专利名称：基于新颖聚醚的单体和高度交联的两亲性树脂的制作方法
技术领域：
本发明涉及交联聚醚和制备这些聚合物的方法。这些聚醚可在生物有机化学或有机化学中用作聚合载体。
背景技术：
当前需要寻找更稳定的两亲性树脂。大部分当前已知的此类树脂基于聚苯乙烯-PEG、聚酰胺、酰胺、聚酯或任何种类的聚合乙烯基核心。其主要缺点是其低化学稳定性。CLEAR(Kempe等人，(1996)，J.Am.Chem.Soc，118，7083-7093及(1999)，美国专利第5,910,554号)和PEGA(Meldal，(1992)，Tetrahedron Lett.，33，3077-3080及(1993)，WO 93/16118)树脂在亲核条件下分裂(例如水解)，如同TENTAGEL(Bayer，(1990)，美国专利第4,908,405号及(1991)，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.30，113-129)在酸性介质中。
基于初级酯键的树脂可用来解决某些问题，然而其它问题仍然存在。聚苯乙烯核心之存在可限制最终树脂进行(例如)标准Friedel-Crafts反应，并且一般具有低装载容量(例如对于ARGOGEL介于0.2及0.5毫莫耳/克之间)(Labadie等人(1997)，WO97/27226及Gooding等人，(1999)，J.Comb.Chem.，1，113-123)。达到更高装载可消弱树脂的最终两亲性，因为该PEG含量成比例地降低(例如Rapp Polymere的HYPOGEL)。
人们几乎不了解基于非聚苯乙烯-PEG的树脂的实例。Meldal展示了基于PEG环氧化物的POEPOP树脂(Renil等人，(1996)，Tetrahedron Lett.，37，6185-6188)和基于PEG环氧丙烷的SPOCC(Rademann等人，(1999)，J.Am.Chem.Soc，121，5459-5466及Meldal等人，(2000)，WO 00/18823)的有用性。不幸的是，使用具有硅酮油和一恰当表面活性剂的非常规聚合反应条件可导致一高成本制造过程(Grtli等人，(2001)，J.Comb.Chem.，3，28-33)。此外，当为得到较佳机械稳定性而使用较高交联剂(CL)含量时会获得低装载性。EXPO3000(Torne等人，(2002)，Tetrahedron Lett.，43，6409-6411)是早先基于PEG二氧丁环的具有一硅烷化CL的SPOCC树脂的一衍生物，其产生一在合成和酶测试中使用的高两亲性树脂。
近期，Oishi(Miwa等人，(2001)，Polymer Journal，第33卷，第12号，927-933)展示了一类似的基于POE的环氧丙烷作为一新颖聚合物电解质用于锂电池的用途。该聚合过程可通过LiBF4(或LiPF6作为另一电解质)引发。然而，最终聚合物并非一串珠形式并且未被任何有机化学反应采用。Meldal的单体(用于SPOCC合成)与在Oishi的文章中出现的单体之间的差异为经一乙基取代的甲基的性质。
使用二乙烯醚作为CL可产生更易受水解作用影响的仲醚，例如Meldal的POEPOP。最后，PEG二烯丙基醚(已知可产生低分子量聚合物)将产生仅包含伯醚的低机械稳定性聚合物。该PEG乙烯基酮(随后将被还原)可为带有具恰当技术要求的伯醚的聚醚提供一令人感兴趣的替代物。
Drwald(Drwald，(2000)，Organic Synthesis on Solid Phase，第2章.Wiley-VCHVerlag，Weinheim，Federal Republic of Germany)、Meldal(Meldal，(1997)，Methods inenzymology，289，83-104，Academic Press，N.Y.)和Cté(Cté，(2002)，WO 02/40559)提供对两亲性树脂更详尽的综述。
以下技术要求是一新颖且低成本的两亲性树脂所必需的。
基于PEG；仅伯醚(化学稳定性)；具有高装载性；蜡状固体(无粘性)；机械稳定性；正常悬浮聚合(于水中)；低生产成本(市售产品)。
自90年代初期至今，已有多个团体对PEG大分子单体进行了研究。Ito(Chao等人，(1991)，Polym.J.，第23卷，1045-1052)报告了涵盖大部分当今已发现两亲性树脂的若干苯乙烯及标准甲基丙烯酸PEG单体的合成和聚合行为。
Yamada(Yamada等人，(1991)，Makromol.Chem.，192，2713-2722；和(1993)，J.Polym.Sci.A部分Polym.Chem.，第31卷，3433-3438)采取了另一方法(α-PEG-甲基)丙烯酸酯。人们合成了新颖的两亲性单体，并在与丙烯酸甲酯及苯乙烯共聚合中对其进行了研究。不幸的是，使用了极短的1至3个EO的甲氧基-PEG链，因此限制了最终聚合物的实际两亲性潜力。此外，仅报告了可溶的直链聚合物，且另外没有任何商业应用。
Mathias报告新颖类型的基于(α-Y-甲基)丙烯酸酯(其中Y＝丙二腈)的CL(Tsuda，T.等人，(1993)，Macromol.，第26卷，6359-6363)；及四乙二醇二(α-氟代烷氧基-甲基)丙烯酸酯(Jariwala，C.P.等人，(1993)，Macromol.第26卷，5129-5136)。此外，Mathias展示了这些短CL如何具有环聚合倾向而不是“真实地”交联。
Maillard(Philippon等人，(1997))提供了合成大环(主要为冠醚)的新颖方法。通过使用处于自由基还原条件作用(用Bu3SnH)下的短PEG-丙烯酸酯和(α-PEG-甲基)丙烯酸酯(仅3EO单元)，获得了若干冠醚。
最后，没有人公开基于(α-PEG-甲基)丙烯酸酯的单体、CL和串珠状可溶聚合物(Yamada等人的综述，(1994)，Progr.Polym.Sci.，第19卷，1089-1131)。
本发明的一目标是提供一简单的单体设计以在最终聚合材料上给出与已知单体和CL(交联剂)相对的最大装载性。通常固体载体借助包含下列的单体和CL合成 其中X＝H及/或CH3；Y＝EWG(吸电子基团)及/或具有任何与之相连接基团的芳基；Z，ZIII及ZIV＝任何基团；ZI，＝EWG-间隔基-EWG；ZII＝(EWG)2-间隔基-EWG；n＝0或1。
本发明的一目标为提供高百分比CL的应用且不会影响所得聚合物的最终装载性(与当前于文献中所发现的相反)。如上文提及，两亲性树脂使用标准的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺及/或甲基丙烯酰胺，其中高CL含量是获得一非粘性聚合物所必需的。当为基于环氧化物及/或环氧丙烷的聚合物时，此问题也会出现。
本发明的一目标为提供高度官能化的单体、交联剂、和聚合物。双官能单体或CL已为人们所了解(例如基于富马酸的、基于马来酸的和基于衣康酸的)，但其皆易于受到水解及/亲核攻击的影响。二乙烯基苯也是一双官能CL，但一旦聚合后则不再有化学官能团可用。
本发明的一目标为提供一可进一步用作SPPS(固相肽合成(Solid Phase PeptideSynthesis))和SPOS(固相有机合成(Solid Phase Organic Synthesis))的柄、连接基及/或间隔基的稳定聚合物。
本发明的一目标为提供高度官能化的不可水解的CL。
本发明的另一目标为提供一新颖类型的基于使用环氧化物或环氧丙烷基团的单体。近来，这些基团可在聚合之前及/或之后在其它发现于OPPS及/或SPOS中的CF及/或连接基中衍生。
本发明的另一目标为提供可用于肽、寡核苷酸、寡糖的固相合成及可在组合和传统有机化学中使用的聚合固体载体。
本发明的另一目标为提供可液相合成、层析中使用、用于清洗目的及用于蛋白质和试剂固定的树脂。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一交联聚醚，其通过聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体而获得a)α-X-甲基)乙烯基-EWG，(α-X-甲基)乙烯基-ERG，或(α-X-甲基)乙烯基-芳基，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；b)一可与具有至少一个(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基(其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THF))的PEG、PPG或聚(THF)交联剂聚合的单体(较佳单体为例如苯乙烯类、二乙烯基苯类、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯类、丙烯醛、乙烯基酮、马来酰亚胺类等等)；c)一具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG、或聚(THF)交联剂，及d)其混合物。
