本发明涉及药物活性化合物，其抑制细胞因子的TGF-β超家族成员诸如Nodal和Activin的信号传导；本发明还涉及用于治疗癌症的组合疗法，其包括结合癌症的其它治疗性处置给予抑制细胞因子的TGF-β超家族成员的化合物。并且本发明还涉及确定并测量本申请披露的化合物对TGF-β超家族成员的抑制且任选结合癌症的其它治疗性处置向具有癌症的受试者给予所述化合物的方法。
背景技术：
生长和分化因子-8(GDF-8)(也称为肌肉生长抑制素(myostatin))和TGF-β1是结构相关性生长因子中转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员，它们都具有生理学上重要的生长-调节和形态发生性质(Kingsley et al.(1994)Genes Dev.,8:133-46；Hoodless et al.(1998)Curr.Topics Microbiol.Immunol.,228:235-72)。例如，TGF-β1信号传导的活化和细胞外基质的扩张(例如慢性肾病和血管病中)是纤维化病症的发生和进展的早期和持续贡献者。Border W.A.,et al,N.Engl.J.Med.,1994；331(19),1286-92。GDF-8为骨骼肌质量的负调节物，并且在鉴定调节其生物学活性的因素中具有相当大的兴趣。例如，GDF-8在发展中的骨骼肌和成体骨骼肌中高度表达。转基因小鼠中的GDF-8无效突变特征在于骨骼肌的明显肥大(hypertrophy)和增生(hyperplasia)(McPherron et al.(1997)Nature,387:83-90)。骨骼肌质量的类似提高在牛的自然存在的GDF-8突变中是明显的(Ashmore et al.(1974)Growth,38:501 507；Swatland and Kieffer(1994)J.Anim.Sci.,38:752-757；McPherron and Lee(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461；and Kambadur et al.(1997)Genome Res.,7:910-915)。由于GDF-8在发展中的肌肉和成体肌肉中都表达，尚不清楚其在发展期间或在成人中是否都调节肌肉质量。因此，从科学和治疗角度看，在成人中GDF-8是否调节肌肉质量的问题是重要的。最近的研究已经显示人类中与HIV感染相关的肌肉萎缩(muscle wasting)伴随着GDF-8蛋白表达的增加(Gonzalez-Cadavid et al.(1998)PNAS,95:14938-43)。此外，GDF-8可调节肌肉特异性酶(例如，肌酸激酶)的产生并调节成肌细胞增殖(WO 00/43781)。
许多人类和动物病症与骨骼肌的损失(loss)或功能性损害(impairment)，其包括肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症和恶病质。迄今，对于这些病症存在非常少的可靠的或有效的疗法。然而，与这些病症相关的可怕症状可基本上通过使用如下疗法来减轻：增加罹患所述病症的患者中肌肉组织的量。当不能治愈所述病况时，上述疗法将明显地改善这些患者的生活质量并可改良这些疾病的一些效果。因此，本领域中需要鉴定在罹患这些病症的患者中可有助于肌肉组织的整体增加的新疗法。
除了其在骨骼肌中的生长调节和形态发生性质之外，GDF-8还可参与许多其它生理学过程，包括2型糖尿病发展中的葡萄糖代谢稳态(glucose homeostasis)和脂肪组织病症，例如肥胖症。例如，GDF-8调节前脂肪细胞向脂肪细胞的分化(Kim et al.(2001)BBRC,281:902-906)。
还存在许多与骨损失(loss of bone)相关的病症，其包括骨质疏松症，尤其是长者和/或绝经后妇女中的骨质疏松症。目前可用的针对这些病况的疗法通过抑制骨吸收起作用。对于这些疗法，促进新骨形成的疗法将会是期望的替代物(alternative)或增加物(addition)。
如TGF-β-1、-2和-3一样，GDF-8蛋白被合成为由氨基末端前肽和羧基末端成熟域组成的前体蛋白(McPherron and Lee,(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461)。在裂解前，前体GDF-8蛋白形成同型二聚体。然后从成熟域中裂解出氨基末端前体。裂解的前体可仍与成熟域二聚体非共价结合，使其生物学活性去活化(Miyazono et al.(1988)J.Biol.Chem.,263:6407-6415；Wakefield et al.(1988)J.Biol.Chem.,263；7646-7654；and Brown et al.(1990)Growth Factors,3:35-43)。据信，两种GDF-8前肽与GDF-8成熟二聚体结合(Thies et al.(2001)Growth Factors,18:251-259)。由于该去活化性质，所述前体被称作“潜在相关肽(latency-associated peptide)”(LAP)，并且成熟域和前肽的复合物通常被称为“小前体复合物(small latent complex)”(Gentry and Nash(1990)Biochemistry,29:6851-6857；Derynck et al.(1995)Nature,316:701-705；and Massague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.,12:597-641)。还已知其它蛋白与GDF-8或结构上相关的蛋白结合并抑制其生物学活性。上述抑制蛋白包括卵泡抑素(follistatin)并潜在地包括卵泡抑素相关蛋白(Gamer et al.(1999)Dev.Biol.,208:222-232)。当前肽被除去时，相信作为同型二聚体的成熟蛋白是有活性的。
GDF-8在跨物种的序列和功能中是高度保守的。如同mRNA表达的方式，鼠类和人类GDF-8的氨基酸序列是一致的(identical)(McPherron et al.(1997)Nature 387:83-90；Gonzalez-Cadavid et al.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:14938-14943)。这种序列和功能的保守提示在人类中抑制GDF-8很可能与在小鼠中抑制GDF-8的具有类似的效果。
GDF-8参与调节许多关键的生物学过程。由于其在这些过程中的重要功能，GDF-8可为用于治疗性介入的理想靶标(desirable target)。
例如，美国专利第7,320,789号显示在小鼠模型中GDF-8抗体可提高肌肉力量(例如，用于治疗肌肉减少症)，在营养不良性肌肉(dystrophic muscle)中提高肌肉质量和力量(例如，用于治疗Duchenne's肌肉萎缩症)，提高骨量和骨密度(例如，用于预防和治疗骨质疏松症)，增进骨愈合(例如，用于治疗确定的(established)肌肉或骨变性疾病(例如，骨折修复(racture repair)和脊柱融合术(spine fusion)，预防与雌激素缺乏相关的骨量、微体系结构(microarchitecture)和力量的下降，增加小梁骨密度)，并且可用于治疗代谢性病症，例如2型糖尿病、糖耐量减低、代谢综合征(例如，X综合征)、由创伤(例如，烧伤)引起的胰岛素抵抗和脂肪组织病症(例如，肥胖症)。
具体而言，抑制GDF-8活性的治疗剂可用于治疗人类或动物的病症(其中肌肉组织的增加将会是治疗学上有益的)，所述病症具体地为如上所述的肌肉和脂肪组织病症、骨变性疾病、神经肌肉病症和糖尿病。
技术实现要素：
在一个方面，本发明涉及式(III)化合物
以及式(IV)化合物
和它们的药用盐，其中取代基如本申请定义。
在另一方面，本发明包括用于治疗癌症的组合疗法。在此方面，本发明包括治疗癌症的方法，包括结合癌症的治疗性处置对受试者给予本申请披露的化合物。在本发明的一些实施方案中，本申请披露的化合物与癌症的护理抗增殖治疗的标准品组合使用。
在另一方面，本发明包括测试并测量化合物在癌细胞中抑制TGF-β超家族成员的能力，包括使癌细胞与化合物接触并测量对TGF-β超家族成员的抑制。任选地，所述方法还包括结合癌症的其它治疗性处置对具有该癌细胞类型的癌症的受试者给予所述化合物。
