专利名称：聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种两亲性生物降解聚酯梳型接枝共聚物，具体是聚乙二醇嵌段生物 降解聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用。
背景技术：
聚合物自组装纳米粒是由带有亲水嵌段(如PEG)和疏水嵌段形成的两亲性共聚 物在水中自发形成的具有疏水内核、亲水外壳结构的纳米粒，组装过程类似于表面活性剂 胶束化，因此，也称为聚合物自组装胶束。但不同于表面活性剂胶束的是嵌段共聚物的两个 嵌段的分子量较大(几千 几万)，具有极低的临界胶束浓度(CMC)，且核内疏水嵌段相互 缠结并处于动力学冻结状态，而水溶性的PEG伸向水中形成的亲水保护层有较大的空间阻 力，避免粒子间的聚并，所以聚合物胶束在水中稳定存在且稀释时不会解体，而带有离子型 嵌段的全亲水嵌段共聚物与带相反电荷物质(基因、多肽等)通过静电复合作用也可以自 组装成胶束型纳米粒。两亲性聚合物自组装胶束型纳米粒自20世纪末开始被用于包裹疏水性药物和基 因药物，为解决疏水性药物溶解性、基因药物体内易被水解的药剂学难题提供了有效的手 段，大大提高了两类药物的生物利用度，引起了广泛的关注。尤其是以PEG为亲水段的嵌段 共聚物，作为难溶药物和基因纳米载体，具有防止蛋白质吸附、逃避网状内皮系统和巨噬细 胞吞噬的性能，可以携带药物较长时间在体内循环，大大延长了药物的半衰期，降低了毒副 作用，提高了疗效，呈现出很好的应用前景。因此，两亲性可降解聚合物具有多方面的应用 领域，发展前景较好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇嵌段生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制 备方法和应用。本发明具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性共聚物，是以聚 乙二醇嵌段的可降解聚酯梳型接枝共聚物，可以包载疏水性药物形成药物纳米制剂，也可 以作为基因的载体用于基因的负载和传递，还可以同时负载疏水性药物和基因，依据接枝 侧链的性质，还具有温度敏感性、PH敏感性，可用于智能型给药体系。本发明提供的一种聚乙二醇嵌段生物降解聚酯梳型接枝共聚物是如式(I)和 (II)所示的共聚物，PEG指带有聚乙二醇链单元的聚合物，A为可生物降解聚酯的结构单 元，(B)n为侧链，B是可以进行原子转移自由基聚合(ATRP)的单体单元
权利要求
1. 一种聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于它是如式(I)或 (II)所示的共聚物，PEG指带有聚乙二醇链单元的聚合物，A为可生物降解聚酯的结构单 元，(B)n为侧链，B是可以进行原子转移自由基聚合(ATRP)的单体单元
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于 所述的共聚物是以PEG嵌段的含溴官能团的聚酯大分子为引发剂，通过原子转移自由基聚 合接枝上聚合物侧链而制备的，其中溴为原子转移自由基聚合的活性中心，引发侧链单体 聚合；所述的PEG嵌段的含溴官能团聚酯大分子是通过PEG引发γ -(2-溴-2-甲基丙酰 氧基)_己内酯与内酯、交酯或它们的混合物开环聚合制备的；内酯主要选自羟丁酯或 β -羟戊酯、己内酯，交酯主要选自丙交酯、乙交酯。
3.权利要求1或2所述的聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于 所述的共聚物是以PEG嵌段的含溴官能团的聚酯大分子为引发剂，通过原子转移自由基聚 合接枝上聚合物侧链而制备的，其中溴为原子转移自由基聚合的活性中心，引发侧链单体 聚合；所述的PEG嵌段的含溴官能团聚酯大分子的制备方法是聚乙二醇引发5-乙二醇缩 酮-ε -己内酯与内酯、交酯或它们的混合物的开环聚合得嵌段共聚物，将所制备的嵌段共 聚物中的5-乙二醇缩酮-ε -己内酯单元上的乙二醇保护基团脱掉，再偶联上2-溴-2-甲 基丙酸-2-氨氧基乙酯；内酯主要选自β-羟丁酯或β-羟戊酯、己内酯，交酯主要选自丙 交酯、乙交酯。