在(c)中，所述丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺在聚合后可最终还原为聚胺。或者，这些单体中的至少两个且较佳至少三个可共聚合。
本发明的第二方面提供一交联聚醚，其通过聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体而获得a)一α，α′-X-Y-环氧化物，或一α，α′-X-Y-环氧丙烷，其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THF)且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链烷烃，C1至C50(较佳为C1至C12)经取代直链或具支链烷烃，C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链芳基烷烃，C2至C50(较佳为C2至C12)经取代直链或具支链芳基烷烃，C1至C30(较佳为C4至C12)经取代或未经取代芳基；及b)一可与具有至少一个α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷(其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)，且Y选自由C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50(较佳为C1至C12)经取代直链或分支链烷烃、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50(较佳为C2至C12)经取代直链或分支链芳基烷烃、C1至C30(较佳为C4至C12)经取代或未经取代芳基组成的群组)的PEG、PPG或聚(THF)交联剂聚合的单体(较佳单体为例如苯乙烯类、二乙烯基苯类、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯类、丙烯醛、乙烯基酮、马来酰亚胺类等等)及
c)其混合物。
专利申请人已经发现，本发明交联聚醚可用于制备两亲性及具高装载性的树脂。此外，这些交联聚醚可与多种易于制备的反应介质相容。此外，这些聚醚是化学稳定的及非粘性的。
根据本发明的一第三方面，提供一种用于制备一交联聚醚的方法，该方法包括聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体的步骤a)(α-X-甲基)乙烯基-EWG，(α-X-甲基)乙烯基-ERG，或(α-X-甲基)乙烯基-芳基，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；b)一可与具有至少一个(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基(其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THF))的PEG、PPG或聚(THF)交联剂聚合的单体(较佳单体为例如苯乙烯类、二乙烯基苯类、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯类、丙烯醛、乙烯基酮、马来酰亚胺类等等)；c)一具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG、或聚(THF)交联剂，及d)其混合物。
在(c)中，所述丙烯酰胺或甲基丙烯-酰胺在聚合后可最终还原为聚胺。或者，这些单体中的至少两个且较佳至少三个可共聚合。
根据本发明的一第四方面，提供一种用于制备一交联聚醚的方法，该方法包括聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体的步骤a)一α，α′-X-Y-环氧化物，或一α，α′-X-Y-环氧丙烷，其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THF)且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链烷烃，C1至C50(较佳为C1至C12)经取代直链或具支链烷烃，C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链芳基烷烃，C2至C50(较佳为C2至C12)经取代直链或具支链芳基烷烃，C1至C30(较佳为C4至C12)经取代或未经取代芳基；及b)一可与具有至少一个α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷(其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)，且Y选自由C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50(较佳为C1至C12)经取代直链或分支链烷烃、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50(较佳为C2至C12)经取代直链或分支链芳基烷烃、C1至C30(较佳为C4至C12)经取代或未经取代芳基组成的群组)的PEG、PPG或聚(THF)交联剂聚合的单体(较佳单体为例如苯乙烯类、二乙烯基苯类、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙烯类、丙烯醛、乙烯基酮、马来酰亚胺类等等)及c)其混合物。
专利申请人已经发现，本发明方法简单且容许制备可提供高装载性且具有一令人感兴趣的机械稳定性的交联聚醚。这些交联聚醚还具有非常令人感兴趣的溶胀特性。
根据本发明的一第五方面，提供一具有下式的化合物 其中A为PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30(较佳为C1至C12)烷氧基、C1-C30(较佳为C1至C12)羟烷基、氨基、C1-C30(较佳为C1至C12)烷基胺、C1-C30(较佳为C1至C12)氨基烷基、甲酰基、C1-C30(较佳为C1至C12)烷基醛、硫醇、C1-C30(较佳为C1至C12)烷基硫醇、卤素或C1-C30(较佳为C1至C12)卤代烷基；及B代表一吸电子基团、一释电子基团或一C1-C30(较佳为C4至C12)芳基。
本发明的第六方面提供一具有下式的化合物 其中D为PEG、PPG或聚(THF)；且C和E独立地代表一吸电子基团、一释电子基团或一C1-C30(较佳为C4至C12)芳基。
根据本发明的一第七方面，提供一具有下式的化合物 其中F、G和H独立地代表PEG、PPG或聚(THF)；I、J及K独立地代表一吸电子基团、一释电子基团或一C1-C30(较佳为C4至C12)芳基；且L代表H、C1-C30(较佳为C1至C12)烷基、C1-C30(较佳为C4至C12)芳基、C3-C30(较佳为C3至C12)芳烷基、缩水甘油基、C1-C30(较佳为C4至C12)烷基缩水甘油基、羟基或一醇保护基团。
根据本发明的一第八方面，提供一具有下式的化合物
其中n＝0或1。
A1代表PEG、PPG、聚(THF)；及B1选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50(较佳为C1至C12)经取代直链或分支链烷烃、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50(较佳为C2至C12)经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30(较佳为C1至C12)经取代或未经取代芳基。
