二氢嘧啶衍生物的制备方法及其中间体与流程

技术特征：

1.一种制备如通式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的二氢嘧啶类化合物的方法，

其中，R¹为氟；

R²为氯或溴；

R³为C_1-4烷基；

Z为-O-、-S-、-S(＝O)_t-或-N(R⁴)-；

Y为-O-、-S-、-S(＝O)_t-、-(CH₂)_q-或-N(R⁵)-；

各t和q独立地为0、1或2；

各R⁴和R⁵独立地为氢或C_1-4烷基；

各R⁶独立地为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基、C_1-4烷氨基、C_1-4烷氧基、硝基、三唑基、四唑基、-(CR⁷R^7a)_m-OH、-S(＝O)_qOR^8a、-(CR⁷R^7a)_m-S(＝O)_qN(R^8a)₂、-(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸或-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)-N(R⁸R^8a)；

各R^7a和R⁷独立地为氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-(CH₂)_m-OH或-(CH₂)_m-C(＝O)O-R⁸；

各R⁸和R^8a独立地为氢、C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基-S(＝O)_q-、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、C_2-9杂环基C_1-6烷基、C_2-9杂环基-S(＝O)_q-、C_1-9杂芳基-S(＝O)_q-、C_3-6环烷基-S(＝O)_q-、C_6-10芳基-S(＝O)_q-、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-C(＝O)O-(CH₂)_m-H或-(CH₂)_m-OC(＝O)-(CH₂)_m-H；

n为0、1、2、3、4或5；

各m独立地为0、1、2、3或4；

包含如下步骤：

步骤(A)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，得到式(V-2)所示化合物，

其中，R^3b为异丙基氧基；

R^3a为氢；

其中，步骤(A)进一步包括：于-40～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V-2)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V-2)所示化合物；

步骤(B)：将式(V-2)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(VII-2)所示化合物；

步骤(C)：将式(VII-2)所示化合物进行酯交换反应，得到式(I-2)或式(Ia-2)所示化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，

R³为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基；

Z为-O-、-S-或-N(CH₃)-；

Y为-O-、-S-、-S(＝O)₂-或-(CH₂)_q-；

各R⁶独立地为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基、C_1-4烷氨基、C_1-4烷氧基、硝基、三唑基、四唑基、-(CR⁷R^7a)_m-OH、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂、-S(＝O)_qOR^8a、-(CR⁷R^7a)_m-S(＝O)_qN(R^8a)₂、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸或-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)N(R⁸R^8a)；

各R^7a和R⁷独立地为氢、甲基、乙基、三氟甲基、-(CH₂)_m-OH或-(CH₂)_m-C(＝O)O-R⁸；

各R⁸和R^8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、甲氧基、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-S(＝O)₂-、环丁基-S(＝O)₂-、环戊基-S(＝O)₂-、环己基-S(＝O)₂-、萘基-S(＝O)₂-、苯基-S(＝O)₂-、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-C(＝O)O-(CH₂)_m-H或-(CH₂)_m-OC(＝O)-(CH₂)_m-H。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中，于25～154℃下，将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中，于60～100℃下，将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)进一步包括：于25～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V-2)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V-2)所示化合物。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷却处理的时间为0～24小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷却处理的时间为1分钟～24小时。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述冷却处理的时间为1～8小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中，于第一有机溶剂中，将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，其中，所述第一有机溶剂的用量为式(II-1)所示脒类或其盐的重量的0～80倍。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述第一有机溶剂的用量为式(II-1)所示脒类或其盐的重量的1～20倍。

11.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)进一步包括：对所述固体形式的式(V-2)所示化合物进行纯化。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述纯化是通过选自下列方法中的至少一种进行的：

(1)打浆纯化；

(2)重结晶；

(3)洗涤。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述纯化是在第二有机溶剂中进行的。

14.根据权利要求12所述的方法，其中，于-20～50℃下，进行所述打浆纯化。

15.根据权利要求12所述的方法，其中，于5～40℃下，进行所述打浆纯化。

16.根据权利要求12所述的方法，其中，于-30～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程。

17.根据权利要求12所述的方法，其中，于0～40℃下，进行所述重结晶的析晶过程。

18.根据权利要求12所述的方法，其中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～20小时。

19.根据权利要求12所述的方法，其中，进行所述重结晶的析晶过程的时间为1～12小时。

20.根据权利要求12所述的方法，其中，于0～30℃下，进行所述洗涤。

21.根据权利要求13所述的方法，其中，所述第二有机溶剂的用量为式(II-1)所示脒类或其盐的重量的2～20倍。

22.根据权利要求9或13所述的方法，其中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立地为C_1-4醇类溶剂、C_1-4醇类水溶液、丙酮、乙醚、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、乙腈、环戊烷、环己烷、正己烷、C_1-4卤代烷烃类溶剂、乙酸乙酯、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、DMF、NMP或其组合。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、体积比为10:90～90:10的乙醇水溶液、丙酮、THF、NMP、三氟乙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙二醇、DMF或其组合。

24.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(B)中，在第三有机溶剂中，进行所述卤代反应，所述第三有机溶剂为C_1-4醇类溶剂、C_1-4卤代烷烃类溶剂、乙腈、异丙醚、石油醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或其组合。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮或其组合。

26.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(B)中所述的卤代反应所使用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、二溴海因、二氯海因或其组合。

