用于治疗炎症性疾病的化合物和及其药物组合物的制造方法与工艺

用于治疗炎症性疾病的化合物和及其药物组合物发明领域本发明涉及为自分泌运动因子(autotaxin)、也称作胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(NPP2或ENPP2)的抑制剂的化合物，所述自分泌运动因子牵涉纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。本发明还提供用于生产本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物、用于预防和/或治疗包括纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病在内的疾病的方法，该方法通过施用本发明的化合物来进行。发明背景自分泌运动因子(ATX；也称作ENPP2(胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)或溶血磷脂酶D)是属于ENPP家族酶的～120kDa蛋白质，其由7个成员组成，其中的ENPP1和ENPP3与ATX最为接近。而ENPP1和ENPP3有效地将ATP转化成焦磷酸盐(骨中矿化和钙化过程的调节剂)，ATX是有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性的唯一的ENPP酶，负责将溶血磷脂胆碱(LPC)水解产生生物活性脂质溶血磷脂酸(LPA)。几个证据已经将ATX确立为血液中LPA的主要来源。例如，已经证实血液LPA和ATX水平在人体中强烈地相互关联。此外，LPA水平在携带ATX的杂合无效突变的小鼠中被降低50％(Tanaka等人2006)。由于LPA作为生物介体的重要性，所以预期生物活性LPA水平在空间和时序方面被严格控制。小鼠中循环LPA的相对短的半衰期(～3min)与预期的一致。在循环中，如果LPC水平极高(100–200μM,主要是白蛋白结合的)，则ATX具有组成型活性，新产生的LPA被膜结合的磷酸酶降解，血浆LPA水平由此保持较低(在低μM范围)。这被如下事实证实：在离体无细胞血浆中，LPA水平以稳态增加。此外，血液中的LPA结合血清白蛋白，从而可以进一步降低生物活性LPA水平。除LPA水平的一级控制之外，LPA产生的空间控制通过ATX结合细胞表面分子例如整联蛋白和硫酸类肝素蛋白聚糖类(HSPs)的能力而得到确保，以便有利于LPA释放接近其关连受体。几个证据支持了这种推定。首先，ATX的结构研究支持了ATX结构与这类过程相容这一事实(Hausmann等人2011)。此外，几个报告显示ATX如何通过与细胞表面整联蛋白相互作用而牵涉淋巴细胞归巢(Kanda等人2008)。例如，经证实，ATX可以在炎症部位上的高内皮微静脉(HEVs)上被诱导。这种由HEVs表达的ATX在原位对HEVs起作用以有利于淋巴细胞结合内皮细胞(Nakasaki等人2008)。照此，ATX不仅驱动LPA形成，而且通过这些细胞相互作用还确保在LPA信号传导中的特异性。ATX被广泛表达，其中在脑、淋巴结、肾和睾丸中检测到最高的mRNA水平。最初作为黑素瘤细胞中的“自身分泌活动因子”被发现，ATX显示为血浆和组织中产生LPA的关键的酶。令人遗憾地，胚胎致死率阻碍了ATX在成年人寿命中的重要性研究。这种胚胎致死率反映出LPA在不同发育过程中的关键作用，特别是血管发生。LPA受体的敲除研究已经在解释LPA的生理学作用方面形成了更多信息。LPA通过在不同细胞类型表面上发现的至少6种不同的(G蛋白)-偶联受体(LPA1–6)起作用，其中3种属于edg受体家族，且3种属于非-edg受体家族。LPA与特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)发生相互作用，即LPA1(也称作EDG2)、LPA2(也称作EDG4)、LPA3(也称作EDG7)、LPA4(也称作GPR23/p2y9)、LPA5(也称作GPR92/93)、LPA6(也称作p2y5)。还描述了LPA与3种另外的GPCRs(GPR87、p2y10、GPR35)发生相互作用。此外，已经证实了LPA受体对于特异性LPA种类的偏好(Bandoh等人2000)。照此，LPA活性的特异性被LPA受体的表达模式及其下游信号传导途径控制。LPA响应的主要部分通过三聚G-蛋白介导，且包括但不限于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca2+动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB活化和小GTPases、Rho、ROCK、Rac和Ras活化。受LPA受体活化影响的其它途径包括细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘着斑激酶(FAK)、鸟苷酸交换因子(GEF)、糖原合成酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基-末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLCII)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)和Ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际途径受细胞类型、受体或信号传导蛋白表达水平、受体用途和LPA浓度影响(Tania等人2010)。LPA具有宽泛的生理学作用和不同的细胞效应(例如血压调节、血小板活化、平滑肌收缩、细胞生长、细胞变圆、神经突收缩、肌动蛋白张力纤维形成和细胞迁移)。此外，已经证实了LPA受体对特异性LPA种类的偏好(Bandoh等人2000)。对这些受体的敲除研究显示了在骨发育(Gennero等人2011)和神经发生(Matas-Rico等人2008)、胚胎植入(Ye等人2005)和血液和淋巴管形成(Sumida等人2010)中的作用。在病理生理学方面，已经请求保护了LPA和LPA受体在不同病理生理学情况中的作用，例如增殖性疾病、神经性疼痛、炎症、自身免疫疾病、纤维化、在淋巴结中的淋巴细胞追踪、肥胖、糖尿病或胚胎血管形成。文献中充分描述了LPA在肺纤维化中的作用，且还声称了其牵涉哮喘。然而，本发明的发明人首次报道了与慢性阻塞性肺疾病COPD的相关性。若干条证据启示ATX在通过对肺上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的作用来控制疾病中的肺功能中的作用。一般地，通常将肺中的炎症性病症描述为与ATX和LPA水平增加相关。例如，在小鼠中滴注LPS诱导ATX和LPA水平在支气管-肺泡灌洗(BAL)液中增加(J.Zhao等人2011)。此外，在人体中，片段LPS攻击导致LPA水平增加(Georas等人2007)。总之，广泛地描述了LPA在活化肺上皮细胞中的作用，即对吸入性伤害性刺激、增加的细胞因子和趋化因子产生和迁移的一线防御(Y.Zhao和Natarajan2013)。外源性LPA通过调节肺上皮细胞中的趋化因子、细胞因子和细胞因子受体表达来促进炎症应答。除调节炎症应答外，LPA还调节细胞骨架重排并且通过提高肺上皮细胞屏障完整性和重塑赋予对肺损伤的防护作用。在哮喘个体中，正常修复介体包括LPA的释放被扩大，或修复介体的作用不适当地延长，导致不适当的气道重塑。在哮喘中观察到的重塑气道的主要结构特征包括增厚的网状板(恰在呼吸道上皮细胞下的基膜-样结构)、肌纤维母细胞数量增加和活化、平滑肌层增厚、黏液腺数量和粘液分泌增加和遍布于气道壁的结缔组织和毛细血管床改变。ATX和/或LPA可以促成气道中的这些结构改变，例如，ATX和/或LPA牵涉哮喘中的急性气道高反应性。重塑的哮喘气道腔因气道壁增厚而更为狭窄，由此减少了气流。另外，LPA促成长期结构重塑和哮喘气道的急性高反应性，例如，LPA促成为急性哮喘恶化的主要特征的高反应性。描述LPA在哮喘中的作用的报告产生了不同的结论，从保护作用(Y.Zhao等人2009)到负面作用(Emo等人2012)。在如本文所述的气道疾病模型中测试自分泌运动因子抑制剂能够阐明这种酶作为药物靶标的潜能。由LPA刺激的成纤维细胞增殖和收缩以及胞外基质分泌促成了其它气道疾病的纤维增生特征，例如存在于慢性支气管炎和间质性肺疾病和严重性哮喘中的细支气管周纤维化。LPA在纤维变性间质性肺疾病和闭塞性细支气管炎中起作用，其中胶原蛋白和肌纤维母细胞增加。与IPF(特发性肺纤维化)相关的研究显示LPA水平在患者BAL流体中增加(Tager等人2008)。此外，LPA1敲除和抑制剂研究揭示出LPA在肺中的纤维变性过程中的关键作用，并且通过使用支气管上皮细胞和巨噬细胞中缺乏ATX的细胞特异性敲除小鼠的研究补充。经证实这些小鼠对肺纤维化模型较不敏感(Oikonomou等人2012)。LPA在其它纤维变性疾病(肾和皮肤)中的作用基于相似类型的观察结果(Pradère等人2007)、(Castelino等人2011)。LPA在肺重塑中的作用涉及LPA对肺成纤维细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)的作用，(M.Y.Xu等人2009)已经证实LPA2在纤维变性病症下的上皮细胞中TGFβ活化中的关键作用。LPA在重塑和纤维化中的作用涉及COPD、IPF和哮喘、其中作为长期结果的肺重塑限制肺功能的疾病。最终，对于小鼠的肺疾病，ATX是显示与肺功能差异相关的3个主要QTLs之一(Ganguly等人2007)。研究关注的一个突出领域是ATX–LPA信号传导在癌症中的作用(Braddock2010)。尽管迄今为止尚未鉴定ATX中的癌症特异性突变，但是ATX或个体LPA受体在异种移植和转基因小鼠中的超表达促进了肿瘤形成、血管发生和转移。相反，乳腺癌细胞中的ATX敲除减少了其转移扩散至骨。几种人体癌症显示升高的ATX和/或异常LPA受体表达模式，正如通过微阵列分析所揭示出的。自分泌运动因子被视为前转移(prometastatic)酶。它最初从人黑素瘤细胞的条件培养基中分离，其刺激众多生物活性，包括血管发生和通过LPA产生促进细胞生长、迁移、存活和分化(M.-E.Lin,Herr和Chun2010)。LPA通过增加细胞运动和侵入性促成肿瘤发生。癌症的启动、发展和转移包括几个同时和依次的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗细胞凋亡、细胞迁移、外源细胞透入确定的组织和/或器官和促进血管发生。因此，生理学和病理生理学条件下LPA信号传导对各个这些过程的控制突出了调节LPA信号传导途径对于治疗癌症的潜在治疗有用性。特别地，LPA已经牵涉卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、滤泡淋巴瘤和其它癌症的启动或发展(Gardell,Dubin和Chun2006；Murph等人2008；Kishi等人2006)。此外，自分泌运动因子牵涉肿瘤细胞的侵入和转移过程，因为通常在恶性肿瘤组织例如卵巢癌(Vidot等人2010)、乳腺癌(Panupinthu,Lee和Mills2010；Zhang等人2009)、前列腺癌(Nouh等人2009)、肾癌、霍奇金淋巴瘤(Baumforth等人2005)、肝细胞癌(Wu等人2010)、肺癌(X.Xu和Prestwich2010)和胶质母细胞瘤(Kishi等人2006)中观察到自分泌运动因子的异位超表达。还在各种肿瘤中发现自分泌运动因子超表达，例如恶性黑素瘤、畸胎癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌(Stassar等人2001)。此外，癌细胞表达自分泌运动因子控制溶骨性骨转移形成。特别地，LPA直接刺激癌生长和转移以及破骨细胞分化。因此，已经发现靶向自分泌运动因子/LPA信号传导途径在具有骨转移的患者中是有益的(David等人2010)。最终，抑制自分泌运动因子显示提供对化疗的有益辅助，以便预防在其肿瘤中具有高自分泌运动因子表达的患者中的肿瘤生长和转移(Gaetano等人2009)。在各种炎症性病症中已经观察到自分泌运动因子-LPA信号传导途径增量调节。例如，LPA的促炎作用包括肥大细胞脱粒、平滑肌细胞收缩和细胞因子从树突细胞中释放。作为其在炎症中的一般作用的表现，已经证实LPA和自分泌运动因子活性通过角叉菜胶注入小鼠空气袋模型而诱导，其用于研发抗炎药，包括用于关节炎的环加氧酶抑制药。此外，已经使用自分泌运动因子抑制剂在这种大鼠空气袋模型中观察到血浆和空气袋中LPA减少，从而证实自分泌运动因子作为LPA的主要来源在炎症过程中的作用(Gierse等人2010)。已经观察到，自分泌运动因子抑制剂减少LPA和PGE2并且还减轻了炎性痛。作为在炎症性疾病中的另一种一般性的作用，已经证实LPA诱导T-细胞中的化动性。已经证实静脉内注射酶失活的自分泌运动因子减弱了T-细胞归巢至淋巴组织，可能是通过与内源性自分泌运动因子竞争并且发挥显性负效应来实现。在一些情况中，自分泌运动因子有利于淋巴细胞进入淋巴样器官(Kanda等人2008)。因此，自分泌运动因子抑制剂可以阻断淋巴细胞迁移入次级淋巴样器官并且在自身免疫疾病中具有有益性。特别地，在类风湿性关节炎中，证实ATX在来自RA患者的滑膜纤维母细胞中的表达增加，并且消除间质细胞(包括滑膜纤维母细胞)中的ATX表达导致类风湿性关节炎小鼠模型中的症状减弱(Nikitopoulou等人2012)。照此，充分地确立了自分泌运动因子在类风湿性关节炎中的作用。若干条证据启示了LPA在血管损伤和动脉粥样硬化中的作用。它们涉及LPA在调节内皮屏障功能和血管平滑肌细胞表型中的作用和LPA作为弱的血小板激动剂的作用。已经将血小板鉴定为在一些环境中的循环过程中LPA产生的重要参与者，主要是通过提供足量的LPC来实现。血浆自分泌运动因子结合聚集过程中的血小板并且在动脉血栓中集中，并且活化但非静止的血小板以整联蛋白依赖性方式结合重组自分泌运动因子。使用抗血小板抗体实验性诱导大鼠的血小板减少症，将血清中LPA的产生几乎减少了50％，这启示LPA在凝血中的作用。在一些情况中，自分泌运动因子的转基因超表达升高了小鼠中的循环LPA水平且诱导出血素质和减弱血栓形成。血管内施用外源性LPA强化了自分泌运动因子-Tg小鼠中观察到的出血时间延长。最终，具有～50％正常血浆LPA水平的自分泌运动因子+/-小鼠更倾向于发生血栓形成。除在凝血中的作用外，LPA还对内皮单层渗透性增加和内皮细胞、特别是血管发生的关键方面例如细胞迁移刺激和侵入具有多重作用。此外，LPA还对血管平滑肌细胞发挥迁移和收缩作用：自分泌运动因子-介导的LPA产生和随后的LPA信号传导通过刺激内皮细胞迁移和侵入以及调节与胞外基质和平滑肌细胞的粘着相互作用而促成血管发育。例如，在自分泌运动因子-缺乏小鼠和缺乏牵涉细胞迁移和粘附的基因的小鼠中观察到了类似的血管缺陷(vanMeeteren等人2006)。因此，自分泌运动因子抑制剂在一些牵涉血管发生疾病中可能具有有益性。LPA通过LPA1诱导神经性疼痛以及脱髓鞘和与疼痛相关的蛋白质表达改变(Inoue等人2008)。ATX杂合型敲除小鼠显示与野生型小鼠相比约50％的神经损伤诱发的神经性疼痛恢复。已知溶血磷脂酰胆碱(LPC)、也称作溶血卵磷脂诱发神经性疼痛。已经观察到，LPC-诱导的神经性疼痛部分地在ATX杂合型敲除小鼠中得到减轻。这些结果支持了如下理念：LPA由自分泌运动因子诱导，导致神经性疼痛(M.-E.Lin,Herr和Chun2010)。自分泌运动因子还牵涉代谢疾病，特别是肥胖和糖尿病(Federico等人2012)。在一些情况中，自分泌运动因负责由脂肪细胞释放的lysoPLD活性，并且通过LPA-依赖性机制对前脂肪细胞生长发挥旁分泌控制作用。此外，自分泌运动因子在脂肪细胞分化过程中和遗传性肥胖症中得到增量调节。在一些情况中，自分泌运动因子mRNA在来自db/db小鼠的脂肪细胞中得到增量调节，这启示自分泌运动因子的增量调节涉及严重性2型糖尿病表型和脂肪细胞胰岛素抵抗。在一些情况中，脂肪细胞自分泌运动因子的增量调节与人体中的2型糖尿病相关(Ferry等人2003)。脂肪细胞与自分泌运动因子生物学之间的关系启示了自分泌运动因子抑制剂在治疗代谢疾病中的应用。最终，明显涉及自分泌运动因子生物学的另外两种病症是胆汁郁积性瘙痒(Kremer等人2010)和眼压调节(Iyer等人2012)。目前的疗法并不令人满意且由此仍然需要鉴定可以用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的另外的化合物。本发明由此提供化合物、其制备方法和包含本发明化合物与适合的药用载体的药物组合物。本发明还提供本发明的化合物在制备用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的药剂中的用途。发明概述本发明基于鉴定新的化合物及其作为自分泌运动因子抑制剂的能力且它们可以用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。本发明还提供生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的方法，通过施用本发明的化合物来进行。因此，在本发明的第一个方面，提供具有式(I)的本发明化合物：其中R1a是H、卤素或C1-4烷基；R1b是：-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)或-C1-4烷氧基(该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)；X是–S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-；W是N或CR3当W是N时，R2是：-H、--CN、-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、--C(＝O)CH3、--C(＝O)CF3、--C(＝O)OCH3、--C(＝O)NH2或--NHC(＝O)CH3或当W是CR3时，R2或R3之一是：-H、--CN、-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、--C(＝O)CH3、--C(＝O)CF3、--C(＝O)OCH3、--C(＝O)NH2、--NHC(＝O)CH3、且另外两个是H或C1-4烷基；R4是C1-4烷基；R5是任选地被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基；Y和Z之一是CH，且另一个是N；R6选自H、-CH3和卤素；Cy是：-C4-10环烷基、-包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基或-包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；R7各自独立地选自：-OH、-氧代、-卤素和-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代)；下标a是0、1或2；R8是-(L1-W1)m-L2-G1,其中-L1不存在或为-O-、-C(＝O)-、-NRi、-NRhC(＝O)-或-SO2-；-W1是C1-4亚烷基；-下标m是0或1；-L2不存在或为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或–NRfSO2-；-G1是○H、○–CN、○C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的–CN、OH、卤素或苯基取代)、○C3-7环烷基(该环烷基任选地被–NH2取代)、○包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)、○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)或○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的R10基团取代)；或R9各自是氧代或R10；R10各自是：--OH、-卤素、--CN、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代)、-C1-4烷氧基、-C3-7环烷基、-苯基、--SO2CH3、--C(＝O)C1-4烷氧基、--C(＝O)C1-4烷基或--NRgC(＝O)C1-4烷基；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地选自H和C1-4烷基。