根据本发明的一第九方面，提供一具有下式的化合物 其中m及o独立地为0或1；D1代表PEG、PPG或聚(THF)；及C1及E1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50(较佳为C1至C12)经取代直链或分支链烷烃、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50(较佳为C2至C12)经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30(较佳为C4至C12)经取代或未经取代芳基。
根据本发明的一第十方面，提供一具有下式的化合物 其中p、q及r独立地为0或1；F1、G1和H1独立地代表PEG、PPG或聚(THF)；I1、J1及K1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50(较佳为C1至C12)经取代直链或分支链烷烃、C3至C50(较佳为C3至C12)未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50(较佳为C3至C12)经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30(较佳为C4至C12)经取代或未经取代芳基；及L1代表H、C1至C30(较佳为C1至C12)烷基、C1-C30(较佳为C4至C12)芳基、C3-C30(较佳为C3至C12)芳烷基、缩水甘油基、C1-C30(较佳为C3至C12)烷基缩水甘油基、羟基或一醇保护基团。
根据本发明的一第十一方面，提供如本发明先前方面中所定义的单体和交联剂。
根据本发明的一第十二方面，提供将基于PEG、PPG或聚(THF)的聚合物用于制备一交联聚醚、或用于制备一聚合载体(在生物有机化学或有机化学中使用)的用途。
本发明任一方面的化合物皆可用于制备上文所定义的聚醚聚合物。或者，可将其用于制备一交联聚醚树脂或用于制备一在生物有机化学或有机化学中使用的聚合载体。这些化合物还可以在本发明方法中使用。本发明第六、第七、第八、第九或第十方面的化合物可用作交联剂。
本文所用表达词语“吸电子基团”(EWG)是指一带有缺电子基及/或电负性低于氢原子的基团。较佳地，此吸电子基团为卤素、甲酰基、氰基、酯、酰胺、酮、硝基、亚砜、磺酸盐、腈、醛、或酮。
本文所用表达词语“释电子基团“(ERG)是指一带有多电子基及/或电负性高于氢原子的基团。较佳地，此释电子基团选自由C1至C30直链或分支链烷基、C2至C30直链或分支链芳烷基或C1至C30芳基、氧、硫、醚、及胺(较佳为仲胺)等组成的群组。
本文所用表达词语“经取代直链或分支链烷烃”是指经取代烷烃。这些烷烃可由烷基、卤素、胺、酰胺、醇、醚、酯、醛、羧酸、硝基、氰基、磺酸酯、磷酸酯衍生物等取代。
本文所用表达词语“经取代直链或分支链芳基烷烃”是指经取代芳基烷烃。这些芳基烷烃可由烷基、卤素、胺、酰胺、醇、醚、酯、醛、羧酸、硝基、氰基、磺酸酯、磷酸酯衍生物等取代。
本文所用表达词语“经取代直链或分支链烷基”是指经取代烷基。这些烷基可由烷基、卤素、胺、酰胺、醇、醚、酯、醛、羧酸、硝基、氰基、磺酸酯、磷酸酯衍生物等取代。
本文所用表达词语“经取代直链或分支链芳基烷烃”是指经取代芳基烷烃。这些芳基烷烃可由烷基、卤素、胺、酰胺、醇、醚、酯、醛、羧酸、硝基、氰基、磺酸酯、磷酸酯衍生物等取代。
本文所用表达词语“经取代或未经取代芳基”是指视情况经取代的芳基。这些芳基可由烷基、卤素、胺、酰胺、醇、醚、酯、醛、羧酸、硝基、氰基、磺酸酯、磷酸酯衍生物等取代。
本文所用术语“芳基”可指芳基，例如苯基、萘基、蒽基等，或可指杂芳基，例如脲基、噻吩基、吡啶基、甲氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、苯并噻唑基、二氮杂萘基、异唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基等。
在本发明第一方面的交联聚醚中，所述单体可与苯乙烯共聚合，其可以0.01至约99.99％、且较佳为约10至约90％之数量参与。或者，所述单体可与交联剂共聚合。所述交联剂可为二乙烯基苯，其可以约0.01至约99.99％、且较佳为约0.2至约50％的数量参与。
在另一较佳实施例中，所述在第一方面的聚醚中的单体可为一具有以下通式的可聚合化合物 其中A代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30、烷基胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或一C1-C30卤代烷基；且B代表一吸电子基团、一释电子基团或一C1-C30芳基。
在另一较佳实施例中，第一或第二方面的单体可与一基于PEG、PPG、或一聚(THF)的交联剂共聚合。
在另一较佳实施例中，第一方面的单体可与一以下通式的二级交联剂共聚合。
其中D代表一C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；C及E独立地代表一吸电子基团、一释电子基团或一C1-C30芳基。
在另一较佳实施例中，第一方面的单体可与一选自由PEG、PPG、聚(THF)组成的群组的二级交联剂或一具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的二级交联剂共聚合。
在另一较佳实施例中，第一方面的单体可与一以下通式的三级交联剂共聚合。
其中F、G及H独立地代表一C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I、J及K独立地代表一吸电子基团、一释电子基团或一C1-C30芳基。
L代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或一醇保护基团。
在另一较佳实施例中，第一方面的单体可与下列共聚合一用(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基衍生的梳状或星形交联剂，其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THF)；选自由丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈类、丙烯醛、乙烯基酮类、氯乙烯类、溴乙烯类、及苯乙烯类组成的群组的衍生物；或一具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG、或聚(THF)。
在另一较佳实施例中，第一方面的交联聚醚中的单体可通过Baylis-Hillman反应或在一脱水过程中通过一酸催化自一醇及一乙烯基衍生物中产生。较佳地，所述乙烯基衍生物为乙烯基-EWG、乙烯基-ERG或乙烯基-芳基。
在另一较佳实施例中，第二方面的聚醚中的单体可为一具有以下通式的可聚合化合物 其中n＝0或1A1、H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷基胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或一C1-C30卤代烷基；及B1选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基。
在另一较佳实施例中，第二方面的单体可与一以下通式的二级交联剂共聚合 其中m及o独立地为0或1；D1代表一C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；及
C1及E1选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基。
在另一较佳实施例中，第二方面的单体可与一以下通式的三级交联剂共聚合 其中P、q及r独立地为0或1；F1、G1及H1独立地代表一C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I1、J1及K1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基；及L1代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或一醇保护基团。
