治疗活性的作为17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的17-氮取代雌三烯噻唑衍生物技术领域本发明涉及新型雌酮C-17酮亚胺C-15噻唑衍生物、其药学上可接受的盐及其治疗用途。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药用组合物以及其制备方法。
背景技术：
17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)，也称作17-酮类固醇还原酶(17-KSR)，是NAD(H)-和/或NAPD(H)-依赖性醇氧化还原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成的最后和关键一步。更具体而言，17β-HSD催化17-羟基类固醇脱氢(氧化)形成相应的17-酮类固醇或催化无活性17-酮类固醇氢化(还原)形成相应的活性17-羟基类固醇。因为雌激素和雄激素均在处于17β-羟基形式时对其受体具有最高亲和力，因而17β-HSD/KSR调节性激素的生物活性。目前，已经记载有17β-HSD的15个人类成员(1～15型)。不同种类的17β-HSD/KSR在其底物和辅因子特异性上有所区别。17KSR活性将低活性前体转化为更强力形式，同时17β-HSD活性降低雌激素和雄激素的效力，从而可以保护组织免受过度的激素作用。各种17β-HSD均具有选择性底物亲和性和有区别的(尽管在一些情况下重叠的)组织分布。1型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD1)在卵巢中的发育卵泡的卵巢颗粒细胞和人胎盘(均为雌激素生物合成组织)中表达最丰富。另外，17β-HSD1在雌激素靶组织(包括乳房、子宫内膜和骨骼)中表达。人17β-HSD对雌激素底物有特异性，在体内催化雌酮还原成雌二醇。另一方面，2型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD2)分别将雌二醇、睾酮和5a-二氢睾酮转化为其活性较低形式雌酮、雄甾烯二酮和5a-雄甾烷二酮。由于其在大量的各种雌激素和雄激素靶组织(如子宫、胎盘、肝脏和胃肠道以及尿道)中广泛且丰富的表达，已揭示2型酶保护组织免受过度的类固醇作用。雌二醇(E2)在其雌激素效果方面是雌酮(E1)效力的约10倍且是雌三醇(E3)效力的约80倍。与某些其他雌激素相反，雌二醇对雌激素受体ERα和ERβ均结合较好，从而调节各种基因的表达。尽管17β-HSD1和17β-HSD2均存在于健康的绝经前人类中，但在多个研究中显示在患有激素依赖性乳腺癌的绝经前患者的肿瘤中17β-HSD1与17-HSD2之比增大。17HSD1基因扩增和17HSD2等位基因的杂合性的丧失是与乳腺肿瘤中还原性雌激素合成途径的提高有关的可能的机理。增大的1型酶与2型酶之比产生提高的雌二醇水平，其然后通过雌激素受体(ER)促进癌组织的增殖。于是高水平的雌激素支持某些癌症，如乳腺癌和子宫内膜的癌症(即子宫内膜癌和子宫癌)。类似地，已揭示17β-HSD2在子宫内膜异位中下调，而与正常子宫内膜相比，芳香化酶和17β-HSD1均表达或上调。这再次导致存在高浓度雌二醇(E2)，其驱动组织的增殖。类似的机理已经在子宫肌瘤(子宫囊肿)和子宫内膜增生中得到阐明。在受影响的组织中内源性雌二醇浓度的降低将导致所述组织中17β-雌二醇细胞增殖减少或削弱，于是可以用于预防和治疗恶性和良性的雌二醇依赖性病症。由于所提出的17β-雌二醇在大量的恶性和良性病症中的参与，对于17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂存在巨大需求，其可以用于削弱由雌酮内源性生成雌二醇，可以在预防或治疗这类病症或疾病方面具有治疗价值。在PoirierD.(2003)CurrMedChem10:453-77和PoirierD.(2010)ExpertOpin.Ther.Patents20(9):1123-1145中已经找到并评价了17β-HSD1酶的一些小分子抑制剂。而且，在WO2001/42181、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295中已经披露了17β-HSD的小分子抑制剂。WO2004/085457披露了能够抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的甾族化合物。WO2006/003012披露了适用于治疗可以通过抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶而影响的雌激素依赖性疾病的2-取代D-同型雌三烯(homo-estriene)衍生物。类似地，WO2006/003013提出了可用于预防和治疗受1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制所影响的雌激素依赖性疾病的2-取代雌三烯酮。在WO2004/085345中提出了作为局部活性雌激素的15-取代雌二醇类似物。WO2006/027347披露了具有选择性雌激素活性的15b-取代雌二醇衍生物用于治疗或预防雌激素受体相关疾病和生理状况。另外，WO2005/047303披露了能够抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶的3,15-取代的雌酮衍生物。国际申请WO2008/034796涉及适用于治疗和预防需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(如17β-HSD1型、2型或3型酶)的类固醇激素依赖性疾病或病症的雌甾三烯三唑。在WO99/46279中已经公开了17β-HSD3型酶的抑制剂。
技术实现要素：
本发明的目的是提供可用于治疗与增加的雌二醇水平有关和/或通过抑制17β-HSD1酶可治疗的病症和疾病的化合物。本发明的另一目的是提供对17β-HSD2酶显示很少或无抑制效果的化合物。与已知17β-HSD1抑制剂有关的问题之一是化合物的性质，特别是代谢稳定性。因此本发明的另一目的是提供具有改善的代谢稳定性的化合物。本发明提供了式(I)的新化合物或者其药学上可接受的盐其中，(i-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”组成的组；R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、NR’2、N3,和OR3’组成的组，其中，R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；其中，R’是H或C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者R’是是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；R”是C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基；R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-环烷基或可选地取代的苯基；并且n是1或2；或者(i-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环或芳香族5元杂环，该不饱和5元杂环或芳香族5元杂环包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子、可选地取代有甲基或氧基；并且R4或R2分别是H和卤素；(ii-a)R5和R6各自是H，或R5和R6一起形成＝CH-OH；并且R7选自由脲基、R’O-C1-3-亚烷基、R’S-C1-3-亚烷基、R’2N-C1-3-亚烷基和OR7’组成的组，其中，R7’选自由H、C1-6-烷基、C3-6-烯基,和羧基-C1-3-亚烷基组成的组；或者(ii-b)R5和R6和＝NR7与它们连接的碳一起形成结构，其选自其中，X是O或NH。本发明的化合物可用于治疗，特别是治疗或预防动物、特别是哺乳动物和人类的需要降低内源性雌二醇浓度或抑制17β-HSD酶的类固醇激素依赖性疾病或病症。尤其是，式(I)的化合物代表了17β-HSD1酶的抑制剂，拥有用于治疗和/或预防恶性类固醇相关疾病或病症(如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生)、而且用于治疗和/或预防良性类固醇依赖性疾病或病症(如子宫内膜异位、子宫囊肿、子宫肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征或下泌尿道综合征)的药理性质。