细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节子的成员(细胞周期CDK)、参与基因转录调节的成员(转录CDK)以及具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D及CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDK CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异质二聚体。
然而，CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)仅参与转录调节，CDK7除此之外还作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
通过起始前复合物(pre-initiation complex)在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H将CTD的Ser 5和Ser 7磷酸化来启动通过RNA聚合酶II进行的基因转录。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿着DNA模板移动20-40个核苷酸后终止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端暂停由负延伸因子介导，并且被认为是调节响应多种刺激的快速诱导基因的表达的主要调控机制(Cho et al.,Cell Cycle 9,1697,2010)。P-TEFb在通过CTD的Ser 2的磷酸化和通过负延伸因子的磷酸化和失活来克服RNA聚合酶II的启动子近端暂停并转化为生产性延伸状态中起关键作用。
P-TEFb自身的激活由多种机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SK snRNA)、La-相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基二乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人,Mol Cell 29,588,2008)的失活复合物中。剩余的一半P-TEFb存在于包含溴结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物中(Yang等人,Mol Cell 19,535,2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至准备用于基因转录的染色质区域。通过与其正调节子和负调节子交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：结合到7SK snRNA复合物上的P-TEFb代表这样的储库：活性P-TEFb可根据细胞转录和细胞增殖的需求而从中释放(Zhou&Yik,Microbiol Mol Biol Rev 70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通过翻译后修饰(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化)来调节(参见Cho et al.,Cell Cycle 9,1697,2010)。
P-TEFb异质二聚体的CDK9激酶活性的活性失调与多种人类病理学环境如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒引起的感染性疾病或心血管疾病相关。
癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多种人类肿瘤中，并导致肿瘤细胞的存活期延长和治疗抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被证明会降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短寿命的抗凋亡蛋白(尤其是Mcl-1和XIAP)减少，恢复肿瘤细胞进行细胞凋亡的能力。很多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)是短寿命蛋白或由短寿命转录物(其对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感)编码(参见Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。
许多病毒依靠宿主细胞的转录机器来转录它们自己的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活子(Tat)蛋白结合到新生的病毒转录物上并通过募集P-TEFb来克服启动子近端RNA聚合酶II暂停，从而促进转录延伸。此外，Tat蛋白通过置换7SK snRNA复合物内的P-TEFb抑制性蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。最近的数据表明，抑制P-TEFb的激酶活性足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1的复制(参见Wang&Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。类似地，已报道了其他病毒(如B-细胞癌症相关的Epstein-Barr病毒)通过病毒蛋白募集P-TEFb，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones et al.,Oncogene,25,1775,2006)和人类嗜T淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活因子Tax募集P-TEFb(Zhou et al.,J Virol.80,4781,2006)。
长期心脏肥大(心脏对机械超负荷和压力(血液动力学压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应)会导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中增加的转录活性和RNA聚合酶II CTD的磷酸化有关。发现P-TEFb通过从失活的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物中解离而被激活。这些发现提示P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(参见Dey等人,Cell Cycle 6,1856,2007)。
总之，多种证据表明P-TEFb异质二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病(如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK的亚群在细胞增殖的调节中发挥多种作用。因此，预计细胞周期CDK(例如，CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制会影响正常增殖组织如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对CDK9具有高选择性的分子。
一般的CDK抑制剂和CDK9抑制剂记载于许多不同的出版物中：
WO2008129070和WO2008129071都记载了2,4-二取代的氨基嘧啶作为一般的CDK抑制剂。还宣称这些化合物中的一些可分别作为选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有提供具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)数据。这些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。
WO2008129080公开了4,6-二取代的氨基嘧啶，并证明了这些化合物对多种蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用，优选对CDK9的抑制(实施例80)。
WO2005026129公开了4,6二取代的氨基嘧啶，并证明了这些化合物对于多种蛋白激酶(特别是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用。
WO 2009118567公开了嘧啶和[1,3,5]三嗪衍生物作为蛋白激酶(特别是CDK2、CDK7和CDK9)抑制剂。
WO2011116951公开了作为选择性CDK9抑制剂的取代的三嗪衍生物。
WO2012117048公开了作为选择性CDK9抑制剂的二取代的三嗪衍生物。
WO2012117059公开了作为选择性CDK9抑制剂的二取代的吡啶衍生物。
WO2012143399公开了作为选择性CDK9抑制剂的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。
EP1218360B1(其对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)记载了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或者选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661记载了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
WO2011026917公开了作为CDK9抑制剂的衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺。
WO2012066065公开了作为CDK9抑制剂的苯基-杂芳基胺。相比其他CDK亚型，优选对CDK9的选择性，然而公开的CDK-抑制数据仅限于CDK9。没有公开连接至嘧啶核的C4位的双环环系。在连接至嘧啶核的C4上的基团中，烷氧基苯基可被视作包含在内，但没有表明以连接至嘧啶环的C5上的氟原子和嘧啶的C2上的苯胺为特征的特定取代模式，其特征在于间位取代的磺酰基-亚甲基。通常，实施例中所示的化合物的特征在于以取代的环烷基作为R1，而不是苯基。
WO2012066070公开了作为CDK9抑制剂的3-(氨基芳基)-吡啶化合物。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101062公开了作为CDK9抑制剂的以2-氨基吡啶核为特征的取代的二杂芳基化合物。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101063公开了作为CDK9抑制剂的衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺。
WO2012101064公开了作为CDK9抑制剂的N-酰基嘧啶二芳基化合物。
WO2012101065公开了作为CDK9抑制剂的嘧啶二芳基化合物。二芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101066公开了作为CDK9抑制剂的嘧啶二芳基化合物。连接至杂芳核的氨基的取代基R1仅限于非芳族基团但不包含取代的苯基。此外，二芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2011077171公开了作为CDK9抑制剂的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO 2014031937公开了作为CDK9抑制剂的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO2013037896公开了作为CDK9选择性抑制剂的二取代的5-氟嘧啶。
WO2013037894公开了作为CDK9选择性抑制剂的含磺亚胺基团(sulfoximine group)的二取代的5-氟嘧啶衍生物。
Wang等人(Chemistry&Biology 17,1111-1121,2010)记载了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示出抗癌活性。
WO 2014060376公开了作为CDK9选择性抑制剂的含磺基的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014060375公开了作为CDK9选择性抑制剂的含磺基的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014060493公开了作为CDK9选择性抑制剂的含磺基的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2014076028公开了作为CDK9选择性抑制剂的含磺亚胺基团的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014076091公开了作为CDK9选择性抑制剂的含磺亚胺基团的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014076111公开了作为CDK9选择性抑制剂的含磺亚胺基团的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2015001021公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有磺亚胺基团的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。提供了所选化合物的CDK1和CDK4测试数据，但没有提供CDK9数据。
WO2004072063记载了作为蛋白激酶(如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。
WO2010009155公开了作为组蛋白去乙酰化酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。记载了所选化合物的CDK2测试数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞(如肿瘤细胞)增殖的用途。
WO2005037800公开了作为VEGFR和CDK激酶(特别是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制剂的磺亚胺取代的苯胺基-嘧啶，其不具有直接键合至嘧啶环的芳环，但具有直接键合至苯胺基的磺亚胺基团。没有公开CDK9数据。
WO2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰基磺亚胺，其可用作激酶抑制剂。没有提供CDK9数据。没有举例说明具有氟嘧啶核的分子。
WO2002066481记载了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物。没有提及CDK9且没有提供CDK9数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其作为激酶抑制剂(特别是作为JAK2激酶抑制剂)的用途。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861记载了作为JNK激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970涉及作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物。具体的实例主要集中在具有嘧啶核的化合物。
WO2012142329涉及作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物。
WO2012139499公开了作为多种蛋白激酶抑制剂的脲取代的苯胺基-嘧啶。
WO2014106762公开了作为马球样(polo-like)激酶-1的抑制剂的4-嘧啶基氨基-苯磺酰胺衍生物。
磺酰二亚胺是高价硫化合物，由Coliano和Braude首次记载于1964年(J.A.Cogliano,G.L.Braude,J.Org.Chem.1964,29,1397)，自发现它们以来，它们在科学界仅得到极少的关注(M.Candy,R.A.Bohmann,C.Bolm,Adv.Synth.Catal.2012,354,2928)。因此，对于磺酰二亚胺在药物化学方法中的应用仅有非常少的实例(例如参见a)DE2520230，Ludwig Heumann&Co.GmbH；b)W.L.Mock,J.-T.Tsay,J.Am.Chem.Soc.1989,111,4467)。
尽管事实上已知多种CDK抑制剂，但仍需要用于治疗疾病(如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病)的选择性CDK9抑制剂，其提供优于现有技术中已知化合物的一种或多种优势，所述优势为例如：
·改善的活性和/或功效
·根据各个治疗需求的有利的激酶选择性特性
·改善的副作用特性，如减少的不想要的副作用、降低的副作用强度或降低的(细胞)毒性
·改善的物化性质，如在水、体液及水性制剂(如用于静脉内给药的水性制剂)中的溶解度
·改善的药代动力学性质，例如允许剂量减少或更简单的给药方案
·更简单的药物生产(例如通过更短的合成路线)或更简单的纯化。
本发明的一个特定目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其显示出提高的对CDK9/细胞周期蛋白T1的选择性(相比对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性)。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其显示出提高的抑制CDK9活性的效力(由CDK9/细胞周期蛋白T1的更低的IC50值来证明)。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其在高ATP浓度下显示出提高的抑制CDK9活性的效力。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其在如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13的肿瘤细胞系中显示出改善的抗增殖活性。
本发明的另一个目的是提供CDK9激酶抑制剂，其与现有技术中已知的化合物相比表现出改善的水溶性。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，其与现有技术中已知的化合物相比，表现出改善的CaCo-2渗透性和/或改善的CaCo-2外排率(efflux ratio)。
此外，本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术中已知的化合物相比，其具有对CDK9/细胞周期蛋白T1的高度选择性(相比对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性)；和/或显示出提高的抑制CDK9活性的效力和/或在如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13的肿瘤细胞系中显示出改善的抗增殖活性，和/或显示出改善的水溶性，和/或显示出改善的CaCo-2渗透性和/或改善的CaCo-2外排率，和/或与现有技术中已知的化合物相比，其在高ATP浓度下显示出提高的抑制CDK9活性的效力。
本发明涉及通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，
其中
R1代表选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基和杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2；
R2代表选自以下的基团：
R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R4代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R8代表选自以下的基团：
a)C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、卤代C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)杂芳基-C1-C3-烷基，其中杂芳基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
e)杂环基-C1-C3-烷基，其中杂环基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R9a、R9b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
R10代表选自以下的基团：C1-C6烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，包括在式(I)中的下文列出的式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，以及包括在式(I)中并且在下文作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中包括在式(I)中并且在下文提及的化合物还不是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