在另一较佳实施例中，第二方面单体可与一用一α，α′-X-Y-环氧化物或一α，α′-X-Y-环氧丙烷衍生的梳状或星形交联剂共聚合，其中X选自由氧、硫、PEG、PPG及聚(THF)组成的群组；且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基。
在第一和第二方面的聚醚中，及本发明任一方面的化合物中，所述官能团A、A1、B、B1、C、C1、E、E1、I、I1、J、J1、K、K1及L、L1可经化学改良以为有机、肽、蛋白质、核苷酸及糖类合成、为蛋白质及试剂的固定、为层析及清洗目的提供连接基，作为离子交换及正相层析中的反相填充及层析装置。较佳地，所述连接基选自醇、C1-C30烷基醇、卤素、C1-C30卤代烷基、C1-C30羟基烷基、胺、C1-C30烷基胺、C1-C30烷氨基烷基、C1-C30芳基、C1-C30烷基、C3-C30芳烷基、腈、C1-C30烷基腈、羧酸、C1-C30羧基烷基、酯、C1-C30烷基酯、硫醇、C1-C30烷基硫醇、磺基、C1-C30烷基磺基、亚磺基、C1-C30烷基亚磺基、亚磺酰基、C1-C30烷基亚磺酰基及其衍生物。本发明还涵盖梳状(Ito等人，(1992)，Macromol.第25卷，1534-1538)和星形CL。可用带有上述(α-甲基)乙烯基-EWG及/或α，α′-X-Y-(环氧化物及/或环氧丙烷)及/或衍生物及/或在各“触手状结构”末端具有至少一个丙烯酰胺(及/或甲基丙烯酰胺)端基(后来当聚合成一聚胺后将被还原)的PEG、PPG及/或聚(THF)对这些CL进行官能化。
本发明第三方面的方法可包括a)共聚合一具有以下通式的可聚合单体 其中A代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或一C1-C30卤代烷基；及B代表一吸电子基团、一释电子基团或一芳基连同i)一具有以下通式的二级交联剂 其中D代表一C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；C及E独立地代表一吸电子基团、一释电子基团或-C1-C30芳基；ii)一具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG、或聚(THF)交联剂；iii)一具有以下通式的三级交联剂 其中F、G及H独立地代表一C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I、J及K独立地代表一吸电子基团、一释电子基团或一C1-C30芳基；L代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或一醇保护基团；iv)一用(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基衍生的梳状或星形交联剂，其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THF)；
选自由丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈类、丙烯醛、乙烯基酮类、氯乙烯类、溴乙烯类、及苯乙烯类组成的群组的衍生物；或一具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG、或聚(THF)；或v)二乙烯基苯，以获得所述聚醚；及b)对该聚醚进行化学修饰以获得一选自由醛、胺、酮、卤素、羧酸、硫醇、酰胺及/或酯树脂组成的群组的聚醚衍生物。
较佳地，此交联聚醚通过悬浮自由基聚合反应获得。或者，此方法包括在选自由下列各物组成的群组的额外可聚合单体存在下实施所述共聚合反应苯乙烯、丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈类、丙烯醛(及其甲基丙烯酸衍生物)、乙烯基酮类、氯乙烯类或溴乙烯类。此方法还可以包括用能够锚固连接基的基团对所述单体进行官能化。或者，此方法可包括用能够锚固连接基的基团对所述丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺单体进行官能化。
根据一较佳实施例，第三方面方法包括(a)共聚合上述乙烯可聚合化合物与一种选自上述乙烯二级、三级、梳状、星形、及/或二乙烯基苯CL的化合物，以获得上述聚合物，(b)对所述聚合物进行反应以获得一多元酯(通过或不通过酯基转移作用)、多元醇、多元醛、多元羧酸、多元硫醇及/或多元胺(得自或非得自丙烯酰胺及/或甲基丙烯酰胺)树脂，随后将对其实施衍生化。
本发明第四方面的方法可包括a)共聚合一具有以下通式的可聚合单体 其中n＝0或1。
A1、H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或一C1-C30卤代烷基；及B1选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基，连同i)一具有以下通式的二级交联剂 其中m及o独立地为0或1；
D代表一C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；及C1及E1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基；ii)一具有以下通式的三级交联剂 其中P、q及r独立地为0或1；F1、G1及H1独立地代表一C1-C30烷基、C2-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I1、J1及K1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基；及L1代表H、C1-C30烷基、C2-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或一烷醇保护基团；或iii)一用一α，α′-X-Y-环氧化物或一α，α′-X-Y-环氧丙烷衍生的梳状或星形交联剂，其中X选自由氧、硫、PEG、PPG及聚(THF)组成的群组；且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、及C1至C30经取代或未经取代芳基；及b)对所述聚醚进行化学修饰以获得一选自由醛、胺、酮、卤素、羧酸、硫醇、酰胺及/或酯树脂组成的群组的聚醚衍生物。
较佳地，此交联聚醚通过悬浮阳离子聚合反应获得。或者，此方法可包括在选自由环氧化物、环氧丙烷、乙烯基和烯丙基醚组成的群组的额外可聚合单体的存在下实施所述共聚合。另外，此方法可包括用能够锚固连接基的基团对所述α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷单体进行官能化。
根据一较佳实施例，第四方面定义的方法包括(a)共聚合上述环氧化物及/或环氧乙烷的可聚合化合物与一种选自上述环氧化物及/或环氧乙烷的二级、三级、梳状、星形CL的化合物，以获得上述聚合物，(b)对所述聚合物进行反应以获得一多元酯(通过或不通过酯基转移作用)、多元醇、多元醛、多元羧酸、多元硫醇及/或多元胺(得自或非得自丙烯酰胺及/或甲基丙烯酰胺)树脂，之后将对其实施衍生化。
较佳地，第三及第四方面的方法可包括将所述交联聚醚合成为珠粒形式。所述珠粒可通过正相或反相悬浮形成。较佳地，从可衍生化成所述锚固连接基的醛、醇、卤素、酮、氨基、及苯基中选择能够锚固连接基的基团。
根据本发明，任何新颖单体和CL酯键可经反应达到可用于锚固在SPPS及SPOS中使用的连接基的官能度。所述单体及/或CL的端基亦可包含之后可经衍生化至可用的连接基中(或用可用的连接基进行衍生化)用于肽合成或生物有机和有机化学的醇、卤素、醛、氨基、羧酸、硫醇及/或苯基。
本发明树脂、聚合物及化合物可用于固相及液相合成、层析中，以达到清洗目的及固定蛋白质及试剂。
可在与用于肽、生物有机化学及有机化学、及诸如此类的不同连接基聚合之前或之后对单体及/或CL进行官能化。
最终聚合物的衍生化实例