在一个方面，本发明的化合物是自分泌运动因子抑制剂。此外，本发明的化合物可以显示低清除率，可能导致低治疗剂量水平。在一个更具体的方面，本发明的化合物在体内对IPF和/或COPD具有活性。在一个具体的方面，提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。在另一个方面，本发明提供治疗患有或处危患有本文公开的疾病风险的哺乳动物的方法。在一个具体的方面，本发明提供治疗患有或处危患有纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物的方法。在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂。在一个具体的方面，所述药物组合物还具有包含适用于与本发明化合物组合的另外的治疗活性成分。在一个更具体的方面，另外的治疗活性成分是用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的活性剂。此外，可用于本文公开的药物组合物和治疗方法的本发明的化合物是制备成药学上可接受和使用的。在本发明的另一个方面，本发明提供治疗患有选自本文列出的那些的病症且特别是纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的本发明的药物组合物或化合物。本发明还提供包含本发明化合物和适合的药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于药物。在一个具体的方面，所述药物组合物适用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。在另外的方面中，本发明提供用于合成本发明化合物的方法，其中有代表性的合成方案和途径在下文中公开。其它目的和优点根据对随后的详细描述的考量对于本领域技术人员而言显而易见。应当理解，本发明的化合物可以被代谢成具有生物活性的代谢物。发明详述定义预期如下术语具有下文提供的含义并且用于理解本说明书和预期的本发明范围。当描述本发明时(可以包括化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物的方法)，下列术语(如果存在)具有如下含义，另有表示的除外。还应当理解，当本文描述时，如上下所述定义的任意部分可以被不同的取代基取代，且预期相应的定义包括在如下举出的其范围内的这类取代的部分。除非另有所述，否则术语“取代的”如下所述定义。还应当理解，术语“基团”和“残基”在本文使用时可以被视为可互换。冠词“一种(a)”和“一种(an)”在本文中可以用于指该冠词的合乎语法对象的一种或一种以上(即至少一种)。作为实例，“类似物”是指一种类似物或一种以上类似物。本文所用的术语“LPA”是指作为膜衍生的生物活性脂质介体的成员的溶血磷脂酸，其还包含鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、溶血磷脂胆碱(LPC)和鞘氨醇基磷酸胆碱(SPC)。LPA以自分泌和旁分泌方式与特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)即LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6、LPA7、LPA8发生相互作用，以活化胞内信号传导途径且由此产生各种生物响应。“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链脂族烃。具体的烷基基团具有1-8个碳原子。更具体地是具有1-6个碳原子的低级烷基。另一个具体基团具有1-4个碳原子。示例性直链基团包括甲基、乙基、正-丙基和正-丁基。支链是指一个或多个低级烷基基团例如甲基、乙基、丙基或丁基连接至直链烷基链，示例性支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。“烷氧基”是指基团–OR26，其中R26是具有指定碳原子数的烷基。具体的烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基基团是低级烷氧基，即具有1-6个碳原子。另外的具体的烷氧基基团具有1-4个碳原子。“亚烷基”是指具有指定碳原子数的二价烯残基基团，特别是具有1-6个碳原子，且更具体地是1-4个碳原子，其可以为直链或支链的。该术语示例为例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-等这样的基团。“烯基”是指具有指定碳原子数的一价烯烃(不饱和)烃基团。具体的烯基具有2-8个碳原子，且更具体地具有2-6个碳原子，其可以是直链的或支链的并且具有至少1个、特别是1-2个烯烃不饱和位置。具体的烯基基团包括乙烯基、(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。“氨基”是指残基-NH2。“芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。具体地，芳基是指芳族环结构单环或多环，其具有指定的环原子数。特别地，该术语包括这样的基团，其包括6-10个环成员。如果芳基是单环环系，则它优选包含6个碳原子。具体的芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。“环烷基”是指非芳族的烃基环结构单环或多环，其具有指定的环原子数。环烷基可以具有3-10个碳原子，且具体地具有3-7个碳原子。作为实例，这类环烷基基团包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。“氰基”是指残基-CN。“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。具体的卤素基团是氟或氯。“杂“在用于描述化合物或化合物上存在的基团时是指该化合物或基团上的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替代。杂可以适用于上述任意的烃基基团，例如烷基、例如杂烷基，环烷基、例如杂环烷基，芳基例如杂芳基等，其具有1-4个且具体地是1-3个杂原子，更典型地是1或2个杂原子，例如单一杂原子。“杂芳基”是指芳族环结构单环或多环，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数。特别地，芳族环结构可以具有5-10个环成员。例如，杂芳基可以是5元或6元单环或由稠合5和6元环形成的双环结构或两个稠合的6元环，或作为另一个实例，为两个稠合5元环。每个环可以包含至多4个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。典型地，杂芳基环包含至多4个杂原子，更典型地至多3个杂原子，更通常地至多2个、例如单一杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环上的氮原子可以是碱性的(就咪唑或吡啶而言)或主要是非碱性的(就吲哚或吡咯氮而言)。一般地，存在于杂芳基、包括环的任意氨基取代基上的碱性氮原子数少于5个。5元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。包含与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。包含与另一个5元环稠合的6元环的双环杂芳基基团的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。包含两个6元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫代色满、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔林、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。具体的杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、噁唑和吡嗪的那些。有代表性的杂芳基的实例包括如下：其中各个Y选自>C(＝O)、NH、O和S。本文所用的术语“杂环烷基”是指稳定的非芳族环结构单环或多环，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数。非芳族环结构可以具有4-10个环成员且具体地4-7个环成员。稠合杂环环系可以包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，例如N-甲基哌嗪。另外的实例包括硫吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫吗啉)。另外的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶，例如N-甲基哌啶。杂环烷基基团的具体实例如下示例性实例中所示：其中W各自选自CH2、NH、O和S；且Y各自选自NH、O、C(＝O)、SO2和S。本文所用的术语“杂环烯基“是指”杂环烷基“，其包含至少一个双键。杂环烯基基团的具体实例如下示例性实例中所示：其中W各自选自CH2、NH、O和S；Y各自选自NH、O、C(＝O)、SO2和S；且Z各自选自N或CH。“羟基“是指残基-OH。“氧代”是指残基＝O。“取代的”是指基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基替代。“磺基”或“磺酸”是指残基，例如–SO3H。“巯基”是指基团-SH。本文所用的术语“被一个或多个取代”是指1-4个取代基。在一个实施方案中，它是指1-3个取代基。在另外的实施方案中，它是指1个或2个取代基。在另一个实施方案中，它是指1个取代基。“硫代烷氧基”是指基团–SR26，其中R26是具有指定碳原子数的烷基。具体的硫代烷氧基基团是硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、异硫代丙氧基、正硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、仲硫代丁氧基、硫代戊氧基、正硫代己氧基和1,2-二甲基硫代丁氧基。更具体的硫代烷氧基基团是低级硫代烷氧基，即具有1-6个碳原子。另外具体的烷氧基基团具有1-4个碳原子。有机合成领域普通技术人员公认在稳定的化学上切实可行的杂环上的最大杂原子数，无论是芳族的还是非芳族的，均决定于环的大小、不饱和度和杂原子化合价。一般地，杂环可以具有1-4个杂原子，只要杂芳族环在化学上切实可行并且是稳定的即可。“药学上可接受的”是指经过联邦或州政府或非美国的相应国家管理部门批准或可由其批准的或美国药典或其它公认用于动物且更具体地是用于人的药典中列出的。“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这类盐是无毒性的，可以是无机酸或有机酸的加成盐和碱加成盐。特别地，这类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺N-甲基葡糖胺等形成的配合物。仅作为实例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物包含碱性官能团时，无毒性有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。这类阴离子示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。“前药”是指化合物，包括本发明化合物的衍生物，其具有可裂解的基团并且通过溶解分解或在生理学条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物。这类实例包括、但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类等。“溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应结合溶剂的化合物形式。这种物理结合包括氢键合。常用的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。例如，可以制备晶型形式的本发明化合物且其可以被溶剂化或水化。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，且还包括化学计算量和非化学计算量的溶剂合物。在一些情况中，例如，溶剂合物能够在当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格时分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。有代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。“有效量”是指在施用于受试者用于治疗疾病时足以对所述疾病进行这类治疗的本发明化合物用量。“有效量”可以根据化合物、疾病及其严重性和待治疗的受试者的年龄、体重等的不同而改变。“预防”或“防止”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。术语“预防”与“防止”相关，并且是指其目的在于预防而非治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性实例可以包括施用疫苗；施用低分子量肝素给归因于固定化而处危血栓形成的住院患者；和在访问疟疾流行或接触疟疾风险高的地理区域前施用抗疟药，例如氯喹。“治疗”任意疾病或障碍在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如稳定可分辨的症状)、生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指减缓疾病进展。本文所用的术语“纤维变性疾病”是指特征在于因胞外基质过度产生、沉积和收缩导致的过度瘢痕形成，并且与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原蛋白和/或增加的成纤维细胞募集的异常蓄积相关，且包括但不限于个体器官或组织的纤维化，所述个体器官或组织例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌骨骼和消化道。特别地，术语纤维变性疾病是指特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症(lymphangioleiomyomatosis)、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化(tubulointerstitiumfibrosis)；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病(hemochromatosis)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕(hypertrophicscarring)；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性(chroniclymphocytic)。更具体地，术语“纤维变性疾病”是指特发性肺纤维化(IPF)。本文所用的术语“增殖性疾病”是指这样的病症，例如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病、急性和慢性淋巴母细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。具体地，该术语是指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。本文所用的术语“癌症”是指皮肤或身体器官中的细胞恶性或良性生长，例如但不限于乳腺、前列腺、肺、肾、胰腺、胃或肠。癌症倾向于浸润相邻组织和扩散(转移)至远端器官，例如骨、肝、肺或脑。本文所用的术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤)和组织癌类型(例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤)。特别地，术语“癌症”是指急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌症、阑尾肿瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(atypicalteratoid/rhabdoidtumor)、基底细胞癌、胆管癌症、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤(craniopharyngioma)、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌症、室管膜母细胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜瘤、食管癌、肿瘤的尤因肉瘤家族、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(hypopharyngealcancer)、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、郎格罕细胞增生症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、多毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(asopharyngealcancer)、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体瘤(pinealparenchymaltumorsofintermediatedifferentiation)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤(supratentorialprimitiveneuroectodermaltumors)、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、肿瘤尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西氏、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃)癌、幕上原始神经外胚瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌症、喉癌、胸腺瘤(thymoma)和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌症、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌症、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症和Wilms瘤。