在另一方面，本发明包括抑制癌细胞的生长和/或增殖，其包括使癌细胞与有效量的本申请披露的化合物(包括其药用盐)接触。在此方面的实施方案中，还使所述癌细胞与另外的治疗剂(其许多实例披露于下文中)接触(同时或先后)。在所述实施方案中，抑制癌细胞的程度大于使所述细胞单独经受本申请披露的化合物或其他治疗剂的程度。
具体实施方式
在一个方面，用于本发明的方法的化合物具有式(I)：
及其药用盐，其中：
X为C(H)或N；
R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NRaRa、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-O(CH2)mC(O)NRaRa、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NRaRa、-N(R)S(O)2NRaRa或-N(R)S(O)2R；
或当R1和R2与相邻碳原子连接时，它们任选地与其所连接的原子一起形成任选地取代有一个或两个以下基团的5-或6-元环，所述基团各自独立为卤素、氧代、肟、亚氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-R10；
每个Ra独立地为R，或者两个Ra与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环基，所述杂环基任选地包含1-4个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有1-4个R基团；
每个Rb独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-OR；
m为0、1或2；
n为1、2、3或4；
R5和R6各自独立为氢、卤素、任选取代有1-3个Rb的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、任选取代有一个或两个Rb的C3-8环烷基、任选取代有一个或两个Rb的杂芳基、任选取代有一个或两个Rb的芳基、任选取代有一个或两个Rb的杂环基(C1-6烷基)、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-C(O)NRaRa、-OC(O)NRaRa、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R，或R5和R6任选地与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环，所述环任选地包含1-3个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有1-4个Rb；
Z为
(a)右式的稠合二环，其中：
环A为苯基或5-或6-元杂芳基，
环B为5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
或(b)吡啶基或嘧啶基，
其中
Z任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基或–RZ；
且RZ为氰基、-CF3、-OR、-SR、-NRaRa、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-S(O)2R0、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRaRa、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NRaRa、-N(R)S(O)2R或-OP(O)(OR)2；
或Z为(c)苯基，其取代有1、2、3、4或5个以下基团，所述基团各自独立为卤素；
其中每个R独立为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂芳基(杂芳基)-、杂环基(芳基)-、杂芳基(杂环基)-、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被1-5个以下基团取代，所述基团各自独立为Rb、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2,-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0；
且每个R0独立为氢、卤代C1-6烷基、任选取代有1-3个Rb的C1-6烷基、任选取代有一个或两个Rb的C3-8环烷基，或可替换地两个R0与它们所连接的氮原子一起(例如当R为-C(O)N(R0)2)形成3-8元杂环基，所述杂环基任选地包含1-4个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有0-3个Rb和R基团。
例如，在一个实施方案中，本申请提供了如上所述的药学活性化合物及其药用盐，其中
n为1；
X为C(H)或N；
R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、-杂芳基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NRaRa、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRaRa、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NRaRa或-N(R)S(O)2R；
或者当R1和R2与相邻碳原子连接时，它们任选地与其所连接的原子一起形成任选地取代有一个或两个以下基团的5-或6-元杂芳基，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或–R10；
每个Ra独立为R，或者两个Ra与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环基，所述杂环基任选地包含1-4个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有1-4个R基团；
R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R；
Z为(a)右式的稠合二环，其中
环A为苯基或5-或6-元杂芳基，
环B为5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基，且其中
Z任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基或-RZ；
且RZ为-OR、-SR、-NRaRa、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRaRa、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NRaRa、-N(R)S(O)2R或-OP(O)(OR)2；
或(b)苯基，其取代有1、2、3、4或5个以下基团，所述基团各自独立为卤素；
且每个R独立为氢或C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、￣C(O)N(R0)2,-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-OC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
在其他实施方案中，所述化合物为式(I)的亚类(subgenera)，其中所述取代基选为一种或多种如本申请所定义的结构式(I)、n、R1、R2、R5、R6、X、Z、Ra、Rb、RZ、R和R0的任意和所有组合，其包括但不限于以下：
结构式I为式(Ia)-(Ih)中的一项：
式(I)、(Ia)和(Ib)任一项中的X选自下列基团(1a)-(1b)中的一项：
(1a)X为C(H)。
(1b)X为N。
式(I)和(Ia)-(Ix)任一项中的R1选自下列基团(2a)-(2m)中的一项：
(2a)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基，其各自任选取代有一、二或三个R、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