4.按照权利要求1到3任一项所述的聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物， 其特征在于所述的侧链是下述单体的均聚物或共聚物甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、 甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基甲 酯、甲基丙烯酸-N，N- 二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N- 二乙氨基甲酯、丙烯酸-N，N- 二乙 氨基乙酯或丙烯酸-N，N- 二乙氨基甲酯、N-异丙基丙烯酰胺或N-异丙基甲基丙烯酰胺、N， N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基甲基丙 烯酰胺。
5.权利要求4所述的聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物，其特征在于所述 的侧链是甲基丙烯酸酯、丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯酯、丙烯酰胺的均聚物 或共聚物。
6.权利要求1所述的聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物的制备方法，其特 征在于反应器中加入PEG，BMPC、共聚的内酯或交酯以及辛酸亚锡，再至少反复三次抽真空、充氮气，密封，在搅拌下80 90°C下反应12 18h，待反应结束后，打开反应器，加入四 氢呋喃溶解聚合物，将聚合物倒入0°C的正庚烷中沉淀，放入冰箱中，过夜，抽滤，真空干燥， 得到PEG嵌段的含溴官能团的聚酯大分子引发剂；然后在反应器中加入聚酯大分子引发剂 和2，2’ -联吡啶，至少反复三次抽真空、充氮气(或氩气)；迅速加入催化剂(CuBr)和侧 链单体，再至少反复三次抽真空、充氮气，封管；然后在搅拌下于30 90°C恒温水浴中反应 8 Mh，待反应结束后，打开反应器，加入四氢呋喃溶解聚合物，用透析袋在水中透析去除 催化剂，冷冻干燥，得到两亲性梳型接枝共聚物。
7.权利要求1所述的聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物的制备方法是将 聚乙二醇单甲醚加入到聚合管中，加热融化，抽真空除水，室温队保护下加入催化剂辛酸亚 锡的甲苯溶液，减压抽真空除掉甲苯，N2保护下加入5-乙二醇缩酮-ε -己内酯、内酯或交 酯，反复充氮气抽真空后真空封管，120 130°C反应20 30h，产物脱乙二醇保护基团后， 在对甲苯磺酸催化下，与2-溴-2-甲基丙酸-2-氨氧基乙酯偶联，制备出PEG嵌段的含溴 官能团的聚酯大分子引发剂；然后在反应器中加入聚酯大分子引发剂和2，2’ -联吡啶，至 少反复三次抽真空、充氮气或氩气；迅速加入催化剂CuBr和侧链单体，再至少反复三次抽 真空、充氮气，封管；然后在搅拌下于30 90°C恒温水浴中反应8 Mh，待反应结束后，打 开反应器，加入四氢呋喃溶解聚合物，用透析袋在水中透析去除催化剂，冷冻干燥，得到两 亲性梳型接枝共聚物。
8.权利要求1所述的聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物的应用，其特征在 于聚合物在水中自组装形成纳米粒，用于制备疏水性药物纳米粒，或与DNA、RNA以及多肽、 蛋白类生物大分子复合形成纳米粒，或同时负载疏水性药物和DNA或多肽、蛋白，用于药物 制剂、基因传递和转染试剂、检测和免疫制剂。
全文摘要
本发明涉及一种聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用，这种梳型接枝共聚物由聚乙二醇嵌段的可降解聚酯为疏水主链、聚酯嵌段侧链接枝可进行原子转移自由基聚合(ATRP)的单体的均聚物或共聚物，聚酯为内酯、交酯的均聚物或它们的共聚物。本发明具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性共聚物，共聚物可以在水中自组装形成纳米粒，可用于制备疏水性药物纳米粒，或与DNA、RNA以及多肽、蛋白类生物大分子复合形成纳米粒，也可以同时负载疏水性药物和DNA或多肽、蛋白，用于药物制剂、基因传递和转染试剂、检测和免疫制剂，可用于智能型给药体系。
文档编号C08F287/00GK102030871SQ20091007060
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月25日 优先权日2009年9月25日
发明者王伟伟, 董岸杰, 邓联东, 邢金峰, 郭术涛 申请人:天津大学