg(1.41mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中。向其中加入叔丁醇钾316mg(2.82mmol)。搅拌5分钟后，加入4-氟代苯三氟化物0.32ml(2.54mmol)。向反应液中加入饱和食盐水，用1N-NaOH水调节pH至11后，加入乙酸乙酯，分液。用稀释的NaOH水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色糖浆状的目的产物432mg(0.91mmol,64.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.65(m,12H)、2.80(t,J=5.86,2H)、4.11(t,J=5.86,2H)、6.95(d,J=8.42,2H)、7.26-7.39(m,5H)、7.53(d,J=8.61,2H).ESI-MS；474(MH+)实施例103 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1-萘氧基)乙基]哌嗪的合成 将萘酚383mg(2.66mmol)、1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-羟基乙基)哌嗪438mg(1.33mmol)、三苯基膦420mg(1.60mmol)溶解在四氢呋喃(15ml)中。向其中加入偶氮二羧酸乙酯0.25ml(1.60mmol)。向反应液中加入饱和食盐水，用1N-NaOH水调节pH至11后，加入乙酸乙酯，分液。用稀释的NaOH水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色糖浆状的目的产物123mg(0.27mmol,20.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.70(m,1H)、1.84-1.95(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.96(t,J=5.68,2H)、4.28(t,J=5.68,2H)、6.79(dd,J=0.92,6.591H)、7.24-7.52(m,9H)、7.76-7.82(m,1H)、8.20-8.27(m,1H).ESI-MS；456(MH+)实施例104 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成104-1) 1-苯甲基-4-[2-乙烯基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 将丁二烯一氧化物(5.0g)和1-苯甲基哌嗪(10.5g)溶解在二氯甲烷(60ml)中，加入镱·triflate水合物(3.7g)，搅拌2小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到残渣(9.05g)。将该残渣(720mg)和4-氟代苯酚(654mg)、三苯基膦(1.53g)溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰浴中加入偶氮二碳酸二乙酯(0.92ml)，搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯，分液。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(919mg,92％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.40-2.50(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.60(dd,J=4.0Hz,13.4Hz,1H)、2.78(dd,J=7.5Hz,13.4Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.48-4.72(m,1H)、5.21(md,J=10.6Hz,1H)、5.26(md,J=17.3Hz,1H)、5.86(ddd,J=5.9Hz,10.6Hz,17.3Hz,1H)、6.80-6.88(m,2H)、6.90-6.97(m,2H)、7.20-7.35(m,5H).104-2) 1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪 将1-苯甲基-4-[2-乙烯基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(919mg)溶解在乙醇(20ml)中，加入氢氧化钯/碳(50mg,51.5％wet)，在约3kg/cm3的氢气气压下还原8小时。过滤除去不溶物后，减压浓缩，将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(717mg,77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.95(t,J=7.5Hz,3H)、1.60-1.72(m,2H)、2.40-2.60(m,8H)、2.51(dd,J=4.6Hz,13.3Hz,1H)、2.63(dd,J=6.5Hz,13.3Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.18-4.25(m,1H)、6.84-6.88(m,2H)、6.90-6.96(m,2H)、7.21-7.29(m,1H)、7.29-7.33(m,4H).104-3) 1-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪 将1-苯甲基-4-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪(717mg)溶解在二氯乙烷(10ml)中，加入氯甲酸1-氯代乙酯(598mg)，约2小时，加热回流条件下搅拌。浓缩反应液后，加入甲醇(10ml)，加热回流条件下搅拌1小时。减压浓缩后，加入乙醚和2N盐酸，分液，用2N氢氧化钠中和水层后，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到无色油状的目的产物(168mg,32％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.96(t,J=7.5Hz,3H)、1.60-1.80(m,2H)、2.40-2.50(m,4H)、2.49(dd,J=4.4Hz,13.4Hz,1H)、2.63(dd,J=6.6Hz,13.4Hz,1H)、2.83-2.90(m,4H)、4.20-4.28(m,1H)、6.85-6.90(m,2H)、6.91-6.97(m,2H).104-4) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪 氮气氛下，将2-[1-甲基(乙基)]-2-苯基-5-羟基戊腈(142mg)和三乙胺(0.27ml)溶解在乙腈(10ml)中，加入甲磺酰氯(0.06ml)。搅拌1小时后，加入碘化钠(490mg)和1-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)丁基]哌嗪(165mg)/乙腈(5ml)溶液，70℃下搅拌过夜。加入水、乙酸乙酯，分液。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(130mg,44％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.76(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(t,J=7.5Hz,3H)、1.05-1.15(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.55-1.75(m,2H)、1.87(dt,J=4.2Hz,13.2Hz,1H)、2.05-2.18(m,2H)、2.20-2.37(m,6H)、2.40-2.50(m,5H)、2.61(dd,J=6.4Hz,13.6Hz,1H)、4.15-4.22(m,1H)、6.82-6.88(m,2H)、6.91-6.97(m,2H)、7.23-7.30(m,1H)、7.30-7.38(m,4H).