本文所用的术语“白血病”是指血液和形成血液的器官的肿瘤病。这类疾病可以导致骨髓和免疫系统功能障碍，其赋予宿主高度易感感染和出血。特别地，术语白血病是指急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。本文所用的术语“炎症性疾病”是指病症组，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠疾病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素-驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)和牵涉软骨的相关疾病，例如关节病。特别地，该术语是指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更具体地，该术语是指风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本文所用的术语“自身免疫疾病”是指疾病组，包括阻塞性气道疾病，包括这样的病症，例如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎、包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、异位性湿疹(atopiceczema)(异位性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，该术语是指COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。本文所用的术语“呼吸系统疾病”是指侵害牵涉呼吸的器官的疾病，例如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜和肋间)和神经。特别地，呼吸系统疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度(isocapnichyperventilation)、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化和缺氧。本文所用的术语“过敏症”是指特征在于免疫系统超敏反应症的病症组，包括过敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、窦炎、湿疹和荨麻疹以及食物过敏或对昆虫毒液的超敏反应。本文所用的术语“哮喘”是指特征在于与无论何种原因(内源性、外源性或它们两者；过敏性或非过敏性)导致的气道狭窄相关的肺气流变化的任意障碍。术语哮喘可以与一种或多种形容词联用表示原因。本文所用的术语“心血管疾病”是指侵害心脏或血管或它们两者的疾病。特别地。心血管疾病包括心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。本文所用的术语“神经变性疾病”是指与受侵害的中枢或外周神经系统结构萎缩相关的障碍。特别地，术语“神经变性疾病”是指这样的疾病，例如阿尔茨海默病和其它痴呆、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或LouGehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。本文所用的术语“皮肤学疾病”是指皮肤病症。特别地，皮肤学疾病包括皮肤的增殖性或炎症性疾病，例如特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、红斑痤疮(rosacea)、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮、Sjogren-Larsso综合征或荨麻疹。本文所用的术语“异常血管发生相关疾病”是指因介导血管发生的过程失调导致的疾病。特别地，异常血管发生疾病是指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化和糖尿病视网膜病变。“本发明的化合物”和等效表述是指包括本文所述的通式的化合物，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物和如此上下文中允许的药学上可接受的盐的溶剂合物。类似地，所涉及的中间体，无论是否其自身是请求保护的，都是指包括如此上下文中允许的其盐和溶剂合物。当范围在本文中涉及例如但不限于C1-8烷基时，引述的范围应当被视为表示该范围的各个成员。本发明化合物的其它衍生物具有其酸性和酸性衍生物形式的活性，但在酸敏感性形式中，通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(Bundgaard1992)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如，通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸性化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或酸酐类或混合酸酐类。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是特别优选的前药。在一些情况中，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。具体的这类前药是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C6-10任选取代的芳基和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯类。本文所用的术语“同位素变体”是指在构成这种化合物的原子的一个或多个上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以包含一个或多个放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在其中构成这类同位素取代的化合物中，如下原子(如果存在)可以改变，使得例如任意的氢可以是2H/D，任意的碳可以是13C或任意的氮可以是15N，且存在和放置这类原子可以在本领域技术范围内确定。同样，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中得到的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其易于掺入和便利的检测方式，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特别可用于该目的。此外，可以制备被正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代的化合物，且它们可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，该研究用于检验底物受体占有率。预期本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是放射性的还是非放射性的，都被本发明范围涵盖。还应当理解，具有相同分子式、但其原子性质或键合次序或其原子空间排列不同的化合物称作“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此为非镜像的立体异构体称作“非对映异构体”且彼此为不可重叠镜像的那些称作“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与4个不同基团键合，对映体对是可能的。对映体可通过其不对称中心的绝对构型表征，且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺位规则描述，或通过这样的方式描述：其中分子围绕偏振光平面旋转并且命名为右旋或左旋(即分别称作(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映体或作为其混合物存在。包含等比例对映体的混合物称作“外消旋混合物”。“互变体”是指为具体化合物结构的可互变形式且在氢原子和电子的置换方面不同的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡状态。例如，烯醇类和酮类是互变体，因为它们通过用酸或碱处理可快速地互变。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基形式，它们同样通过用酸或碱处理现场。互变异构体形式可以与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的结合相关。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这类化合物由此可以作为各(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有表示，否则本说明书和权利要求中的具体化合物的描述或命名预期包括其各个对映体和混合物，否则就是其外消旋体。测定立体异构体的立体化学及其分离的方法是本领域众所周知的。应当理解，本发明的化合物可以被代谢成生物活性代谢物。本发明本发明基于鉴定新的化合物及其作为自分泌运动因子抑制剂的能力且它们可以用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。本发明还提供生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的方法，其通过施用本发明的化合物来进行。因此，在本发明的第一个方面，提供具有式(I)的本发明的化合物：其中R1a是H、卤素或C1-4烷基；R1b是：-卤素,-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)或-C1-4烷氧基(该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)；X是–S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-；W是N或CR3当W是N时，R2是：-H、--CN、-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、--C(＝O)CH3、--C(＝O)CF3、--C(＝O)OCH3、--C(＝O)NH2或--NHC(＝O)CH3或当W是CR3时，R2或R3之一是：-H、--CN、-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、--C(＝O)CH3、--C(＝O)CF3、--C(＝O)OCH3、--C(＝O)NH2或--NHC(＝O)CH3；且另一个是H或C1-4烷基；R4是C1-4烷基；R5是任选地被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基；Y和Z之一是CH，且另一个是N；R6选自H、-CH3和卤素；Cy是：-C4-10环烷基、-包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基或-包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；R7各自独立地选自：-OH、-氧代、-卤素和-C1-4烷基(该烷基是任选地被一个或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代)；下标a是0、1或2；R8是-(L1-W1)m-L2-G1,其中-L1不存在或为-O-、-C(＝O)-、-NRi、-NRhC(＝O)-或-SO2-；-W1是C1-4亚烷基；-下标m是0或1；-L2不存在或为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或–NRfSO2-；-G1是○H、○–CN、○C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的–CN、OH、卤素或苯基取代)、○C3-7环烷基(该环烷基任选地被–NH2取代)、○包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)、○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)或○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的R10基团取代)；或R9各自是氧代或R10；R10各自是：--OH、-卤素、--CN、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代)、-C1-4烷氧基、-C3-7环烷基、-苯基、--SO2CH3、--C(＝O)C1-4烷氧基、--C(＝O)C1-4烷基或--NRgC(＝O)C1-4烷基；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地选自H和C1-4烷基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1a是H。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1a是卤素。在一个具体的实施方案中，R1a是F、Cl或Br。在一个更具体的实施方案中，R1a是F或Cl。在一个最具体的实施方案中，R1a是F。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1a是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1a是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3,–CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1a是-CH3或-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是卤素。在一个具体的实施方案中，R1b是F、Cl或Br。在一个更具体的实施方案中，R1b是F或Cl。在一个最具体的实施方案中，R1b是F。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1b是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3,–CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1b是-CH3或-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1b是-CF3或-CH2-CF3。在一个更具体的实施方案中，R1b是-CF3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R1b是-OCH3、-OCH2-CH3、-OCH2-CH2-CH3、–OCH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1b是-OCH3或-OCH2-CH3。在一个最具体的实施方案中，R1b是-OCH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R1b是-OCF3、-OCH2-CHF2或-OCH2-CF3。在一个最具体的实施方案中，R1b是-OCF3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中X是-S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-。在一个具体的实施方案中，X是-S-或-O-。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是N，且R2如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个更具体的实施方案中，R2是–CN。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是N，且R2如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是卤素。在一个更具体的实施方案中，R2是F、Cl或Br。在一个最具体的实施方案中，R2是F或Cl。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是N，且R2如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的OH和CN取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是被一个OH或CN取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH或-CH2-CN。在一个最具体的实施方案中，R2是-CH2-OH或-CH2-CN。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3，且R3是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，且R3是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个更具体的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个最具体的实施方案中，R2是–CN，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个最具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是–CN。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是卤素，且R3是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，且R3是卤素。在一个更具体的实施方案中，R2是F、Cl或Br，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是F,Cl或Br。在一个最具体的实施方案中，R2是F或Cl，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个最具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是F或Cl。