可以用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防的其他雌激素依赖性疾病包括多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。本发明的化合物通常在0.1nM～1μM的IC50范围内对17-β-HSD1酶具有抑制活性。抑制活性可以如实验例的上下文中所述进行测量。本发明还涉及包含有效量的一种或多种式(I)的化合物的药用组合物。另外，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及用于治疗雌二醇依赖性恶性或良性疾病和病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。最后，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法。具体实施方式本发明的化合物含有具有限定的立体化学(雌激素的天然构型)的甾体核结构。本发明的化合物在β构型的C15处带有甲基噻唑基侧链，其与A和/或D环的特定取代方式一起提供本发明的化合物的创新性。另外，原生雌酮核的C-17羰基核被掩蔽为C-17酮亚胺以进一步强化本发明的化合物的代谢和/或抑制性质。此处和下文单独或者作为其他基团的一部分使用的术语“卤素”指的是VIIa族元素，包括F、Cl、Br和I基团。此处和下文原样使用或者作为卤烷基、全卤烷基或烷氧基的一部分使用的术语“烷基”是具有所述数量的碳原子的脂肪族的直链、支化或环状(特别是直链或支化)的烃基，例如在烷基部分具有1～6个碳原子的C1-6-烷基，于是，例如，C1-4-烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，C1-6-烷基还包括支化和直链的戊基和己基。此处和下文使用的术语“卤烷基”指的是其中一个或多个氢原子被卤素(具体而言，I、Br、F或Cl)替代的任何上述烷基。卤烷基的实例包括且不限于氯甲基、氟甲基和-CH2CF3。术语“全卤烷基”被理解为指的是其中所有氢原子被卤素原子替代的烷基。优选实例包括三氟甲基(-CF3)和三氯甲基(-CCl3)。此处和下文使用的术语“C3-6-环烷基”指的是具有3～6个碳原子的环烷基，因而包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。此处和下文使用的术语"亚烷基(alkylenyl)"是衍生自具有适宜的1～6个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。此处和下文使用的术语“烯基”是在任何两个碳原子之间具有至少一个烯属双键并具有所述数量碳原子的不饱和的直链或支化烃基，例如C2-6-烯基在烯基部分具有2～6个碳原子，如乙烯基、丙烯基、丁烯基和己烯基。优选烯基的实例包括但不限于具有端双键的直链烯基，如乙烯基和烯丙基。此处使用的术语“C2-6-炔基”是在任何两个碳原子之间具有至少一个烯属三键的不饱和的直链或支化烃基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。优选炔基的实例包括但不限于具有末端三键的直链炔基。此处和下文使用的术语“C1-6-烷氧基”指的是–O-(C1-6-烷基)基团，其中“C1-6-烷基”具有上文定义的含义。优选烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基。术语“5～6元脂肪族或芳香族杂环”指的是单环，该单环可以为脂肪族或芳香族且包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子，而其余环原子为碳原子。代表性基团包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，特别是吗啉基。术语“不饱和5元杂环或芳香族5元杂环”指的是单环，该单环可以是芳香族或不饱和的，且包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子，而其余环原子为碳原子。该环可以可选地在任何合适的环原子(包括N)处一次或多次(特别是一次)被甲基取代，或在任何合适的环碳原子处被氧取代。优选基团包括但不限于噁唑酮和/或1,3-噁唑(可选地取代有甲基)。此处和下文在苯基的上下文中使用的术语“可选地取代”指的是未取代或独立地取代有一个或多个(特别是1、2或3个)在任何可用的原子处连接的取代基以生成稳定化合物的苯基，例如苯基可以一次取代有连接到苯环的邻、对和间位的所述取代基。通常“取代的”指的是如本文所定义的取代基，除非另有说明，所述取代基中所含有的与氢原子键合的一个或多个键被与非氢原子键合的键所替代。取代基各自独立地选自由卤素、C1-4-烷基(特别是甲基)、OH、C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)、CN、NO2和乙酰氧基组成的组。优选的是，所述苯基可选地取代有乙酰氧基。“可选的"或"可选地"指的是后述事件或情况可能不一定发生，并且描述包括所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。“包含”或“包括”指的是后述集合可能但并非必须包括其他元素。表述"药学上可接受的"表示可用于制备通常安全、无毒性并且不是生物或其他方面不希望的药用组合物，包括用于兽医用途以及人类药学用途。表述“酸加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性有机酸和无机酸加成盐。形成适当的盐的示例性无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。形成适当的盐的示例性有机酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、甲磺酸和水杨酸等。此处使用的术语“酸加成盐”还包括化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如，水合物和醇合物等。这些盐还包括可用于手性拆分外消旋体的盐。术语“碱加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性碱加成盐。适合的碱盐包括但不限于源自无机碱的那些，如铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐，特别是钠和铵盐。有机碱加成盐的其他实例包括三烷基胺(如三乙基胺和三甲基胺)的盐和胆碱盐。本发明涉及具有式(I)的雌酮C-17酮亚胺C-15噻唑化合物或者其药学上可接受的盐其中，(i-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”组成的组；R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、NR’2、N3,和OR3’组成的组,其中，R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；其中，R’为H或C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；R”为C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基；R”’为C1-18-烷基、C2-18-烯基,-(CH2)n-C3-6-环烷基或可选地取代的苯基；n为1或2；或者(i-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环或芳香族5元杂环，该不饱和5元杂环或芳香族5元杂环包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子、可选地取代有甲基或氧基；并且R4或R2分别为H和卤素；(ii-a)R5和R6各自为H，或R5和R6一起形成＝CH-OH；并且R7选自由脲基或OR7’组成的组，其中，R7’选自由H、C1-6-烷基、C3-6-烯基、R’O-C1-3-亚烷基、R’S-C1-3-亚烷基、R’2N-C1-3-亚烷基和羧基-C1-3-亚烷基组成的组；或者(ii-b)R5和R6和＝NR7与它们连接的碳一起形成结构，其选自其中，X为O或NH。在本发明的一个方面中，R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)n(R’)2、C(＝N-OH)R”,和C(＝N-OMe)R”组成的组，其中，R”定义如上，特别是为C1-4-烷基。