本发明的化合物可根据它们的结构以立体异构体的形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。可以用已知的方法从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构上纯的组分。
如果本发明的化合物可为互变异构形式，则本发明包含所有的互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在(例如作为游离碱、或作为游离酸、或作为两性离子)，或可以盐的形式存在。所述盐可以是通常用于制药业的任意盐，有机或无机加成盐，特别是任意生理上可接受的有机或无机加成盐。
优选用于本发明目的的盐是本发明化合物的生理上可接受的盐。但是，也包含本身不适合药用，但例如可用于分离和纯化本发明化合物的盐。
术语“生理上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机的酸加成盐，例如，参见S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuric acid)、磷酸、硝酸的盐，或有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和由氨或具有1至16个碳原子的有机胺(例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇)衍生而来的铵盐。此外，本发明的化合物可与季铵离子形成盐，所述季铵离子可通过例如将碱性含氮基团用试剂季铵化而获得，所述试剂为例如低级烷基卤化物如甲基-、乙基-、丙基-、和丁基氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基-、二乙基-、二丁基-和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂酰基氯化物、-溴化物和-碘化物；芳烷基卤化物如苄基-和苯乙基溴化物等。合适的季铵离子的实例为四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐以任意比例的任意混合物。
出于本发明目的，溶剂化物为用于以固态或液态形式与溶剂分子通过配位形成络合物的本发明化合物的那些形式的术语。水合物是一种特殊形式的溶剂化物，其中与水发生配位作用。优选水合物作为本发明范围内的溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数、但原子质量与自然界中通常或主要发现的原子质量不同的原子替换的变体。可纳入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如为2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体(例如，其中纳入一种或多种放射性同位素(如3H或14C)的那些变体)可用于药物和/或底物组织分布研究中。氚标记的和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。另外，用同位素(如氘)取代可得到某些由更高的代谢稳定性带来的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在某些情况下可优选。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过示例性方法或通过下文实施例中描述的制备方法，使用合适试剂的合适同位素变体来制备。
此外，本发明也包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括这样的化合物：其本身可能有生物学活性或无生物学活性，但在体内滞留期间被转化(例如通过代谢或水解)为本发明的化合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的晶型或多晶型物，作为单一多晶型物或多于一种的多晶型物以任意比例的混合物。
因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、其前药(例如酯)以及非对映异构形式，作为单一盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、其前药(例如酯)或非对映异构形式，或作为多于一种的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物、其前药(例如酯)或非对映异构形式以任意比例的混合物。
出于本发明的目的，除非另有说明，取代基具有以下含义：
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”代表氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟，更优选氟。
术语“烷基”代表具有具体指定的碳原子数(例如C1-C10表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果没有具体指定碳原子数，则术语“烷基”通常代表具有1至9个、特别是1至6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指包含一个双键且具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链单价烃基(“C2-C6-烯基”)。特别地，所述烯基是C2-C3-烯基、C3-C6-烯基或C3-C4-烯基。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或异丙烯基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指包含一个三键且具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链单价烃基。特别地，所述炔基是C2-C3-炔基、C3-C6-炔基或C3-C4-炔基。所述C2-C3-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”应理解为优选意指含有3、4、5、6或7个碳原子的、饱和或部分不饱和的、单价的、单环烃环。所述C3-C7-环烷基为例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述环烷基环是非芳族的，但可任选含有一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子其余部分之间的键可以与所述环的任意碳原子连接，可以是饱和的或不饱和的。特别地，所述环烷基为C4-C6-环烷基、C5-C6-环烷基或环己基。
术语“C3-C5-环烷基”应理解为优选意指含有3、4或5个碳原子的、饱和的、单价的、单环烃环。特别地，所述C3-C5-环烷基为单环烃环如环丙基、环丁基或环戊基。优选所述“C3-C5-环烷基”为环丙基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选意指含有3、4、5或6个碳原子的、饱和的、单价的、单环烃环。特别地，所述C3-C6-环烷基为单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基”应理解为优选意指上文定义的C3-C6-环烷基中的一个氢原子被上文定义的C1-C3-烷基取代，所述C1-C3-烷基将所述C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基与分子的其余部分连接。特别地，所述“C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基”是“C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基”，优选地，是“C3-C6-环烷基-甲基”。
术语“杂环基”应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的、单环烃环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且还含有1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。特别地，术语“杂环基”应理解为意指“4至10元杂环”。
术语“4至10元杂环”应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的、单环烃环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且还含有1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。
C3-C9-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5、6、7、8或9个碳原子以及另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在1个杂原子的情况下，所述环为4至10元的，在2个杂原子的情况下，所述环为5至11元的，并且在3个杂原子的情况下，所述环为6至12元的。
所述杂环为例如单环杂环，如氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧六环基(1,4-dioxanyl)、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或奎宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环可含有一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4H-1,4-噻嗪基或其可以是苯并稠合的。
特别地，C3-C7-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5、6或7个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在1个杂原子的情况下，所述环为4至8元的，在2个杂原子的情况下，所述环为5至9元的，并且在3个杂原子的情况下，所述环为6至10元的。
特别地，C3-C6-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5或6个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在1个杂原子的情况下，所述环为4至7元的，在2个杂原子的情况下，所述环为5至8元的，并且在3个杂原子的情况下，所述环为6至9元的。
特别地，术语“杂环基”应理解为是含有3、4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团的杂环(“4至8元杂环”)，更特别地，所述环可含有4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团(“5至8元杂环”)，更特别地，所述杂环为“6元杂环”，其应理解为含有4个碳原子以及2个上述含杂原子的基团或5个碳原子以及1个上述含杂原子的基团，优选4个碳原子以及2个上述含杂原子的基团。
术语“杂环基-C1-C3-烷基”应理解为优选意指杂环基、优选4至7元杂环、更优选5至7元杂环(各自如上文所定义)中的一个氢原子被上文定义的C1-C3-烷基取代，所述C1-C3-烷基将所述杂环基-C1-C3-烷基与分子的其余部分连接。特别地，“杂环基-C1-C3-烷基”是“杂环基-C1-C2-烷基”，优选地，是杂环基-甲基。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式-O-烷基的直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基或其异构体。特别地，所述“C1-C6-烷氧基”为“C1-C4-烷氧基”、“C1-C3-烷氧基”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。进一步优选“C1-C2-烷氧基”，特别是甲氧基或乙氧基。
术语“C1-C3-氟烷氧基”应理解为优选意指如上所定义的直链或支链的饱和单价C1-C3-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同或不同地被一个或多个氟原子取代。所述C1-C3-氟烷氧基为例如1,1-二氟甲氧基、1,1,1,-三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基，特别是“C1-C2-氟烷氧基”基团。
术语“烷基氨基”应理解为优选意指具有如上定义的直链或支链烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-烷基氨基意指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的(C1-C6)-烷基氨基。术语“烷基氨基”包含例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。
术语“二烷基氨基”应理解为优选意指具有两个各自独立的如上所定义的直链或支链烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-二烷基氨基代表具有两个烷基的二烷基氨基，每个烷基具有1至3个碳原子。术语“二烷基氨基”包含例如：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
术语“环胺”应理解为优选意指环胺基团。优选地，环胺意指具有4至10个、优选4至7个环原子的饱和单环基团，其中至少一个环原子是氮原子。合适的环胺尤其是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可任选地被1或2个甲基取代。
术语“卤代-C1-C3-烷基”或同义使用的“C1-C3-卤代烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基”如上文定义，并且其中一个或多个氢原子被卤原子相同或不同地取代，即一个卤原子与另一个相独立。优选地，卤代-C1-C3-烷基是氟代-C1-C3-烷基或氟代-C1-C2-烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，更优选地，是-CF3。
术语“苯基-C1-C3-烷基”应理解为优选意指其中一个氢原子被上文定义的C1-C3-烷基取代的苯基，所述C1-C3-烷基将苯基-C1-C3-烷基与分子的其余部分连接。特别地，“苯基-C1-C3-烷基”是“苯基-C1-C2-烷基”，优选地，是苄基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5至14元杂芳基”)、特别是5个环原子(“5元杂芳基”)或6个环原子(“6元杂芳基”)或9个环原子(“9元杂芳基”)或10个环原子(“10元杂芳基”)的单价芳族环系，其含有可相同或不同的至少一个杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫；并且可为单环、双环或三环的，此外在每种情况下可为苯并缩合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或噁庚英基(oxepinyl)等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语“5元杂芳基”应理解为优选意指具有5个环原子的单价芳族环系，并且其含有可相同或不同的至少一个杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
术语“6元杂芳基”应理解为优选意指具有6个环原子的单价芳族环系，并且其包含可相同或不同的至少一个杂原子，所述杂原子例如为氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-C1-C3-烷基”应理解为优选意指各自如上所定义的杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中一个氢原子被如上所定义的C1-C3-烷基取代，所述C1-C3-烷基将所述杂芳基-C1-C3-烷基与分子的其余部分连接。特别地，所述“杂芳基-C1-C3-烷基”为杂芳基-C1-C2-烷基、吡啶基-C1-C3-烷基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3-烷基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，优选吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基。
本文使用的术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质带着成键电子被移去的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤素(特别是氯、溴或碘)、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、九氟丁烷磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。
如本文所用，式氯-C1-C2-烷基-H的氯代脂族烃是指由1或2个碳原子及1、2、3、4或5个氢原子以及1、2、3、4或5个氯原子组成的饱和烃。特别地，氯-C1-C2-烷基-H是指二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
全文中(例如在“C1-C10-烷基”的定义中)使用的术语“C1-C10”应理解为意指具有1至10个有限的碳原子数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C1-C10”应被解释为其中所包含的任意子范围，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，全文中(例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”的定义中)使用的术语“C1-C6”应理解为意指具有1至6个有限的碳原子数(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应被解释为其中所包含的任意子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，全文中(例如在“C1-C4-烷基”、“C1-C4-烷氧基”的定义中)使用的术语“C1-C4”应理解为意指具有1至4个有限的碳原子数(即1、2、3或4个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C1-C4”应被解释为其中所包含的任意子范围，例如C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3、C3-C4。
类似地，全文中(例如在“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”或“C1-C3-氟烷氧基”的定义中)使用的术语“C1-C3”应理解为意指具有1至3个有限的碳原子数(即1、2或3个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C1-C3”应被解释为其中所包含的任意子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，全文中(例如在“C3-C6-环烷基”的定义中)使用的术语“C3-C6”应理解为意指具有3至6个有限的碳原子数(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应被解释为其中所包含的任意子范围，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，全文中(例如在“C3-C7-环烷基”的定义中)使用的术语“C3-C7”应理解为意指具有3至7个有限的碳原子数(即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子)的环烷基基团。还应理解，所述术语“C3-C7”应被解释为其中所包含的任意子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
键上的符号表示分子中的连接位点。
本文(例如在本发明通式的化合物的取代基的定义中)使用的术语“一次或多次”应理解为意指1、2、3、4或5次，特别是1、2、3或4次，更特别是1、2或3次，甚至更特别是1或2次。
当在本文中使用单词(化合物、盐、水合物、溶剂化物等)的复数形式时，也意指单一的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂化物等。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1代表C1-C6烷基或C3-C5环烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2；
R2代表选自以下的基团：
R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基；
R4代表氢原子或氟原子；
R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R8代表选自以下的基团：