本发明交联聚合物的设计方式允许通过恰当选择单体(包括单独单体、二级、三级、梳状及/或星形CL)对其特性进行修饰。实际上，各单体及/或CL的长度会影响最终树脂的溶胀性。以所述方式，允许获得具有数种机械及溶胀性能的树脂。那种性能非常有助于设计连续流动以逐批合成的树脂。通过使用较长单体及/或CL，该聚合物可为一更多孔的能够使高分子量分子透过的聚合物，而可有效用于肽、寡核苷酸、寡糖合成及蛋白质固定。较短的单体可提供如在当前有机化学中所发现的适用于小分子合成的树脂。
并且，它的物理特性可用于必需使用多孔基质的渗透层析法。较硬树脂可用于需要体积变化很小或无变化的基质的低压或高压层析法。
PEG、PPG及/或聚(THF)的化学性质可在大多数有机溶剂和水性溶剂中为所述聚合物提供特种多用性。在有机合成和层析法中，在同一实验中经常使用由低至高极性的溶剂。本发明乙二醇衍生物的两亲性质可提供在溶剂(例如水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲苯和与之相关的化学品系)中极大的溶胀性。
第一方面的交联聚合物可通过上述丙烯酸、丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯醛、乙烯基酮、氯乙烯及/或溴乙烯衍生物单体(及/或苯乙烯)的混合物(或非混合物)与上述二级、三级、梳状及/或星形的CL及/或二乙烯基苯的悬浮自由基共聚合而获得。
第二方面的交联聚合物可通过上述环氧化物及/或环氧丙烷单体的一混合物(或非混合物)与上述二级、三级、梳状及/或星形CL的悬浮阳离子共聚合而获得(这些制程的实例参见Renil等人，((1996)，Tetrahedron Lett.，37，6185-6188)及Rademann等人，((1999)，J.Am.Chem.Soc，121，5459-5466.)。
根据本发明，可在共聚合之前或之后将官能基L及L1以化学方式修饰成多种类型的连接基，例如醇、烷基醇、氨基、烷氨基、芳基、烷基、芳烷基、氰基、羧基、酯、巯基、磺基、亚磺基、亚磺酰基(以其任一衍生物形式或以任一受保护形式)。并且，任何已设计的用于有机的、肽、核苷酸和糖类合成的连接基皆可连接至所述单体(作为L及/或L1)或通过任何上述官能基用作一间隔基。
这些连接基可用于有机物、肽、蛋白质、核苷酸和糖类合成。其亦可用于固定蛋白质和试剂或用于层析和净化目的。封端单体(例如，烷基和芳基代替L及/或L1)可作为反相填充物用作层析器件。其它用于L及/或L1的极性官能基(例如SO3H及NH2)可用于离子交换和正相层析中。
根据本发明，允许使用其它可达成本发明聚合物的可聚合单体(例如苯乙烯或二乙烯基苯)。
所述聚合物可通过例如正相和反相悬浮、乳化、分散、播种或沉淀聚合制程以一较佳的珠状(球形)形式生成。正相及/或反相悬浮聚合为生产本发明珠粒的较佳方法。
通常应避免大体积聚合及溶液聚合，因为这样不会有珠粒形成。然而，直接或通过研磨和筛析大体积聚合物及/或任何其它固体形式的聚合物获得的粉末可通过这两种制程获得并可在上文所列示的应用中用作固体载体。
尽管可使用本发明其它方法，自由基引发的聚合反应为聚合乙烯基单体的标准方法。
根据本发明，上述“(α-甲基)乙烯基-EWG”及/或丙烯酰胺及/或甲基丙烯酰胺单体及/或CL可(例如)通过自由基聚合反应与乙烯基醚和烯丙基化合物(已知在其它乙烯基化合物(例如丙烯酸、甲基丙烯酸及/或酯及/或衍生物)存在下可容易地共聚合)共聚合。
此聚合反应通常可由经加热、紫外线及/或γ射线辐射后可放出自由基的产品引发。在本发明中有机过氧化物(例如苯甲酰基和月桂酰基过氧化物)较佳。加热所述反应混合物为形成这些自由基的较佳方法。
在一相同方法中，乙烯基及/或烯丙基醚可通过阳离子及/或阴离子聚合制程与上述环氧化物及/或环氧丙烷单体及/或CL共聚合。
特别佳的本发明树脂为包含一具下式单元的交联聚醚树脂 或 其中n取值为1至100。
本发明其它令人感兴趣的化合物为具有下式的化合物 其中R1为一直链或分支链C1-C10烷基。R1亦可经取代为先前所定义者。
自下文对在本文附图中通过实例方式所列示的较佳实施例的阐述，本发明另外特征和优点将更易于了解图1为一将市售树脂的溶胀性与本发明一较佳实施例树脂的溶胀性进行比较的图表。
图2为一显示当使用一市售树脂时在一化合物合成期间所获得的纯度图表。
图3为一显示在一化合物合成期间当使用另一市售树脂时所获得的纯度的图表。
图4为一显示在一化合物合成期间当使用又一市售树脂时所获得的纯度的图表；且图5为一显示在一化合物合成期间当使用一本发明较佳实施例树脂时的层析图。
具体实施例方式
现在将通过下文非限制性实例的方式对本发明加以说明。
实例1在PTC条件下合成PEG400双((α-甲基)氯乙烯) 在一250毫升圆底烧瓶中，在机械搅拌下将PEG 400(24g；60mmol)溶解于75毫升二氯甲烷中。将一氢氧化钠33％(150mL；50g；1250mmol)与溴化四丁铵(TBAB)(19.34g；60mmol)的溶液添加至有机相中。将2，3-二氯丙烷(13.32g；120mmol)轻缓地引入双相混合物中。在室温下搅拌48h后，萃取有机相，然后用Na2SO4加以干燥。所述提纯步骤通过矽胶垫(己烷/丙酮1/1)实施。在真空下将所述溶剂蒸发至干燥。然后在40℃下对终产物干燥过夜。产率26.78g。NMR谱显示在50％的单-及双官能化PEG 400中一乙烯质子和PEG的亚甲基质子的比。
实例2在PCT条件下合成PEG 2000双((α-甲基)丙烯酸乙酯) 在一1L圆底烧瓶中，在机械搅拌下将PEG 2000(20.0g；10mmol)溶解于400毫升二氯甲烷中。将一氢氧化钠33％(200mL；67.5g；1675mmol)与溴化四丁铵(TBAB)(0.645g；2mmol)溶液添加至有机相中。将溴甲基丙烯酸乙酯(7.72g；40mmol)轻缓地引入双相混合物中。在室温下搅拌24至48h后，萃取有机相，然后用Na2SO4加以干燥。在真空中将溶剂蒸发至干燥。
在一1L的圆底烧瓶中，于高速机械搅拌下，将冷的二乙醚(300mL)添加至可溶的产物中，然后静置通过抽吸除去醚。将此提纯步骤重复三次。然后在40℃下对终产物干燥过夜。产率20.46g(92％)。NMR谱显示正确的乙烯质子与PEG的亚甲基质子之比。
实例3在Baylis-Hillman条件下合成PEG 1500单-及双((α-甲基)丙烯酸乙酯) 在一100mL圆底烧瓶中，在机械搅拌下，将PEG 1500(15,0g；10mmol)及DABCO(3,96g；35mmol)溶解于丙烯酸乙酯(25mL；23.1g；230mmol)中。在100℃下，于2小时内分多份将低聚甲醛(3.6g；120mmol)添加至有机相中。在100℃下搅拌24小时后，将有机相冷却至室温。将烧瓶内容物溶解于200mL丙酮中。对不溶解物质进行过滤并在真空中将溶剂蒸发至干燥。
在一500mL的圆底烧瓶中用最小量的二氯甲烷(circa 10至20mL)将粗产物溶解。在高速机械搅拌下，加入MTBE(300mL)以预沉淀所述产物。在4℃下经2小时后，过滤所述预沉淀(MBTE深溶液包含杂质)并先用额外的MTBE(2×50mL)最后用己烷(3×50mL)加以洗涤。重复此提纯步骤两次。然后在40℃下对终产物实施干燥过夜。产率14,19g(82％)。NMR谱显示存在一50％的PEG 1500单-及双((α-甲基)丙烯酸乙酯)混合物。
实例4合成聚(二(乙基(PEG2000甲基)酯))
单体相二((PEG2000甲基)丙烯酸乙酯)(22.24g；10mmol)10.85mL环己醇10.85mL甲苯BPO 75％(过氧化苯甲酰)(0.643g；2mmol)在一500mL三颈烧瓶中，在25℃及氮气氛下，以300r.p.m将MgSO47H2O(35.11g)及227毫克十二烷基苯磺酸钠溶解于210mL蒸馏水中。将一50％NaOH溶液(15.3mL)缓慢加入先前的水性溶液中以形成Mg(OH)2介质的最终悬浮液。
在一单独的100mL锥形瓶中，通过混合所述单体、成孔分子(Kita等人，2001)和引发剂制备单体相。然后将单体相倾倒至包含悬浮剂的水相中并平衡60分钟。通过在80℃下将所述悬浮液加热16小时完成共聚合反应。使所述悬浮液冷却并用HCl 4N(125mL；500mmol)进行处理，然后在一布氏(Büchner)漏斗上进行过滤。然后用热蒸馏水(4×500mL)、丙酮(2×250mL)、甲醇(2×250mL)及丙酮(2×100mL)洗涤树脂。在40℃及真空下对此树脂干燥过夜。所获得重量20.2g。产率90％。