在本发明的另一方面中，R2选自由H、卤素、支化C3-6-烷基(尤其是叔丁基)、C1-3-卤烷基(尤其是–CH2CF3)、C1-3-全卤烷基(尤其是CF3)、CN、NO2、N3、N(R’)2(尤其是NH2)、(CH2)N(R’)2、C(＝N-OH)Me和C(＝N-OMe)Me组成的组；特别是两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，尤其是吗啉基。在本发明的另一方面中，R4选自由H、卤素、CN、NO2和NH2组成的组。在本发明的另一方面中，R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-全卤烷基、N(R’)2、N3和OR’(尤其是OH或烷氧基)组成的组。在本发明的另一方面中，R3选自H、OH和烷氧基(尤其是甲氧基)，特别是R3为OH或甲氧基，更尤其为OH。在本发明的一个具体实施方式中，R7选自由R’O-C1-3-亚烷基、R’S-C1-3-亚烷基和R’2N-C1-3-亚烷基组成的组。在本发明的一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R7为OR7’，该化合物具有式(Ia)其中，R2、R3、R4、R5和R6定义如上。在此实施方式的一个方面中，R7’选自由H、甲基、乙基、烯丙基和羧基亚甲基组成的组；特别是R7’为H或甲基。在此实施方式的另一方面中，R5和R6均为H。在此实施方式的另一方面中，(i-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、支化C3-6-烷基、C1-3-卤烷基(尤其是–CH2CF3)、C1-3-全卤烷基(尤其是CF3)、CN、NO2、N3、N(R’)2(尤其是NH2)、(CH2)nN(R’)2组成的组，特别是R2和R4各自独立地选自由H、卤素、支化C3-6-烷基、CN、NO2、NH2、(CH2)nN(R’)2组成的组。在此实施方式的另一方面中，R3为H或OR’，优选OR’。在此实施方式的一个另选方面中，(i-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成可选地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑环，R4或R2分别选自由H、F、Cl、Br和I组成的组。在此实施方式的另一方面中，R5和R6各自为H，或一起形成基团＝CH-OH。在本发明的另一实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，该化合物具有式(Ib)其中，X为NH或O，R2、R3和R4定义如上。该实施方式的一个子集涉及式(Ic)或(Id)的化合物其中，R2、R3和R4定义如上。在此实施方式的一个方面中，(i-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、支化C3-6-烷基、CN、NO2、NH2、(CH2)nN(R’)2组成的组。在此实施方式的另一方面中，R3为OR’，其中，R’和n定义如上，特别是H或甲基，最尤其是H。在此实施方式的一个另选方面中，(i-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成可选地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑环，R4或R2分别选自由H、F、Cl、Br和I组成的组。在本发明的一个另选实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和的5元杂环；该化合物特别是具有式(Ie)或(If)其中，R2和R4定义如上，优选地选自由H、F、Cl、Br和I组成的组，R为H或甲基。R5～R7定义如上。在本发明的另一方面，本发明涉及选自由以下物质组成的组中的式(I)的化合物：化合物503-((6aS,10S)-2-甲氧基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氢-7,8-二氮杂-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物513-((6aS,10S)-2-羟基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氢-7,8-二氮杂-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物523-((6aS,10S)-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氢-7,8-二氮杂-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物533-((6aS,10S)-3-叔丁基-2-羟基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氢-7,8-二氮杂-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物543-((6aS,10S)-1,3-二溴-2-羟基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氢-7,8-二氮杂-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物553-((6aS,10S)-2-羟基-6a-甲基-2-硝基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氢-7,8-二氮杂-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物563-((6aS,10S)-2-羟基-6a-甲基-4-硝基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氢-7,8-二氮杂-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物573-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物583-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物593-{(13S,15R)-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物603-{(13S,15R)-3-羟基-2-硝基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物613-{(13S,15R)-3-羟基-4-硝基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物623-{(13S,15R)-2-溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物633-{(13S,15R)-4-溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物643-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物653-{(13S,15R)-2-氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物663-{(13S,15R)-4-氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物673-{(13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物683-{(13S,15R)-2-氟-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物693-{(13S,15S)-3-羟基-17-[(Z)-羟基亚氨基]-16-[1-羟基-亚甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物703-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(Z)-羟基亚氨基]-16-[1-羟基-亚甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物713-{(13S,15S)-4-溴-3-羟基-17-[(Z)-羟基亚氨基]-16-[1-羟基-亚甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