a)C1-C4-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，其中所述C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)杂芳基-C1-C2-烷基，其中杂芳基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基，其中C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
e)杂环基-C1-C2-烷基，其中杂环基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R9a、R9b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
R10代表选自以下的基团：C1-C4-烷基、氟-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1代表C1-C6烷基或C3-C5环烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2；
R2代表选自以下的基团：
R3代表选自氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3烷基的基团；
R4代表氢原子或氟原子；
R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基；
R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子和氯原子；
R8代表选自以下的基团：
a)C1-C4-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-环烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和环胺；
R2代表选自以下的基团：
R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基；
R4代表氢原子或氟原子；
R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4烷基、C3-C4炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基、甲基、甲氧基；
R6、R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子和氯原子；
R8代表选自以下的基团：
a)C1-C4-烷基，其任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C1-C2-烷氧基、C3-C5-环烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1代表C1-C3-烷基；
R2代表选自以下的基团：
R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、氰基、甲基、甲氧基；
R6代表选自以下的基团：氢、氟原子和氯原子，
R7代表氢；
R8代表C1-C3-烷基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1代表C1-C3烷基；
R2代表选自以下的基团：
R3代表选自以下的基团：氟原子和-SF5；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C3-烷基、丙-2-炔-1-基、苯基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个羟基取代；
R6代表氟原子，
R7代表氢；
R8代表C1-C3-烷基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中
R1代表甲基；
R2代表选自以下的基团：
R3代表选自以下的基团：氟原子和-SF5；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、甲基、3-羟基丙基、丙-2-炔-1-基、苯基；
R6代表氟原子，
R7代表氢；
R8代表甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基和杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基和杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基和杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-环烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和环胺。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和环胺。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基和环胺。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表甲基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表乙基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表正丙基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表异丙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表选自以下的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表选自以下的基团：
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表选自以下的基团：
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表选自以下的基团：
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表选自以下的基团：4-氟-2-甲氧基苯基和2,4-二氟苯基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧基苯基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表2,4-二氟苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基和氟-C1-C2-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、-SF5、甲基和三氟甲基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、-SF5和三氟甲基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子和-SF5。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、甲基和三氟甲基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自以下的基团：氢原子、氟原子和氯原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基，且其中R4代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基，且其中R4代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且其中R4代表氢原子。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C3-烷基和氟-C1-C3-烷基，且其中R4代表氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基和氟-C1-C2-烷基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基和氟-C1-C2-烷基，且其中R4代表氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、-SF5、甲基和三氟甲基，且其中R4代表氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、氯原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子、-SF5和三氟甲基，且其中R4代表氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子和-SF5，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子和-SF5，且其中R4代表氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自以下的基团：氟原子和-SF5，且其中R4代表氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子，且其中R4代表氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子，且其中R4代表氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基团，且其中R4代表选自以下的基团：氢原子和氟原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基团，且其中R4代表氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5基团，且其中R4代表氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、-S(＝O)2R10、C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基、甲基、甲氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羟基、氰基、甲基、甲氧基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C4-烷基、C3-C4-炔基、苯基，
其中所述C1-C4-烷基或苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、氰基、甲基、甲氧基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C3-烷基、丙-2-炔-1-基、苯基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个羟基取代。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、C1-C3-烷基、苯基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个羟基取代。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表C1-C3-烷基，
其中所述C1-C3-烷基任选地被一个羟基取代。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氢原子。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氰基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表苯基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表丙-2-炔-1-基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：氢原子、氰基、甲基、3-羟基丙基、丙-2-炔-1-基、苯基，
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表甲基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表乙基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5代表3-羟基丙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表选自以下的基团：氢、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表选自以下的基团：氢、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表氢、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表氢原子、氟原子或氯原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7各自独立地代表氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基，且R7代表氢原子、氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子、氟原子或氯原子，且R7代表选自以下的基团：氢原子、氟原子或氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且R7代表氢原子、氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子、氟原子或氯原子，且R7代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基，且R7代表氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子或氟原子、氯原子，且R7代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基或甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基，且R7代表氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子或氟原子，且R7代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子、氟原子或氯原子，且R7代表氢原子或氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子或氟原子，且R7代表氢原子、氟原子或氯原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子或氟原子，且R7代表氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢原子，且R7代表氢原子或氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢、对位-氟或对位-氯，其中对位是指R2与分子其余部分连接的位点，且其中R7代表氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表对位-氟，其中对位是指R2与分子其余部分连接的位点，且其中R7代表氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7代表氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7代表氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自氢原子、氟原子、氯原子或溴原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自氢原子、氟原子或氯原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自氢原子或氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表对位-氟，其中对位是指R2与分子其余部分连接的位点。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或氰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氢原子、氟原子、氯原子或溴原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表选自氢原子、氟原子或氯原子。
在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表选自氢原子或氟原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表选自氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表选自氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表选自以下的基团：
a)C1-C6-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)杂芳基-C1-C3-烷基，其中杂芳基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-环烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基；
e)杂环基-C1-C3-烷基，其中杂环基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表选自以下的基团：
a)C1-C4-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，其中所述C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
c)杂芳基-C1-C2-烷基，其中杂芳基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
d)C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基，其中C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基；
e)杂环基-C1-C2-烷基，其中杂环基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-环烷基、苯基，其中所述C3-C5-环烷基或苯基任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基；
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表杂芳基-C1-C2-烷基，其中杂芳基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C3-C6-环烷基-C1-C2-烷基，其中C3-C6-环烷基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表杂环基-C1-C2-烷基，其中杂环基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表选自以下的基团：
a)C1-C4-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-环烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C5-环烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个或两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氰基、C1-C3-烷基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表选自以下的基团：
a)C1-C4-烷基，其任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C1-C2-烷氧基、C3-C5-环烷基；
b)苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、C1-C2-烷氧基、C3-C5-环烷基；
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基，其中苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苄基，其中苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苄基，其中苯基任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、二甲基氨基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苄基。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表甲基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表乙基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表正丙基。