采用常规方法处理该游离体(130mg)，得到目的产物的盐酸盐(135mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,2H)、1.55-1.70(m,3H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-4.00(m,11H)、4.75-4.90(m,1H)、7.05-7.12(m,2H)、7.12-7.17(m,2H)、7.35-7.40(m,1H)、7.50-7.70(m,4H).ESI-Mass；452(MH+)实施例105 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-喹唑啉氧基)乙基]哌嗪的合成 按照与实施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪(0.10g)和4-羟基喹唑啉(0.21g)，得到油状的目的产物游离体(0.059g,49％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.18(m,2H)、2.25(t,J=7.6Hz,2H)、2.31(bs,4H)、2.49(bs,4H)、2.69(t,J=6.0Hz,2H)、4.07(t,J=6.0Hz,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.38(m,4H)、7.47-7.53(m,1H)、7.68-7.78(m,1H)、8.04(s,1H)、8.29-8.32(m,1H).
采用常规方法处理上述游离体(0.059g)，得到目的产物的盐酸盐(0.05g)。盐酸盐ESI-Mass；458(MH+)实施例106 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成106-1) 2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇 氮气氛下，向四氢呋喃(10ml)中加入2-(4-溴代苯氧基)乙醇(500mg)、二乙基(3-吡啶基)硼烷(509mg)、粉末状的氢氧化钾(388mg)、四正丁基溴化铵(74mg)、四(三苯基膦)钯络合物(133mg)，加热回流下搅拌。搅拌2小时后，返回室温，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到淡黄色晶体状的目的产物(233mg,50％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.45(t,J=6.2Hz,1H)、3.97-4.02(m,2H)、4.12-4.17(m,2H)、7.02(brd,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.36(m,1H)、7.51(brd,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.85(m,1H)、8.53-8.56(m,1H)、8.78-8.82(m,1H).ESI-Mass；216(MH+)106-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪 氮气氛下，冰浴中将2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇(68mg)和三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺酰氯(40mg)。搅拌3小时后，加入碘化钠(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，加热回流下搅拌5小时。冷却后加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(17mg,11％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.20-7.40(m,6H)、7.50(d,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.84(m,1H)、8.50-8.55(m,1H)、8.80-8.81(m,1H).
采用常规方法处理该游离体(17mg)，得到目的产物的盐酸盐(13mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.25-3.80(m,10H)、4.45-4.50(m,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(dd,J=5.5Hz,8.1Hz,1H)、8.68(brd,J=8.1Hz,1H)、8.77(dd,J=1.1Hz,5.5Hz,1H)、9.15(d,J=2.0Hz,1H).ESI-Mass；483(MH+)实施例107 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成107-1) 2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇 按照与上述实施例相同的方法，由2-(3-溴代苯氧基)乙醇(500mg)，得到淡黄色晶体状的目的产物(435mg,88％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.13(t,J=6.2Hz,1H)、3.98-4.04(m,2H)、4.14-4.20(m,2H)、6.95-7.00(m,1H)、7.12-7.15(m,1H)、7.17-7.22(m,1H)、7.34-7.44(m,2H)、7.84-7.90(m,1H)、8.58-8.62(m,1H)、8.82-8.86(m,1H).ESI-Mass；216(MH+)107-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪 氮气氛下，冰浴中将2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇(68mg)和三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺酰氯(40mg)。搅拌3小时后，加入碘化钠(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，加热回流下搅拌5小时。冷却后加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(44mg,29％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、4.15(t,J=5.9Hz,2H)、6.91-6.98(m,1H)、7.10-7.12(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,6H)、7.83-7.87(m,1H)、8.56(dd,J=1.5Hz,4.8Hz,1H)、8.23(dd,J=0.7Hz,2.4Hz,1H).
采用常规方法处理该游离体(29mg)，得到目的产物的盐酸盐(23mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.73(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.50-4.56(m,2H)、7.13-7.18(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-754(m,7H)、7.97(dd,J=5.5Hz,8.2Hz,1H)、8.70(brd,J=8.2Hz,1H)、8.82(dd,J=1.3Hz,5.5Hz,1H)、9.20(d,J=1.8Hz,1H).ESI-Mass；483(MH+)实施例108 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪的合成108-1) 2-(4-溴代苯氧基)乙醇 氮气氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中加入4-溴代苯酚(5.0g)、2-溴代乙醇(5.42g)、碳酸钾(12.0g),100℃下搅拌。1小时后返回室温，加入水、乙醚，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色晶体状的目的产物(5.15g,82％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.95-2.00(m,1H)、3.94-3.99(m,2H)、4.04-4.07(m,2H)、6.81(brd,J=9.2Hz,2H)、7.38(brd,J=9.2Hz,2H).108-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪 氮气氛下，将2-(4-溴代苯氧基)乙醇(350mg)、三乙胺(0.68ml)溶解在乙腈(16ml)中，加入甲磺酰氯(221mg)。搅拌1小时后，加入碘化钠(725mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(460mg)/乙腈(8ml)溶液，加热回流下搅拌3小时。冷却后加入水、乙酸乙酯，分液，用水、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(587mg,75％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.43-2.60(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、6.77(d,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.38(m,6H).