27.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(C)中，在碱存在的条件下进行所述酯交换反应，其中，所述碱为锂、钠、钾或其组合与C_1-4醇类溶剂形成的碱。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述的C_1-4醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述的锂、钠或钾的用量为式(VII-2)所示化合物的摩尔量的2～6倍。

30.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)中所述的式(IV)所示化合物是通过以下步骤制备的：

将式(VIII)所示化合物和式(IX)所示化合物反应，得到式(IV)所示化合物，

31.一种化合物，其为式(V-2)或式(V1-2)所示化合物，或式(V-2)或式(V1-2)所示化合物的药学上可接受的盐，或式(V-2)或式(V1-2)所示化合物的组合，

其中，R¹为氟；R²为氯或溴；

R^3b为异丙基氧基；

R^3a为氢；Z为-O-、-S-或-N(CH₃)-。

32.一种制备如通式(I-2)或其互变异构体式(Ia-2)所示的二氢嘧啶类化合物的方法，

其中，R¹为氟；R²为氯或溴；

R³为C_1-4烷基；

Z为-O-、-S-、-S(＝O)_t-或-N(R⁴)-；

Y为-O-、-S-、-S(＝O)_t-、-(CH₂)_q-或-N(R⁵)-；

各t和q独立地为0、1或2；

各R⁴和R⁵独立地为氢或C_1-4烷基；

各R⁶独立地为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基、C_1-4烷氨基、C_1-4烷氧基、硝基、三唑基、四唑基、-(CR⁷R^7a)_m-OH、-S(＝O)_qOR^8a、-(CR⁷R^7a)_m-S(＝O)_qN(R^8a)₂、-(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸或-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)-N(R⁸R^8a)；

各R^7a和R⁷独立地为氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、-(CH₂)_m-OH或-(CH₂)_m-C(＝O)O-R⁸；

各R⁸和R^8a独立地为氢、C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基-S(＝O)_q-、C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_3-6环烷基、C_2-9杂环基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、C_2-9杂环基C_1-6烷基、C_2-9杂环基-S(＝O)_q-、C_1-9杂芳基-S(＝O)_q-、C_3-6环烷基-S(＝O)_q-、C_6-10芳基-S(＝O)_q-、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-C(＝O)O-(CH₂)_m-H或-(CH₂)_m-OC(＝O)-(CH₂)_m-H；

n为0、1、2、3、4或5；

各m独立地为0、1、2、3或4；

包含如下步骤：

步骤(1)：将式(II-1)所示脒类或其盐，式(III-2)所示的醛，和式(IV)所示化合物反应，得到式(V-2)所示化合物，

其中，R^3b为异丙基氧基；R^3a为氢；

其中，步骤(1)进一步包括：于-40～40℃的冷却温度下，将所得到的式(V-2)所示化合物进行冷却处理，得到固体形式的式(V-2)所示化合物；

步骤(2)：将式(V-2)所示化合物进行酯交换反应，得到式(X-2)所示化合物；

步骤(3)：将式(X-2)所示化合物进行卤代反应，并将所得到的卤代产物与式(VI)所示化合物或其盐反应，得到式(I-2)或式(Ia-2)所示化合物，

33.根据权利要求32所述的方法，其中，

R³为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或丁基；

Z为-O-、-S-或-N(CH₃)-；

Y为-O-、-S-、-S(＝O)₂-或-(CH₂)_q-；

各R⁶独立地为氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基、C_1-4烷氨基、C_1-4烷氧基、硝基、三唑基、四唑基、-(CR⁷R^7a)_m-OH、-S(＝O)_qOR^8a、-(CR⁷R^7a)_m-S(＝O)_qN(R^8a)₂、-(CR⁷R^7a)_t-N(R^8a)₂、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)O-R⁸、-(CR⁷R^7a)_m-OC(＝O)-R⁸或-(CR⁷R^7a)_m-C(＝O)N(R⁸R^8a)；

各R^7a和R⁷独立地为氢、甲基、乙基、三氟甲基、-(CH₂)_m-OH或-(CH₂)_m-C(＝O)O-R⁸；

各R⁸和R^8a独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基甲基、甲氧基、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、二唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、吡喃基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-S(＝O)₂-、环丁基-S(＝O)₂-、环戊基-S(＝O)₂-、环己基-S(＝O)₂-、萘基-S(＝O)₂-、苯基-S(＝O)₂-、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-C(＝O)O-(CH₂)_m-H或-(CH₂)_m-OC(＝O)-(CH₂)_m-H。

34.根据权利要求32所述的方法，其中，步骤(2)中，在碱性条件下进行所述酯交换反应，其中，所述碱为锂、钠、钾或其组合与C_1-4醇类溶剂形成的碱。

35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述的C_1-4醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

36.根据权利要求34所述的方法，其中，所述的锂、钠或钾的用量为式(V-2)所示化合物的摩尔量的2～8倍。

37.根据权利要求32所述的方法，其中，步骤(3)中，在第四有机溶剂中进行所述卤代反应，所述第四有机溶剂为C_1-4醇类溶剂、C_1-4卤代烷烃类溶剂、乙酸乙酯、乙腈、异丙醚、石油醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮或其组合。

38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、异丙醚、石油醚、四氢呋喃、丙酮或其组合。

39.根据权利要求32所述的方法，其中，步骤(3)中所述的卤代反应所使用的卤代试剂为NBS、NCS、NIS、二溴海因、二氯海因或其组合。