在另一特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8代表异丙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自独立地代表选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自独立地代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自独立地代表氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自独立地代表氢原子、氟原子或甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自独立地代表氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b各自独立地代表氢原子或甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，且R9b代表氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子或氟原子，且R9b代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子或氟原子，且R9b代表氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基，且R9b代表氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子，且R9b代表氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基，且R9b代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子，且R9b代表氢原子、氟原子或甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子、氟原子或甲基，且R9b代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子，且R9b代表氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a代表氢原子或氟原子，且R9b代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9a和R9b代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10代表选自以下的基团：C1-C6烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰氨基、N-甲基-N-乙酰氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10代表选自以下的基团：C1-C4-烷基、氟-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟-C1-C2-烷基、C1-C2-氟烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10代表选自以下的基团：C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基、苯基和苄基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10代表选自以下的基团：C1-C4-烷基、C5-C6-环烷基、苯基和苄基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、甲基、甲氧基、-NH2、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R10代表C1-C3-烷基。
应理解，本发明涉及以上本发明的式(I)化合物的任意实施方案中的任意子组合。
更特别地，本发明包含以下在本文实施例部分公开的式(I)化合物。
非常特别优选的是上述优选实施方案的两种或多种的组合。
特别地，本发明的优选主题是以下化合物或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物或溶剂化物的盐：
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰二亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(rac)-N-{3-[(N,S-二甲基磺酰二亚氨基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；
-(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基-N-苯基磺酰二亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
-(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-{[S-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)磺酰二亚氨基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺；
-(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亚氨基)甲基-λ6-亚硫烷基]氰胺；
-(rac)-3-{[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亚氨基)甲基-λ6-亚硫烷基]氨基}丙-1-醇；
-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺；
-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺。
已在一般术语中或在优选范围内详述的基团的上述定义也适用于式(I)的终产物，并且类似地，适用于每种制备情况中所需的起始原料或中间体。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，在该方法中，将式(6)的化合物，
其中R1、R2、R3和R4如本发明对式(I)化合物所定义的，在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物中，在碱金属碳酸盐的存在下，通过用N-氯琥珀酰亚胺处理来氧化，
然后加入式R5-NH2的胺，其中R5如本发明对式(I)化合物所定义的，以得到式(I)的化合物，
并且在该方法中，如果合适，将所得化合物任选地由相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
本发明还涉及用于制备式(Ia)化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如本发明对式(I)化合物所定义的，在该方法中，将式(6)的化合物，
其中R1、R2、R3和R4如本发明对式(I)化合物所定义的，在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物中，在碱金属碳酸盐的存在下，通过用N-氯琥珀酰亚胺处理来氧化，
然后加入六甲基二硅氮烷以得到式(Ia)的化合物，
并且在该方法中，如果合适，将所得化合物任选地由相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
本发明还涉及一种用于制备式(6)化合物的方法，在该方法中，将式(5)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如本发明对式(I)化合物所定义的，
与O-三甲基苯磺酰羟胺在式氯-C1-C2-烷基-H的氯化脂族烃中反应，
得到式(6)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如本发明对式(I)化合物所定义的。
本发明还涉及式(6)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体和溶剂化物，
其中R1、R2、R3和R4如本发明对式(I)化合物所定义的。
本发明还涉及式(6)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体和溶剂化物用于制备式(I)化合物的用途，
其中R1、R2、R3和R4如本发明对式(I)化合物所定义的。
本发明的化合物显示出有价值的药理学和药代动力学作用谱，这是不可预期的。
因此，它们适合用作治疗和/或预防人类和动物疾病的药物。
在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药物活性可通过它们作为CDK9抑制剂的作用来解释。因此，将通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物和溶剂化物的盐用作CDK9抑制剂。
另外，本发明的化合物显示出特别高的抑制CDK9活性的效力(通过CDK9/CycT1实验中的低IC50值来证明)。
在本发明的上下文中，CDK9的IC50值可以通过以下方法部分中所述的方法测定。优选地，根据以下材料和方法部分中所述的方法1a(“CDK9/CycT1激酶实验”)测定。
令人惊讶的是，结果证明与其他细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶相比，优选与CDK2相比，通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂化物和溶剂化物的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐优选用作CDK9的选择性抑制剂。
本发明的通式(I)的化合物显示出比对CDK2抑制显著更强的CDK9抑制。
在本发明的上下文中，CDK2的IC50值可以通过以下方法部分中所述的方法测定。优选地，根据以下材料和方法部分中所述的方法2a(“CDK2/CycE激酶实验”)测定。
此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明的通式(I)的优选化合物在高ATP浓度下显示出令人惊讶的抑制CDK9活性的高效力，这可通过在CDK9/CycT1高ATP激酶实验中它们的低IC50值来证明。因此，这些化合物不太可能由于高的细胞内ATP浓度而被竞争出CDK9/CycT1激酶的ATP结合口袋(R.Copeland等人,Nature Reviews Drug Discovery 2006,5,730-739)。根据这个性质，与经典的ATP竞争性激酶抑制剂相比，本发明的化合物特别能够在细胞内持续较长时间地抑制CDK9/CycT1。这提高了向患者或动物给药后在药代动力学清除介导的降低的抑制剂血清浓度下的抗肿瘤细胞功效。
在本发明的上下文中，在高ATP浓度下的CDK9的IC50值可以通过以下方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下材料和方法部分中所述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶实验”)测定。
与高ATP浓度下的CDK2抑制相比，通式(I)的本发明化合物在高ATP浓度下变现出明显更强的CDK9抑制。
在本发明的上下文中，在高ATP浓度下的CDK2的IC50值可以通过以下方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下材料和方法部分中所述的方法2b(“CDK9/CycE高ATP激酶实验”)测定。
此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明的式(I)的优选化合物在肿瘤细胞系(如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中显示出提高的抗增殖活性。
在本发明的上下文中，在肿瘤细胞系(如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中的抗增殖活性优选根据以下材料和方法部分中所述的方法3(“增殖实验”)测定。
此外，与现有技术中记载的化合物相比，本发明的式(I)的优选化合物令人惊讶地在pH 6.5的水中显示出增加的溶解度。
在本发明的上下文中，优选根据平衡摇瓶溶解度实验测定在pH 6.5的水中的溶解度，所述实验即以下材料和方法部分中所述的方法4a(“药物水溶性的高通量测定(在DMSO中100mmolar)”)和方法4b(“粉末在水中的热力学溶解度”)。
此外，本发明的式(I)的优选化合物的特征在于具有改善的药代动力学特性，例如与现有技术中已知的化合物相比，穿过Caco-2细胞单层时的表观Caco-2渗透率(PappA-B)增大。
此外，本发明的式(I)的优选化合物的特征在于具有改善的药代动力学特性，例如与现有技术中已知的化合物相比，穿过Caco-2细胞单层时从基底室(basal compartment)至顶室(apical compartment)的外排率(外排率＝Papp B-A/Papp A-B)降低。
在本发明的上下文中，从基底室至顶室的表观Caco-2渗透率值(Papp A-B)或外排率(定义为比率(Papp B-A)/(Papp A-B))优选根据以下材料和方法部分中所述的方法5(“Caco-2渗透实验”)测定。
本发明的另一个主题是本发明的通式(I)的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病优选为与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病，特别是过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选为过度增殖性疾病。
本发明的化合物可用于抑制CDK9的活性或表达。因此，式(I)的化合物预期有作为治疗剂的价值。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了在需要这种治疗的患者中治疗与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的如上所定义的式(I)化合物。在某些实施方案中，与CDK9活性相关的疾病是过度增殖性疾病、病毒引起的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选为过度增殖性疾病，特别是癌症。
全文中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”按常规使用，例如，出于对抗、缓解、降低、减轻、改善疾病或病症(如癌症)的病况的目的，对受试者进行的管理或护理。
术语“受试者”或“患者”包括能够患有细胞增殖性疾病或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)减少或不足有关的疾病的有机体，或者能够从本发明化合物的给药中获得益处的有机体，例如人和非人动物。优选的人包括患有或易于患有如本文所述的细胞增殖性疾病或相关状况的人类患者。术语“非人动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类动物、羊、牛、狗、猫和啮齿动物(例如，小鼠)，以及非哺乳动物，如鸡、两栖类动物、爬行动物等。
术语“与CDK9相关或由CDK9介导的疾病”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性的疾病(例如CDK9的过度活性)、以及伴随这些疾病的症状。“与CDK9相关或由CDK9介导的疾病”的实例包括由于调节CDK9活性的基因(如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)的突变导致的CDK9活性增强而引起的疾病，或者由于CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物被病毒性蛋白(如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活导致的CDK9活性增强而引起的疾病，或由于有丝分裂信号通路的激活导致的CDK9活性增强而引起的疾病。
术语“CDK9的过度活性”是指与正常的非疾病细胞相比增强的CDK9的酶活性，或者是指会导致不想要的细胞增殖、或程序性细胞死亡(细胞凋亡)减少或不足的增强的CDK9活性，或者是指导致CDK9组成性激活的突变。
术语“过度增殖性疾病”包括涉及不期望或不受控制的细胞增殖的疾病，并且包括涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)减少或不足的疾病。本发明的化合物可用于细胞增殖和/或细胞分裂的预防、抑制、阻断、减少、降低、控制等，和/或用于引起细胞凋亡。该方法包括向需要其的受试者(包括哺乳动物，包括人)给予能有效治疗或预防疾病的一定量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明上下文中的过度增殖性疾病包括但不限于，例如，牛皮癣、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、子宫内膜异位症，骨骼障碍、血管生成或血管增殖性病症、肺动脉高压、纤维化疾病、系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)和实体瘤，如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症以及它们的远端转移。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于，浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，以及犬或猫乳腺癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于，小细胞肺癌和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于，脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于，前列腺癌和睾丸癌。
雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于，肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、和唾液腺癌、肛门腺腺癌、肥大细胞肿瘤。
泌尿道的肿瘤包括但不限于，膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌、尿道癌，以及遗传性和散发性乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于，眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于，肝细胞癌(有或没有纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合的肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于，鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、和肥大细胞肿瘤。
头颈癌包括但不限于，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌、和鳞状细胞癌、口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于，AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于，软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增多症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、和平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于，急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和多毛细胞白血病。
可以使用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性疾病(即细胞外基质的异常形成)包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化、和系膜细胞增殖性病症，包括肾病如血管球性肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合症、移植排斥和肾小球病。
可以通过给予本发明化合物治疗的人或其他哺乳动物的其他病症包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉堵塞、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、牛皮癣以及与表皮下水疱形成相关的大疱性病症，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可用于预防和治疗气道和肺部疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症在人类中已被很好地表征，但也在其他动物(包括哺乳动物)中以相似的病因存在，并且可以通过给予本发明的药物组合物治疗。