(2b)R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(2c)R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(2d)R1为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-C1-6烷基–OR11、–OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(2e)R1为氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、苄基氧基、环丙基、环戊基、环戊烯基、苯基、氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基、氨基磺酰基或羟基甲基。
(2f)R1为卤素或C1-6烷基。
(2g)R1为卤素或C1-4烷基。
(2h)R1为卤素或甲基。
(2i)R1为氟或甲基。
(2j)R1为氟。
(2k)R1为甲基。
(2l)R1为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
(2m)(2a)-(2d)和(2l)中任一项，其中R1不为氢。
式(I)和(Ia)-(Ir)任一项中的R2选自下列基团(3a)-(3m)中的一项：
(3a)R2为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
(3b)R2为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(3c)R2为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(3d)R2为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-C1-6烷基-OR11、-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(3e)R2为氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、苄基氧基、环丙基、环戊基、环戊烯基、苯基、氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基、氨基磺酰基或羟基甲基。
(3f)R2为卤素或C1-6烷基。
(3g)R2为卤素或C1-4烷基。
(3h)R2为卤素或甲基。
(3i)R2为氟或甲基。
(3j)R2为氟。
(3k)R2为甲基。
(3l)R2为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
(3m)(3a)-(3d)和(3l)中任一项，其中R2不为氢。
式(I)和(Ia)-(Ir)任一项中的R1和R2选自下列基团(4a)-(4j)中的一项：
(4a)R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
(4b)R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(4c)R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(4d)R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-C1-6烷基-OR11、-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(4e)R1和R2各自独立为氢、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、苄基氧基、环丙基、环戊基、环戊烯基、苯基、氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基、氨基磺酰基或羟基甲基。
(4f)R1和R2各自独立为氢、卤素或C1-6烷基。
(4g)R1为氟且R2为甲基。
(4h)(4a)-(4f)中任一项，其中R1不为氢。
(4i)(4a)-(4f)中任一项，其中R2不为氢。
(4j)(4a)-(4f)中任一项，其中R1和R2均不为氢。
式(I)和(Ia)-(Ix)任一项中的R5选自下列基团(5a)-(5r)中的一项：
(5a)R5为氢、卤素、C1-6烷基、-OR、-NRaRa、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(5b)R5为氢、卤素、C1-6烷基、-OR50、-NR50R50、-N(R50)C(O)R50或-N(R50)S(O)2R50，其中每个R50独立为氢或C1-6烷基。
(5c)R5为氢、卤素、C1-4烷基、-OR50、-NR50R50、-N(R50)C(O)R50或-N(R50)S(O)2R50，其中每个R50独立为氢或C1-4烷基。
(5d)R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(5e)R5为氟或氯。
(5f)R5为氟。
(5g)R5为氯。
(5h)R5为甲基。
(5i)R5为甲氧基或乙氧基。
(5j)R5为氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(5k)R5为氢。
(5l)R5为-NRaRa。
(5m)R5为-N(R)CO(R)。
(5n)R5为任选取代有一个或两个Rb的杂芳基或任选取代有一个或两个Rb的芳基。
(5o)R5为任选取代有一个或两个Rb的C3-8环烷基或任选取代有一个或两个Rb的杂环基(C1-6烷基)。
(5p)R5为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(5q)R5为氢、卤素、任选取代有1-3个Rb的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、任选取代有一个或两个Rb的C3-8环烷基、任选取代有一个或两个Rb的杂芳基、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-C(O)NRaRa、-OC(O)NRaRa、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R。
(5r)(5a)-(5d)、(5p)和(5q)中任一项，其中R5不为氢。
式(I)和(Ia)-(Ix)任一项中的R6选自下列基团(6a)-(6n)中的一项：
(6a)R6为氢、卤素、C1-6烷基、-OR、-NRaRa、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(6b)R6为氢、卤素、C1-6烷基、-OR60、-NR60R60、-N(R60)C(O)R60或-N(R60)S(O)2R60，其中每个R60独立为氢或C1-6烷基。
(6c)R6为氢、卤素、C1-4烷基、-OR60、-NR60R60、-N(R60)C(O)R60或-N(R60)S(O)2R60，其中每个R60独立为氢或C1-4烷基。
(6d)R6为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(6e)R6为氟或氯。
(6f)R6为氟。
(6g)R6为氯。
(6h)R6为甲基。
(6i)R6为甲氧基或乙氧基。
(6j)R6为氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(6k)R6为氢。
(6l)R6为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(6m)R6为氢、卤素、任选取代有1-3个Rb的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、任选取代有一个或两个Rb的C3-8环烷基、任选取代有一个或两个Rb的杂芳基、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-C(O)NRaRa、-OC(O)NRaRa、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R。
(6n)(6a)-(6d)、(6l)和(6m)中任一项，其中R6不为氢。
式(I)和(Ia)-(Ix)任一项中的R5和R6选自以下基团(7a)-(7u)中的一项：
