硫酸卡维地洛的新晶型的制作方法与工艺

本发明涉及硫酸卡维地洛E型及F型结晶及其制备方法。

背景技术：
卡维地洛(Carvedilol)化学名为(±)-1-(9H-咔唑基-4-氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，由德国幅灵曼BoehringerMannhei公司研制开发，FDA于1995年9月14日首次批准在美国上市。其商品名为DilatrendTM(达利全)，用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛，结构为如式I所示：式I由于卡维地洛溶解度较小，为了提高其水溶性，人们合成了许多卡维地洛盐，其中磷酸盐已经上市。关于卡维地洛盐的结晶化物、溶剂化物及无定型化物的合成方法，已经有许多专利进行了报导：专利US7056942公开了盐酸卡维地洛晶体的制备方法；US2005/0277689报道了磷酸二氢卡维地洛半水化合物、磷酸二氢卡维地洛二水化合物、磷酸二氢卡维地洛甲醇溶剂化合物、磷酸卡维地洛、氢溴酸卡维地洛及其溶剂化物、扁桃酸卡维地洛、乳酸卡维地洛及苯甲酸卡维地洛的合成方法；US2005/261355公开了氢溴酸卡维地洛一水合物及其无水物的合成方法；WO2009/035535公开了磷酸卡维地洛半水合物的合成方法；WO2009/008009公开了磷酸二氢卡维地洛B晶型的合成方法；US2011/0015247公开了磷酸二氢卡维地洛S晶型的合成方法；2011/0124879公开了磷酸二氢卡维地洛无定型化合物的制备方法；WO2012/013118公开了比卡维地洛、盐酸卡维地洛、磷酸二氢卡维地洛及硫酸氢卡维地洛更稳定的硫酸卡维地洛A晶型的制备方法，并同时公开了B晶型、C晶型、D晶型及无定型硫酸卡维地洛的制备方法。鉴于药物晶型本身对药物的溶解度、稳定性及制剂特性等都有可能产生特别的影响，因此对硫酸卡维地洛盐的晶型研究具有十分重要的意义。

技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供稳定的E型及F型结晶的硫酸卡维地洛晶型及其制备方法。鉴于药物晶型有可能对药物的溶解度、稳定性及制剂特性产生影响，发明人对硫酸卡维地洛的结晶晶型和制备方法进行了广泛而深入的研究。硫酸卡维地洛为白色或类白色结晶粉末，在DMF或1-甲基吡咯烷酮易溶，在水或甲醇中微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中几乎不溶，有机溶剂的水溶液是较为理想的精制溶剂。发明人选用乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、DMF、1-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮的水溶液作为结晶溶剂，对所得到的硫酸卡维地洛结晶产物，经干燥至水分小于1％，进行了X-衍射和DSC检测。实验结果表明，硫酸卡维地洛在常规使用的有机溶剂的水溶液中结晶，易于得到E型结晶。其X射线粉末衍射图中的特征峰在约2θ＝6.2、7.4、10.3、14.7、17.2、20.7、21.6、23.6、25.8±0.2°处(图1)。将E型晶型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的甲醇或甲醇与乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯等一种或一种以上的混合有机溶剂中，放置冷却析晶得到F型晶型的硫酸卡维地洛，其X射线粉末衍射图中的特征峰在2θ＝6.3、7.4、9.2、15.7、16.8、20.0、20.5、21.0、22.1、24.8±0.2°处(图4)。在晶型研究过程中，我们发现E晶型及F晶型十分稳定，在高湿条件下，也无晶型转变的现象发生。本发明还提供了一种硫酸卡维地洛的E型结晶的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)将任意晶型或无定型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的有机溶剂的水溶液中，搅拌或放置冷却析晶，所述有机溶剂选自下述溶剂中的一种或多种：乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、DMF、1-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮。(2)过滤，洗涤，干燥至水分小于1％。上述有机溶剂的水溶液中，有机溶剂与水的比例没有特别限制，只要在干燥时控制水分，使水分含量小于1％，即能得到E型结晶。干燥的温度也没有特别限制，为利于操作，优选干燥温度20～80℃。本发明方法中制备E晶型时使用的硫酸卡维地洛的形态种类没有特别限定，可以是任意晶型或无定型固体。本发明还提供了一种硫酸卡维地洛的F型结晶的制备方法。该方法包括以下步骤：(1)将E晶型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的甲醇或甲醇与乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯等一种或一种以上的混合有机溶剂中，放置冷却析晶；(2)过滤，洗涤，干燥。干燥的温度也没有特别限制，为利于操作，优选干燥温度20～80℃。研究发现，在同种溶剂条件下，搅拌方式对E晶型及F晶型选择性不产生影响，机械搅拌、磁力搅拌或静置析晶条件下，均得到了稳定的E晶型及F晶型。按照本发明的方法制备的硫酸卡维地洛E型和F型结晶不易于吸水，即使特殊条件下吸水后晶型仍然十分稳定，因而本发明的结晶稳定性好，便于贮存，可以较好地作为医药有效成分使用。附图说明结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，所述附图分别表示：图1为硫酸卡维地洛E型结晶的PXRD图谱；图2为硫酸卡维地洛E型结晶的DSC图谱；图3为硫酸卡维地洛E型结晶的TGA图谱；图4为硫酸卡维地洛F型结晶的PXRD图谱；图5为硫酸卡维地洛F型结晶的DSC图谱；图6为硫酸卡维地洛F型结晶的TGA图谱；图7为E晶型硫酸卡维地洛25℃RH90％放置5天PXRD图谱；图8为F晶型硫酸卡维地洛25℃RH90％放置5天PXRD图谱；图9为硫酸卡维地洛E型结晶的动态水分吸附图；图10为硫酸卡维地洛E型结晶的等温吸附图。具体实施方式以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的范围。实验所用的测试仪器1.X-射线衍射谱：仪器型号：BrukerD8FocusX-射线衍射仪，Lynxtye阵列探测器，射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：θ-2θ，测量模式：2-40°，增量0.01°，电压：40KV，电流：40mA。2.DSC：仪器型号：METTLERTOLEDODSC13.TGA：仪器型号：TGA/DSC1/1100SF4.动态水分吸附仪(DVS)仪器型号：TAQ5000-SADVS实施例1(硫酸卡维地洛的制备)将卡维地洛(依据专利US4503067合成)50g(0.12mol)溶解在500mL乙醇中，加温使其溶解，将硫酸(0.062mol，6.08g，3.36mL98％的浓硫酸)稀释在60mL的水中。缓慢滴加到卡维地洛乙醇溶液中，有白色固体析出，继续搅拌过夜。次日抽滤，在60℃减压干燥3小时，得硫酸卡维地洛粗品50.2g，水份2.52％，摩尔收率89.6％。实施例2将实施例1制得的硫酸卡维地洛粗品2.0g(2.2mmol)加入到10mL乙醇，5mL水的溶液中，磁力搅拌下加热回流至澄清，保持30分钟，搅拌冷却至室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥6小时，得到结晶1.78g，质量收率89.0％，水份0.8％。该结晶样品的PXRD谱图见图1，PXRD图谱数据见表1，定义为E型结晶，DSC图谱(见图2)表明E型结晶在147.7℃开始出现熔融吸热峰，峰值149.7℃，TGA图谱见图3，表明E型结晶为无水物。表1硫酸卡维地洛(批号：120202102)实施例3将实施例1制得的硫酸卡维地洛粗品2.0g(2.2mmol)加入到15mL丙酮，8mL水的溶液中，磁力搅拌下加热回流至澄清，保持40分钟，搅拌冷却至室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥6小时，得到结晶1.56g，质量收率78.0％，水份0.6％，该结晶样品的PXRD谱特征吸收同E型结晶。