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是C1-4烷基，且R3是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，且R3是C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R2是-CH3或-CH2-CH3，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是-CH3或-CH2-CH3。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是被OH或CN取代的C1-4烷基，且R3是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，且R3是被OH或CN取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R2是-CH2-OH或-CH2-CN，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是-CH2-OH或-CH2-CN。在一个实施方案中，本发明的化合物是式II的化合物：其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如上所述。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式III的化合物：其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如上所述。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中R4是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R4是-CH3或-CH2-CH3。在一个更具体的实施方案中，R4是-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中R5是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3或-CH2-CH2-CH3。在一个更具体的实施方案中，R5是-CH3或-CH2-CH3.在一个最具体的实施方案中，R5是-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中R5是被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素和-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2，它们各自被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代。在另一个更具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3或-CH2-CH(CH3)2，它们各自被一个-CN、OH、F或-C(＝O)NH2取代。在一个最具体的实施方案中，R5是-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3或-CH2-CH2-C(＝O)NH2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中Cy是C3-10环烷基。在一个具体的实施方案中，Cy是环丁基、环戊基或环己基。在一个更具体的实施方案中，Cy是环己基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中Cy是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，Cy是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一个更具体的实施方案中，Cy是哌啶基。在另一个更具体的实施方案中，Cy是哌嗪基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中Cy包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的是4-7元杂环烯基。在一个具体的实施方案中，Cy是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基、四氢吡啶基或二氢噻喃基。在一个更具体的实施方案中，Cy是二氢噁唑基.在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是1或2，且R7是OH、氧代或卤素。在一个具体的实施方案中，R7是OH、氧代、F或Cl。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是1或2，且R7是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R7是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R7是-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是1或2，且R7是被OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R7是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被OH或C1-4烷氧基取代。在一个更具体的实施方案中，R7是–CH2-OH或–CH2-OCH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是0。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Iva、IVb、IVc或IVd的化合物：其中Y、Z、R6、L1、W1、L2、G1和下标m如上述所定义。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1，且L1不存在。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1，L1是-NRi-，且Ri如上所述。在一个具体的实施方案中，Ri是H。在另一个具体的实施方案中，Ri是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1，L1是-NRhC(＝O)-，且Rh如上所述。在一个具体的实施方案中，Rh是H。在另一个具体的实施方案中，Rh是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1和L1是-C(＝O)-或-SO2-。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1和W1是C1-4亚烷基。在一个具体的实施方案中，W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。在一个更具体的实施方案中，W1是-CH2-或-C(CH3)H-。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是0。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2不存在。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-O-。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-SO2-。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-C(＝O)-C(＝O)NRa-，且Ra如上所述。在一个具体的实施方案中，Ra是H。在另一个具体的实施方案中，Ra是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-NRb-，且Rb如上所述。在一个具体的实施方案中，Rb是H。在另一个具体的实施方案中，Rb是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-C(＝O)NRc-，且Rc如上所述。在一个具体的实施方案中，Rc是H。在另一个具体的实施方案中，Rc是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-NRdC(＝O)-，且Rd如上所述。在一个具体的实施方案中，Rd是H。在另一个具体的实施方案中，Rd是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-NRjC(＝O)O-，且Rj如上所述。在一个具体的实施方案中，Rj是H。在另一个具体的实施方案中，Rj是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-SO2NRe-，且Re如上所述。在一个具体的实施方案中，Re是H。在另一个具体的实施方案中，Re是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是–NRfSO2-，且Rf如上所述。在一个具体的实施方案中，Rf是H。在另一个具体的实施方案中，Rf是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是H或CN。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，G1是-CH3或–CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是被–CN、OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，G1是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被–CN、OH、卤素或苯基取代。在一个更具体的实施方案中，G1是-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH或–CH2-Ph。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是被–NH2取代的C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基，它们各自被–NH2取代。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基。在一个具体的实施方案中，G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基，其被一个或多个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在另一个实施方案中，G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基，其被一个或两个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在一个具体的实施方案中，G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基，它们各自被1个或2个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基，其被一个或多个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在另一个实施方案中，G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基，其被一个或两个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R9是氧代。在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R9是R10。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R10是被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH或-CH2-苯基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在一个具体的实施方案中，R10是-OCH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基、和-C(＝O)C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是–NRgC(＝O)C1-4烷基，且Rg如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg如上所述。在一个更具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R10是–NHC(＝O)CH3或–NHC(＝O)CH2CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，且R9是氧代。在另一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，且R9是氧代。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R10是被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH或-CH2-苯基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在一个最具体的实施方案中，R10是-OCH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的取代R9基团、R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)C1-4烷基，且Rg如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg如上所述。在一个更具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R10是–NHC(＝O)CH3或–NHC(＝O)CH2CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va、Vb、Vc或Vd化合物：其中Y、Z、R6、W1和G1如上所述。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-Vd的化合物，其中W1是C1-4亚烷基。在一个具体的实施方案中，W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。在一个更具体的实施方案中，W1是-CH2-或-C(CH3)H-。在一个最具体的实施方案中，W1是-CH2-。在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa、VIb、VIc或VId的化合物：其中Y、Z、R6和G1如上所述。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一个更具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环被一个或多个独立选择的R9基团取代。在另一个实施方案中，G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环被一个或两个独立选择的R9基团取代。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代。在一个更具体的实施方案中，G1是被一个或两个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，且R9是氧代。在另一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，且R9是氧代。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基、它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个更具体的实施方案中，G1是被一个或两个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷基，R9是R10，且R10如上所述。在一个最具体的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是被一个或多个独立选择的OH、卤素、苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R10是被1-3个独立选择的OH、卤素和苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素和苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基、它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在一个最具体的实施方案中，R10是-OCH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)C1-4烷基，且Rg如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg如上所述。在一个更具体的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R10是-NHC(＝O)CH3或–NHC(＝O)CH2CH3。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-VId的化合物，其中R6是H、-CH3或卤素。在一个具体的实施方案中，R6是H、-CH3、F或Cl。在一个更具体的实施方案中，R6是H、-CH3或F。在一个更具体的实施方案中，R6是H。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-VId的化合物，其中Y是N和Z是CH。在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-VId的化合物，其中Y是CH和Z是N。