(7a)R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、-OR、-NRaRa、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(7b)R5和R6中的一个为氢，且另一个为卤素、C1-6烷基、-OR、-NRaRa、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(7c)R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-6烷基。
(7d)R5和R6中的一个为氢，且另一个为卤素、C1-6烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-6烷基。
(7e)R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-4烷基。
(7f)R5和R6中的一个为氢，且另一个为卤素、C1-4烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-4烷基。
(7g)R5和R6各自独立为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(7h)R5和R6中的一个为氢，且另一个为氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(7i)(7a)-(7h)中任一项，其中R5和R6中的一个不为氢。
(7j)R5和R6各自为氢。
(7k)R5和R6中的一个为氢，而另一个为氟或氯。
(7l)R5和R6中的一个为氢，而另一个为甲基。
(7m)R5和R6中的一个为氢，而另一个为甲氧基或乙氧基。
(7n)R5和R6中的一个为氢，而另一个为氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(7o)R5和R6中的一个为氢，而另一个为氨基。
(7p)R5和R6中的一个为氢，而另一个为乙酰基氨基。
(7q)R5和R6中的一个为氢，而另一个为甲基磺酰基氨基。
(7r)R5和R6各自独立为氢、卤素、任选取代有1-3个Rb的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、任选取代有一个或两个Rb的C3-8环烷基、任选取代有一个或两个Rb的杂芳基、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-C(O)NRaRa、-OC(O)NRaRa、-C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R，或R5和R6任选地与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环，所述环任选地包含1-3个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有1-4个Rb。
(7s)R5和R6与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环，所述环任选地包含1-3个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有1-4个Rb。
(7t)R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR、-SR、-NRaRa、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(7u)(7r)和(7t)中任一项，其中R5和R6中的一个不为氢。
式(I)和(Ia)-(Ix)任一项中的Z选自下列基团(8a)-(8tt)中的一项：
(8a)Z为右式的稠合二环，其中环A为苯基或吡啶基环；且环B为5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基，其中Z如式(I)中所述被任选地取代。
(8b)Z如(8a)中所述，其中环B为5-或6-元杂环基。
(8c)Z如(8a)中所述，其中环B为5-元杂环基。
(8d)Z如(8a)中所述，其中环B为6-元杂环基。
(8e)Z如(8a)中所述，其中环B为5-或6-元杂芳基。
(8f)Z如(8a)中所述，其中环B为5-元杂芳基。
(8g)Z如(8a)中所述，其中环B为噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噁唑基环。
(8h)Z如(8a)中所述，其中环B为6-元杂芳基。
(8i)Z如(8a)中所述，其中环B为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基环。
(8j)Z如(8a)-(8i)中任一项所述，其中环A为苯基环。
(8k)Z如(8a)-(8i)中任一项所述，其中环A为吡啶基环。
(8l)Z具有下式，
其中每个任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)各自任选被一至四个以下基团取代，所述基团各自独立为C1-6烷基或–RZ。
(8m)Z具有下式，
其中每个任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)各自任选被一至四个以下基团取代，所述基团各自独立为C1-6烷基或–RZ。
(8n)Z具有下式，
其中RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或-C1-6烷基-RZ；且
RZ2为氢、卤素、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或C1-6烷基，其中RZ1和RZ2的C3-8环烷基任选取代有一个或两个卤素、C1-6烷基或–RZ。
(8o)Z具有下式，
其中
Q为–O-、-S-或–N(RZ1)-；且
RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-C1-6烷基-RZ；且
RZ2为氢、卤素或C1-6烷基。
(8p)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8q)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8r)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8s)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8t)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8u)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8v)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8w)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8x)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8y)如(8o)中所述，其中Z具有右式，
(8z)如(8n)、(8r)-(8t)和(8y)中任一项所述，其中RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ3、-C1-6烷基-RZ3或-C1-6烷基-RZ4，其中RZ3为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-S(O)2NR2；且RZ4为-OR、-SR、-NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R或-OP(O)(OR)2。
(8aa)如(8n)、(8r)-(8t)和(8y)中任一项所述，其中RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ3,-C1-6烷基-RZ3或-C1-6烷基-RZ4，其中RZ3为-C(O)RZ6、-C(O)ORZ6、-C(O)NRZ62或-S(O)2NRZ52；且RZ4为-ORZ5、-SRZ5、-NRZ52、-OC(O)RZ5、-N(RZ5)C(O)RZ5、-OC(O)ORZ5、-OC(O)NRZ52、-N(RZ5)C(O)ORZ5、-N(RZ5)C(O)NRZ52、-N(RZ5)S(O)2RZ5或-OP(O)(ORZ5)2，且其中每个RZ5独立为氢或C1-6烷基；且每个RZ6独立为氢或C1-6烷基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2,-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-OC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
