螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途的制作方法

技术特征：

1.一种由式I表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Rb选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基；

R1为H或C1-C6烷基；

R2为H或C1-C6烷基；

R3选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、–C(O)OR31和–C(O)R32；

R31选自由以下组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下各项的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基和-OC(O)CH3；以及-CH2-吡啶基；

R32选自由以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基以及-OC(O)CH3；以及吡啶基；

R4为H或C1-C6烷基；

R5为X或–C1-C6亚烷基-X，其中X选自由以下组成的组：

(i)包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组；以及

(ii)包含3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组；其中R5任选地被取代；以及

R6选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基、-O-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R2为H。

4.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。

5.如权利要求1所述的化合物，其中R3为–C(O)OR31和–C(O)R32。

6.如权利要求5所述的化合物，其中R3具有式–C(O)OR31。

7.如权利要求6所述的化合物，其中R31为C1-C6烷基。

8.如权利要求7所述的化合物，其中R31为叔丁基。

9.如权利要求5所述的化合物，其中R3具有式–C(O)R32。

10.如权利要求9所述的化合物，其中R32为C1-C6烷基。

11.如权利要求10所述的化合物，其中R32为–CH3或异丙基。

12.如权利要求1所述的化合物，其中R5为X。

13.如权利要求10所述的化合物，其中X为包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组。

14.如权利要求13所述的化合物，其中X选自由以下组成的组：1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑、吡啶基和嘧啶基。

15.如权利要求12所述的化合物，其中R5被–CH(R4)(R6)取代。

16.如权利要求15所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。

17.如权利要求15所述的化合物，其中R4为甲基。

18.如权利要求15所述的化合物，其中R6选自由以下组成的组：羟基、-O-C(O)-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R6为羟基。

20.如权利要求1所述的化合物，其中R5为-C1-C6亚烷基-X。

21.如权利要求1所述的化合物，其中R5为-C1-C2亚烷基-X。

22.如权利要求20所述的化合物，其中R5被–CH(R4)(R6)取代。

23.如权利要求22所述的化合物，其中R5在所述亚烷基部分上被–CH(R4)(R6)取代。

24.如权利要求23所述的化合物，其中R5具有式–CH(CHR4R6)-X。

25.如权利要求22所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。

26.如权利要求22所述的化合物，其中R4为甲基。

27.如权利要求22所述的化合物，其中R6选自由以下组成的组：羟基、-O-C(O)-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

28.如权利要求27所述的化合物，其中R6为羟基。

29.如权利要求20所述的化合物，其中X为包含5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的1个、2个或3个独立地选自由N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S组成的组。

30.如权利要求20所述的化合物，其中X选自由以下组成的组：1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑、吡啶基和嘧啶基。

31.如权利要求1所述的化合物，其中Rb为H。

32.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

33.一种药物组合物，其包含如权利要求1-32中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

34.如权利要求33所述的药物组合物，其适用于口服施用。

35.如权利要求33所述的药物组合物，其适用于静脉内施用。

36.一种如权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中治疗抑郁症、阿尔兹海默病、注意力缺陷障碍、精神分裂症或焦虑症。

37.一种由式I表示的化合物：

及其药学上可接受的盐，其中

Rb选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基；

R1为H或C1-C6烷基；

R2为H或C1-C6烷基；

R3选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、–C(O)OR31和–C(O)R32；

R31选自由以下组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下各项的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基和-OC(O)CH3；以及-CH2-吡啶基；

R32选自由以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基以及-OC(O)CH3；以及吡啶基；

R4为H或C1-C6烷基；

R5为X或–C1-C6亚烷基-X，其中X选自由以下组成的组：具有选自O、S和N的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂芳基环以及具有选自O、S和N的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂环基环，并且其中R5任选地被取代；以及

R6选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基、-O-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

38.如权利要求37所述的化合物，其中R1为H。

39.如权利要求37所述的化合物，其中R2为H。

40.如权利要求37所述的化合物，其中R3为H。

41.如权利要求37所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。

42.如权利要求37所述的化合物，其中R4为甲基。

43.如权利要求37所述的化合物，其中Rb为H。

44.如权利要求37所述的化合物，其中R5为X并且其中X为选自由以下组成的组的5-元至6-元杂芳基环：吖丁啶、吡咯烷、吡唑烷、吡啶、嘧啶、异噁唑烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷以及异噻唑烷。

45.如权利要求37所述的化合物，其中R5为

46.如权利要求37所述的化合物，其中R5为X并且其中X任选地被取代。

47.如权利要求37所述的化合物，其中R6为羟基。

48.如权利要求37所述的化合物，其中所述化合物为

49.一种由式II表示的化合物：

及其药学上可接受的盐，其中

R3选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、–C(O)OR31和–C(O)R32；

R31选自由以下组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下各项的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基和-OC(O)CH3；以及-CH2-吡啶基；

R32选自由以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基以及-OC(O)CH3；以及吡啶基；以及

R7为具有选自O、S和N的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂芳基环，其任选地在游离碳上被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基和苯基。

50.一种由式III表示的化合物：

及其药学上可接受的盐，其中

Rb选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基和C1-C6烷基；

R1为H或C1-C6烷基；

R2为H或C1-C6烷基；

R3选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、–C(O)OR31和–C(O)R32；

R31选自由以下组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-C3-C10环烷基，其中所述C3-C10环烷基任选地被1-3个独立地选择的C1-C3烷基取代；-CH2-苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下各项的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基和-OC(O)CH3；以及-CH2-吡啶基；

R32选自由以下组成的组：H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自以下的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、硝基、卤代、SO2Me、氰基以及-OC(O)CH3；以及吡啶基；

R4为H或C1-C6烷基；

X选自由以下组成的组：具有选自O、S和N的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂芳基环以及具有选自O、S和N的1个、2个或3个杂原子的4-元至6-元杂环基环，其中存在于X的游离碳上；以及

R6选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、氰基、-O-C(O)-C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。

51.如权利要求50所述的化合物，其中R1为H。

52.如权利要求50所述的化合物，其中R2为H。

53.如权利要求50所述的化合物，其中R3为H。

54.如权利要求50所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。

55.如权利要求50所述的化合物，其中R4为甲基。

56.如权利要求50所述的化合物，其中Rb为H。

57.如权利要求50所述的化合物，其中X为

58.如权利要求50所述的化合物，其中R6为羟基。

59.如权利要求50所述的化合物，其中所述化合物为

60.一种药物组合物，其包含如权利要求37-59中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

61.如权利要求60所述的药物组合物，其适用于口服施用。

62.如权利要求60所述的药物组合物，其适用于静脉内施用。

63.一种如权利要求37-59中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的患者中治疗抑郁症、阿尔兹海默病、注意力缺陷障碍、精神分裂症或焦虑症。