在一个实施方案中，本发明式I的化合物选自：2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((6-(4-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((6-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；(R)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；(S)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；2-((2-乙基-6-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；2-(2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；2-(6-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟苄腈；2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氟苄腈；2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-腈；2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；(R)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；(S)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；(R)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；N-(2-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(2-乙基-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；1-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮；(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；N-(2-乙基-6-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙腈；3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙酰胺；N-(2-乙基-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；N-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸乙酯；(S)-4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；(S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-基)甲醇；(S)-7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；(S)-N-(2-乙基-6-(3-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；(S)-(1-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)-4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-基)甲醇；(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙酮；(S)-8-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(1H)-酮；(S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；(S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；(R)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮；N-(2-乙基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)乙醇；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟-2-甲基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；(1R,4S)-5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯；1-((1R,4S)-5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酮；N-(2-乙基-6-((1S,4R)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(2-乙基-6-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(2-乙基-6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；6-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺；N-(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯；N-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-醇；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-醇；N-乙基-2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氧基)乙酰胺；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基)甲醇；1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酸,1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酰胺；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰胺；[1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；N-(6-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺酰胺；[1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；N-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺；3-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)-1,1-二甲基脲,N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺；N-(2-乙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(2-乙基-6-(3-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(6-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；1'-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,3'-联哌啶-4-醇；N-(2-乙基-6-(4-苯基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-环丙基-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-磺酰胺；1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)乙酮；N-(2-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(2-乙基-6-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮；5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯；N-(2-乙基-6-(5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；1-(5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；N-(6-(5-(3-氯丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(6-(5-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；N-(2-乙基-6-(5-(3-吗啉代丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；(S)-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-腈；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-醇；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基甲酸酯；N-(2-乙基-6-(3-硫代吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；1-(3-((5-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-酮；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯；N-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)乙酸甲基酯；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺；(S)-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-甲酸,1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(吗啉代)甲酮；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲醇；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲醇；3-(4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌嗪-2-酮；N-(2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；(2-((2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇；2-((2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；{6-[3-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-吡咯烷-1-基]-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺；N-(2-乙基-6-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；1-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-醇；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；[1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-甲基乙酰胺；N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺；(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；2-((2-乙基-6-(4-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；(S)-2-((2-乙基-6-(3-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；7-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯；2-((2-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((6-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；甲基(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)；N-((1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺；N-((1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)异丁酰胺；2-((2-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；(S)-2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；(S)-2-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；(R)-2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；(R)-2-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-((6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；N-(1-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；2-((2-乙基-6-(3-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-((3S,4S)-3-羟基-4-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-醇；(2-((2-乙基-6-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇；[1-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；N-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺；2-((2-乙基-6-(3-(吗啉-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-((2-乙基-6-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇；2-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙腈；3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酰胺；3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈；3-(3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈；3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙-1-醇；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-5-(羟基甲基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-5-氟苄腈；2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；2-(6-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟苄腈；2-(4-(2-乙基-3-((6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；2-(4-(2-乙基-3-((2-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-6-(4-氟苯基)烟腈；6-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)烟腈；2-(5-((2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈；和2-(5-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈。在一个实施方案中，本发明的化合物不是同位素变体。在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物作为游离碱(freebase)存在。在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物是药学上可接受的盐。在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物是该化合物的溶剂合物。在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物是化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物。尽管上文已经一般单独地列出了每个实施方案的指定基团，但是本发明的化合物包括这样一种情况，其中上述式中的几个或每个实施方案以及本文呈现的其它通式选自分别对每种变量指定的特定数量或基团的一种或多种。因此，本发明预期包括其范围内的这类实施方案的所有组合。尽管上文已经一般单独地列出了每个实施方案的指定基团，但是本发明的化合物包括这样一种情况，其中一个或多个变量(例如R基团)选自上述列出的任意式的一个或多个实施方案。因此，本发明预期包括来自其范围内的公开的实施方案的任意个的变量的所有组合。或者，本发明还关注从其基团或实施方案或组合中排除指定变量的一个或多个。在一些方面，本发明提供上述通式的化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有代谢可裂解的基团并且通过溶剂解或在生理条件下在体内变成具有药物活性的本发明的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类等。本发明化合物的其它衍生物以其酸性和酸性衍生物形式具有活性，但酸敏感性形式通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(Bundgaard1992)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如，通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸性化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或酸酐类或混合酸酐类；衍生自本发明化合物上的酸性基团侧链的简单的脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是优选的前药。