(8bb)如(8n)、(8r)-(8t)和(8y)中任一项所述，其中RZ1为氢、C1-6烷基、杂环基、杂环基(C1-6烷基)、-C1-6烷基-RZ4或-C(O)ORZ6，其中RZ4为-ORZ5、-SRZ5、-NRZ52、-OC(O)RZ5、-N(RZ5)C(O)RZ5、-OC(O)ORZ5、-OC(O)NRZ52、-N(RZ5)C(O)ORZ5、-N(RZ5)C(O)NRZ52、-N(RZ5)S(O)2RZ5或-OP(O)(ORZ5)2，其中所述杂环基和杂环基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素或C1-6烷基；且其中每个RZ5独立为氢或C1-6烷基；且每个RZ6独立为氢或C1-6烷基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0或-C(O)N(R0)2取代，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
(8cc)如(8n)、(8r)-(8t)和(8y)中任一项所述，其中RZ1为氢、C1-6烷基、杂环基、杂环基(C1-6烷基)、-C1-6烷基-ORZ5、-C1-6烷基-OP(O)(ORZ5)2或-C(O)ORZ6，其中所述杂环基和杂环基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个C1-6烷基取代；且其中每个RZ5独立为氢或C1-6烷基；每个RZ6独立为氢或C1-6烷基或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被-OR0或-N(R0)2取代，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
(8dd)如(8n)、(8r)-(8t)和(8y)中任一项所述，其中RZ1为氢、甲基、乙基、异丙基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-羟基丙基、3-乙氧基丙基、4-四氢吡喃基、N-甲基哌啶-4-基、-CH2-OP(O)(OH)2或3-(吲哚-3-基)-2-氨基丙基氧基羰基。
(8ee)如(8n)-(8dd)中任一项所述，其中RZ2为氢或卤素。
(8ff)如(8n)-(8dd)中任一项所述，其中RZ2为氢或C1-6烷基。
(8gg)如(8n)-(8dd)中任一项所述，其中RZ2为氢或甲基。
(8hh)如(8n)-(8dd)中任一项所述，其中RZ2为氢。
(8ii)Z为卤代苯基(例如4-卤代苯基)。
(8jj)Z为二卤代苯基。
(8kk)Z为氟苯基。
(8ll)Z为4-氟苯基。
(8mm)Z为
(8nn)Z为
(8oo)Z为在(8nn)和(8oo)任一项中，RZ1每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基任选被一个或两个卤素、C1-6烷基或-RZ取代。
(8pp)在(8nn)-(8pp)任一项中，RZ2每次出现时独立地为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基任选被一个或两个卤素、C1-6烷基或-RZ取代。
(8qq)Z具有下式，
其中每个任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)各自任选被一至四个以下基团取代，所述基团各自独立为C1-6烷基或–RZ。
(8rr)Z具有下式，
其中RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-C1-6烷基-RZ；且
RZ2为氢、卤素或C1-6烷基。
(8ss)Z为吡啶基。
(8tt)Z为嘧啶基，其任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基或–RZ；且RZ为氰基、-CF3、-OR、-SR、￣NRaRa、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-S(O)2R0、-OC(O)R、￣N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRaRa、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NRaRa、-N(R)S(O)2R或-OP(O)(OR)2。
式(I)和(Ia)-(If)任一项中的n选自下列定义(9a)-(9c)中的一项：
(9a)n为1。
(9b)n为1、2或3。
(9c)n为1或2。
上述式(I)、(Ia)-(Ix)化合物以及式(III)和(IV)化合物(下述)可用作激酶抑制剂和/或细胞因子信号传导的抑制剂。由本申请化合物式I和(Ia)-(Ix)所抑制的示例性激酶包括但不限于：ACVR1；ACVR1B(ALK-4)；ACVR1C；ACVR2A；ACVR2B；ACVRL1；BMPR1A；BMPR1B；BMPR2；TGFBR1(ALK-5)、PI3K和MAP4K4(HGK)。由本申请式(I)化合物抑制其信号传导的示例性细胞因子包括但不限于：TGF-β亚家族，其包括Activin、Nodal、TGF-β1和GDF-8。在一个方面中，本申请化合物对一种或多种激酶和/或细胞因子信号传导通路具有选择性。例如，示例性化合物抑制TGF-β1信号传导、GDF-8信号传导或两者都抑制。在一个方面中，本申请化合物优先于TGF-β1信号传导而抑制GDF-8信号传导，由此使得GDF8信号传导更有效地被抑制至少约1.5倍或者更有效地被抑制约1.1倍至约25倍。在一个实施方案中，某些化合物更有效地抑制GDF8信号传导至少约5倍，例如更有效地抑制约8倍至约50倍，或者约10倍，例如更有效地抑制约15倍至约300倍。
式I和(Ia-Ix)的示例性化合物(例如，化合物63、389、448、456、460、494和818)抑制MAP4K4，其IC50小于约500nM。由于MAP4K4作为骨骼肌分化的阻抑剂起作用，上述化合物可具体用于肌肉病症，例如恶病质和肌肉减少症。参见Wang M,Amano SU,Flach RJ,Chawla A,Aouadi M,Czech P.Molecular and cellular biology.2013Feb；33(4):678-87。
具体地，本申请化合物可用于治疗病症，例如肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤(corneal wounds)、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)和肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精诱导型肝炎(alcohol-induced hepatitis)、癌症、血色病(haemochromatosis)、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性病症、皮肤的瘢痕形成和光老化(photaging)。
可用本申请化合物治疗的具体增殖性疾病包括选自以下的疾病：良性或恶性肿瘤；脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤(gastric tumor)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌；肉瘤；成胶质细胞瘤；多发性骨髓瘤或胃肠道癌，尤其是结肠癌或结肠直肠癌(colorectal adenoma)或头颈部癌；表皮过度增殖；黑色素瘤；牛皮癣；前列腺增生；瘤形成(neoplasia)、上皮癌的瘤形成(a neoplasia of epithelial character)；白血病和淋巴瘤；乳腺癌(mammary carcinoma)或白血病。其它疾病包括Cowden综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征，或者其中PI3K/PKB通路被异常活化的疾病。