物723-{(13S,15R)-17-[(E)-羟基亚氨基]-2-{1-[(E)-羟基亚氨基]-乙基}]-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物733-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物743-{(13S,15R)-3-甲氧基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物753-{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物763-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物773-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-2-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物783-{(13S,15R)-2-氨基-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物793-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物803-{(13S,15R)-4-氨基-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物813-{(13S,15R)-3-羟基-2-碘-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物823-{(13S,15R)-3-羟基-4-碘-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物833-{(13S,15R)-3-羟基-2,4-二碘-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物843-{(13S,15R)-2-碘-3-甲氧基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物853-{(13S,15R)-2-溴-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物863-{(13S,15R)-4-溴-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物873-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物883-{(13S,15R)-2-氯-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物893-{(13S,15R)-4-氯-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物903-{(13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物913-{(13S,15R)-2-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物923-{(13S,15R)-4-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物933-{(13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物943-{(13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物953-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-2-氰基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物963-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-4-氰基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物973-{(13S,15R)-3-甲氧基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-2-{1-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙基}-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物983-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-2-吗啉-4-基甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物993-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-2-吗啉-4-基甲基-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物100乙酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物101二甲基氨基乙酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物102氨基磺酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物103二甲基氨基磺酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物104甲磺酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物1053-{(13S,15R)-17-[(E)-乙氧基亚氨基]-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1063-{(13S,15R)-2-叔丁基-17-[(E)-乙氧基亚氨基]-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1073-{(13S,15R)-17-[(E)-烯丙氧基亚氨基]-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1083-{(13S,15R)-17-[(E)-烯丙氧基亚氨基]-3-羟基-13-甲基-2-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物109[(13S,15R)-3-羟基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-环戊二烯并[a]菲-(17E)-亚基氨基氧基]-乙酸；化合物110[(13S,15R)-2-叔丁基-3-羟基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-环戊二烯并[a]菲-(17E)-亚基氨基氧基]-乙酸；化合物111[(13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-硝基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-环戊二烯并[a]菲-(17E)-亚基氨基氧基]-乙酸；化合物1123-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-N-脲基-亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1133-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(E)-N-脲基-亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1143-{(7aS,10R)-8-[(E)-羟基亚氨基]-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-3-氧杂-1-氮杂-二环戊二烯并[a,i]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1153-{(7aS,10R)-8-[(