采用常规方法处理该游离体(55mg)，得到目的产物的盐酸盐(50mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.34(brs,2H)、6.97(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-7.46(m,4H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+)实施例109 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪的合成109-1) 2-(3-溴代苯氧基)乙醇 氮气氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中加入3-溴代苯酚(5.0g)、2-溴代乙醇(5.42g)、碳酸钾(12.0g),100℃下搅拌。1小时后返回室温，加入水、乙醚，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(4.85g,77％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.95-2.00(m,1H)、3.94-3.99(m,2H)、4.04-4.09(m,2H)、6.84-6.88(m,1H)、7.07-7.17(m,3H).109-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪 氮气氛下，将2-(3-溴代苯氧基)乙醇(350mg)、三乙胺(0.68ml)溶解在乙腈(16ml)中，加入甲磺酰氯(221mg)。搅拌1小时后，加入碘化钠(725mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(460mg)/乙腈(8ml)溶液，加热回流下搅拌3小时。冷却后加入水、乙酸乙酯，分液，用水、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(659mg,84％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.05(t,J=5.9Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.04-7.18(m,3H)、7.26-7.32(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
采用常规方法处理该游离体(71mg)，得到目的产物的盐酸盐(60mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.38(brs,2H)、6.98-7.04(m,1H)、7.15-7.30(m,3H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-7.50(m,4H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+)实施例110 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪的合成110-1) 2-(2-溴代苯氧基)乙醇 氮气氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中加入2-溴代苯酚(5.0g)、2-溴代乙醇(5.42g)、碳酸钾(12.0g),100℃下搅拌。约2.5小时后返回室温，加入水、乙醚，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(5.09g,81％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.25(t,J=6.6Hz,1H)、3.96-4.03(m,4H)、4.12-4.18(m,4H)、6.89(ddd,J=1.5Hz,7.5Hz,7.9Hz,1H)、6.93(dd,J=1.5Hz,8.2Hz,1H)、7.27(ddd,J=1.7Hz,7.5Hz,8.2Hz,1H)、7.55(dd,J=1.7Hz,7.9Hz,1H)..110-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪 氮气氛下，将2-(2-溴代苯氧基)乙醇(350mg)和三乙胺(0.68ml)溶解在乙腈(16ml)中，加入甲磺酰氯(221mg)。搅拌1小时后，加入碘化钠(725mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(460mg)/乙腈(8ml)溶液，加热回流下搅拌3小时。冷却后加入水、乙酸乙酯，分液，用水、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(470mg,60％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.80-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.86(t,J=5.8Hz,2H)、4.14(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.90(m,2H)、7.21-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,4H)、7.52(dd,J=1.5Hz,7.9Hz,1H).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.67(brs,2H)、6.92-6.98(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.48(m,4H)、7.60(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+) 1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.29(t,J=7.2Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.57(bs,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.26-7.33(m,3H)、7.33-7.40(m,4H)、7.75(s,1H).ESI-Mass；472(MH+)采用常规方法处理该游离体(61mg)，得到目的产物的盐酸盐(50mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.80-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.86(t,J=5.8Hz,2H)、4.14(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.90(m,2H)、7.21-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,4H)、7.52(dd,J=1.5Hz,7.9Hz,1H).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.67(brs,2H)、6.92-6.98(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.48(m,4H)、7.60(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H).ESI-Mass；484(M[79Br]H+)、486(M[81Br]H+)实施例111 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成 按照与实施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪(0.11g)和4-(咪唑-1-基)苯酚(0.25g)，得到油状的目的产物游离体(0.05g,34％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.29(t,J=7.2Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.57(bs,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.26-7.33(m,3H)、7.33-7.40(m,4H)、7.75(s,1H).
采用常规方法处理上述游离体(0.05g)，得到目的产物的盐酸盐(0.052g)。盐酸盐ESI-Mass；472(MH+)实施例112 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]哌嗪 按照与实施例99相同的方法，由1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-氯代乙基)哌嗪(0.10g)和2-羟基嘧啶(0.19g)，得到油状的目的产物游离体(0.03g,26％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.0Hz,1H)、2.07-2.37(m,8H)、2.46(bs,4H)、2.70(t,J=6.0Hz,2H)、3.96(t,J=6.0Hz,2H)、6.26(dd,J=4.0Hz,J=6.4Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.49(m,4H)、7.66(dd,J=2.8Hz,J=6.4Hz,1H)、8.56(dd,J=2.8Hz,J=4.0Hz,1H).
采用常规方法处理上述游离体(0.03g)，得到目的产物的盐酸盐(0.03g)。盐酸盐ESI-Mass；408(MH+)实施例113 1-[(4-氰基-5-甲基--4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成113-1)2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇 按照与上述实施例同样的方法，由2-(2-溴代苯氧基)乙醇(500mg)，得到淡黄色晶体状的目的产物(111mg,22％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)3.89(brt,J=4.4Hz,2H)、4.11(brt,J=4.4Hz,2H)、7.03(brd,J=8.6Hz,1H)、7.06-7.12(m,1H)、7.30-7.40(m,3H)、7.86(brd,J=7.9Hz,1H)、8.40-8.60(m,1H)、8.65-8.90(m,1H).ESI-Mass；216(MH+)113-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪 氮气氛下，冰浴中将2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙醇(80mg)和三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺酰氯(40mg)。搅拌3小时后，加入碘化钠(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，回流条件下搅拌5小时。冷却后加入水、乙酸乙酯，分液，用水、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(甲醇/乙酸乙酯体系)精制，得到淡黄色油状的目的产物(46mg,26％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.9Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.30-2.40(m,6H)、2.40-2.55(m,4H)、2.71(t,J=5.9Hz,2H)、4.09(t,J=5.9Hz,2H)、6.98(brd,J=8.1Hz)、7.02-7.08(m,1H)、7.25-7.38(m,8H)、7.86-7.92(m,1H)、8.53(dd,J=1.6Hz,4.9Hz,1H)、8.76(dd,J=0.7Hz,2.2Hz,1H).