在一方面，本发明提供治疗由GDF-8介导的疾病的方法，所述方法包括向具有由GDF-8介导的疾病的受试者给予治疗有效量的本申请所述的化合物。在具体的实施方案中，所述疾病为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、急性T淋巴母细胞性白血病或AML。
在另一方面，本发明提供本申请披露的化合物，其用于治疗由GDF-8介导的疾病。在具体的实施方案中，所述疾病为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、急性T淋巴母细胞性白血病或AML。
在另一方面，本发明提供本申请所述的化合物在制备用于治疗由GDF-8介导的疾病的药物中的用途。在该方面的一个实施方案中，所述疾病为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、急性T淋巴母细胞性白血病或AML。
本申请所述式(I)化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然中常见原子量不同的原子量。可掺入本申请所述化合物的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、18F等。因此，相对于上述同位素的自然丰度，本申请所述化合物可富含一种或多种这些同位素。如本领域技术人员所知，上述富含同位素的化合物可用于多种目的。例如，用更重同位素例如氘(2H)的取代可提供由更好代谢稳定性引起的某些治疗优势。用正电子发射同为例如18F的取代可用于正电子发射层描记术(Positron Emission Tomography)(PET)研究。举例而言，氘(2H)的自然丰度为约0.015％。因此，对于自然中出现每大约6,500个氢原子，就有一个氘原子。本申请意欲具体涵盖在一个或多个位置富含氘的化合物。因此，本申请的含氘化合物在一个或多个位置具有丰度大于0.015％的氘(根据具体情况而定)。
用本发明方法中的任一式(I)化合物的具体亚类包括如下列各行所定义的化合物，其中每个条目为如上文所定义的组编号(例如，(1b)是指X为N)，并且破折号“-”表示变量如式(I)所定义或根据可适用变量定义(1a)-(8ll)中任一项所定义[例如，当X为破折号时，其可如式(I)或定义(1a)-(1b)中任一项所定义]：
在某些上述实施方案中，n为1。
在一个具体实施方案中，所述方法采用下式的式(I)化合物：
或其药用盐，其中
R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、-OR、-SR、-NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R；
RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ3、-C1-6烷基-RZ3或-C1-6烷基-RZ4，其中所述C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)和杂芳基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、-RZ3或-RZ4，其中
RZ3为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-S(O)2NR2；且
RZ4为-OR、-SR、-NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R或-OP(O)(OR)2；
RZ2为氢、卤素或C1-6烷基；
且每个R独立为氢或C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-OC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
本申请还包括采用式(II)的亚类的本发明的方法，其中所述取代基选为一种或多种如本申请所定义的R1、R2、R5、R6、RZ1和RZ2的任意和所有组合，其包括但不限于以下：
R1选自下列基团(9a)-(9k)中的一项：
(9a)R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(9b)R1为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(9c)R1为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-C1-6烷基–OR11、–OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(9d)R1为氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、苄基氧基、环丙基、环戊基、环戊烯基、苯基、氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基、氨基磺酰基或羟基甲基。
(9e)R1为卤素或C1-6烷基。
(9f)R1为卤素或C1-4烷基。
(9g)R1为卤素或甲基。
(9h)R1为氟或甲基。
(9i)R1为氟。
(9j)R1为甲基。
(9k)(9a)-(9c)中任一项，其中R1不为氢。
R2选自下列基团(10a)-(10k)中的一项：
(10a)R2为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(10b)R2为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(10c)R2为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-C1-6烷基–OR11、–OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(10d)R2为氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、苄基氧基、环丙基、环戊基、环戊烯基、苯基、氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基、氨基磺酰基或羟基甲基。
(10e)R2为卤素或C1-6烷基。
(10f)R2为卤素或C1-4烷基。
(10g)R2为卤素或甲基。
(10h)R2为氟或甲基。
(10i)R2为氟。
(10j)R2为甲基。
(10k)如(10a)-(10c)任一项所述，其中R2不为氢。
R1和R2选自下列基团(11a)-(11i)中的一项：
(11a)R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R或-N(R)S(O)2R。
(11b)R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、-R10或-C1-6烷基-R10，其中R10为-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(11c)R1和R2各自独立为氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、-C1-6烷基-OR11、-OR11、-N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2或-N(R11)S(O)2R11，其中每个R11为氢或C1-6烷基。
(11d)R1和R2各自独立为氢、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、苄基氧基、环丙基、环戊基、环戊烯基、苯基、氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基、氨基磺酰基或羟基甲基。
(11e)R1和R2各自独立为氢、卤素或C1-6烷基。
(11f)R1为氟且R2为甲基。
(11g)(11a)-(11e)中任一项，其中R1不为氢。
(11h)(11a)-(11e)中任一项，其中R2不为氢。
(11i)(11a)-(11e)中任一项，其中R1和R2均不为氢。
R5选自下列基团(12a)-(12k)中的一项：
(12a)R5为氢、卤素、C1-6烷基、-OR50、-NR50R50、-N(R50)C(O)R50或-N(R50)S(O)2R50，其中每个R50独立为氢或C1-6烷基。