E)-甲氧基亚氨基]-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-3-氧杂-1-氮杂-二环戊二烯并[a,i]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1163-{(3R,12aS)-1-[(E)-甲氧基亚氨基]-1a-甲基-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-7-氧杂-9-氮杂-二环戊二烯并[a,h]菲-3-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1173-{(3R,12aS)-6-氯-1-[(E)-甲氧基亚氨基]-12a-甲基-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-7-氧杂-9-氮杂-二环戊二烯并[a,h]菲-3-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1183-{(3R,12aS)-1-[(E)-甲氧基亚氨基]-8,12a-二甲基-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-7-氧杂-9-氮杂-二环戊二烯并[a,h]菲-3-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1193-((6aS,10S)-1,3-二溴-2-羟基-6a-甲基-4-硝基-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-八氢-5H-8-氧杂-7-氮杂-戊搭烯[2,1-a]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；和化合物120甲磺酸(6aS,10S)-6a-甲基-10-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-八氢-5H-8-氧杂-7-氮杂-戊搭烯[2,1-a]菲-2-基酯；或者其药学上可接受的盐。在本发明的另一方面中，本发明涉及选自由以下物质组成的组中的式(I)的化合物：化合物583-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物593-{(13S,15R)-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物633-{(13S,15R)-4-溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物643-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物653-{(13S,15R)-2-氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物663-{(13S,15R)-4-氯-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物683-{(13S,15R)-2-氟-3-羟基-17-[(E)-羟基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物703-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羟基-17-[(Z)-羟基亚氨基]-16-[1-羟基-亚甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物733-{(13S,15R)-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物763-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物913-{(13S,15R)-2-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丙酰胺；和化合物923-{(13S,15R)-4-氟-3-羟基-17-[(E)-甲氧基亚氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丙酰胺；或者其药学上可接受的盐。本发明的实施例式(I)的化合物的代表性实例如表1所示。表1本发明的化合物也可以以其酸或碱加成盐、水合物或溶剂化物形式使用。本发明还涉及制备本发明的化合物的方法，其包括以下步骤：A)在碱、优选吡啶的存在下，使式(II)的化合物与式(IIIa)的化合物或其盐酸盐反应从而获得式(I)的化合物：其中，R2～R6如权利要求1～10中任一项所定义，NH2-OR7’(IIIa)其中，R7’为H、C1-6-烷基、C3-6-烯基或羧基-C3-6-亚烷基，其中，R7是如上定义的OR7’；或者B)使式(II)的化合物与式(IIIe)的化合物反应从而获得式(I)的化合物，其中，R2～R6如权利要求1～10中任一项所定义，NH2-NHR7’(IIIe)其中，R7’为脲基，该式(I)的化合物具有式(Ie)其中，R2～R6定义如上，R7’为脲基；或者C)在氢化钠的存在下使式(II)的化合物与甲酸乙酯反应从而获得式(III)的化合物然后使得到的式(III)的化合物与水合肼或伊顿试剂反应从而获得式(Ib)的化合物其中，X分别为NH或O，R2、R3和R4定义如上；以及可选地将得到的式(I)的化合物转化为相应的药学上可接受的盐。优选的是，式(IIIa)的化合物选自由羟基胺、C1-6-烷氧基胺、O-C2-6-烯基羟基胺、O-羧基-C1-3-烷基羟基胺和氨基脲或其氢卤酸盐(优选盐酸盐)组成的组，从而获得其中R7分别为C1-6-烷氧基、O-C2-6-烯基羟基、O-羧基-C1-3-亚烷基羟基或氨基脲基的式(I)的化合物。一般制备方法本发明的化合物可以由本领域已知的方法制备。以下实例阐述式(I)的化合物的制备。合成原料和前体的制备化合物VII可以如Messinger等，MolCellEndocrinol.2009(301)216-224中所披露的合成。从雌酮出发的化合物VII的详细合成记载于SolvayPharmaceuticals的PCT申请WO2005/047303和WO2006/125800中。苄基-C15-C16-脱氢雌酮II按前述方法由雌酮分五步制备。在-78℃在碘化亚铜和氯化锂的存在下将化合物II用烯丙基格氏试剂处理。在室温通过硼烷四氢呋喃复合物进行硼氢化得到化合物III，然后在碱性条件下进行过氧化氢氧化，以超过90％产率生成二醇IV。在丙酮-水中进行Jones氧化得到酸V，通过使用Pd/C作为催化剂将其经氢化脱苄基得到化合物VI。最后一步为酰胺形成，得到β-噻唑VII。由雌酮合成关键前体(即酚式噻唑VII)如下所示。一般信息商品级试剂和溶剂在不经进一步纯化的情况下使用。在Merck板、预涂铝片上进行薄层色谱(TLC)。通过以下技术完成板的可视化：1)紫外照射(254nm)，2)将板浸入茴香醛或香草醛溶液然后加热。使用所述溶剂用BrukerDPX(200MHz)谱仪测量1H-NMR谱。本发明的化合物可以由相应的C-17羰基衍生物制备。C-17羰基化合物的制备化合物13-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)丙酸将化合物VI(2.0g，100mol-％)溶于丙酮(40ml)。加入碳酸钾(200mol-％)和甲基碘(MeI)(500mol-％)，在室温(rt)搅拌过夜。加入补充量的MeI(200mol-％)和K2CO3(100mol-％)，回流10小时。将溶剂蒸发。将析出物溶于甲醇(50ml)，加入2MNaOH溶液直至pH为>12。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用HCl酸化。将产物用二氯甲烷(DCM)萃取(3×30ml)，用水洗涤多次，最后用盐水洗涤。产物1的量为1.95g；产率为94％。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.45-2.48(m,19H),2.93(m,2H),3.79(s,3H),6.70(m,2H),7.20(d,1H)。化合物23-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将化合物1(2.0g，100mol-％)溶于干燥DCM(80ml)。加入2-氨基-5-甲基噻唑(200mol-％)、N-甲基吗啉(NMM)(300mol-％)和1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)(170mol-％)。