采用常规方法处理该游离体(46mg)，得到目的产物的盐酸盐(30mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.43-4.50(m,2H)、7.15-7.22(m,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-748(m,4H)、7.50-7.56(m,2H)、8.00-8.08(m,1H)、8.66-8.74(m,1H)、8.78-8.84(m,1H)、9.14(brs,1H).ESI-Mass；483(MH+)实施例114 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成114-1) 3-甲基-2-(2-噻吩基)丁腈 将2-噻吩基乙腈15g(0.12mol)溶解在四氢呋喃(125ml)中，冰冷条件下，滴加到酰胺钠4.75g(0.12mol)/四氢呋喃(250ml)悬浊液中。搅拌5分钟后，滴加2-溴代丙烷11.4ml(0.12mol)/四氢呋喃(125ml)溶液。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到黄色油状的目的产物5.56g(33.6mmol,28.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.08(d,J=6.80Hz,3H)、1.12(d,J=6.80Hz,3H)、2.14-2.24(m,1H)、3.95(d,J=6.00Hz,1H)、6.99(dd,J=4.00Hz,5.20Hz,1H)、7.05-7.08(m,1H)、7.27(dd,J=1.20Hz,5.20Hz,1H).114-2) 4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己酸乙酯 将3-甲基-2-(2-噻吩基)丁腈5.56g(33.6mmol)和丙烯酸乙酯4.00ml(37.0mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中。室温下，向其中一点一点加入叔丁醇钾566mg(5.04mmol)。在此过程连续发热。搅拌1小时后，依次加入饱和食盐水(100ml)、饱和氯化铵水(150ml)，用乙醚(11)萃取。依次用饱和食盐水(500ml)、水(500ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到黄色油状的目的产物5.57g(21.0mmol,62.5％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.22(d,J=7.14Hz,3H)、1.23(t,J=7.14,3H)、2.01-2.19(m,3H)、2.41-2.58(m,2H)、4.01-4.15(m,2H)、6.96(dd,J=3.60Hz,5.13Hz1H)、7.12(dd,J=1.20Hz,3.60Hz,1H)、7.29(dd,J=1.20Hz,5.13Hz,1H).114-3) 4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己醇 将上述酯5.50g(20.7mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中，冷却至-30-40℃。向其中滴加1M氢化铝锂/四氢呋喃溶液(150ml)后，用1小时升温至0℃。再冷却反应液，依次加入水(0.60ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.60ml)、水(1.80ml)后，用硅藻土过滤，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到黄色油状的目的产物3.99g(17.9mmol,86.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.19(d,J=6.78Hz,3H)、1.33-1.46(m,1H)、1.65-1.77(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.08(sept,J=6.78Hz,1H)、2.27(ddd,J=4.40Hz,12.0Hz,13.2Hz,1H)、3.63(brd-s,2H)、6.96(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11-7.14(m,1H)、7.27(dd,J=1.20Hz,5.20Hz,1H).114-4)[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷 (式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。)将4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己醇2.00g(8.95mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中。室温下，向其中依次加入咪唑1.83g(26.9mmol)、叔丁基二甲基氯代硅烷1.55g(10.3mmol)。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色油状的目的产物2.83g(8.95mmol,100％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.01(s,3H)、0.02(s,3H)、0.88(s,9H)、0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.18(d,J=6.78Hz,3H)、1.27-1.41(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.83(ddd,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07(sept,J=6.78Hz,1H)、2.22(ddd,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.59(t,J=6.04Hz,2H)、6.95(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.20Hz,3.60Hz,1H)、7.26(dd,1.20Hz,5.20Hz,1H).114-5)[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷 将[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷2.72g(8.95mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7ml)中。室温下向其中加入N-溴代丁二酰亚胺1.75g(9.83mmol)，加热至80℃。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到无色油状的目的产物2.56g(6.15mmol,68.7％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.02(s,3H)、0.03(s,3H)、0.88(s,9H)、0.94(d,J=6.78Hz,3H)、1.17(d,J=6.59Hz,3H)、1.32-1.44(m,1H)、1.59-1.80(m,2H)、1.95-2.06(m,1H)、2.15-2.25(m,1H)、3.60(t,J=5.86Hz,2H)、6.88(d,J=3.60Hz,1H)、6.91(d,J=3.60Hz,1H).114-6)[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲酰基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷 将[4-氰基-5-甲基-4-(2-溴-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷1.42g(3.41mmol)/四氢呋喃(20ml)溶液冷却至-70℃。向其中滴加1.53M-丁基锂/己烷溶液(1.52ml)，搅拌10分钟。加入N,N-二甲基甲酰胺(1.52ml)，升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到黄色糖浆状的目的产物515mg(1.41mmol,41.3％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.01(s,3H)、0.02(s,3H)、0.87(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.21(d,J=6.59Hz,3H)、1.22-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.11(sept,J=6.59Hz,1H)、2.24-2.34(m,1H)、3.59(t,J=5.86Hz,2H)、7.26(d,J=3.60Hz,1H)、7.65(d,J=3.60Hz,1H)、9.89(s,1H).114-7)[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷 将[4-氰基-5-甲基-4-(2-甲酰基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷510mg(1.39mmol)溶解在乙醇(5ml)中，向其中加入羟胺·盐酸盐145mg(2.09mmol)/乙酸钠228mg(2.78mmol)/水(1.25ml)溶液，加热至80℃。向反应液中加入饱和食盐水，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到肟体。将该肟体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，冷却至10℃，加入碳化二咪唑。然后加热至60℃,20分钟后加入三乙胺。