(12b)R5为氢、卤素、C1-4烷基、-OR50、-NR50R50、-N(R50)C(O)R50或-N(R50)S(O)2R50，其中每个R50独立为氢或C1-4烷基。
(12c)R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(12d)R5为氟或氯。
(12e)R5为氟。
(12f)R5为氯。
(12g)R5为甲基。
(12h)R5为甲氧基或乙氧基。
(12i)R5为氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(12j)R5为氢。
(12k)(12a)-(12i)中任一项，其中R5不为氢。
R6选自下列基团(13a)-(13k)中的一项：
(13a)R6为氢、卤素、C1-6烷基、-OR60、-NR60R60、-N(R60)C(O)R60或-N(R60)S(O)2R60，其中每个R60独立为氢或C1-6烷基。
(13b)R6为氢、卤素、C1-4烷基、-OR60、-NR60R60、-N(R60)C(O)R60或-N(R60)S(O)2R60，其中每个R60独立为氢或C1-4烷基。
(13c)R6为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(13d)R6为氟或氯。
(13e)R6为氟。
(13f)R6为氯。
(13g)R6为甲基。
(13h)R6为甲氧基或乙氧基。
(13i)R6为氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(13j)R6为氢。
(13k)(13a)-(13j)中任一项，其中R6不为氢。
R5和R6选自下列基团(14a)-(14o)中的一项：
(14a)R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-6烷基。
(14b)R5和R6中的一个为氢，而另一个为卤素、C1-6烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-6烷基。
(14c)R5和R6各自独立为氢、卤素、C1-4烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-4烷基。
(14d)R5和R6中的一个为氢，而另一个为卤素、C1-4烷基、-OR7、-NR7R7、-N(R7)C(O)R7或-N(R7)S(O)2R7，其中每个R7独立为氢或C1-4烷基。
(14e)R5和R6各自独立为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(14f)R5和R6中的一个为氢，而另一个为氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(14g)(14a)-(14f)中任一项，其中R5和R6中的一个不为氢。
(14h)R5和R6各自为氢。
(14i)R5和R6中的一个为氢，而另一个为氟或氯。
(14j)R5和R6中的一个为氢，而另一个为甲基。
(14k)R5和R6中的一个为氢，而另一个为甲氧基或乙氧基。
(14l)R5和R6中的一个为氢，而另一个为氨基、乙酰基氨基或甲基磺酰基氨基。
(14m)R5和R6中的一个为氢，而另一个为氨基。
(14n)R5和R6中的一个为氢，而另一个为乙酰基氨基。
(14o)R5和R6中的一个为氢，而另一个为甲基磺酰基氨基。
RZ1选自下列基团(15a)-(15j)中的一项：
(15a)RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ3、-C1-6烷基-RZ3或-C1-6烷基-RZ4，其中RZ3为-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2或-S(O)2NR2；且RZ4为-OR、-SR、-NR2、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R或-OP(O)(OR)2。
(15b)RZ1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)、-RZ3、-C1-6烷基-RZ3或-C1-6烷基-RZ4，其中RZ3为-C(O)RZ6、-C(O)ORZ6、-C(O)NRZ62或-S(O)2NRZ52；且RZ4为-ORZ5、-SRZ5、-NRZ52、-OC(O)RZ5、-N(RZ5)C(O)RZ5、-OC(O)ORZ5、-OC(O)NRZ52、-N(RZ5)C(O)ORZ5、-N(RZ5)C(O)NRZ52、-N(RZ5)S(O)2RZ5或-OP(O)(ORZ5)2，且其中每个RZ5独立为氢或C1-6烷基；且每个RZ6独立为氢或C1-6烷基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2,-S(O)2N(R0)2,-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-OC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
(15c)RZ1为氢、C1-6烷基、杂环基、杂环基(C1-6烷基)、-C1-6烷基-RZ4或-C(O)ORZ6，其中RZ4为-ORZ5、-SRZ5、-NRZ52、-OC(O)RZ5、-N(RZ5)C(O)RZ5、-OC(O)ORZ5、-OC(O)NRZ52、-N(RZ5)C(O)ORZ5、-N(RZ5)C(O)NRZ52、-N(RZ5)S(O)2RZ5或-OP(O)(ORZ5)2，其中所述杂环基和杂环基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素或C1-6烷基；且其中每个RZ5独立为氢或C1-6烷基；且每个RZ6独立为氢或C1-6烷基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0或-C(O)N(R0)2取代，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
(15d)RZ1为氢、C1-6烷基、杂环基、杂环基(C1-6烷基)、-C1-6烷基-ORZ5或-C1-6烷基-OP(O)(ORZ5)2或-C(O)ORZ6，其中所述杂环基和杂环基(C1-6烷基)各自任选被一个或两个C1-6烷基取代；且其中每个RZ5独立为氢或C1-6烷基；每个RZ6独立为氢或C1-6烷基或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被–OR0或-N(R0)2取代，其中每个R0独立为氢或C1-6烷基。
(15e)RZ1为氢、甲基、乙基、异丙基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-羟基丙基、3-乙氧基丙基、4-四氢吡喃基、N-甲基哌啶-4-基、-CH2-OP(O)(OH)2或3-(吲哚-3-基)-2-氨基丙基氧基羰基。
(15f)RZ1为氢、甲基或3-(吲哚-3-基)-2-氨基丙基氧基羰基。
(15g)RZ1为氢或甲基。
(15h)RZ1为氢。
(15i)RZ1为甲基。
(15j)RZ1为3-(吲哚-3-基)-2-氨基丙基氧基羰基。
RZ2选自下列基团(16a)-(16d)中的一项：
(16a)RZ2为氢或卤素。
(16b)RZ2为氢或C1-6烷基。
(16c)RZ2为氢或甲基。
(16d)RZ2为氢。
本申请该方面的具体实施方案包括任一式(II)化合物，每个如下列各行所定义，其中每个表目(entry)为上文所定义的组编号，而破折号“-”表明所述变量如式(II)中所定义或者按照可适用变量定义(9a)-(16d)中任一项来定义[例如，当RZ1为破折号时，其可如式(II)或者定义(15a)-(15j)中任一项所定义]：