在本发明的其他方面，将本发明的化合物用于预防和/或治疗感染性疾病，特别是病毒引起的感染性疾病的方法中。病毒引起的感染性疾病(包括机会性疾病)由逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起。在本方法的另一优选的实施方案中，所述逆转录病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录病毒(oncoretrovirus)，其中所述慢病毒选自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，并且其中所述肿瘤逆转录病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在本方法的另一优选的实施方案中，所述嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，所述疱疹病毒选自：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，优选HCMV，并且所述黄病毒选自HCV、西尼罗河病毒或黄热病病毒。
通式(I)的化合物还可用于预防和/或治疗心血管疾病，例如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房纤颤、贝赫切特综合症、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿综合症、糖尿病、埃布斯坦氏异常(Ebstein's Anomaly)、艾森门格氏复合症、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性增长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管-骨肥大综合症(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、侧髓综合征、长QT综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、粘膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、史奈顿(Sneddon)综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、遗传性出血性毛细血管扩张症、毛细血管扩张症、颞动脉炎、法乐氏四联症、血栓闭塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室纤颤、威廉斯(Williams)综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿部溃疡、深静脉血栓形成、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
优选为心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、咽峡炎(angina)、心绞痛、心律失常、心血管疾病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、肺动脉高压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)化合物作为药物的用途。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上文提及的疾病的用途。
本发明的一个优选主题是本发明的通式(I)化合物用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的用途。
本发明的另一主题是本发明化合物，其用作药物。
本发明的另一主题是本发明化合物，其用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明的一个优选主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)。
本发明的另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防上述疾病的方法中。
本发明的一个优选主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的方法中。
本发明的另一主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物中的用途。
本发明的一个优选主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的药物中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明的一个优选主题是使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的方法。
本发明的另一方面涉及药物结合物，其包含本发明的通式(I)化合物和至少一种或多种其他活性成分。
本文使用的术语“药物结合物”是指作为活性成分的至少一种本发明的通式(I)化合物和至少一种其他活性成分的结合物，其具有或不具有其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)化合物和惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂。
本文使用的术语“药物组合物”是指至少一种药物活性剂和至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂(galenic formulation)。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是激素非依赖性人前列腺癌)、宫颈癌(包括多重耐药的人宫颈癌)、结直肠癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓性白血病)。
式(I)的化合物可作为单独的药剂给药，或与一种或多种其他治疗剂结合给药，其中所述结合不引起不可接受的副作用。这种药物结合包括给予含式(I)化合物和一种或多种其他治疗剂的单一药物剂量制剂，以及以其各自分开的药物剂量制剂形式给予式(I)化合物和各其他治疗剂。例如，可将式(I)化合物和治疗剂以单一口服剂量组合物(如片剂或胶囊剂)形式一起给予患者，或者将各试剂以分开的剂量制剂形式给予。
当使用分开的剂量制剂时，可将式(I)化合物和一种或多种其他治疗剂在基本相同的时间给予(例如同时)或在分别错开的时间给予(例如依次)。
特别地，本发明化合物可以与其他抗肿瘤剂的固定结合或分开结合的形式使用，所述其他抗肿瘤剂为例如烷化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物应答调节剂、抗血管生成化合物和其他抗肿瘤药物。在这点上，以下是可与本发明化合物结合使用的第二试剂的实例的非限制性列表：
.烷化剂，包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀(bendamustin)和二溴卫矛醇；铂配位的烷基化化合物,包括但不限于顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和赛特铂；
.抗代谢剂，包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独的5-氟尿嘧啶或与亚叶酸的组合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羟基脲、苯丙氨酸氮芥、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
.激素治疗剂，包括但不限于依西美坦，醋酸亮丙瑞林，阿那曲唑，度骨化醇，法倔唑，福美坦，11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂，17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂如醋酸阿比特龙，5-α还原酶抑制剂如非那雄胺和依立雄胺，抗雌激素如他莫昔芬柠檬酸盐和氟维司群、曲谱瑞林、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑，抗雄激素如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得，和抗孕酮，以及它们的组合；
·源自植物的抗肿瘤物质，包括例如选自有丝分裂抑制剂的物质，例如埃坡霉素如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃坡霉素B，长春碱，长春氟宁，多西他赛和紫杉醇；
·细胞毒素拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于阿柔比星、阿霉素、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康、拓扑替康、edotecarin、表柔比星、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡喃阿霉素(pirambicin)、匹克生琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、tafluposide以及它们的组合；
.免疫药剂包括干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1，以及其他免疫增强剂，例如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、西佐喃、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑单抗、BAM-002、达卡巴嗪、赛尼哌、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠单抗、奥佐米星、替伊莫单抗、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、pemtumomab以及普罗文奇；梅里亚黑色素瘤疫苗
.生物反应调节剂是修饰活生物体或生物反应的防御机制的药剂，所述生物反应如组织细胞的生存、生长或分化以引导其具有抗肿瘤活性；此类药剂包括例如云芝多糖、香菇多糖、西左非兰(sizofiran)、溶链菌制剂(picibanil)、ProMune或乌苯美司；
·抗血管生成化合物包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管抑素、阿普立定、asentar、阿西替尼、西地尼布(recentin)、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninat)、西仑吉肽(cilengtide)、康普立停、DAST、内皮抑素、芬维A胺、常山酮、帕唑帕尼、兰尼单抗、rebimastat、removab、来那度胺、索拉非尼、瓦他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
·抗体，包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、ticilimumab、伊匹单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑单抗；
·VEGF抑制剂，例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、recentin、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和兰尼单抗；帕拉丁(Palladia)
·EGFR(HER1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼和凡德他尼；
·HER2抑制剂，例如拉帕替尼、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；
·mTOR抑制剂，例如替西罗莫司、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂，例如核抑制剂(roscovitine)和夫拉平度；
·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂药剂，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂，例如帕比司他、伏立诺他、MS275、贝利司他(belinostat)和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米和来那度胺；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MEK抑制剂(例如RDEA119)和Raf抑制剂如索拉非尼；
·法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂，包括例如达沙替尼、尼洛替尼(nilotibib)、DAST、波舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、兰尼单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂；帕拉丁、马赛替尼
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠(oblimersen sodium)和棉子酚；
·分化簇20受体拮抗剂，例如利妥昔单抗；
·核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗(mapatumumab)；
·5-羟基色胺受体拮抗剂，例如rEV598、xaliprode、帕洛诺司琼盐酸盐、格拉司琼、Zindol和AB-1001；
·整合素抑制剂，包括α5-β1整合素抑制剂，例如E7820、JSM6425、volociximab和内皮抑素；
·雄激素受体拮抗剂，包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、apo-环丙孕酮、apo-氟他胺、醋酸氯地孕酮、安得卡锭、Tabi、醋酸环丙氯地孕酮和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基氨鲁米特和福美坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其他抗癌剂，包括例如阿利维A酸、安普利近、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米(bortezomib)、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-门冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基尿素、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀、万珂(velcade)、硝酸镓、canfosfamide、darinaparsin和维甲酸。
本发明的化合物也可与放射疗法和/或手术介入联合用于癌症治疗。
通常，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物结合使用会起到以下作用：
(1)与单独给予一种试剂相比，在减缓肿瘤生长或者甚至消除肿瘤上产生更好的功效，
(2)降低所给予的化疗试剂的给药量，
(3)提供这样的化疗治疗：其使患者很好地耐受且与单一试剂化疗和某些其他结合治疗相比具有较少的有害药理学并发症，
(4)能够在哺乳动物(特别是人)中治疗更广谱的不同癌症类型，
(5)在受治疗的患者中提供更高的响应率，
(6)与标准的化疗治疗相比，在受治疗的患者中提供更长的存活时间，
(7)使肿瘤进展需要更长的时间，和/或
(8)与其他癌症试剂结合时产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用试剂时一样好的功效和耐受性。
此外，式(I)的化合物可以自身形式或以组合物形式用于研究和诊断或作为分析参照标准品等，这都是本领域熟知的。
本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，其可以适合的方式给药，例如，通过口服、胃肠外、肺部、鼻内、舌下、舌、口腔、直肠、真皮、透皮、结膜或耳部途径给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以适合的施用形式给药。
适于口服给药的剂型为，如现有技术中所述起作用并快速和/或以改良形式递送本发明化合物的剂型，其包含晶体和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如，片剂(包衣片剂或未包衣片剂，例如具有肠溶包衣或溶解延缓的包衣或不溶性包衣和控制本发明化合物的释放的包衣)、在口腔中快速分解的片剂、或膜剂/压片剂、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液剂。
可在避免吸收步骤(例如经静脉内、动脉内、心脏内、椎管内或腰内)或包含吸收(例如经肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行胃肠外给药。尤其适于胃肠外给药的剂型为溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂和无菌粉剂形式的注射和输注制品。
适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；待经舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/压片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制品、阴道胶囊剂、水性悬浮剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳液(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可被转化为所述的剂型。这可用本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂混合来进行。这些佐剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，例如铁氧化物)以及风味掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂的药物，以及它们用于上述目的的用途。
当本发明的化合物被作为药物给予人或动物时，它们可以本身的形式被给予或者作为药物组合物被给予，所述药物组合物包含例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分以及一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的佐剂。
无论选择何种给药途径，本发明的通式(I)化合物和/或本发明的药物组合物可通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分给药的实际剂量水平和时间过程，以获得可使特定患者有效实现所需治疗响应且对该患者没有毒性的活性成分的量。
材料和方法：
除非另有说明，以下测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份数。各情况中的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积计。
在所选的生物实验中对实施例进行一次或多次测试。当进行多于一次的测试时，所报告的数据为平均值或中位值，其中
·平均值——也称算术平均值——表示所获得的值之和除以所测试的次数，以及
·中位值表示一组值以升序或降序排列时的中间数。如果数据组中的值的数目为奇数，则中位值为中间值。如果数据组中的值的数目为偶数，则中位值为两个中间值的算术平均值。
对实施例进行一次或多次合成。当进行多于一次的合成时，生物实验的数据表示使用由一个或多个合成组的测试获得的数据组计算的平均值或中位值。
化合物的体外药理学性质可以根据以下实验和方法测定。
1a.CDK9/CycT1激酶实验：
使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET实验对本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性进行定量：
在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组全长His标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(产品编号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德国)。