实施例4将实施例1制得的硫酸卡维地洛粗品10.0g(11.0mmol)加入到30mL乙腈，20mL水的溶液中，加热回流至澄清，保持40分钟，冷却至室温，静置析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥，得到结晶7.5g，质量收率75.0％，水份：0.8％，该结晶样品的PXRD谱特征吸收同E型结晶。实施例5将实施例1制得的硫酸卡维地洛粗品10.0g(11.0mmol)加入到25mL四氢呋喃，25mL水的溶液中，加热回流至澄清，保持30分钟，冷却，磁子搅拌室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥，得到结晶9.2g，质量收率92.0％，水份：0.7％。该结晶样品的PXRD谱图特征吸收同E型结晶。实施例6将实施例2制得的硫酸卡维地洛E型结晶10.0g(11.0mmol)加入到50mL甲醇中，加热回流至澄清，保持30分钟，冷却，磁子搅拌室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥，得到结晶9.3g，质量收率93.0％，水份：0.8％。该结晶样品的PXRD谱图见图4，PXRD图谱数据见表2，定义为F型结晶，DSC图谱(见图5)表明F型结晶在180.7℃开始出现熔融吸热峰，峰值182.7℃，TGA图谱见图6，表明F型结晶同样为无水物。表2硫酸卡维地洛(批号：1201303)实施例7将实施例2制得的硫酸卡维地洛E型结晶5.0g(5.5mmol)加入到30mL甲醇与30mL乙醇的混合溶剂中，加热回流至澄清，保持30分钟，冷却，磁子搅拌室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥，得到结晶4.8g，质量收率96.0％，水份：0.7％。该结晶样品的PXRD谱特征吸收同F型结晶。实施例8将实施例2制得的硫酸卡维地洛E型结晶5.0g(5.5mmol)加入到60mL甲醇与30mL丙酮的混合溶剂中，加热回流至澄清，保持30分钟，冷却，磁子搅拌室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥，得到结晶4.2g，质量收率84.0％，水份：0.8％。该结晶样品的PXRD谱特征吸收同F型结晶。实施例9将实施例2制得的硫酸卡维地洛E型结晶5.0g(5.5mmol)加入到25mL甲醇与50mL丙酮的混合溶剂中，加热回流至澄清，保持30分钟，冷却，磁子搅拌室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥，得到结晶4.5g，质量收率90.0％，水份：0.7％。该结晶样品的PXRD谱特征吸收同F型结晶。实施例10将实施例2制得的硫酸卡维地洛E型结晶10.0g(11mmol)加入到50mL甲醇与50mL乙酸乙酯的混合溶剂中，加热回流至澄清，保持30分钟，冷却，磁子搅拌室温析晶，过滤，所得到的结晶在70℃真空干燥，得到结晶9.6g，质量收率96.0％，水份：0.7％。该结晶样品的PXRD谱特征吸收同F型结晶。实施例11(E、F型结晶稳定性考察)按实施例2的方法制备得到硫酸卡维地洛E型结晶(批号120202102)，按实施例6的方法制备得到硫酸卡维地洛F型结晶(批号1201303)，将两批样品平摊暴露放置于平皿中，分别放入人工气候箱中考察在25℃RH75％和25℃RH90％条件下样品吸湿增重情况，结果见表3，并对吸湿后的样品进行了PXRD检测，从E晶型和F晶型硫酸卡维地洛25℃RH90％放置5天的PXRD图谱可以看出：E型和F型结晶吸水后未发生晶型转变(见图7：E晶型硫酸卡维地洛25℃RH90％放置5天的PXRD图谱；图8：F晶型硫酸卡维地洛25℃RH90％放置5天的PXRD图谱)，说明E型及F型结晶的硫酸卡维地洛不易吸水转化，这对于药物的贮存及其使用无疑是十分有利的。表3E型及F型结晶的硫酸卡维地洛高湿度试验结果表为了更直观考察新晶型的水分吸附情况，本发明人还采用动态水分吸附仪(DVS)，对E型结晶硫酸卡维地洛进行了水分吸附试验。从动态水分吸附图(见图9)及等温吸附图(见图10)的测定结果可以看出，E型结晶的硫酸卡维地洛十分稳定，在0-90％变化过程中基本不吸湿，再次证明了新晶型的稳定性。