将反应混合物搅拌5分钟，冷却至0-5℃，加入1-乙基-3-(3’二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(220mol-％)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释，用1NHCl溶液和5％KOH溶液洗涤。最后将有机相用水和盐水洗涤。得到1.85产物；产率为73％。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.37-2.60(m,22H),2.90(m,2H),3.79(s,3H),6.70(m,2H),7.05(s,1H),7.19(d,1H),12.11(s,1H)。化合物33-((13S,15R)-2-(叔丁基)-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺向搅拌中的化合物VII(2.0g，100mol-％)的干燥二氯甲烷悬浮液中，在室温用注射器加入叔丁醇(1.5ml)和三氟化硼乙醚合物(3.2ml)，通过TLC跟踪反应。将混合物在室温搅拌过夜，加入补充量的三氟化硼乙醚合物(1ml)和叔丁醇(500μl)。将所得橙色溶液搅拌3小时，然后小心加入水(40ml)和DCM(40ml)。分离层，并将水层用DCM萃取(3×30ml)。将合并的有机层用水(3×30ml)、饱和NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(3×30ml)洗涤。蒸发掉溶剂，将析出物用庚烷洗涤，得到1.8g的产物3(产率80％)。1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.2-1.45(m,12H),1.5-2.4(m,16H),2.6-2.95(m,2H),6.47(s,1H),7.01(s,1H),7.11(s,1H),8.97(s,1H),11.92(s,1H,-NH)。MSm/z(TOFES+):517(M+Na)化合物43-((13S,15R)-2-乙酰基-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将乙酰氯(34mg,195mol-％)滴加到冷却(0℃)的AlCl3(59mg，200mol-％)在DCM(1ml)中的悬浮液。向其滴加化合物2(100mg，100mol-％)在DCM(1ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，在室温继续搅拌过夜。向反应加入补充的AlCl3(63mg，210mol-％)和乙酰氯(32mg，190mol-％)在DCM(1ml)中的悬浮液。向反应混合物加入冰冷水(5ml)和DCM(10ml)，将其搅拌10分钟。分离层，将水层用DCM萃取(2×10ml)。将合并的有机层用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发掉溶剂。将粗产物用柱色谱纯化。产物4的产率为75mg(69％)。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.36-2.68(m,22H),2.90-3.03(m,2H),3.89(s,3H),6.69(s,1H),7.05(s,1H),7.69(s,1H),11.76(br,1H)。MSm/z(TOFES+):495(M+1)。化合物VII的硝化在氮气气氛下向反应容器装入化合物VII(1.32g，3mmol)和乙醇(45ml)。加入四氢呋喃(THF)(30ml)和硝酸铁(600mg，1.5mmol)。在60℃搅拌反应混合物4h后，蒸发掉溶剂。粗反应混合物的HPLC显示45％的2-硝基-异构体5和35％的4-硝基异构体6。快速色谱纯化得到358mg的5和284mg的6。另外，产物混合物含有约5％的2,4-二硝基衍生物7。化合物53-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-2.75(m,19H),2.9-3.05(m,2H),6.89(s,1H),7.05(s,1H),7.98(s,1H)。MSm/z(TOFES+):506(M+Na)化合物63-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.3-3.4(m,21H),6.96(d,1H),7.05(s,1H),7.45(d,1H)。MSm/z(TOFES+):506(M+Na)化合物73-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2,4-二硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.35-3.10(m,21H),7.03(s,1H),8.14(s,1H)。MSm/z(TOFES+):529(M+H)2-和4-硝基化合物还原为相应的氨基衍生物化合物83-((13S,15R)-2-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺化合物5的氢化在室温、大气压力下在乙醇/THF1:1中使用10％Pd/C作为催化剂进行。滤掉催化剂，蒸发掉溶剂，进行快速色谱纯化。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.30-2.65(m,19H),2.80-2.95(m,2H),6.50(s,1H),6.69(s,1H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):454(M+H)化合物93-((13S,15R)-4-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物6作为原料按照化合物8所用的方法制备。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.03(s,3H),1.35-2.65(m,19H),2.75-3.00(m,2H),6.63(s,2H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):476(M+Na)。环氨基和氨基甲基衍生物酚的曼尼希反应(氨基甲基化)的一般方法:将乙醇-THF(v/v3:2)中的苯酚(0.1mmol至0.2mmol规模)与过量胺和福尔马林一起加热，直至TLC显示形成新反应产物。通过制备性TLC纯化新化合物。化合物103-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用吗啉作为胺通过上述氨基甲基化方法由化合物VII进行制备。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.60-3.85(m,6H),6.59(s,1H),6.88(s,1H),7.04(s,1H),11.87(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):538(M+H)。化合物113-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用吗啉作为胺通过上述氨基甲基化方法由化合物6进行制备。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.65-3.85(m,6H),7.02(s,1H),7.04(s,1H),11.58(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):583(M+H)。杂环2,3-和3,4-修饰化合物123-((7aS,10R)-7a-甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在氮气气氛下将110mg的化合物9添加到1.5ml原甲酸甲酯和1.5mlTHF的混合物中。添加催化量的对甲苯磺酸，在室温搅拌混合物，直至TLC显示原料已消失。蒸发混合物，并用快速色谱纯化，得到76mg(68％)的苯并噁唑12。1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.40-2.80(m,19H),3.05-3.50(m,2H),7.06(s,1H),7.37(s,2H),8.06(s,1H),12.43(s,1H)。