对于测定，将50nl的溶于DMSO的测试化合物的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl溶于测定缓冲水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫苏糖醇，0.1mM原钒酸钠，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl溶于测定缓冲液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl测定体积中的终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>在5μl测定体积中的终浓度为1μM)的溶液来启动激酶反应，并将所得的混合物在22℃下孵育，历时25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK9/CycT1的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在1μg/mL的范围内。通过添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的来自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从Eu-螯合物到链霉抗生物素蛋白-XL的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数仪(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μM-0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前在溶于DMSO的100倍浓缩溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶实验
将酶和测试化合物预孵育后，使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET实验对本发明化合物在高ATP浓度下的CDK9/CycT1抑制活性进行定量。
在昆虫细胞中表达且通过Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组全长His标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(商品编号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI peptide technologies公司(柏林，德国)。
对于测定，将50nl的溶于DMSO的测试化合物的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl溶于测定缓冲水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫苏糖醇，0.1mM原钒酸钠，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK9/CycT1的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl溶于测定缓冲液的三磷酸腺苷(ATP，3.3mM＝>在5μl测定体积中的终浓度为2mM)和底物(1.67μM＝>在5μl测定体积中的终浓度为1μM)的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育，历时25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK9/CycT1的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在0.5μg/mL的范围内。通过添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的来自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从Eu-螯合物到链酶抗生物素蛋白-XL的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数仪(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和在622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μM至0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前在溶于DMSO中的100倍浓缩溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2a.CDK2/CycE激酶实验：
使用以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET实验对本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性进行定量：
在昆虫细胞(Sf9)中表达且通过谷胱甘肽-琼脂糖凝胶亲和色谱法纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德国)。
对于测定，将50nl的溶于DMSO的测试化合物的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl溶于测定缓冲水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫苏糖醇，0.1mM原钒酸钠，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl溶于测定缓冲液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl测定体积中的终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝>在5μl测定体积中的终浓度为0.75μM)的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育，历时25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK2/CycE的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在130ng/mL的范围内。通过添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的来自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从Eu-螯合物到链酶抗生物素蛋白-XL的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数仪(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和在622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μM-0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前在溶于DMSO中的100倍浓缩溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2b.CDK2/CycE高ATP激酶实验：
使用以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨的荧光能量转移)实验对本发明化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性进行定量：
在昆虫细胞(Sf9)中表达且通过谷胱甘肽-琼脂糖凝胶亲和色谱法纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(柏林，德国)。
对于测定，将50nl的溶于DMSO的测试化合物的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，加入2μl溶于测定缓冲水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫苏糖醇，0.1mM原钒酸钠，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使所述测试化合物在激酶反应开始前与所述酶预结合。然后通过添加3μl溶于测定缓冲液的ATP溶液(3.33M＝>在5μl测定体积中的终浓度为2mM)和底物(1.25μM＝>在5μl测定体积中的终浓度为0.75μM)的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育，历时25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK2/CycE的浓度，并进行适当地选择以使测定处于线性范围内，一般的浓度在15ng/mL的范围内。通过添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mM HEPES/NaOH pH 7.0的100mM EDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的来自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077，作为替代物，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴合物标记的抗小鼠IgG抗体])的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成复合物。接着通过测量从Eu-螯合物到链酶抗生物素蛋白-XL的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数仪(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量在350nm处激发之后，在620nm和665nm处的荧光发射。将在665nm处和在622nm处的发射的比率作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上对20μM-0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前在溶于DMSO中的100倍浓缩溶液的水平上通过连续的1:3.4稀释分别制备所述稀释系列)的测试化合物进行测试，各浓度测试两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖实验
将经培养的肿瘤细胞(HeLa，人宫颈肿瘤细胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；A2780，人卵巢癌细胞，ECACC#93112519；DU 145，激素非依赖性人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性的人宫颈癌细胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人结肠直肠癌细胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以5000个细胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460，HeLa)、2500个细胞/孔(A2780)、1500个细胞/孔(Caco-2)、或1000个细胞/孔(B16F10)的密度铺板于96孔多孔滴定板中的200μL补充有10％胎牛血清的各自的生长培养基中。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(参见下文)，同时将其他板的培养基用新鲜的培养基(200μl)替换，向其中加入不同浓度(0μM，以及0.001-10μM范围内的浓度；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)的测试物质。将细胞在测试物质的存在下孵育4天。通过用结晶紫对细胞进行染色测定细胞增殖：通过在室温下添加20μl/测量点的11％戊二醛溶液将细胞固定15分钟。在将所固定的细胞用水洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)对细胞进行染色。在将经染色的细胞用水洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。通过添加100μl/测量点的10％乙酸溶液将染料溶解。使用光度法在595nm波长下测定消光值。通过将所测量的值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理的(0μm)细胞的消光值(＝100％)来计算以百分比计的细胞数目的变化。通过4参数拟合来测定IC50值(在50％最大效应时的抑制浓度)。
将非粘附性MOLM-13人急性髓性白血病细胞(DSMZ ACC 554)以5000个细胞/孔的密度接种于96孔多孔滴定板中的100μL补充有10％胎牛血清的生长培养基中。24小时后，使用Cell Titre-Glo发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)测定一个板(零点板)中的细胞活力，同时将50μL含测试化合物的基质加入其他板的孔中(终浓度范围为0.001-10μM，用DMSO作对照；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5％)。在暴露72小时后使用Cell Titre-Glo发光法细胞活力检测试剂盒(Promega)评估细胞活力。通过对测量数据进行4参数拟合来测定IC50值(在50％最大效应时的抑制浓度)，其被归一化为经媒质(DMSO)处理的细胞(＝100％)和在化合物暴露之前立即获取的测量读数(＝0％)。
4.平衡摇瓶溶解度实验：
4a)药物水溶性的高通量测定(在DMSO中100mM)
测定药物水溶性的高通量筛选方法是基于：
Thomas Onofrey和Greg Kazan，Performance and correlation of a96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility，
http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf
该实验在96孔板中进行。将各孔加满单独的化合物。
所有移液步骤用机器人平台进行。
将100μl在DMSO中的10mM药物溶液通过真空离心浓缩并溶于10μl DMSO中。加入990μl pH6.5的磷酸盐缓冲液。DMSO的含量为1％。将多孔滴定板置于振荡器上并在室温下混合24小时。将150μL的悬浮液转移至过滤板。用真空歧管过滤之后，将滤液以1:400和1:8000稀释。将具有20μL在DMSO中的10mM药物溶液的第二个微量滴定板用于校准。通过在DMSO/水1:1中稀释来制备两种浓度(0.005μM和0.0025μM)并用于校准。通过HPLC-MS/MS对过滤板和校准板定量。
化学品：
制备0.1m pH 6.5的磷酸盐缓冲液：
将61.86g NaCl和39.54mg KH2PO4溶解在水中并补足至1L。将混合物用水以1:10稀释，并用NaOH将pH调节至6.5。
材料：
Millipore MultiScreenHTS-HV板0.45μm
色谱条件如下：
HPLC柱：Ascentis Express C18 2.7μm 4.6×30mm
进样体积：1μL
流速：1.5mL/min
流动相：酸性梯度
A：水/0.05％HCOOH
B：乙腈/0.05％HCOOH
0min→95％A 5％B
0.75min→5％A 95％B
2.75min→5％A 95％B
2.76min→95％A 5％B
3min→95％A 5％B
使用质谱仪软件(AB SCIEX：Discovery Quant 2.1.3.和Analyst 1.6.1)测定样品进样和校准进样的面积。通过内部开发的Excel宏计算溶解度值(以mg/l计)。
4b)粉末在水中的热力学溶解度
通过平衡摇瓶法测定化合物在水中的热动力学溶解度(参见例如：E.H.Kerns,L.Di:Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)。制备药物的饱和溶液并且将溶液混合24h以确保达到平衡。将溶液离心分离以除去不溶部分，使用标准校准曲线来测定化合物在溶液中的浓度。为了制备样品，在4mL玻璃小瓶中称量2mg固体化合物。加入1mL pH 6.5磷酸盐缓冲液。将悬浮液在室温下搅拌24小时。之后将溶液离心。为了制备用于标准校准的样品，将2mg固体样品溶解在30mL乙腈中。在超声处理之后，将溶液用水稀释至50mL。将样品和对照用具有UV检测的HPLC定量。每个样品有两种进样体积(5μL和50μL)平行三份。标准品有三种进样体积(5μL、10μL和20μL)。
色谱条件：
HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
进样体积：样品：3×5μL和3×50μL
标准：5μL，10μL，20μL
流速：1.5mL/min
流动相：酸性梯度：
A:水/0.01％TFA
B:乙腈/0.01％TFA
0min→95％A 5％B
0-3min→35％A 65％B，线性梯度
3-5min→35％A 65％B，等度
5-6min→95％A 5％B，等度
UV检测器：接近最大吸收的波长(200nm至400nm)
样品进样和标准品进样的面积以及溶解度值(以mg/l计)的计算使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)测定。
4c)在pH 4的柠檬酸盐缓冲液中的热力学溶解度
通过平衡摇瓶法测定热力学溶解度[文献：Edward H.Kerns和Li Di(2008)Solubility Methods in：Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods，p276-286。Burlington,MA:Academic Press]。
制备药物的饱和溶液并将溶液混合24小时以确保达到平衡。将溶液离心以除去不溶的部分，使用标准校准曲线测定溶液中化合物的浓度。
为了制备样品，在4mL玻璃小瓶中称量1.5mg固体化合物。加入1mL pH 4的柠檬酸盐缓冲液。将悬浮液置于搅拌器上并在室温下混合24小时。然后将溶液离心。为了制备用于标准校准的样品，将0.6mg固体样品溶解在19mL乙腈/水1:1中。在超声处理后，用乙腈/水1：1将溶液补足至20mL。
通过具有UV检测的HPLC对样品和标准品进行定量。每个样品有两种进样体积(5μL和50μL)，平行三份。标准品有三种进样体积(5μL、10μL和20μL)。
化学品：
pH 4的柠檬酸盐缓冲液(MERCK Art.109435；1L缓冲液由11768g柠檬酸、4480g氢氧化钠、1604g氯化氢组成)
色谱条件如下：
HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
进样体积：样品：3×5μL和3×50μL
标准品：5μL、10μL、20μL
流速：1.5mL/min
流动相：酸性梯度：
A：水/0.01％TFA
B：乙腈/0.01％TFA
0min：95％A 5％B
0-3min：35％A 65％B，线性梯度
3-5min：35％A 65％B，等度
5-6min：95％A 5％B，等度
UV检测器：接近最大吸收的波长(200至400nm)
样品进样和标准品进样的面积以及溶解度值(以mg/l计)的计算使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)测定。
样品进样和标准品进样的面积以及溶解度值(以mg/l计)的计算使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)测定。
5.Caco-2渗透实验：
将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig，德国)以4.5×104个细胞每孔的密度接种在0.4μm孔径的24孔插入板上，并使其在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。将细胞保持在37℃和潮湿的5％CO2气氛中。每2-3天更换培养基。在进行渗透实验之前，将培养基替换为不含FCS的肝素-碳酸盐转运缓冲液(pH 7.2)。为了评价单层完整性，测量跨膜电阻(TEER)。将测试化合物预先溶解在DMSO中，并将其加入到顶端隔室或基底外侧隔室中，在转运缓冲液中的终浓度为2μM。在37℃下温育2h前后，从两个隔室中取样。用甲醇沉淀后，通过LC/MS/MS分析来进行化合物含量的分析。计算顶端至基底外侧(A→B)和基底外侧至顶端(B→A)方向的渗透率(P app)。使用以下方程计算表观渗透率：
Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr是接收室中培养基体积，Po是在t＝0时测量的供给室中测试药物的峰面积或峰高，S是单层的表面积，P2是在温育2小时后测量的接受室中测试药物的峰面积，t是孵育时间。通过将Papp B-A除以Papp A-B计算基底外侧(B)至顶端(A)的外排率。此外，计算化合物回收率。
制备实施例
化合物的合成
本发明式(I)的磺酰二亚胺衍生物的合成优选根据如方案1中所示的一般合成路线来进行。
除了下述路线之外，根据有机合成领域技术人员的公知常识，也可以使用其它路线合成目标化合物。因此，下列方案中示例的转化顺序不是限制性的，并且可以组合来自多种方案的合适的合成步骤以形成另外的合成顺序。此外，取代基R1、R2、R3、R4和/或R5中任一个的相互转化可以在示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能团的那些。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)。具体实例在随后的段落中描述。此外，可以进行两个或更多个连续步骤，而不在所述步骤之间进行后处理，例如，如本领域技术人员所熟知的“一锅(one-pot)”反应。