冷却条件下向反应液中加入饱和食盐水，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到黄色油状的目的产物452mg(1.25mmol,89.9％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；(δ(ppm)0.02(s,3H)、0.03(s,3H)、0.88(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.20(d,J=6.59Hz,3H)、1.23-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.08(sept,J=6.59Hz,1H)、2.22-2.32(m,1H)、3.60(t,J=5.60Hz,2H)、7.14(d,J=3.60Hz,1H)、7.51(d,J=3.60Hz,1H).114-8)4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己醇 将[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基氧基]叔丁基二甲基硅烷452mg(1.25mmol)溶解在四氢呋喃10ml中，冷却至0℃。向其中滴加1M-四丁基铵氟化物/四氢呋喃溶液(1.38ml)，然后升温至室温。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到黄色糖浆状的目的产物273mg(1.10mmol,87.9％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.94(d,J=6.59Hz,3H)、1.22(d,J=6.78Hz,3H)、1.28-1.42(m,1H)、1.66-1.78(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.03-2.16(m,1H)、2.32(ddd,,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.58-3.74(m,2H)、7.16(d,J=3.60Hz,1H)、7.52(d,J=3.60Hz,1H).114-9) 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪 将4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己醇273mg(1.10mmol)溶解在乙腈(5.00ml)中，冷却至0℃。向其中加入三乙胺(0.16ml)、甲磺酰氯0.10ml(1.21mmol)，升温至室温。1小时后，加入乙醚、饱和食盐水，分液。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣的1/2量(约0.55mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.00ml)中，加入碘化钠500mg(3.34mmol)、碳酸钾76.0mg(0.55mmol)、1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪202mg(0.90mmol)，加热至60℃。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用Chromatorex NH硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷体系)精制，得到黄色糖浆状的目的产物215mg(0.47mmol,86.0％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.21(d,J=6.59Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.01-2.12(m,1H)、2.17-2.27(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.79(t,J=5.86Hz,2H)、4.05(t,J=5.86Hz,2H)、6.80-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.15(d,J=3.80Hz,1H)、7.51(d,J=3.80Hz,1H).ESI-MS；455(MH+)实施例115 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代氧基)乙基]哌嗪的合成 使用1-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪，按照与上述实施例相同的方法，得到目的产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.21(d,J=6.78Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.78Hz,1H)、2.17-2.27(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.80(t,J=5.86Hz,2H)、4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.68-6.71(m,3H)、7.15(d,J=4.00Hz,1H)、7.17-7.24(m,1H)、7.51(d,J=4.00Hz,1H).ESI-MS；455(MH+)实施例116 1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 由1-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(323mg)和4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己醇(200mg)，按照与实施例114相同的方法，得到目的产物(收率86.9％,336mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.90(d,J=6.59Hz,3H)、1.18(d,J=6.59Hz,3H)、1.25-1.38(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.59Hz,1H)、2.11-2.21(m,1H)、2.27-2.64(m,10H)、2.79(t,J=5.86Hz,2H)、4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、6.94(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H)、7.16-7.24(m,1H)、7.25(dd,J=1.20Hz,5.20Hz).ESI-MS；430(MH+)实施例117 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-噻吩基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成 氮气氛下，将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(100mg)、硫代苯-3-硼酸(53mg)、四(三苯基膦)钯络合物(24mg)溶解在甲苯(4.0ml)中，加入10％碳酸氢钠水溶液，氮气取代后，加热回流条件下搅拌4小时。冷却反应液后，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(21mg,21％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.60(m,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.13(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.12-7.14(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.25-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,2H)、7.42-7.45(m,6H)、7.42-7.45(m,1).
采用常规方法处理该游离体(21mg)，得到目的产物的盐酸盐(17mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.20-3.80(m,12H)、4.42(brs,2H)、6.90-6.95(m,1H)、7.30-7.40(m,4H)、7.40-7.50(m,4H)、7.55-7.58(m,1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.88-7.92(m,1H).ESI-Mass；488(MH+).实施例118 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烯基苯氧基]乙基}哌嗪的合成 氮气氛下，将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(100mg)、6-乙烯基-2-甲基吡啶(49mg)、乙酸钯(4.6mg)、三(2-甲基苯基)瞵(12.5mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中，加入三乙胺(1ml)，加热回流下，搅拌10小时。冷却反应液后，用硅藻土过滤后，加入水、乙醚，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(115mg,100％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.56(s,3H)、2.89(t,J=5.9Hz,2H)、4.16(t,J=5.9Hz,2H)、6.88(d,J=8.4Hz,1H)、6.94-7.00(m,2H)、7.18-7.38(m,6H)、7.52(t,J=7.7Hz,1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.87(d,J=16.7Hz,1H).