在一些情况中，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。特别有用的是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。条款1)式I的化合物：其中R1a是H、卤素或C1-4烷基；R1b是：-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)或-C1-4烷氧基(该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)；X是–S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-；W是N或CR3；当W是N时，R2是：-H、--CN、-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、--C(＝O)CH3、--C(＝O)CF3、--C(＝O)OCH3、--C(＝O)NH2,--NHC(＝O)CH3或当W是CR3时，R2或R3之一是：-H、--CN、-卤素、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、--C(＝O)CH3、--C(＝O)CF3、--C(＝O)OCH3、--C(＝O)NH2、--NHC(＝O)CH3、且另一个是H或C1-4烷基；R4是C1-4烷基；R5是任选地被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基；Y和Z之一是CH，且另一个是N；R6选自H、-CH3和卤素；Cy是：-C4-10环烷基、-包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基或-包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；R7各自独立地选自：-OH、-氧代、-卤素和-C1-4烷基(该烷基是任选地被一个或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代)；下标a是0、1或2；R8是-(L1-W1)m-L2-G1，其中-L1不存在或为-O-、-C(＝O)-、-NRi-、-NRhC(＝O)-或-SO2-；-W1是C1-4亚烷基；-下标m是0或1；-L2不存在或为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或–NRfSO2-；-G1是○H、○–CN、○C1-4烷基(该烷基是任选地被一个或多个独立选择的–CN、OH、卤素或苯基取代)、○C3-7环烷基(该环烷基任选地被–NH2取代)、○包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)、○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)或○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的R10基团取代)；或R9各自是氧代或R10；R10各自是：--OH、-卤素、--CN、-C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代)、-C1-4烷氧基、-C3-7环烷基、-苯基、--SO2CH3、--C(＝O)C1-4烷氧基、--C(＝O)C1-4烷基或--NRgC(＝O)C1-4烷基；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地选自H或C1-4烷基；或其药学上可接受的盐，或溶剂合物，或其溶剂合物的药学上可接受的盐，或其活性代谢物。2)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是F、Cl、-CH3或–C2H5。3)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是H。4)条款1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是F、Cl、-CH3,–C2H5、-CF3、-OCH3或-OCF3。5)条款1-3的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是F。6)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是–S-或-O-。7)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是–S-。8)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是N。9)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是CR3。10)条款9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H、CN、F或Cl。11)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式II的化合物：其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6和R7根据条款1所述。12)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式III的化合物：其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6和R7根据条款1所述。13)条款1-12的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-CH3或–C2H5。14)条款1-12的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-CH3。15)条款1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-4烷基。16)条款1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-CH3或–C2H5。17)条款1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。18)条款17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的-CH3、–C2H5或–C3H7。19)条款17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是–CH2-CH2-CN、–CH2-CH2-OH、–CH2-CF3或–CH2-CH2-C(＝O)NH2。20)条款1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是C3-10环烷基。21)条款20的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是环丁基、环戊基或环己基。22)条款1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基。23)条款22的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。24)条款1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基。25)条款24的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。26)条款1-25的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标a是1或2，且R7是OH、氧代、F、Cl或–CH3。27)条款1-25的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标a是0。28)条款1-27的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-(L1-W1)m-L2-G1。29)式I、II或III的化合物，其中该化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：其中Y、Z、R6、L1、W1、L2、G1和下标m根据条款1所述。30)条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1不存在。31)条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1是-C(＝O)-或-SO2-。32)条款28-31的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，且W1是C1-4亚烷基。33)条款32的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1如上述所定义，且W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。34)条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是0。35)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2不存在。36)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-O-。37)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是–C(＝O)-。38)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是–C(＝O)O-或-OC(＝O)-。39)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-C(＝O)-C(＝O)NRa-。40)条款39的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是H。41)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-NRb-。42)条款41的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是H。43)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-C(＝O)NRc-。44)条款41的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是H、-CH3或–CH2-CH3。45)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-NRdC(＝O)-。46)条款45的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是H、-CH3或–CH2-CH3。47)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-SO2-。48)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-SO2NRe-。49)条款48的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是H、-CH3或–CH2-CH3。50)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是–NRfSO2-。51)条款50的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rf是H、-CH3或–CH2-CH3。52)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是H或CN。53)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是C1-4烷基。54)条款53的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CH3或–CH2-CH3。55)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被–CN、OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。56)条款55的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH或–CH2-Ph。57)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是C3-7环烷基。58)条款57的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。59)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被–NH2取代的C3-7环烷基。60)条款59的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基，其各自被–NH2取代。61)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基。62)条款61的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。63)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基。64)条款63的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷。65)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基，其被一个或两个独立选择的R9取代。66)条款65的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9取代。67)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氧代。68)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自OH、F、Cl和-CN。69)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10和R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。70)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10和R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。71)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。72)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9各自是R10，且R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3。73)条款72的化合物或其药学上可接受的盐，其中各自Rg是H、-CH3或-CH2CH3。74)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基。75)条款74的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。76)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其被一个或两个独立选择的R10取代。77)条款76的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们各自被1个或2个独立选择的R10取代。78)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自OH、F、Cl和-CN。79)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。80)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。81)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。82)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10各自是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3。83)条款82的化合物或其药学上可接受的盐，其中各自Rg是H、-CH3或-CH2CH3。84)条款1的化合物，其中该化合物是式Va、Vb、Vc或Vd的化合物：其中Y、Z、R6、W1和G1根据条款1所述。85)条款84的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是C1-4亚烷基。86)条款85的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1如上述所定义，且W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。87)条款1的化合物，其中该化合物是式VIa、VIb、VIc或VId的化合物：其中Y、Z、R6和G1根据条款1所述。88)条款84-87的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基。89)条款88的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。90)条款84-87的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环烷基被一个或两个独立选择的R9基团取代。91)条款90的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代。92)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氧代。93)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自OH、F、Cl和-CN。94)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。95)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。96)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。