MSm/z(TOFES+):486(M+Na)化合物133-((3R,12aS)-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物8作为原料通过与化合物12相同的方法制得。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-2.75(m,18H),2,95-3.15(m,3H),7.05(s,1H),7.32(s,1H),7.70(s,1H),8.01(s,1H),12.31(s,1H)。MSm/z(TOFES+):486(M+Na)化合物143-((3R,12aS)-8,12a-二甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物8作为原料并使用原乙酸酯代替原甲酸酯作为试剂通过与化合物12相同的方法制得。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.35-2.75(m,22H),2,90-3.10(m,2H),7.05(s,1H),7.19(s,1H),7.55(s,1H),12.22(s,1H)。MSm/z(TOFES+):478(M+H)芳香环的卤化化合物153-((13S,15R)-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将化合物2(100mg，100mol-％)溶于干燥DCM(4ml)。加入碘、CF3COOAg(73mg，150mol-％)和NaHCO3(124mg，670mol-％)，将反应混合物在-30℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，用DCM洗涤固体物。蒸发滤液，然后与甲苯和庚烷共蒸发。最后用庚烷洗涤固体产物。产率为100mg(78％)。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H,-Me),1.20-3.00(m,21H),3.85(s,3H),6.56(s,1H),7.11(s,1H),7.64(s,1H)。MSm/z(TOFES+):579(M+1)。化合物163-((13S,15R)-3-羟基-2,4-二碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将化合物VII(44mg，0.1mmol)溶于DCM，将混合物在冰浴中搅拌。加入45mg(0.2mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后使反应升温至室温。20分钟后添加水，滤出沉淀物，首先用水洗涤，最后用庚烷洗涤。与DCM一起研磨得到40％的纯二碘代衍生物16。MSm/z(TOFES+):691(M+1),713(M+Na)。化合物173-((13S,15R)-3-羟基-4-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将化合物9(23mg，0.05mmol)溶于0.5ml的THF和0.5ml的2NHCl的混合物，将溶液急冷至0℃。添加NaNO2(5mg)的冰冷溶液，继续搅拌15分钟。然后加入30mg的KI在50μl水的溶液，将反应混合物在80℃搅拌1h。将水添加到冷却的反应混合物中，用乙酸乙酯萃取产物，将有机相用水洗涤并干燥。在蒸发之后，将产物用制备性TLC纯化，得到7mg的纯17。1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-2.95(m,21H),6.84(d,1H),7.06(s,1H),7.19(d,1H)。MSm/z(TOFES+):565(M+H)化合物183-((13S,15R)-3-羟基-2-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物8作为原料通过与化合物17相同的方法制得。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.28-2.75(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.74(s,1H),7.05(s,1H),7.51(s,1H)。MSm/z(TOFES+):587(M+Na)化合物19～21向反应容器装入在DCM(140ml)和甲醇(20ml)中的VII(2.97g)。通过在0～5℃搅拌用30分钟将此溶液滴加到三溴化四丁基铵在DCM/MeOH(v/v1:1，10ml)中的溶液。在60分钟后，HPLC分析显示形成三种产物并具有痕量的未反应原料：41％一溴化物19，38％一溴化物20和16％二溴化物21。化合物193-((13S,15R)-2-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.75(m,2H),6.67(s,1H),7.11(s,1H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H)。化合物203-((13S,15R)-4-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.83(m,2H),6.78(d,1H),7.11(m,2H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H)。化合物213-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将化合物VII(1.0g，2.3mmol)溶于DCM(13ml)，将混合物冷却至8℃，加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(1.0g，5.6mmol)。将反应混合物升温至室温，继续搅拌2.5h。添加水，滤出沉淀物，得到1.2g的结晶二溴化物21。1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H),1.22-2.32(m,19H),2.79(m,2H),7.12(s,1H),7.40(s,1H),9.55(s,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):617/619/621(M+Na)。化合物223-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在0℃搅拌的情况下，将3ml2NHCl和1mlTHF中的0.5mmol胺化合物9急冷。滴加50mg的NaNO2在0.5ml水中的溶液，在此温度搅拌混合物15分钟。然后除去冰浴，在80℃添加经预热的250mg的CuCl在5ml的2NHCl中的溶液，将反应混合物在此温度保持2h。在冷却之后，添加水，将pH调节到pH3，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。进行快速色谱之后，得到85mg(36％)的4-氯化合物22。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-3.10(m,21H),6.86(d,1H),7.05(s,1H),7.13(d,1H)。MSm/z(TOFES+):473/475(M+H)。化合物233-((13S,15R)-2-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺以0.4mmol规模通过与化合物22相同的方法由化合物8进行制备，以28％产率得到所需产物。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.20-2.65(m,19H),2,75-3.05(m,2H),6.70(s,1H),7.03(s,1H),7.18(s,1H)。MSm/z(TOFES+):495/497(M+Na)。化合物243-((13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在0℃在氩气氛围下向反应容器装入化合物VII(4g)和干燥DCM(150ml)。滴加二乙基胺(1.4ml，150mol-％)，然后添加磺酰氯(1.1ml,150mol-％)。在0℃保持30分钟之后，将水添加到反应混合物。分离有机相，用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发。残余物使用DCM/丙酮98:2作为洗脱剂通过柱色谱进行纯化。1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.35-2.40(m,21H),2.80(m,2H),7.12(s,1H),7.23(s,1H),9.75(s,1H),11.92(s,1H)。