采用常规方法处理该游离体(115mg)，得到目的产物的盐酸盐(110mg)。盐酸盐ESI-Mass；523(MH+)实施例119 1-[(4-氰基-5--甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪的合成 氮气氛下，将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(100mg)、氰化锌(24mg)、四(三苯基)瞵钯络合物(24mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中，加热回流下，加热搅拌9小时。冷却反应液后，用硅藻土过滤后，加入水、乙醚，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(63mg,71％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.48(m,4H)、2.48-2.65(m,4H)、2.80(t,J=5.7Hz,2H)、4.09(t,J=5.7Hz,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.21-7.39(m,7H).
采用常规方法处理该游离体(63mg)，得到目的产物的盐酸盐(58mg)。盐酸盐ESI-Mass；431(MH+)实施例120 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪的合成120-1) 2-(3-苯基苯氧基)乙醇 氮气氛下，将3-苯基苯酚(2.65g)、2-溴代乙醇(2.92g)、碳酸钾(6.51g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(16ml)中，100℃下搅拌。5小时后返回室温，加入水、乙醚，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色晶体状的目的产物(1.78g,53％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)2.18-2.24(m,1H)、3.96-4.00(m,2H)、4.14(t,J=4.8Hz,2H)、6.88-6.92(m,1H)、7.13-7.16(m,1H)、7.18-7.22(m,1H)、7.32-.38(m,2H)、7.40-7.45(m,2H)、7.55-7.59(m,2H).120-2) 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪 氮气氛下，冰浴中将2-[3-苯基苯氧基]乙醇(68mg)、三乙胺(0.13ml)溶解在乙腈(6ml)中，加入甲磺酰氯(40mg)。搅拌3小时后，加入碘化钠(142mg)和1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]哌嗪(90mg)/乙腈(3ml)溶液，加热回流下搅拌15小时。冷却反应液后，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(127mg,84％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.81(t,J=5.9Hz,2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、6.85-6.90(m,1H)、7.11-7.14(m,1H)、7.15-7.19(m,1H)、7.25-7.45(m,9H)、7.55-7.60(m,2H).
采用常规方法处理该游离体(127mg)，得到目的产物的盐酸盐(115mg)。盐酸盐ESI-Mass；482(MH+)实施例121 1-[(4-氰基--5--甲基--4--苯基)己基]-4-{2-[3-(2-氰基乙烯基)苯氧基]乙基}哌嗪的合成 将1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(200mg)、丙烯腈(0.08ml)、乙酸钯(9.3mg)、三(2-甲基苯基)膦(25mg)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(8.0ml)中，加入三乙胺(2.0mg)，100℃下在密闭容器中加热12小时。冷却反应液后，用硅藻土过滤，加入水、乙酸乙酯，分液。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将残渣用NH硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯体系)精制，得到无色油状的目的产物(65mg,35％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.79(t,J=5.9Hz,2H)、4.09(t,J=5.9Hz,2H)、5.85(d,J=16.8Hz,1H)、6.64-7.40(m,10H).
采用常规方法处理该游离体(32mg)，得到目的产物的盐酸盐(30mg)。盐酸盐ESI-Mass；457(MH+)实施例122 1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己酰基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 按照与实施例97-2)相同的方法，由4-氰基-5-甲基-4-苯基己酸(5.28g)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(5.38g)，得到无色油状的目的产物(8.53g,85％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.22(d,J=6.6Hz,3H)、1.80-1.93(m,1H)、2.10-2.20(m,1H)、2.25-2.55(m,7H)、2.77(t,J=5.5Hz,2M)、3.20-3.40(m,2H)、3.45-3.70(m,2H)、4.03(t,J=5.5Hz,2H)、6.79-6.84(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.14-7.40(m,5H).ESI-Mass；438(MH+)实施例123 1-[(4-氰基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪的合成 按照与实施例1相同的方法，由(4-氰基-4-苯基)丁醛(720mg)和1-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(689mg)，得到淡黄色油状的目的产物(874mg,67％)。游离体1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ(ppm)1.60-1.70(m,2H)、1.86-2.00(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.40-2.54(m,4H)、2.54-2.66(m,4H)、2.76-2.82(m,2H)、3.84-3.88(m,1H)、4.02-4.08(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30-7.40(m,5H).