97)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3。98)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg各自是H、-CH3或-CH2CH3。99)条款1-98的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H、-CH3或F。100)条款1-98的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH3。101)条款1-100的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是N和Z是CH。102)条款1-100的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是CH和Z是N。103)条款1-102的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自表II的化合物。104)药物组合物，包含药学上可接受的载体和药学有效量的条款1-103的任一项的化合物。105)条款104的药物组合物，包含另一种治疗剂。106)条款1-103的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款104或105的药物组合物，用于药物。107)条款1-103的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款104或105的药物组合物，用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。108)条款1-103的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款104或105的药物组合物，用于治疗炎性肺纤维化。109)条款107或108的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其中该化合物或药物组合物与另一种治疗剂组合施用。110)用于治疗或预防选自纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的疾病或病症的方法，包括施用足以进行所述治疗或预防的用量的条款1-103的任一项的化合物或条款104或105任一项的药物组合物。111)用于治疗或预防炎性肺纤维化的方法，包括施用足以进行所述治疗或预防的用量的条款1-103的任一项的化合物或条款104或105任一项的药物组合物。112)条款110或111的方法，其中将所述化合物或药物组合物与另一种治疗剂组合施用。113)条款105的药物组合物或条款109的用途或条款112的方法，其中所述另一种治疗剂用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。114)条款105的药物组合物或条款109的用途或条款112的方法，其中所述另一种治疗剂用于治疗炎性肺纤维化。药物组合物当作为药物使用时，本发明的化合物典型地以药物组合物形式施用。可以按照制药领域众所周知的方式制备这类组合物，且其包含至少一种本发明式I的活性化合物。一般地，可以以药学有效量施用本发明的化合物。本发明化合物的用量实际上由临床医师根据相关情况、待治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的本发明化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等的不同决定。可以通过各种途径施用本发明的药物组合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。根据预期的递送途径的不同，优选地将本发明的化合物配制成可注射的或口服的组合物或制成均用于透皮施用的油膏、洗剂或贴剂。用于口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或混悬液或整装散剂的形式。然而，更通常地，组合物以有利于精确给药的单位剂型形式呈现。术语“单位剂型”是指适合于作为用于人体受试者和其它哺乳动物的单元剂量的物理分散单元，它们各自包含预定量的计算为可产生期望治疗效果的活性物质用量与适合的药用赋形剂、媒介物或载体的组合。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预定量的安瓿或注射器或在固体组合物情况中的丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，本发明式I的化合物通常是少量成分(约0.1-约50％重量或优选约1-约40％重量)，其余部分是有助于形成期望剂型的不同的媒介物或载体和加工助剂。适合于口服施用的液体形式可以包括适合的水或非水媒介物与缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体形式可以包括例如如下成分或类似性质的本发明化合物的任意种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或橙香精。可注射组合物典型地基于可注射无菌盐水或磷酸缓冲盐溶液或本领域公知的其它可注射载体。如上所述，在这类组合物中本发明式I的活性化合物典型地为少量成分，通常约为0.05-10％重量，其余部分是可注射载体等。典型地将透皮组合物配制成包含活性成分的局部用软膏剂或霜剂，所述活性成分的用量典型地约为0.01-约20％重量，优选约0.1-约20％重量，优选约0.1-约10％重量，且更优选约0.5-约15％重量。当配制成软膏剂时，典型地将活性成分与石蜡或水易溶混的软膏剂基质合并。或者，例如，用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。这类透皮制剂是本领域众所周知的且一般包括用于增强活性成分或制剂的表皮渗透稳定性的另外的成分。所有这类公知的透皮制剂和成分均包括在本发明范围内。还可以通过透皮装置施用本发明的化合物。因此，可以使用储器或多孔膜型或固体基质种类的贴剂进行透皮施用。上述用于口服施用、注射或局部施用组合物的成分仅是有代表性的。其它材料和加工技术等在Remington’sPharmaceuticalSciences,第17版,1985,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania中的第8部分中举出，将该文献并入本文参考。还可以以缓释形式或缓释递药系统施用本发明的化合物。有代表性的缓释材料的描述可以在Remington’sPharmaceuticalSciences中找到。下列制剂实例示例可以根据本发明制备的有代表性的药物组合物。然而，本发明不限于如下药物组合物。制剂1–片剂可以将本发明式I化合物与干明胶粘合剂以约1:2的重量比混合成干粉。可以加入作为润滑剂的少量硬脂酸镁。可以用压片机使该混合物形成240-270mg片剂(80-90mg本发明式I的活性化合物/片)。制剂2–胶囊可以将本发明式I的化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合成干粉。可以将该混合物填充入250mg胶囊(125mg本发明式I的活性化合物/胶囊)。制剂3–液体制剂可以将本发明式I的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，可以掺合得到的混合物，通过10号美国筛目，然后与预先制成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89,50mg)的水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂，在搅拌下添加。然后在搅拌下加入足量的水。然后再加入足量的水以产生总体积为5mL。制剂4–片剂可以将本发明式I的化合物与干明胶粘合剂以约1:2的重量比混合成干粉。可以加入作为润滑剂的少量硬脂酸镁。可以用压片机使该混合物形成450-900mg片剂(150-300mg本发明式I的活性化合物)。制剂5–注射剂可以将本发明式I的化合物溶于或混悬于缓冲无菌盐水可注射介质，至浓度约为5mg/mL。制剂6–局部用制剂可以使十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃熔化，然后可以加入本发明式I的化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶于水(约370g)的混合物，可以将得到的混合物搅拌至其凝结。治疗方法在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于药物。在一个具体的实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的药剂。在一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物和另一种治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述另一种治疗剂是纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病治疗剂。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗纤维变性疾病。在一个具体的实施方案中，所述纤维变性疾病选自特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性。更具体地，所述纤维变性疾病是特发性肺纤维化(IPF)。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗纤维变性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述纤维变性疾病选自特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性。更具体地，所述纤维变性疾病是特发性肺纤维化(IPF)。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有纤维变性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述纤维变性疾病选自特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性。更具体地，所述纤维变性疾病是特发性肺纤维化(IPF)。本方法的具体方案包含对患有纤维变性疾病的受试者施用有效量的本发明式I的化合物，其施用时间期限足以降低受试者中的纤维化水平且优选终止负责所述纤维化的过程。本方法的具体实施方案包含对患有发生特发性肺纤维化的受试者施用有效量的本发明式I的化合物，其施用时间期限足以减轻或预防所述受试者的特发性肺纤维化且优选终止负责所述特发性肺纤维化的过程。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗增殖性疾病。在一个具体的实施方案中，所述增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗增殖性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗炎症性疾病。在一个具体的实施方案中，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。更具体地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗炎症性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。更具体地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有炎症性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。更具体地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗自身免疫疾病。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘(infanitilyasthma))，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗自身免疫疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、异位性湿疹(异位性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有自身免疫疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗呼吸系统疾病。在一个具体的实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗呼吸系统疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有呼吸系统疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗心血管疾病。在一个具体的实施方案中，所述心血管疾病选自心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗心血管疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述心血管疾病选自心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有心血管疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述心血管疾病选自心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗神经变性疾病。在一个具体的实施方案中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或LouGehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗神经变性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或LouGehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有神经变性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或LouGehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗皮肤学疾病。在一个具体的实施方案中，所述皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病(collagenoses)、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、红斑痤疮、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮或Sjogren-Larsso综合征。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗皮肤学疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、红斑痤疮、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮或Sjogren-Larsso综合征。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有皮肤学疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、红斑痤疮、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮或Sjogren-Larsso综合征。在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗与异常血管发生相关的疾病。在一个具体的实施方案中，所述异常血管发生相关的疾病选自指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化、糖尿病视网膜病变和多形胶质母细胞瘤。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗与异常血管发生相关的疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述异常血管发生相关的疾病选自指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化、糖尿病视网膜病变和多形胶质母细胞瘤。在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述异常血管发生相关的疾病选自指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化、糖尿病视网膜病变和多形胶质母细胞瘤。注射剂量水平在约0.1mg/kg/h－至少10mg/kg/h，均持续约1－约120h且尤其是24－96h。还可以施用前负荷推注剂量约0.1mg/kg－约10mg/kg或更多以便达到足够的稳态水平。对于40－80kg人体患者，预期最大总剂量不超过约1g/天。为了预防和/或治疗长期病症，例如变性病症，治疗方案通常延长多个月或多年，由此为患者的便利性和耐受性优选口服给药。使用口服给药，每日1至4(1-4)定期剂量、尤其是1至3次(1-3)定期剂量、典型地是每日1至2次(1-2)定期剂量且最典型地是每日1次(1)定期剂量是有代表性的方案。或者，对于长效药物，使用口服给药，每隔1周1次、每周1次和每日1次是有代表性的方案。特别地，剂量方案可以每隔1-14天1次，更具体地是1-10天，甚至更具体地1-7天，且最具体地是1-3天。使用这些给药模式，每种剂量提供约1－约1000mg的本发明化合物，其中具体剂量各自提供约10－约500mg且尤其是约30－约250mg。一般选择透皮剂量以便提供类似于使用注射剂量或低于注射剂量达到的血中浓度。当用于防止疾病发作时，将本发明的化合物施用于处危发生该病症的患者，典型地根据临床医师的建议和在其监督下以上述剂量水平进行。处危发生特定病症的患者一般包括该病症家族史的那些或已经根据遗传学测试或筛选鉴定为对发生该病症特别敏感的那些。可以将本发明的化合物作为唯一活性剂施用或将其与另外的治疗剂组合施用，包括显示相同或类似治疗活性并且安全和有效地用于这类组合施用的本发明的其它化合物。在一个具体的实施方案中，共同施用两种(或多种)活性剂能够显著地降低所用的每种活性剂的剂量，由此减少所观察到的副作用。在一个实施方案中，可以将本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药剂施用。在一个具体的实施方案中，所述药物组合物还包含另一种活性成分。