实例5将由实例4获得的聚甲基丙烯酸酯还原为多元醇树脂 在一1L圆底烧瓶中，于干燥的氮气中，用剧烈的机械搅拌使由实例4获得的聚甲基丙烯酸酯树脂溶胀于500mL THF中。小心地加入LiAlH41M(50mL；50mmol)。经16小时加热回流后，使悬浮液冷却，并缓慢地加入正丁醇(100mL)以使反应停止。在一布氏漏斗上对最终混合物进行过滤。用THF、蒸馏水、HCl 6N、蒸馏水、丙酮和二氯甲烷(各3×500mL)冲洗树脂。在40℃及真空下对此树脂干燥过夜。IR谱显示酯(在1734cm-1)消失在3550cm-1处显示强吸收性。最终树脂加载量为0.8mmol/g(通过氮元素分析)，其基于氨基甲酸苯酯衍生物(Lee等人，(1995)美国专利第5,466,758号及Park等人，(1997)，Tetrahedron Lett.，38，591-594)，此氨基甲酸苯酯衍生物由异氰酸苯酯(5当量的期望值)与多元醇在二氯甲烷中经16小时反应得到。
与其它树脂相比较，测试所述树脂在多种溶剂中的溶胀能力。结果示于图1中。将树脂(200mg)置于一装备有一0.45μm PTFE烧结物的3.5mL注射器中。加入一经选择溶剂(3mL)，并使树脂溶胀2分钟，然后用注射器插塞排尽过量的溶剂。当所述树脂受到压缩时，小心地将插塞释放开。对所述树脂所占的体积进行记录并用PTFE(PTFE＝聚四氟乙烯)烧结物(0.15mL)孔隙体积加以校正。因此，树脂的溶胀性借助以下等式计算溶胀性(mL/g)(树脂体积+烧结物孔隙体积)/树脂重量。
图1的图表显示本发明树脂如何在几乎任何溶剂中均优于先前市售树脂。从非极性溶剂至极性溶剂，所述树脂溶胀性超过任何其它市场上的树脂(甲苯对聚苯乙烯除外，其具有相似的化学性质，且对于THF几乎相同)。本发明的主要优点是，可以将许多已知为“不良溶剂”的溶剂用于聚苯乙烯(乙酸、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、甲醇、三氟乙酸(TFA)和水)。本发明树脂在水中的溶胀性超过任何其它树脂。此可显示如何所述树脂对于例如生物学、层析和“绿色化学”等许多领域是通用的。此特点允许将水性溶液中的树脂用于涉及无机盐的有机化学中。
实例6将由实例3获得的聚甲基丙烯酸酯水解成所述聚(甲酸)树脂 在25℃下，于一250mL圆底烧瓶中用剧烈的机械搅拌使由实例3获得的5g聚甲基丙烯酸酯树脂经3小时水解于100mL的NaOH 1N中。在一布氏漏斗上对最终混合物进行过滤。用HCl 1N、蒸馏水、丙酮及二氯甲烷(各3×100mL)冲洗所述树脂。在40℃及真空中对此树脂干燥过夜。IR频显示一在3550cm-1处的OH强吸收值。最终树脂的加载量为0.91mmol/g(通过氮元素分析)，其基于由异氰酸苯酯(5当量期望值)与聚(甲酸)在二氯甲烷中经16小时反应获得的氨基甲酸苯酯衍生物。
实例7通过溴化反应将实例5获得的多元醇转化为溴化树脂
在一500mL圆底烧瓶中，于干燥的氮气氛下，用剧烈机械搅拌使由实例3获得的多元醇树脂(20.3g；16.24mmol)在300mL二氯甲烷中溶胀。加入PPh3(25.02g；95.4mmol)和咪唑(6.50g；95.4mmol)。在0℃下，逐滴加入溴(Br2)(15.25g；4.89mL；95.4mmol)同时保持温度低于5℃。当完成添加后，在25℃下对反应混合物进行搅拌过夜。在一布氏漏斗上对最终混合物进行过滤。用二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、水、Na2SO31M、水、丙酮和二氯甲烷(各3×500mL)冲洗所述树脂。在40℃及真空中对此树脂加以干燥过夜。
最终树脂的加载量为0.5mmol/g(通过氮元素分析)，其基于所述树脂与三甲胺40％/水在加热回流过夜条件下的反应。
实例8由实例7的溴化树脂获得的王氏(Wang)型树脂 在一500mL圆底烧瓶中，于氮气氛下，用剧烈的机械搅拌使由实例7获得的溴化树脂(20g；10mmol)在400mL N，N-二甲基乙酰胺中发生溶胀。加入4-烷氧基苯甲醛(6.1g；50mmol)和甲醇钠(2.7g；50mmol)。在70℃下对所述反应物进行24小时搅拌。在一布氏漏斗上对最终混合物进行过滤。用N，N-二甲基乙酰胺、水、HCl 1N、水、丙酮和乙醇(各3×200mL)冲洗所述树脂。
所述在乙醇中经溶胀的树脂直接使用，因其还原可提供王氏(Wang)连接基。在一1L圆底烧瓶中，于干燥的氮气氛中，用剧烈的机械搅拌使所述4-烷氧基苯甲醛树脂(20g；Circa 10mmol)在500mL乙醇中发生溶胀。加入硼氢化钠(3.78g；100mmol)。在加热回流条件下对所述反应物进行24小时搅拌。在一布氏漏斗上对最终混合物进行过滤。用乙醇、水、HCl 1N、水、丙酮和二氯甲烷(各3×500mL)冲洗所述树脂。
最终树脂装载量为0.6mmol/g(通过氮元素分析)，其基于氨基甲酸苯酯衍生物。
实例9用Fmoc-Val-OH装载实例8的王氏型树脂在一25mL圆底烧瓶中，将Fmoc-Val-OH(0,438g；1.29mmol；2.15eq.)和无水1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.174g；1.29mmol；2.15eq.)溶解于4mL脱气的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在一单独的装备有一磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中，于0℃下使王氏树脂(由实例8获得)(1.0g；0.6mmol；1eq.)在20mL脱气的DMF中发生溶胀。在0℃下，向树脂悬浮液中先加入Fmoc-Val-OH/HOBt溶液，再加入N，N′-二异丙基碳化二亚胺(DIC)(0.163g；0.202mL；1.29mmol；2.15eq.)。然后将一N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.011g；0.086mmol；0.067eq.)溶于1mL DMF之溶液添加至所述悬浮液中。在25℃下对所述反应物进行3小时搅拌。将一带有0.75mL乙酸酐的1mL吡啶混合物添加至所述悬浮液中用于封盖树脂的残余羟基。在25℃下额外对所述反应物进行搅拌1小时。在一布氏漏斗上对最终悬浮液进行过滤。用DMF、甲醇、二氯甲烷(各3×20mL)对所述树脂进行冲洗。在30℃下于真空中对所述树脂进行干燥过夜。
所得树脂的取代量为0.15mmol/g(通过富烯-六氢吡啶加合物的UV分光光度分析法测量)。应注意的是，可对实例9进一步优化。具体而言，可对此一树脂的装载进行进一步改良。
实例10用实例9的树脂和其它市售树脂合成反酰基载体(74-65)(GNIYDIAAQV)(参见图2至5)利用FASTMOC方法在一Applied BIOSYSTEMS433A肽合成仪上使用10当量试剂和存于NMP中的氨基酸以一0.1mmol数量级在以下树脂上对肽实施45分钟的平行合成。仅实施了单独的偶合。在此试验中所采用的树脂为实例9的树脂0.15mmol/g；王氏(Wang)-聚苯乙烯-Val-Fmoc0.27mmol/g；TentaGel S PHB-Val-Fmoc(FLUKA(商标))；lotWA10225)0.22mmol/g；CLEAR-Val-Fmoc(PEPTIDESINTERNATIONAL(商标)lot 215531)0.49mmol/g。
使用FASTMOC循环，用HBTU/HOBt用为偶合试剂。所有Fmoc氨基酸都为可购得者。去保护步骤用六氢吡啶20％/NMP(3×2分钟)。经2小时，使用5mL 95％三氟乙酸、2.5％硫代苯甲醚、1.25％乙二硫醇、和1.25％水将多肽自所述树脂分离。用冷的二乙醚(5倍)对溶液中的粗肽进行预沉淀，并随后实施离心。将固体溶解于TFA0.1％/水中并实施48小时冻干。
在一AQUAPORE(商标)RP-300C18反相柱上(1×50mm)以50μL/min实施高效液相层析法运行，其使用以下模式流动相A0.1％TFA溶于水流动相B80％乙腈、19.92％水、和0.08％TFA0至5分钟100％A；5至30分钟在25分钟内自100％A至100％B；
30至40分钟100％B。
在注射前预先将样品溶解于TFA0.1％/水中。每次运行所注射的体积为3μL。在215nm处对所述多肽进行检测。
所获得的结果示于图2至图5中并在表1中进行概述。
表1.