采用常规方法处理该游离体(874mg)，得到目的产物的盐酸盐(890mg)。盐酸盐1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ(ppm)1.75-1.85(m,2H)、1.85-2.02(m,2H)、3.12-3.22(m,2H)、3.22-3.82(m,10H)、4.28-4.38(m,3H)、7.01-7.06(m,2H)、7.13-7.20(m,2H)、7.34-7.38(m,1H)、7.40-7.46(m,4H).ESI-Mass；382(MH+)
权利要求
1.下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅷ)或其可药用盐， 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基，E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团，G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基团(式中R10表示氢原子、低级烷基、低级环烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR11-表示的基团(式中，R11表示氢原子或低级烷基)、式-NR12CO-表示的基团(式中R12表示氢原子或低级烷基)、式-SO-表示的基团、式-SO2-表示的基团、式-SONR13-表示的基团(式中，R13表示氢原子或低级烷基)、式-NR14SO-表示的基团(式中，R14表示氢原子或低级烷基)、式-SO2NR15-表示的基团(式中，R15表示氢原子或低级烷基)、式-NR16SO2-表示的基团(式中，R16表示氢原子或低级烷基)、式＞C=N-OR17-表示的基团(式中，R17表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH2)sO-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH2)sO-表示的基团；上述各式中，s表示0或1-6的整数，J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基烷基、氰基低级烷基、卤代低级烷基、氮原子可以被取代的氨基低级烷基、式-NR18R19-表示的基团(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基)、芳烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。Alk表示直链或支链状低级亚烷基，n、v、w、x、y分别独立地表示0或1,p表示2或3。
2.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐，为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅰ)或其可药用盐， 式中，A表示可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳烷基，E表示式-CO-表示的基团或式-CHOH-表示的基团，G表示氧原子、硫原子、式-NR10-表示的基团(式中R10表示氢原子、低级烷基、低级酰基、或低级烷基磺酰基)、式-CO-表示的基团、式-COO-表示的基团、式-OOC-表示的基团、式-CONR11-表示的基团(式中，R11表示氢原子或低级烷基)、式-NR12CO-表示的基团(式中R12表示氢原子或低级烷基)、式-SO-表示的基团、式-SO2-表示的基团、式-SONR13-表示的基团(式中，R13表示氢原子或低级烷基)、式-NR14SO-表示的基团(式中，R14表示氢原子或低级烷基)、式-SO2NR15-表示的基团(式中，R15表示氢原子或低级烷基)、式-NR16SO2-表示的基团(式中，R16表示氢原子或低级烷基)、式＞C=N-OR17-表示的基团(式中，R17表示氢原子或低级烷基)、式-NHCONH-表示的基团、式-NHCSNH-表示的基团、式-C(=NH)NH-表示的基团、式-NHC(=NH)-表示的基团、式-OCOS-表示的基团、式-SCOO-表示的基团、式-OCOO-表示的基团、式-NHCOO-表示的基团、式-OCONH-表示的基团、式-CO(CH2)sO-表示的基团、式-CHOH-表示的基团或式-CHOH(CH2)sO-表示的基团(式中s表示0或1-6的整数)，J表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，R1表示低级烷基、低级环烷基、式-NR18R19表示的基团(式中，R18和R19可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基)、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9可以相同或不同，表示氢原子或低级烷基，m、o、q、r可以相同或不同，表示0或1-6的整数。n表示0或1,p表示2或3。
3.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐，为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅱ)或其可药用盐， 式中，A、E、G、J、R1、m、n、o、p、q、r具有与上述相同的含义。
4.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐，为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅲ)或其可药用盐， 式中，A、G、J、R1、m、p、q具有与上述相同的含义。
5.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐，为下述通式表示的N,N-取代环胺衍生物(Ⅳ)或其可药用盐， 式中，R1、m、p、q具有与上述相同的含义，R20、R21可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、巯基、低级烷基、低级烷氧基、羟甲基、硝基、可以被取代的氨基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级酰基、卤代低级烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、芳氧基、芳烷氧基、低级烷氧基羰基烷氧基或羟基低级烷氧基，基团R20和R21也可以形成可以被取代的脂环、可以被取代的杂环或亚烷基二氧基，j、t可以相同或不同，表示0或1-5的整数。
6.如权利要求1所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐，选自下述化合物中的1种，(1)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(2)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(3)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(4)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]高哌嗪(5)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(6)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(4-苯氧基丁基)哌嗪(7)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-(2-苯氧基乙基)哌嗪(8)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]哌嗪(9)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(10)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氯苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(11)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(12)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-甲氧甲酰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(13)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(14)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基亚氨基甲基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(15)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氰基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(16)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(17)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(18)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-乙酰胺基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(19)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-二甲基氨基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(20)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(21)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-吡啶基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(22)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(2-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(23)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(3-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(24)1-{[4-氰基-5-甲基-4-(4-氟代苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(25)1-[(3-氰基-4-甲基-3-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(26)1-[(4-氰基-4-苯基)戊基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(27)1-[(4-氰基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(28)1-[(4-氰基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(29)1-[(4-氰基-4-苯基)辛基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(30)1-[(4-氰基-6-甲基-4-苯基)庚基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(31)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(32)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(33)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)戊基]哌嗪(34)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)庚基]-4-[3-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(35)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二氟代苯氧基)乙基]哌嗪(36)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氯代苯氧基)乙基]哌嗪(37)1-{[(4-氰基-5-甲基-4-(3,4-二氯苯基)己基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(38)1-[(4-氰基-4-环己基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(39)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(40)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2,3-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(41)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(42)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]哌嗪(43)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-二甲基氨基苯氧基)乙基]哌嗪(44)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-乙酰胺基苯氧基)乙基]哌嗪(45)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]哌嗪(46)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(47)