磺酰二亚胺部分的几何结构使得一些通式(I)的化合物是手性的。可以通过本领域技术人员已知的方法，优选通过手性固定相上的制备型HPLC，将外消旋磺酰二亚胺分离成其对映异构体。
在第一步中，将2,4-二氯-5-氟嘧啶(1；CAS-No.2927-71-1)与式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如对通式(I)的化合物所定义的)反应以生成式(3)的化合物。硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)、或硼酸的酯例如其异丙酯(R＝-CH(CH3)2)，优选来自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。参见：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其引用的参考文献。
通过Pd催化剂催化偶联反应，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦，或通过[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2]来催化。
反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中并在碱(如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾水溶液)的存在下进行。
在第二步中，将式(3)的化合物与式(4)的苯胺衍生物(其中R1、R3和R4如对通式(I)的化合物所定义的)反应以生成相应的式(5)的交叉偶联产物。式(5)的化合物可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应来制备(对于C-N交叉偶联反应，参见例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald的'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions',第二版:A.de Meijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,德国,2004)。
优选使用合适的基于联芳基单膦的钯预催化剂，其易于被活化并确保活性的单连接的Pd(0)络合物的形成(参见例如a)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人,J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。反应在升高的温度下于弱碱的存在下进行(参见例如：a)S.L:Buchwald等人,Tet.Lett.2009,50,3672)。最优选使用本文所述的在甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮中的氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁醚加成物、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯和磷酸钠。该反应优选在微波炉中或油浴中于130℃下在氩气气氛下进行3小时。
或者，该偶联反应可以在醇(如1-丁醇中)或在惰性溶剂(如DMF、THF、DME、二噁烷或这些溶剂的混合物)中，在酸(例如三氟乙酸、氯化氢或4-甲基苯磺酸)的存在下进行。优选地，该反应在升高的温度(如140℃)下进行。
式(4)的苯胺衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如，通过还原相应的硝基苯衍生物。存在于式(4)的苯胺衍生物或相应的硝基苯前体中的硫醚部分可以通过相应的苄基卤化物与式R1SH的硫醇(其中R1如对式(I)的化合物所定义的)在碱性条件下的反应容易地引入。式R1-SH的硫醇是本领域技术人员已知的，并且可以以相当多的品种商购。
方案1
在第三步中，在惰性溶剂(如式氯-C1-C2-烷基-H的氯代脂族烃，更优选二氯甲烷)中，在-20℃至80℃(优选-10℃至60℃、更优选0℃至40℃)的温度下，通过用O-三甲基苯磺酰羟胺(MSH)处理，将式(5)的硫化物转化为式(6)的化合物(参见例如：C.Bolm等人，Angew.Chem.2002,124,4516)。
在最后的步骤中，在一锅顺序中将式(6)化合物转化为式(I)的化合物：在-20℃至50℃(优选-10℃至40℃、更优选0℃至30℃)的温度下，在作为溶剂的羧酰胺(优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮或其混合物，更优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在作为碱的碱金属碳酸盐(优选碳酸钠)的存在下，用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)氧化，然后加入式(7)的伯胺(其中R5如对通式(I)的化合物所定义的)或六甲基二硅氮烷(在反应产物中的R5代表氢原子的情况下)(参见例如：C.Bolm等人,Angew.Chem.2002,124,4516)。
在方案2中描述了本发明的含有磺酰二亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物的替代性合成方法。
在第一步中，将式(3)的化合物(其中R2如对通式(I)的化合物所定义的)与合适的式(8)的苯胺反应(其中R3和R4如对通式(I)的化合物所定义的)得到式(9)的化合物。
该偶联反应可以在醇(如1-丁醇)中或在惰性溶剂(例如DMF、THF、DME、二噁烷或这些溶剂的混合物)中，在酸(例如三氟乙酸、氯化氢或4-甲基苯磺酸)的存在下进行。优选地，该反应在升高的温度(如140℃)下进行。
或者，可以使用如上所述的钯催化的C-N交叉偶联反应。
式(8)的苯胺在某些情况下是可商购的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如，通过还原相应的羧酸或其酯。
方案2
在第二步中，将式(9)化合物(其中R2、R3和R4如对通式(I)化合物所定义的)转化为式(10)化合物(其中R2、R3和R4如对通式(I)化合物所定义的，并且其中LG表示离去基团，优选氯或溴)。优选地并且如本文所述，在NMP或DMF和DCM中的亚硫酰氯用于形成苄基氯衍生物(LG＝Cl)。使用在DCM中的四溴甲烷和三苯基膦可形成苄基溴衍生物(LG＝Br)(参见例如：Polla等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,12,1151)。
在第三步中，将式(10)化合物转化为式(5)的硫醚(其中R1、R2、R3和R4如对通式(I)化合物所定义的)，通过与合适的式R1SH(其中R1如对式(I)化合物所定义的)的硫醇在碱性条件下反应而得到相应的式(5)的硫醚(参见例如：Sammond等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式R1-SH的硫醇是本领域技术人员已知的，并且可以以相当多的品种商购。
在最后的步骤中，式(5)的硫醚可以如方案1中所述的转化为相应的式(I)的磺酰二亚胺。
化学的描述以及下文实施例中所使用的缩写为：
br(宽峰)；CDCl3(氘化氯仿)；cHex(环己烷)；d(双重峰)；dd(双重双峰)；dtr(三重双峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq(当量)；ES(电喷射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；MS(质谱)；MSH(O-三甲基苯磺酰羟胺)；NMP(N-甲基吡咯烷-2-酮)；NCS(N-氯琥珀酰亚胺)，NMR(核磁共振)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)；q(四重峰)；RT(室温)；s(单峰)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)；tr(三重峰)；trd(双重三峰)。
化学命名：
使用ACD LABS的程序′ACD/Name batch version12.01′产生实施例的IUPAC名称。
盐化学计量：
在本文中，特别是在实验部分中，对于中间体和本发明实施例的合成，当化合物作为具有相应的碱或酸的盐的形式提及时，所述盐形式的精确化学计量组成(如通过相应的制备和/或纯化方法获得)在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，化学名称或结构式的后缀例如“氯化氢”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”应理解为不是化学计量规格，而仅仅是盐的形式。
实施例1：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺酰二亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4561-3；BAY 1456924)
中间体1.1的制备：
1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(LUEK 3404-11；BAY 1142659)
在0℃下，向经搅拌的1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(10.0g；52.8mmol；CAS-RN:1214344-25-8；Hansa Fine Chemicals)于乙醇(108mL)中的溶液中分三次添加甲硫醇钠(5.2g；73.8mmol)。将冷浴移除并将该批次在室温下搅拌20小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到所需产物(10.3g)，其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.42(m,1H),3.74(s,2H),2.03(s,3H)。
中间体1.2的制备：
3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(LUEK 3663-7；BAY 1174741)
在0℃下，将氯化钛(III)溶液(约15％，在约10％的盐酸中，348mL；Merck Schuchardt OHG)加入经搅拌的粗制的1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(10.3g)于THF(515mL)中的溶液中。将冰浴移除并将该批料在室温下搅拌18小时。加入固体碳酸氢钠溶液，将用冰浴冷却的反应混合物的pH值升至7。将该批次用固体氯化钠饱和并用乙酸乙酯/THF(1:1)萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到所需产物(7.4g)，其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.41(m,2H),6.26(m,1H),3.55(s,2H),2.01(s,3H)。
中间体1.3的制备：
2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
将在1,2-二甲氧基乙烷(3.6mL)和2M碳酸钾溶液(1.8mL)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(200mg；1.20mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(224mg；1.31mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和四(三苯基膦)钯(0)(138mg；0.12mmol)的批次使用氩气脱气。将该批次在90℃于氩气气氛下搅拌16个小时。冷却之后，将该批次用乙酸乙酯稀释并用氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化，得到所需产物(106mg；0.41mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.47(m,1H),7.51(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),3.85(s,3H)。
中间体1.4的制备：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 3862-12；BAY 1191376)
将在甲苯(58.0mL)和1-甲基吡咯烷-2-酮(11.5mL)中的3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(1480mg；8.64mmol)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2884mg；11.2mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(536mg；0.65mmol；ABCR GmbH&CO.KG)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(309mg；0.65mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸钾(9173mg；43.2mmol)的批次用氩气脱气。将批料在氩气气氛下在130℃下搅拌3小时。冷却后，将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯5％至30％)，得到所需产物(2200mg；5.62mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.32(m,1H),7.61(m,1H),7.50(m,1H),7.25(br,1H),7.13(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),6.69(m,1H),3.87(s,3H),3.63(s,2H),2.01(s,3H)。
中间体1.5的制备：
(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(LUEK 4552-3；BAY 1467709)
在0℃下，向o-(三甲基苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(1.82g；6.39mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于二噁烷(6.5mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；6.5mL)。在0℃下再剧烈搅拌10分钟后，加入冷水(30mL)，并将产物MSH用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在0℃下将该MSH于DCM中的溶液缓慢加入到5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(2.50g；6.39mmol)于DCM(6.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该批次，直到剩下约5mL溶剂。将所得悬浮液抽滤。将固体用二乙醚洗涤并真空干燥，得到所需产物(3.04g；5.00mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.24(s,1H),8.62(m,1H),7.85(m,1H),7.54(m,1H),7.48(s,1H),7.14(m,1H),6.97(m,1H),6.83(m,1H),6.73(s,2H),5.96(s,2H),4.59(d,1H),4.38(d,1H),3.83(s,3H),3.03(s,3H),2.49(s,6H),2.16(s,3H)。
终产物的制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(300mg；0.49mmol)溶于DMF(1.3mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(63mg；0.59mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(79mg，0.59mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入六甲基二硅氮烷(239mg；1.48mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18h。加入氯化钠水溶液，将产物用EtOAc萃取两次并用DCM萃取一次，将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物(40mg；0.09mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.04(s,1H),8.59(m,1H),7.73(m,1H),7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),6.83(m,1H),4.24(s,2H),3.83(s,3H),2.80(s,3H)。
实施例2：
(rac)-N-{3-[(N,S-二甲基磺酰二亚氨基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 4570；BAY 1456927)
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(230mg；0.38mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(48mg；0.46mmol)，随后加入N-氯代琥珀酰亚胺(61mg，0.46mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入甲胺于乙醇中的溶液(8M；0.14mL；1.14mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。加入氯化钠水溶液，将产物用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(8mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.07(s,1H),8.59(m,1H),7.71(m,1H),7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),6.81(m,1H),4.26(m,2H),3.83(s,3H),2.68(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例3：
(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基-N-苯基磺酰二亚氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4715；BAY 1746480)
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(53mg，0.40mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入苯胺(92mg；0.99mmol)，将反应混合物在室温下搅拌28h。加入水，将产物用DCM萃取三次，并将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(29mg；0.06mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.09(s,1H),8.57(m,1H),7.71(m,1H),7.53(m,2H),7.11(m,3H),6.96(m,3H),6.84(m,1H),6.74(m,1H),4.58(d,1H),4.51(d,1H),3.83(s,3H),3.00(s,1H),2.96(s,3H)。
实施例4：
(rac)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-{[S-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)磺酰二亚氨基]甲基}苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 4717；BAY 1747385)
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(53mg，0.40mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入炔丙胺(54mg；0.99mmol)，将反应混合物在室温下搅拌24h。加入水，将产物用DCM萃取三次，将合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(19mg；0.04mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.06(s,1H),8.59(m,1H),7.73(m,1H),7.55(m,1H),7.51(m,1H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),6.88(m,1H),4.33(m,2H),3.84(s,4H),3.69(m,2H),2.94(tr,1H)；2.78(s,3H)。