图2至图5的层析图显示本发明与市售树脂比较的有效性。对于肽化学，此允许合成困难的肽序列，例如本文所提供的肽序列。此外，对于过去许多相同肽与不同树脂的合成，仅实施单偶合而不是双(至三)偶合。此事实对于此类化学为一极大优点，因为其可提供较高纯度的产物，并因而可减小冗长且昂贵的在分析柱及/或制备柱上进行提纯的需要。此外，粗肽(实例9树脂的)层析图显示，本文所给出的其它树脂出现的“小肩”缺失。这是在肽化学中的粗肽提纯步骤期间遇到的主要问题，因为所述分离经常是“不可能的”。
对各肽实施质谱分析(MALDI-TOF，VOYAGER DE PRO(商标))，显示存在所期望的肽(以其离子化形式)。
聚苯乙烯[M+Na]+1085.4659(仅有)TENTAGEL[M+H]+1063.3026；[M+Na]+1085.3520。
CLEAR[M+H]+1063.3374；[M+Na]+1085.3024。
实例9[M+H]+1063.5607；[M+Na]+1085.5569。
从而已经说明，本发明聚醚非常有用并具有令人感兴趣的特性。实际上，这些本发明聚醚，且特别是基于乙烯基单体和交联剂的聚醚，可在或不在悬浮聚合反应中通过自由基聚合容易地制备。也可大规模制备这些聚醚，例如聚苯乙烯。此特点非常令人感兴趣，因为它允许工业化生产这些聚醚。基于标准聚丙烯酸酯的先前技术聚醚不似本发明聚醚这样具化学稳定性。
这些交联聚醚亦具有非常好的溶胀特性。此特点非常令人感兴趣，因为它允许在几乎任何有机的至水性的介质使用这些聚醚。市售聚苯乙烯及一些其它市售“两亲性”树脂(其远达不到本发明聚醚的溶胀性)却无此特点。此外，本发明聚醚在水中的溶胀能力使其能够用于生物学、“绿色化学”、及基于支持酶的化学中。后者需要一高度多孔的树脂来容纳酶的三维结构而不会影响其活性。
尽管已结合本发明的具体实施例阐述了本发明，但应了解，可对本发明做进一步的修改，且本申请案意欲涵盖总体上遵循本发明原则并包括此等脱离本公开内容的偏离项在内的任何变化、用途、或修改，其中所述偏离项在本发明所属技术的已知或习惯规程范围内并可适用于上文所陈述的基本特征且列示于随附权利要求书范围中。
权利要求
1.一种交联聚醚，其通过聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体而获得a)(α-X-甲基)乙烯基-EWG，(α-X-甲基)乙烯基-ERG，或(α-X-甲基)乙烯基-芳基，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；b)可与具有至少一个(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基的PEG、PPG、或聚(THF)交联剂聚合的单体，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；c)具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG或聚(THF)交联剂，和d)其混合物。
2.如权利要求1所述的交联聚醚，其中所述单体与苯乙烯共聚合。
3.如权利要求2所述的交联聚醚，其中所述苯乙烯以约0.01至约99.99％的量存在。
4.如权利要求2所述的交联聚醚，其中所述苯乙烯以约10至约90％的量存在。
5.如权利要求1所述的交联聚醚，其中所述单体与二乙烯基苯共聚合。
6.如权利要求5所述的交联聚醚，其中所述二乙烯基苯以约0.01至约99.99％的量存在。
7.如权利要求5所述的交联聚醚，其中所述二乙烯基苯以约0.2至约50％的量存在。
8.如权利要求1至8中任一权利要求所述的交联聚醚，其中所述单体为一具有以下通式的可聚合化合物 其中A代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或C1-C30卤代烷基；及B代表吸电子基团、释电子基团或C1-C30芳基。
9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的交联聚醚，其中所述单体与基于PEG、PPG或聚(THF)的交联剂共聚合。
10.如权利要求1至8中任一权利要求所述的交联聚醚，其中所述单体与一具有以下通式的二级交联剂共聚合 其中D代表C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；及C和E独立地代表吸电子基团、释电子基团或C1-C30芳基。
11.如权利要求1至8中任一权利要求所述的交联聚醚，其中所述单体与一选自由PEG、PPG、聚(THF)和具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的二级交联剂组成的群组的二级交联剂共聚合。
12.如权利要求1至8中任一权利要求所述的交联聚醚，其中所述单体与一具有以下通式的三级交联剂共聚合 其中F、G和H独立地代表C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I、J和K独立地代表吸电子基团、释电子基团或C1-C30芳基；且L代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或醇保护基团。
13.如权利要求1至8中任一权利要求所述的交联聚醚，其中所述单体与下述各物共聚合用(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基衍生的梳状或星形交联剂，其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THF)；选自由丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、丙烯腈类、丙烯醛类、乙烯基酮类、氯乙烯类、溴乙烯类及苯乙烯类组成的群组的衍生物；或具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG或聚(THF)。
14.如权利要求8、10、11和12中任一权利要求所述的交联聚醚，其中所述单体通过Baylis-Hillman反应或者在脱水过程中通过酸催化自醇及乙烯基衍生物制得。
15.如权利要求14所述的交联聚醚，其中所述乙烯基衍生物为乙烯基-EWG、乙烯基-ERG或乙烯基-芳基。
16.一种交联聚醚，其通过聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体而获得a)α，α′-X-Y-环氧化物，或α，α′-X-Y-环氧丙烷，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、C1至C30经取代或未经取代芳基；b)可与一具有至少一个α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷的PEG、PPG或聚(THF)交联剂聚合的单体，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、C1至C30经取代或未经取代芳基；和c)其混合物。
17.如权利要求16所述的交联聚醚，其中所述单体为一具有以下通式的可聚合化合物 其中n＝0或1；A1为H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或C1-C30卤代烷基；及B1选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃和C1至C30经取代或未经取代芳基。
18.如权利要求16或17所述的交联聚醚，其中所述单体与一基于PEG、PPG、或聚(THF)的交联剂共聚合。
19.如权利要求16或17所述的交联聚醚，其中所述单体与一具以下通式的二级交联剂共聚合 其中m和o独立地为0或1；D1代表C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；且C1和E1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷基、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷基和C1至C30经取代或未经取代芳基。
20.如权利要求16或17所述的交联聚醚，其中所述单体与一具以下通式的三级交联剂共聚合 其中p、q和r独立地为0或1；F1、G1和H1独立地代表C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I1、J1和K1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃和C1至C30经取代或未经取代芳基；及L1代表H、C1-C30烷基、C2-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或醇保护基团。
21.如权利要求16或17所述的交联聚醚，其中所述单体与一用α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷衍生的梳状或星形交联剂共聚合，其中X选自由氧、硫、PEG、PPG及聚(THF)组成的群组；且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃和C1至C30经取代或未经取代芳基。
22.如权利要求8、10、12、17、19和20中任一权利要求所述的交联聚醚，其中官能团A、A1、B、B1、C、C1、E、E1、I、I1、J、J1、K、K1及L、L1经化学改良而提供连接基以用于有机物、肽、蛋白质、核苷酸及糖类合成、用于蛋白质及试剂的固定、用于层析及净化目的，作为反相填充物和层析器件，用于离子交换及正相层析中。
23.如权利要求22所述的交联聚醚，其中所述连接基选自醇、C1-C30烷基醇、卤素、C1-C30卤代烷基、C1-C30羟基烷基、胺、C1-C30烷基胺、C1-C30烷氨基烷基、C1-C30芳基、C1-C30烷基、C3-C30芳烷基、腈、C1-C30烷基腈、羧酸、C1-C30羧基烷基、酯、C1-C30烷基酯、硫醇、C1-C30烷基硫醇、磺基、C1-C30烷基磺基、亚磺基、C1-C30烷基亚磺基、亚磺酰基、C1-C30烷基亚磺酰基及其衍生物。
24.一种用于制备交联聚醚的方法，所述方法包括聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体的步骤a)(α-X-甲基)乙烯基-EWG，(α-X-甲基)乙烯基-ERG，或(α-X-甲基)乙烯基-芳基，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；b)可与一具有至少一个(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基的PEG、PPG或聚(THF)交联剂聚合的单体，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；c)具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG或聚(THF)交联剂，和d)其混合物。