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(48)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲氧基)乙基]哌嗪(49)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯硫基)乙基]哌嗪(50)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基)乙基]哌嗪(51)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基)乙基]哌嗪(52)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨基]乙基}哌嗪(53)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-乙酰基氨基]乙基}哌嗪(54)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲磺酰基氨基]乙基}哌嗪(55)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(苯甲基氨基)乙基]哌嗪(56)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-乙酰基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(57)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲磺酰基-N-苯甲基氨基)乙基]哌嗪(58)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-苯甲基-N-异丙基氨基)乙基]哌嗪(59)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基)乙基]哌嗪(60)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[3-羟基-3-(4-氟代苯基)丙基]哌嗪(61)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙酰基]哌嗪(62)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-羟基-3-(4-氟代苯氧基)丙基]哌嗪(63)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯基氨基羰基)乙基]哌嗪(64)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯甲酰基氨基)乙基]哌嗪(65)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[N-(4-氟代苯基)氨基甲酰基甲基]哌嗪(66)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪(67)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)氨磺酰基]乙基}哌嗪(68)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-(4-氟代苯基)-N-甲基氨磺酰基]乙基}哌嗪(69)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-甲基-4-氟代苯磺酰基氨基)乙基]哌嗪(70)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[(4-氟代苯硫基)羰基氧基]乙基}哌嗪(71)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-吡啶氧基)乙基]哌嗪(72)1-(3-环己基-3-氰基-3-苯基)丙酰基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(73)1-(2-羟基-4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(74)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-苯甲基苯氧基)乙基]哌嗪(75)1-[(4-氰基-5-羟基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(76)1-[5-(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己烯基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(77)1-[4-氰基-5-甲基-4-(4-羟基苯基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(78)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(79)1-[(4-氰基-4-氟-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(80)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(81)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-羟基乙氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(82)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-甲氧基-4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(83)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-异丙基苯氨基)乙基]哌嗪(84)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(N-环己基苯氨基)乙基]哌嗪(85)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(4-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(86)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(3-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(87)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[N-甲基(2-异丙基苯氨基)乙基]}哌嗪(88)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3,4-(亚甲基二氧基)苯氧基]乙基}哌嗪(89)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(6-喹啉氧基)乙基]哌嗪(90)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(5-异喹啉氧基)乙基]哌嗪(91)1-[{2-(5-氰基-6-甲基-5-苯基)庚基}]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(92)1-{[4-(7-氰基-8-甲基-7-苯基)壬基]}-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(93)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(4-吡啶氧基)乙基]哌嗪(94)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-吡啶氧基)乙基]哌嗪(95)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基}]-4-[2-(5-喹啉氧基)乙基]哌嗪(96)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]哌嗪(97)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(1-萘氧基)乙基]哌嗪(98)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-乙基-2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(99)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-喹唑啉氧基)乙基]哌嗪(100)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(101)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(102)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(103)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(104)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-溴代苯氧基)乙基]哌嗪(105)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙基}哌嗪(106)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]哌嗪(107)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(3-吡啶基)苯氧基]乙基}哌嗪(108)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(109)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-氰基-5-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代氧基)乙基]哌嗪(110)1-[4-氰基-5-甲基-4-(2-噻吩基)己基]-4-[2-(3-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(111)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(3-噻吩基)苯氧基]乙基}哌嗪(112)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙烯基苯氧基]乙基}哌嗪(113)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌嗪(114)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-[2-(3-苯基苯氧基)乙基]哌嗪(115)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己基]-4-{2-[3-(2-氰基乙烯基)苯氧基]乙基}哌嗪(116)1-[(4-氰基-5-甲基-4-苯基)己酰基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪(117)1-[(4-氰基-4-苯基)丁基]-4-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]哌嗪
7.钙离子拮抗剂，以权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐作为有效成分。
8.神经选择性钙离子拮抗剂，以权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐作为有效成分。
9.通过P/Q型钙离子通道抑制作用可有效治疗的疾病的预防、治疗、改善剂，以权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐作为有效成分。
10.通过N型钙离子通道抑制作用可有效治疗的疾病的预防、治疗、改善剂，以权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐作为有效成分。
11.脑神经细胞死亡抑制剂或脑神经细胞保护剂，以权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐作为有效成分。
12.神经疾病预防、治疗、改善剂，以权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐作为有效成分。
13.如上述权利要求12所述的神经疾病预防、治疗、改善剂，神经疾病为选自脑血管障碍急性期、脑中风、脑梗塞、脑部外伤、脑神经细胞死亡、阿尔察默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、脑循环代谢障碍、脑机能障碍、疼痛、痉挛、精神分裂症、偏头痛、癫痫、躁狂病、神经变性疾病、脑缺血、AIDS痴呆综合症、浮肿、焦虑障碍或糖尿病性神经病中的1种。
14.钙离子拮抗剂组合物，含有药理学有效量的权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐以及可药用载体。
15.通过钙离子拮抗作用可有效治疗的疾病的治疗方法，将权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐的药理学有效量给予患者。
16.权利要求1至6中任意一项所述的N,N-取代环胺衍生物或其可药用盐在制备钙离子拮抗剂中的用途。
全文摘要
本发明提供下述通式(Ⅷ)表示的N,N－取代环胺衍生物或其可药用盐。式中,A表示芳基等,E表示式－CO－表示的基团或式－CHOH－表示的基团,G表示氧原子等,J表示可以被取代的芳基,R
文档编号C07D217/02GK1310709SQ99808878
公开日2001年8月29日 申请日期1999年7月21日 优先权日1998年7月21日
发明者山本昇, 小松诚, 铃木裕一, 川野弘毅, 木村祯治, 伊藤康一, 长户哲, 乘岭吉彦, 新留徹广, 寺本哲之, 饭村洋一, 畠山伸二 申请人:卫材株式会社