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防牵涉炎症的疾病，具体的活性剂包括但不限于免疫调节剂，例如咪唑硫嘌呤(azathioprine)、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如)、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，具体的活性剂包括但不限于止痛药、非类固醇抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬(auranofin)、金硫丁二钠(sodiumaurothiomalate)、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤、tofacitinib、baricitinib、fostamatinib和环孢素)和生物DMARDS(例如但不限于英利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防增殖性疾病，具体的活性剂包括但不限于：甲氨蝶呤、亚叶酸(leukovorin)、阿霉素、泼尼松、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗-HER2单克隆抗体(例如HerceptinTM)、卡培他滨、盐酸雷洛昔芬、EGFR抑制剂(例如TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制剂(例如AvastinTM)、蛋白酶体抑制剂(例如VelcadeTM)、和hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，可以将本发明式I的化合物与另外的疗法组合施用，包括但不限于放疗或手术。在一个具体的实施方案中，所述增殖性病症选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防自身免疫疾病，具体的活性剂包括但不限于：糖皮质激素类、细胞抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物等)、抗代谢药(例如甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素类(例如更生霉素蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素和光辉霉素(mithramycin))、抗体(例如抗-CD20、抗-CD25或抗-CD3(OTK3)单克隆抗体、和)、环孢素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、麦考酚酯、芬戈莫德(fingolimod)和多球壳菌素(myriocin)。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防移植排斥，具体的活性剂包括但不限于：钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗-增殖药(例如咪唑硫嘌呤、麦考酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗-IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗、达克珠单抗)、多克隆抗-T-细胞抗体(例如抗-胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗-淋巴细胞球蛋白(ALG))。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD，具体的活性剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(吸入的或片剂)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素类(口服或吸入)。长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介体释放抑制剂(例如色甘酸盐和酮替芬)、IgE响应的生物调节剂(例如奥马佐单抗)、抗组胺药(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪、非索非那定)和血管收缩药(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、那法唑啉(nafazoline)和曲马唑啉)。另外，可以将本发明的化合物与用于哮喘和/或COPD的急诊处理共同施用，这类疗法包括氧或氦氧混合气体施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选地与抗胆碱能药(例如异丙托铵)、全身用类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、注射或吸入非特异性β-激动剂(例如肾上腺素、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、奥西那灵)、抗胆碱药(IV或雾化，例如格隆溴铵、阿托品、异丙托铵)、甲基黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱、苄胺茶碱)、具有支气管扩张作用的吸入麻醉药(例如异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮和静脉内硫酸镁联用。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防炎性肠疾病(IBD)，具体的活性剂包括但不限于：糖皮质激素类(例如泼尼松、布地奈德)、合成的调节疾病的免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、咪唑硫嘌呤、6-巯嘌呤和环孢素)和调节生物学疾病的免疫调节剂(英利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴他塞)。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防SLE，具体的活性剂包括但不限于：人单克隆抗体(贝利木单抗(Benlysta))、疾病改善的抗风湿药(DMARDs)例如抗疟药(例如硫酸羟氯喹片(plaquenil)、羟基氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和咪唑硫嘌呤)、环磷酰胺和麦考酚酸、免疫抑制药物和止痛药例如非类固醇抗炎药、阿片类(例如右丙氧芬和co-codamol)、阿片样物质(例如氢可酮、羟考酮、美施康定或美沙酮)和芬太尼透皮贴剂。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防银屑病，具体的活性剂包括但不限于：局部治疗，例如浴液、增湿剂、含药的霜剂和包含煤焦油的软膏剂、蒽三酚(地蒽酚)、皮质类固醇如去羟米松(TopicortTM)、醋酸氟轻松、维生素D3类似物(例如卡泊三醇)、摩洛哥坚果油(arganoil)和类视色素(阿维a酯(etretinate)、阿维a(acitretin)、他扎罗汀(tazarotene))；全身治疗，例如甲氨蝶呤、环孢菌素、维生素a酸类、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺吡啶、麦考酚酸吗乙酯、咪唑硫嘌呤、他克莫司、富马酸酯类或生物制品例如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM和乌司奴单抗(ustekinumab)(IL-12和IL-23阻滞剂)。另外，可以将本发明的化合物与其它疗法组合施用，包括、但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素(psoralen)和紫外线A光疗法(PUVA))。在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防过敏反应，具体的活性剂包括但不限于：抗组胺药(例如西替利嗪、苯海拉明、非索非那定、左西替利嗪)、糖皮质激素类(例如泼尼松、倍他米松、倍氯米松、地塞米松)、肾上腺素、茶碱或抗-白三烯类(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、抗-胆碱能药物和减充血剂。所谓共同施用包括将两种或多种治疗剂作为同一治疗方案的组成部分递送给患者的任意方式，正如本领域技术人员显而易见的。尽管可以在单一制剂中同时施用两种或多种活性剂，即作为单一药物组合物，但是它并非必需的。可以将所述活性剂在不同制剂中并且在不同时间时施用。化学合成方法通用可以使用如下通用方法和操作由易于得到的原料制备本发明的化合物。可以理解，如果给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，则还可以使用其它工艺条件，另有描述的除外。最佳反应条件根据特定的反应剂或所用的溶剂的不同而改变，但这类条件可以由本领域技术人员通过常规方法确定。另外，正如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基恳有必要用于防止一些官能团进行不期望的反应。用于特定官能团的适合的保护基的选择以及用于保护和脱保护的适合的条件是本领域众所周知的(Wuts和Greene2012)。关于制备如上文所定义的本发明的化合物，详细地提供了如下方法，以及对比例。可以由已知或商购的原料和试剂由有机合成领域普通技术人员制备本发明的化合物。所有试剂均具有商品级且就此使用无需进一步纯化，另有描述的除外。商购无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。在所有其它情况中，使用试剂级溶剂，另有指定的除外。使用硅胶60(35-70μm)进行柱色谱法。使用预涂敷的硅胶F-254板(厚度0.25mm)进行薄层色谱法。使用BrukerDPX400NMR光谱仪(400MHz或BrukerAdvance300NMR光谱仪(300MHz)记录1HNMR光谱。以相对于四甲基硅烷(δ0.00)的兆北率(ppm)或适合的残留溶剂峰即CHCl3(δ7.27)作为内标记录1HNMR光谱的化学位移(δ)。将多样性指定为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)。使用Waters平台LC/MS光谱仪或带有WatersAcquityPDA检测器的WatersAcquityUPLC和SQD质谱仪得到电喷雾MS光谱。所用的柱：UPLCBEHC181.7μm2.1x5mmVanGuard前置柱与AcquityUPLCBEHC181.7μm2.1x30mm柱或AcquityUPLCBEHC181.7μm2.1x50mm柱。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。MeCN和H2O包含0.1％甲酸或NH3(10mM)。制备型LC-MS：所用的柱为WatersXBridgePrepC185μmODB30mmIDx100mmL(制备型柱)和WatersXBridgeBEHC185μm4.6mmIDx100mmL(分析型柱)。所有方法均使用MeOH/H2O或MeCN/H2O梯度。MeOH、MeCN和H2O包含0.1％甲酸或0.1％二乙胺。使用BiotageInitiator进行微波加热。P65是过滤剂，为商品(CAS编号61790-53-2)。用于实验部分的缩写列表：本发明化合物的合成制备实施例1.通用合成方法1.1.合成方法概述其中Rz是R5或被任选取代的烷基、烯基或羰基基团，且卤素是F、Cl、Br或I。步骤i：方法AA1(2步)：使用异腈试剂、然后与HCOOH反应的路径A2(2步)：使用KCN、然后与HCOOH反应的路径步骤ii：由如下方法之一组成B1：在DMF中使用NaH作为碱的烷基化B2：在丙酮中使用K2CO3作为碱的烷基化步骤iii：由如下方法之一组成C1：在酸性条件下去甲酰基化C2：在碱性条件下去甲酰基化步骤iv：由如下方法之一组成D1(2步)：形成硫脲，然后环化，得到噻唑衍生物D2：芳香杂环亲核取代步骤v：由如下方法之一或几个组成E1a或E1b：Buchwald偶合E2：Suzuki偶合E3：Negishi偶合E4a或E4b：SNArE5a或E5b：Boc脱保护E6：在过渡金属催化剂的存在下使用H2还原E7：Dess-Martin氧化E8：烷基化E9a,E9b或E9c：酰胺键形成反应E10：还原氨基化E11：磺酰化E12：亲核取代E13：皂化E14：羟基甲基引入E15：三氟乙酰基引入E16：卤化E17：铜介导的氰化E18：甲硅烷基保护E19：甲硅烷基脱保护步骤vi：由方法E之一或几个组成步骤vii：由方法C之一组成步骤viii：由方法D之一和方法E之一或几个组成D3(2步)：芳香杂环亲核取代，然后suzuki偶合1.2.通用方法1.2.1.通用方法A1和A2:中间体Gen-1的合成1.2.1.1.通用方法A1步骤i)在氩气气氛下向氨基-杂环衍生物(1eq.)在nBuOH中的溶液中连续加入醛RzCHO(2.5eq.)、MgCl2(0.04eq.)和1,1,3,3-四甲基丁基异腈(1.15eq.)。将该反应混合物在130℃加热3.5h－过夜，然后真空浓缩。使残余物分配在庚烷与水之间，搅拌15－40min，用P65过滤双相溶液，用庚烷洗涤滤饼。分离滤液的两层，依次用水、1MNaOH水溶液和盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到预期的胺，直接用于下一步。步骤ii)将上述制备的化合物(1eq.)在甲酸中的溶液在80℃加热1－4h。真空浓缩该反应混合物。然后将残余物在Et2O中研磨。过滤形成的沉淀，冲洗，干燥，得到中间体Gen-1。1.2.1.2.中间体Gen-1-b的示例性合成:N-(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-甲酰胺步骤i)在氩气气氛下向5-溴-吡嗪-2-基胺(10g,57.47mmol,1eq.)在nBuOH(58mL)中的溶液中依次加入丙醛(10.37mL,143.6mmol,2.5eq.)、MgCl2(219mg,2.29mmol,0.04eq.)和1,1,3,3-四甲基丁基异腈(11.6mL,66.1mmol,1.15eq.)。将该反应混合物在130℃加热过夜，然后真空浓缩。使残余物分配在庚烷(100mL)与水(100mL)之间，搅拌20min，用P65过滤双相混悬液，用庚烷(100mL)洗涤滤饼。分离双相滤液的两层，依次用水、1MNaOH水溶液、然后用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到预期的胺(NB:采集硅藻土垫上剩余的固体，然后再用DCM溶解，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到首批预期的胺)。合并两批，直接用于下一步。LC-MS:MW(计算值):352(79Br),354(81Br)；m/zMW(测定值)：353(79BrM+H),355(81BrM+H)步骤ii)将上述制备的化合物(11.64g,32.9mmol,1eq.)在甲酸(93.12mL)中的溶液在80℃加热4h。真空浓缩该反应混合物。然后将残余物在Et2O中研磨；过滤得到的沉淀，冲洗，干燥，得到中间体Gen-1-b。LC-MS:MW(计算值):268(79Br),270(81Br)；m/zMW(测定值):269(79BrM+H),271(81BrM+H)1.2.1.3.通用方法A2步骤i)向氨基-杂环衍生物(1eq.)在甲苯中的混悬液中加入醛RzCHO(1eq.)和苯并三唑(1.1eq.)。将该混合物在r.t.搅拌过夜，然后加入醛试剂(0.5eq.)。在r.t.搅拌2h－4h后，加入氰化钾(1.0－1.2eq.)，然后加入EtOH。将该反应混合物在r.t.搅拌1－5天(可能需要再加入醛试剂和氰化钾)。然后用1M或3MNaOH溶液使粗产物混合物猝灭。谨慎地真空蒸发溶剂。用水和EtOAc稀释残余物。用EtOAc萃取水层，用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。在0℃将乙酰氯(2－2.1eq.)在EtOH中的溶液谨慎地滴加到粗产物混合物在EtOH中的溶液中。将得到的反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后浓缩至干，得到预期的胺，为盐酸盐。步骤ii)将上述制备的胺盐酸盐(1eq.)在甲酸中的溶液在90℃加热2h。真空蒸发溶剂。将残余物溶于水。谨慎地用饱和NaHCO3溶液碱化该混合物，直到达到pH8-9。过滤形成的固体，用水和DIPE洗涤，干燥，得到中间体Gen-1。或者，将EtOAc加入到碱水层中，分离各层。再用EtOAc萃取水层。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与DIPE一起在r.t.研磨1h，通过过滤分离得到的固体，干燥，得到中间体Gen-1。1.2.1.4.中间体Gen-1-a的示例性合成:N-(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-甲酰胺步骤i)向6-溴哒嗪-3-胺(26.28g,151mmol,1eq.)在甲苯(450mL)中的混悬液中加入丙醛(11.12mL,151mmol,1eq.)和苯并三唑(19.79g,166mmol,1.1eq.)。将该混合物在r.t.搅拌过夜。再加入丙醛(5.56mL,75.5mmol，0.5eq.)。在r.t.搅拌2h后，加入氰化钾(9.83g,151mmol,1eq.)，然后加入EtOH(1200mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入丙醛(11.12mL,151mmol,1eq.)和氰化钾(4.91g,75.5mmol,0.5eq.)，将该反应体系在r.t.搅拌2天。然后用1MNaOH水溶液(1000mL)使粗产物混合物猝灭。谨慎地真空蒸发溶剂。用水和EtOAc稀释残余物。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。在0℃将乙酰氯(21.2mL,300.5mmol,2eq.)在EtOH(600mL)中的溶液谨慎地滴加到在0℃的粗产物混合物在EtOH中的溶液(750mL)中。将得到的反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后浓缩至干，得到相应的6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺，为盐酸盐。LC-MSMW(计算值):240(79Br),242(81Br)；m/zMW(测定值):241(79BrM+H),243(81BrM+H)步骤ii)将上述制备的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺盐酸盐(27.0g,97.0mmol,1eq.)在甲酸(150mL)中的溶液在90℃加热2h。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水。谨慎地用饱和NaHCO3溶液碱化该混合物，直到达到pH8-9。加入EtOAc，分离各层。用EtOAc萃取水层5次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。在r.t.将残余物与DIPE一起研磨1h，通过过滤分离得到的固体，干燥，得到中间体Gen-1-a。LC-MSMW(计算值):268(79Br),270(81Br...