聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物及其合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成聚乙二醇-b-聚肌氨酸新型双亲水嵌段共聚物的方法，是以甲氧基聚乙二醇胺或聚乙二醇二胺为引发剂引发肌氨酸-N-羧酸酐或肌氨酸-N-硫代羧酸酐开环聚合，在0℃至100℃的反应温度下反应12小时至4天，制备聚乙二醇-b-聚肌氨酸嵌段共聚物。本发明所使用的引发剂廉价易制备，具有较高的引发活性，反应收率高（>95%），可在多种溶剂中进行聚合反应，制备所得的产物的嵌段比例可控，聚乙二醇嵌段分子量可在200～10000范围内调节，聚肌氨酸嵌段的分子量可在350～35000范围内调节，产物分子量分布窄，低于1.2。
【专利说明】聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于高分子合成领域，具体涉及一种聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的合成方法。
【背景技术】
[0002]聚肽是一类优异的仿生材料，具有极好的生物相容性和生物可降解性。相比于传统的高分子材料，如聚内酯、聚交酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚膦腈等，聚肽材料具有很大的优势。聚肽类材料，是由天然的氨基酸所制得，其原材料来源丰富，不局限于石油资源，并且在体内降解后即得人体所必需的氨基酸，在体内也不会引起炎症反应，被誉为是生物相容性最好的材料。
[0003]现阶段，已有越来越多的报道开始关注聚肽类材料在生物医学领域的应用。聚肽类材料被广泛应用于刺激-响应材料(Chem.Soc.Rev.2013，42，7373-7390 )、药物和基因传递(Adv.Healthc.Mater.2012, I, 48-78),组织工程(Adv.Drug Deliv.Rev.2010，62，1479-1485)，生物矿化(Prog.Polym.Sc1.2007，32，858-875)和纳米自组装(Chem.Commun.2014，50，139-155)等领域。例如，基于聚肽的两亲性表面活性剂可以有效的制备纳米和微米尺寸的水/油乳液，其潜在的封装能力在食品、化妆品和药物运送等领域具有巨大的应用前景(Nature2008，455，85-89)。
[0004]目前合成聚肽的主要方法是 α-氨基酸N-羧酸酐(NCA)的开环聚合，该反应具有很高的活性和产率(Angew.Chem.，Int.Ed.2006, 45，5752-5784)。而α -氨基酸N-硫代羧酸酐(NTA)的开环聚合是合成聚肽的另一种有效方法(J.Macromol.Sc1.Part A-Pure Appl.Chem.2008，45，425-430)。相比于NCA单体，NTA是一类更稳定的单体，对水和热不敏感，易于储存。同时合成和提纯过程不需要严格的无水无氧操作，更容易实现大批量的工业化生产。胺基封端的聚乙二醇大分子引发剂是一类常用的NCA开环聚合引发剂，用于聚醚-聚肽嵌段共聚物的合成。胺基封端的聚乙二醇大分子引发剂制备方法已有公开报道(J.Am.Chem.Soc.2005，127，3718-3723; J.Mater.Chem.2011，21，11383 - 11391)，原料廉价易得，合成方法简便易行。并且聚合反应可以通过单体与引发剂的摩尔比来调节产物的分子量，聚合反应具有很好的可控性。
[0005]聚乙二醇是常见的亲水嵌段，具有优异的生物相容性。聚肽嵌段可以作为亲水嵌段，也可以作为疏水嵌段。亲水的聚肽嵌段主要为聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸和聚精氨酸，但是无法通过聚合反应直接得到所需的亲水嵌段，需要通过在侧基上进行保护和脱保护来实现，步骤繁琐。这些亲疏水性可以通过调节pH，具有刺激响应性，但是聚合物链的带电性限制了其生物应用。除了上述的离子型亲水性聚肽之外，聚肌氨酸是一类引人注目的水溶性聚肽，在聚合度小于100时可与水按任意比例互溶，其电中性、无毒、生物相容等特质使其成为良好的生物材料(Macromolecules2011, 44, 6746-6758; ACS Nano2013，7，4715-4732 )。聚肌氨酸具有很高的浊点(> 100°C )，被认为是可以取代聚乙二醇的有力竞争者(Macromolecules2012，45，5833-5841 )。含有聚肌氨酸嵌段的两亲性嵌段共聚物已被用于生物医学应用的研究(J.Polym.Sc1.，Part A:Polym.Chem.2013，51，2731-2752)。而目前含有聚肌氨酸嵌段的双亲水嵌段共聚物还未见报道。因此合成聚乙二醇-b-聚肌氨酸新型双亲水嵌段共聚物意义十分巨大。
[0006]相比于两亲性的嵌段共聚物，双亲水嵌段共聚物在水溶液中通常处于单分子的无规线团状态，只有在适当的化学(pH、离子强度、络合作用)、物理(温度、电场、磁场)或者生物化学(酶、配体)刺激作用才会发生聚集组装的行为，因此通常被用做刺激-响应材料(Chem.Soc.Rev.2005, 34，276-285)。相比于聚乙二醇嵌段，聚肌氨酸嵌段在有机溶剂中溶解性较差，只能溶解于甲醇，N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、乙腈等极性较大的有机溶剂(Macromolecules2011, 44, 6746-6758)。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物及其合成方法，该聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的分子量分布窄，水溶性好。
[0008]一种聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物，结构如式(I)或式(II)所示:
[0009]
【权利要求】
1.一种聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物，其特征在于，结构如式(I )或式(II)所示:
2.一种如权利要求1所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 在胺基封端的聚乙二醇大分子引发剂的作用下，肌氨酸N-羧酸酐单体或肌氨酸N-硫代羧酸酐单体在溶剂中发生聚合反应，得到所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物； 所述胺基封端的聚乙二醇大分子引发剂为甲氧基聚乙二醇胺或聚乙二醇二胺，所述的甲氧基聚乙二醇胺的结构如式(III)~(V)所示:
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述肌氨酸N-羧酸酐单体与胺基封端的聚乙二醇大分子引发剂的摩尔比为5~500:1
4.根据权利要求2所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述肌氨酸N-硫代羧酸酐单体与胺基封端的聚乙二醇大分子引发剂的摩尔比为5~200:1。
5.根据权利要求2或3所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述肌氨酸N-羧酸酐单体的聚合反应温度为0°C~80°C。
6.根据权利要求2或4所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述肌氨酸N-硫代羧酸酐单体的聚合反应温度为20°C~100°C。
7.根据权利要求2所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四甲基脲、二甲亚砜、环丁砜、硝基苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或三氯甲烷。
8.根据权利要求2所述的聚乙二醇-聚肌氨酸双亲水嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述的聚合反应的时间为12小时~4天。
【文档编号】C08G69/40GK103804685SQ201410040658
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年1月27日 优先权日:2014年1月27日
【发明者】凌君, 陶鑫峰 申请人:浙江大学