以0.05mmol～0.3mmol规模通过其氟硼酸重氮盐的热解由相应的胺制备氟化物。化合物253-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将化合物9(91mg，0.2mmol)、乙醇(2ml)和48％四氟硼酸(0.5ml)在水中的混合物在冰浴中搅拌的情况下急冷至0℃。添加NaNO2(20mg)在0.2ml水中的溶液，在0℃继续搅拌1h。通过添加乙醚使氟硼酸盐沉淀，直至溶液中不再有盐析出。倾析出乙醚，用乙醚洗涤沉淀物两次，真空干燥。将干燥的氟硼酸盐在烧瓶中在120℃～130℃在良好通风橱中加热数小时。将残余物用DCM处理并过滤。蒸发掉溶剂，通过快速色谱纯化产物，得到22mg的4-氟化物25。1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-3.05(m,21H),6.75-6.98(m,2H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):479(M+Na)。化合物263-((13S,15R)-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物25所用的方法由化合物8制备。分离出邻苯二酚27作为副产物。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-2.70(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.97(d,J＝14Hz,1H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):479(M+Na)。化合物273-((13S,15R)-2,3-二羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.07(s,3H),1.20-2.70(m,21H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.31(s,1H)。MSm/z(TOFES+):477(M+Na)。化合物283-{(13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将原料(即化合物25)在0℃使用NBS(120mol-％)在DCM中进行溴化。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.26-2.99(m,21H),7.05(s,1H),7.12(s,1H)。MSm/z(TOFES+):557/559(M+Na)。化合物293-{(13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将原料(即化合物26)在0℃使用NBS(120mol-％)在DCM中进行溴化。1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.36-2.97(m,21H),6.99(d,1H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):535/537(M+H)。氟化物的进一步芳香修饰化合物303-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将150mg的化合物25添加到1.4mlTHF和1.4mlDCM溶液中的55mg的二氧化硅和55μl水的悬浮物中，在室温搅拌。添加340mg的二氧化硅-硫酸(通过将8.0g的硫酸滴加到10g的硅胶并在室温搅拌30分钟而制备)，然后添加32mg亚硝酸钠。继续在室温搅拌，通过TLC和HPLC监控反应。在反应完成后，滤出二氧化硅，用DCM洗涤，最后用DCM-甲醇洗涤。蒸发掉溶剂，将产物用快速色谱纯化，得到40mg的化合物30。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.82(s,1H)。MSm/z(TOFES+):502(M+H)。化合物313-((13S,15R)-2-氨基-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在25℃至30℃在含有20％的THF的乙醇中使用Pd/C通过化合物30的氢化进行制备。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-2.50(m,21H),6.48(s,1H),6.58(s,1H)。MSm/z(TOFES+):494(M+Na)。化合物323-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺如上文关于化合物30所述由化合物22进行制备。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.35-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.99(s,1H)。MSm/z(TOFES+):518/520(M+H)。化合物333-((13S,15R)-2-氨基-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在25℃至30℃在含有20％的THF的乙醇中使用Pd/C催化剂通过化合物32的氢化进行制备。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.35-3.00(m,21H),6.64(s,1H),7.04(s,1H)。MSm/z(TOFES+):510/512(M+Na)。卤化杂环化合物化合物343-((3R,12aS)-6-氯-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用原甲酸三甲酯作为试剂如对于化合物12所述由化合物33制备化合物34。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.40-3.45(m,21H),7.06(s,1H),7.66(s,1H),8.06(s,1H),11.89(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):498/500(M+H)。化合物353-((3R,12aS)-6-氟-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺通过使用对于化合物12所述的方法使用原甲酸三甲酯由化合物31制备化合物35。1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.40-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.52(s,1H),8.03(s,1H),11.91(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):482(M+H)。由三氟甲磺酸酯合成C3-脱氧衍生物化合物36(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯在氮气气氛下将化合物VII(877mg，2mmol)溶于16ml的DCM。添加三乙胺(TEA)(1.0g，1mmol)，得到澄清溶液。向0℃的此溶液添加三氟甲磺酸酐(512μl，3mmol)。然后使反应混合物升温至室温，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水。分离相，将水相用DCM萃取两次。将合并的萃取物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发，在使用DCM-MeOH(85:15)作为洗脱剂进行快速色谱后得到1.00g(87％)的三氟甲磺酸酯36。1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.25-2.50(m,19H),2.85-3.00(m,2H),7.11(s,1H),7.22(d+s,2H),7.46(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):593(M+Na)。化合物373-((13S,15R)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺将三氟甲磺酸酯36(257mg，0.45m...