25.如权利要求24所述的方法，其包括a)共聚合一具有以下通式的可聚合单体 其中A代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或C1-C30卤代烷基；及B代表吸电子基团、释电子基团或芳基；连同i)一具有以下通式的二级交联剂 其中D代表C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；C和E独立地代表吸电子基团、释电子基团或C1-C30芳基；ii)具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG、或聚(THF)交联剂；iii)具有以下通式的三级交联剂 其中F、G和H独立地代表C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I、J和K独立地代表吸电子基团、释电子基团或C1-C30芳基；且L代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或醇保护基团；iv)用(α-X-甲基)乙烯基-EWG、(α-X-甲基)乙烯基-ERG或(α-X-甲基)乙烯基-芳基衍生的梳状或星形交联剂，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；选自由丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、丙烯腈类、丙烯醛类、乙烯基酮类、氯乙烯类、溴乙烯类及苯乙烯类组成的群组的衍生物；或具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG或聚(THF)；或v)二乙烯基苯，以获得所述聚醚；及b)对所述聚醚进行化学修饰以获得一选自由醛、胺、酮、卤素、羧酸、硫醇、酰胺及/或酯树脂组成的群组的聚醚衍生物。
26.如权利要求25所述的方法，其中通过悬浮自由基聚合获得所述交联聚醚。
27.如权利要求25所述的方法，其包括在选自由苯乙烯、丙烯酸酯类、丙烯酰胺类、丙烯腈类、丙烯醛类(及其甲基丙烯酸衍生物)、乙烯基酮类、氯乙烯类或溴乙烯类组成的群组的额外可聚合单体的存在下实施所述共聚合反应。
28.如权利要求25所述的方法，其包括用能够锚固连接基的基团对所述单体进行官能化。
29.如权利要求24所述的方法，其包括用能够锚固连接基的基团对所述丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺单体进行官能化。
30.如权利要求25所述的方法，其包括用能够锚固连接基的基团对所述丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺交联剂进行官能化。
31.一种用于制备交联聚醚的方法，所述方法包括聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体的步骤a)α，α′-X-Y-环氧化物，或α，α′-X-Y-环氧丙烷，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃，C1至C50经取代直链或分支链烷烃，C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃，C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃，C1至C30经取代或未经取代芳基；b)可与一具有至少一个α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷的PEG、PPG或聚(THF)交联剂聚合的单体，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃、C1至C30经取代或未经取代芳基；和c)其混合物。
32.如权利要求31所述的方法，其包括α)共聚合一具有以下通式的可聚合单体 其中n＝0或1；A1为H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或C1-C30卤代烷基；及B1选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链的烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷基、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷基和C1至C30经取代或未经取代芳基，连同i)一具有以下通式的二级交联剂 其中m和o独立地为0或1；D1代表C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；且C1和E1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷基、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷基和C1至C30经取代或未经取代芳基；ii)一具有以下通式的三级交联剂 其中p、q和r独立地为0或1；F1、G1和H1独立地代表C1-C30烷基、C2-C30芳基、C3-C30芳烷基、氧、硫、PEG、PPG或聚(THF)；I1、J1和K1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃和C1至C30经取代或未经取代芳基；且L1代表H、C1-C30烷基、C2-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或烷醇保护基团；或iii)用α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷衍生的梳状或星形交联剂，其中X选自由氧、硫、PEG、PPG及聚(THF)组成的群组；且Y选自由下列各物组成的群组C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃和C1至C30经取代或未经取代芳基；和b)对所述聚醚进行化学修饰以获得一选自由醛、胺、酮、卤素、羧酸、硫醇、酰胺及/或酯树脂组成的群组的聚醚衍生物。
33.如权利要求32所述的方法，其中通过悬浮阳离子聚合反应获得所述交联聚醚。
34.如权利要求32所述的方法，其包括在选自由环氧化物、环氧丙烷、乙烯基和烯丙基醚组成的群组的额外可聚合单体的存在下实施所述共聚合。
35.如权利要求25或32所述的方法，其包括将所述交联聚醚合成为珠粒状形式。
36.如权利要求31所述的方法，其包括用能够锚固连接基的基团对所述α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷单体进行官能化。
37.如权利要求32所述的方法，其包括用能够锚固连接基的基团对所述α，α′-X-Y-环氧化物或α，α′-X-Y-环氧丙烷交联剂进行官能化。
38.如权利要求29、30、36和37中任一权利要求所述的方法，其中所述基团选自可被衍生化成所述锚固连接基的醛、醇、卤素、酮、氨基及苯基。
39.如权利要求35所述的方法，其包括通过正相或反相悬浮形成所述珠粒。
40.如权利要求32所述的方法，其包括在选自由环氧化物、环氧丙烷、乙烯基和烯丙基醚组成的群组的额外可聚合单体的存在下实施所述共聚合。
41.一种如权利要求1至23中任一权利要求所述的单体或交联剂。
42.一种具有下式的化合物 其中A为PEG、PPG、聚(THF)、羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30羟烷基、氨基、C1-C30烷胺、C1-C30氨基烷基、甲酰基、C1-C30烷基醛、硫醇、C1-C30烷基硫醇、卤素或C1-C30卤代烷基；且B代表吸电子基团、释电子基团或芳基。
43.一种具有下式的化合物 其中D为PEG、PPG或聚(THF)；且C和E独立地代表吸电子基团、释电子基团或C1-C30芳基。
44.一种具有下式的化合物 其中F、G和H独立地代表PEG、PPG或聚(THF)；I、J和K独立地代表吸电子基团、释电子基团或C1-C30芳基；且L代表H、C1-C30烷基、C1-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或醇保护基团。
45.一种具有下式的化合物 其中n＝0或1；A1代表PEG、PPG、聚(THF)；且B1选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷基、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷基和C1至C30经取代或未经取代芳基。
46.一种具有下式的化合物 其中m和o独立地为0或1；D1代表PEG、PPG或聚(THF)；且C1和E1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃和C1至C30经取代或未经取代芳基。
47.一种具有下式的化合物 其中p、q和r独立地为0或1；F1、G1和H1独立地代表PEG、PPG或聚(THF)；I1、J1和K1独立地选自由下列各物组成的群组吸电子基团、C3至C50未经取代直链或分支链烷烃、C1至C50经取代直链或分支链烷烃、C3至C50未经取代直链或分支链芳基烷烃、C2至C50经取代直链或分支链芳基烷烃和C1至C30经取代或未经取代芳基；且L1代表H、C1-C30烷基、C2-C30芳基、C3-C30芳烷基、缩水甘油基、C1-C30烷基缩水甘油基、羟基或醇保护基团。
48.一种如权利要求42至47中任一权利要求所述的化合物用于制备聚醚聚合物的用途。
49.一种如权利要求42至47中任一权利要求所述的化合物用于制备交联聚醚树脂的用途。
50.一种如权利要求42至47中任一权利要求所述的化合物用于制备在生物有机化学或有机化学中使用的聚合载体的用途。
51.一种如权利要求43至47中任一权利要求所述的化合物用作交联剂的用途。
52.一种包含下式单元的交联聚醚树脂 或 其中n取值为1至100。
全文摘要
本发明涉及一种通过聚合至少一个选自由下列各物组成的群组的单体而获得的交联聚醚(a)(α－X－甲基)乙烯基－EWG、(α－X－甲基)乙烯基－ERG、或(α－X－甲基)乙烯基－芳基，其中X为氧、硫、PEG、PPG或聚(THE)；(b)可与具有至少一个(α－X－甲基)乙烯基－EWG、(α－X－甲基)乙烯基－ERG或(α－X－甲基)乙烯基－芳基的PEG、PPG或聚(THE)交联剂聚合的单体，其中X为氧、硫、PEG、PPG、或聚(THE)；(c)具有至少一个丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺端基的PEG、PPG、或聚(THE)交联剂；和(d)其混合物。本发明还公开用于制备这些交联聚醚的多种单体、树脂和方法。
文档编号C08F16/12GK1856483SQ200480027888
公开日2006年11月1日 申请日期2004年8月4日 优先权日2003年8月4日
发明者西蒙·科泰 申请人:马特利克斯创新公司