实施例5：
(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亚氨基)甲基-λ6-亚硫烷基]氰胺(LUEK 4726；BAY 1747857)
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(53mg，0.40mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入氰基叠氮钠(63mg；0.99mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5h。加入水和氯化钠水溶液，将产物用DCM萃取三次，将合并的有机层用氯化钠水溶液洗涤，用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(36mg；0.08mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.14(s,1H),8.60(m,1H),7.79(m,1H),7.55(m,2H),7.14(m,1H),6.96(m,1H),6.88(m,1H),4.73(d,1H),4.67(d,1H),4.36(s,1H),3.83(s,3H),3.15(s,3H)。
实施例6：
(rac)-3-{[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(亚氨基)甲基-λ6-亚硫烷基]氨基}丙-1-醇(LUEK 4681；BAY 1752108)
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(200mg；0.33mmol)溶于DMF(1.0mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(42mg；0.40mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(53mg，0.40mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入3-氨基丙-1-醇(0.075mL；0.99mmol)，将反应混合物在室温下搅拌27h。加入氯化钠水溶液，将产物用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(10mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.09(s,1H),8.60(m,1H),7.75(m,1H),7.55(m,1H),7.50(s,1H),7.13(m,1H),6.96(m,1H),6.86(m,1H),4.41(s,2H),3.84(s,3H),3.44(tr,2H),3.00(m,2H),2.83(s,3H),1.55(m,2H)。
实施例7：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4751；BAY 1750730)
中间体7.1的制备：
2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶
在氩气气氛下，在90℃下，将在2M碳酸钾(173mL)和1,2-二甲氧基乙烷(496mL)中的2,4-二氯-5-氟嘧啶(19.3g；115.5mmol，Aldrich Chemical Company Inc.)、(2,4-二氟苯基)硼酸(20.0g；127.0mmol；Aldrich Chemical Inc.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(9.4g；11.5mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)的混合物搅拌90分钟。冷却后，将该批次用乙酸乙酯稀释并用稀释的氯化钠水溶液洗涤。将有机相用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物先通过色谱法(己烷/乙酸乙酯20％至50％)纯化，然后用己烷消化，得到所需产物(15.0g；61.2mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.56(m,1H),7.73(m,1H),7.07(m,1H),6.95(m,1H)。
中间体7.2的制备：
[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(LUEK 4714)
向在1-丁醇(5mL)中的2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(2.50g；10.22mmol)和[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇([CAS号1427316-37-7]2.57g；10.3mmol)的混合物中加入三氟乙酸(0.75mL；9.74mmol)，并将混合物在密封管中在140℃下搅拌20小时。冷却至室温时，所需产物沉淀并将其通过过滤分离。在浓缩母液时，更多的产物沉淀，并将其通过过滤分离。将固体产物部分合并并真空干燥，得到所需产物(2.59g；5.66mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝10.30(s,1H),8.76(d,1H),8.41(s,1H),7.83-7.89(m,1H),7.75-7.83(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.26-7.35(m,1H),5.46(br.s.,1H),4.54(d,2H)。
中间体7.3的制备：
N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(LUEK 4719)
在0℃下，将[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(2.59g；5.38mmol)于DCM(15mL)中的悬浮液用亚硫酰氯(3.1mL，43.03mmol)处理。将混合物在0至25℃下搅拌3小时。将该批次浓缩得到粗产物(2.77g)，其在不进一步纯化的情况下使用。
中间体7.4的制备：
4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(BAY 1247168，LUEK 4722)
在-40℃下，向经搅拌的粗制的N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-胺(2.77g；5.41mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中分批加入甲硫醇钠(0.57g；8.12mmol)。将冷却浴移除并将该批次在室温下搅拌3小时。将该批次再冷却至-40℃，并分批加入另外的甲硫醇钠(0.19g；2.71mmol)。将冷却浴移除并将该批次在室温下搅拌1小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩，得到粗产物，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到所需产物(2.12g；4.31mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ[ppm]＝8.45(s,1H),8.29(s,H),7.65(m,1H),7.64(s,1H),7.37(m,2H),7.09(m,1H),7.01(m,1H),3.73(s,2H),2.05(s,3H)。
中间体7.5的制备：
(rac)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)–λ4-亚硫烷基]铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(LUEK 4734；BAY1733070)
在0℃下向o-(三甲基苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(175mg；0.62mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于二噁烷(6.0mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；6.1mL)。在0℃下再剧烈搅拌10分钟后，加入冷水(30mL)，并将产物MSH用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用Whatman过滤器过滤。在0℃下将该MSH于DCM中的溶液缓慢加入到4-(2,4-二氟苯基)-5-氟-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(300mg；0.62mmol)于DCM(6.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该批次蒸发直至剩下约2mL溶剂，加入乙醚和己烷。将所得悬浮液在5℃下保持过夜，然后抽滤。将固体用乙醚洗涤并真空干燥，得到所需产物(270mg；0.38mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.49(s,1H),8.77(m,1H),8.57(m,1H),7.91(s,1H),7.81(m,1H),7.58(m,1H),7.50(s,1H),7.33(m,1H),6.72(s,2H),6.00(br,2H),4.69(d,1H),4.48(d,1H),3.06(s,3H),2.49(s,6H),2.15(s,3H)。
终产物的制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-{[3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)-λ4-亚硫烷基}铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(250mg；0.36mmol)溶于DMF(1.1mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(45mg；0.43mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(57mg，0.43mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入六甲基二硅氮烷(172mg；1.07mmol)，将反应混合物在室温下搅拌19h。加入氯化钠水溶液，将产物用EtOAc萃取两次，用DCM萃取一次，并将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(41mg；0.08mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.32(s,1H),8.75(m,1H),8.46(m,1H),7.94(s,1H),7.84(m,1H),7.55(m,1H),7.49(m,1H),7.32(m,1H),4.37(s,2H),2.83(s,3H),2.80(s,3H),2.41(s,1H)。
实施例8：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺酰二亚氨基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 4792；BAY 1809271)
中间体8.1的制备：
[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(BAY 1201874，LUEK 3963-4)
向2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00g；7.79mmol；参见中间体1.3)和[3-氨基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇([CAS号：1427316-37-7]1.96g；7.87mmol)于1-丁醇(3.80mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.57mL；7.40mmol)，将混合物在密封管中在140℃下搅拌16小时。将该批次冷却并浓缩，用DCM消化，得到粗产物(2.28g)，其在不进一步纯化的情况下使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝10.20(s,1H),8.63(m,1H),8.39(s,1H),7.85(m,1H),7.54(m,1H),7.36(s,1H),7.13(m,1H),6.95(m,1H),4.53(br,2H),3.83(s,3H)。
中间体8.2的制备：
N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(LUEK 3990-4)
在0℃下，将粗制的[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]甲醇(2.26g)于DCM(12.0mL)中的悬浮液用亚硫酰氯(2.8mL，38.6mmol)处理。将混合物在0至25℃下搅拌3小时。将该批次浓缩，得到粗产物(2.30g)，其在不进一步纯化的情况下使用。
中间体8.3的制备：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(LUEK 3993-6；BAY 1204339)
在-40℃下，向经搅拌的粗制的N-[3-(氯甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(2.30g)于乙醇(15mL)中的溶液中分批加入甲硫醇钠(0.50g；7.07mmol)。将冷却浴移除并将该批次在室温下搅拌5小时。将该批次再冷却至-40℃，分批加入另外的甲硫醇钠(0.17g；2.36mmol)。将冷却浴移除并将该批次在室温下搅拌30小时。将该批次再冷却至-40℃，分批加入另外的甲硫醇钠(0.33g；4.71mmol)。将冷却浴移除并将该批次在室温下搅拌16小时。将该批次用饱和氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOH 98:2)纯化，得到所需产物(1.20g；2.40mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ[ppm]＝8.33(m,1H),8.23(m,1H),7.61(br,1H),7.51(m,1H),7.33(m,2H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),2.02(s,3H)。
中间体8.4的制备：
(rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)亚硫烷基}铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(LUEK 4789-1)
在0℃下向o-(三甲基苯磺酰基)乙酰羟肟酸乙酯(365mg；1.28mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)于二噁烷(12.7mL)中的溶液中滴加高氯酸(70％；12.7mL)。在0℃下再剧烈搅拌10分钟后，加入冷水(60mL)，并将产物MSH用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用Whatman过滤器过滤。在0℃下将该MSH于DCM中的溶液缓慢加入到5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}嘧啶-2-胺(638mg；1.28mmol)于DCM(12.7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌40小时。UPLC-MS分析显示大约一半的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基}-2-胺没有反应，因此在0℃下将相同量的MSH于DCM中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将该批次蒸发，直到剩下约5mL溶剂，加入乙醚和己烷。将所得悬浮液在5℃下保持5天，然后抽滤。将固体用乙醚洗涤并真空干燥，得到所需产物(734mg；1.03mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.40(s,1H),8.64(m,1H),8.56(m,1H),7.91(s,1H),7.55(m,2H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.73(s,2H),5.98(s,2H),4.68(d,1H),4.47(d,1H),3.83(s,3H),3.05(s,3H),2.49(s,6H),2.15(s,3H)。
终产物的制备：
在烘干的烧瓶中，在氩气气氛下，将(rac)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苄基](甲基)-λ4-亚硫烷基}铵2,4,6-三甲基苯磺酸盐(250mg；0.35mmol)溶于DMF(1.3mL)中并冷却至0℃。加入碳酸钠(45mg；0.42mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(56mg，0.42mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌15min。加入六甲基二硅氮烷(169mg；1.05mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4h。加入氯化钠水溶液，将产物用EtOAc萃取两次，用DCM萃取一次，并将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(12mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,300K)δ＝10.22(s,1H),8.62(m,1H),8.45(m,1H),7.92(s,1H),7.54(m,2H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),4.36(s,2H),3.84(s,3H),2.82(s,3H)。
下表1提供了实施例部分描述的化合物的概述：
表1
结果：
表2：本发明化合物对CDK9和CDK 2的抑制
IC50(在最大效应的50％时的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示未在相应的实验中测试该化合物。
①：实施例编号
②：CDK9：CDK9/CycT1激酶实验，如在材料和方法的方法1a.下所述
③：CDK2：CDK2/CycE激酶实验，如在材料和方法的方法2.下所述
④：CDK9比CDK2的选择性：材料和方法的方法1a.和2a.的IC50(CDK2)/IC50(CDK9)
⑤：高ATP CDK9：CDK9/CycT1激酶实验，如在材料和方法的方法1b.下所述
⑥：高ATP CDK2：CDK2/CycE激酶实验，如在材料和方法的方法2b.下所述
⑦：高ATP CDK9比高ATP CDK2的选择性：材料和方法的方法1b.和2b.的IC50(高ATP CDK2)/IC50(高ATP CDK9)
表2
表3a和3b：如材料和方法的方法3.下所述，测定本发明的化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM-13细胞的增殖抑制。所有的IC50(在最大效应的50％时的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示未在相应的实验中测试该化合物。
①：实施例编号
②：HeLa细胞增殖抑制
③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖抑制
④：NCI-H460细胞增殖抑制
⑤：DU145细胞增殖抑制
⑥：Caco-2细胞增殖抑制
⑦：B16F10细胞增殖抑制
⑧：A2780细胞增殖抑制
⑨：MOLM-13细胞增殖抑制
表3a：由细胞系表示的适应症
表3b：增殖抑制
表4：如材料和方法的方法4a.和4b.下所述的平衡摇瓶法，测定本发明的化合物在pH 6.5的水中的热力学溶解度；“n.t.”表示未在相应的实验中测试该化合物。
①：实施例编号
②：如材料和方法的方法4a.下所述的来自DMSO溶液的热力学水溶解度pH 6.5[mg/L]。
③：如材料和方法的方法4b.下所述的来自粉末的热力学水溶解度pH 6.5[mg/L]。
表5：如材料和方法的方法5.下所述，测定本发明化合物的Caco-2渗透性。
①：实施例编号
②：测试化合物的浓度，以μM表示。
③：Papp A-B(Mari)以[nm/s]表示
④：Papp B-A(Mari)以[nm/s]表示
⑤：外排率
表5