在本申请所述化合物的某些实施方案中，Z任选被一个或两个以下基团取代，所述基团各自独立为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-RZ或-C1-6烷基-RZ，其中每个RZ为氰基、-CF3、-OR、-SR、-NRaRa、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-S(O)2R0、-OC(O)R、-N(R)C(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRaRa、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NRaRa、-N(R)S(O)2R或-OP(O)(OR)2。在某些所述实施方案中，每个R独立为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为Rb、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个Rb独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-OR13，其中R13为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢、卤代C1-6烷基或C1-6烷基，其任选取代有1-3个Rb0，其中每个Rb0独立独立为卤素、氰基或氧代。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，每个Ra独立为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为Rb、–OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，或者两个Ra与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环基，所述杂环基任选地包含1-4个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有1-4个R基团。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，每个Rb独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-OR11，其中R12为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢、卤代C1-6烷基、任选取代有1-3个Rb0的C1-6烷基、任选取代有一个或两个Rb0的C3-8环烷基，或可替换地两个R0与它们所连接的氮原子(例如当R为-C(O)N(R0)2时)一起形成3-8元杂环基，所述杂环基任选地包含1-4个选自O、N和S的另外杂原子且任选地取代有0-3个Rb0，其中每个Rb0独立地为卤素、氰基或氧代。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，每个Rb独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-OR13，其中R13为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢、卤代C1-6烷基或C1-6烷基，其任选取代有1-3个Rb0，其中每个Rb0独立为卤素、氰基或氧代。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，每个R独立为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基(C1-6烷基)、杂环基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷基)或杂芳基(C1-6烷基)，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为Rb、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0。在某些所述实施方案中，每个R0为氢、卤代C1-6烷基或C1-6烷基。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，每个R独立为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为Rb、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个Rb独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-OR13，其中R13为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基，其各自任选被1-3个基团取代，所述基团各自独立为卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OR0、-SR0、-N(R0)2、-C(O)R0、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-S(O)2N(R0)2、-OC(O)R0、-N(R0)C(O)R0、-OC(O)OR0、-O(CH2)mC(O)N(R0)2、-N(R0)C(O)OR0、-N(R0)C(O)N(R0)2或-N(R0)S(O)2R0，其中每个R0独立为氢、卤代C1-6烷基或C1-6烷基，其任选取代有1-3个Rb0，其中每个Rb0独立为卤素、氰基或氧代。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，R0独立为氢、卤代C1-6烷基或C1-6烷基，其任选取代有1-3个Rb0，其中每个Rb0独立为卤素、氰基或氧代。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，每个C1-6(卤代)烷基为C1-3(卤代)烷基。在本申请所述化合物的其它实施方案中，每个C1-6(卤代)烷基为C1-2(卤代)烷基。
在本申请所述化合物的某些实施方案中，当R1和R2与相邻碳原子连接时，它们任选地与其所连接的原子一起形成任选地取代有一个或两个以下基团的5-或6-元环，所述基团各自独立地为卤素、氧代、肟、亚氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-R10。所述环可为例如芳基环(例如，苯环)或5-或6-元杂芳基环(例如，吡啶环或噻吩环)。当所述环为杂芳基环时，其可包括1个或2个选自N、O和S的杂原子。在其它实施方案中，所述环为亚环烷基(例如，5或6元)或包括1个或2个选自N、O和S的杂原子的杂环基环(例如，5或6元)。
在某些实施方案中，式(I)化合物为表1化合物中的一种，其可任选地提供为盐(例如，表中所示盐)：
在另一方面，本发明包括式(IV)化合物(其也用于本发明的方法中):
或其药用盐，其中
Cy1为苯基，其任选取代有1、2、3或4个独立选自以下的基团：卤素；C1-3烷基，其任选取代有1、2或3个卤素、乙炔基或(三甲基甲硅烷基)乙炔基；-O-C1-3烷基，其任选取代有1-3个卤素；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；和苯基乙烯基；或当Cy1上存在单一取代基时，其为上述所述苯基的取代基中的一个、–O-(C0-3烷基)RIIIe或-C(O)N(Rx)2；
其中RIIIe为苯基；杂芳基(例如吡啶基)；或杂环烷基(例如氧杂环丁烷)；且每个Rx独立为H或C1-3烷基；
Cy2为吡唑并[1,5-a]嘧啶基；苯并[d]噻唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基，其任选取代有苯基-S(O)2-；[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吡啶基；喹唑啉基；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；吡啶并[3,2-d]嘧啶基，其任选取代有氨基、甲基氨基或甲氧基；或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
其中所述喹唑啉基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：–N(RIIIa)2；RIIId；C1-3烷基，其任选取代有1-3个卤素；卤素；甲氧基；和–N(H)(C1-3烷基)RIV，
每个RIIIa独立为H；C1-6烷基，其任选取代有-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-CONH2；或杂芳基，其任选取代有C1-3烷基；
RIIId为H或C1-3烷基，其任选取代有1-3个卤素；
RIV为H、C1-3烷基、–吡咯烷酮基、4-甲基哌嗪基、-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)或吗啉基；
且
RIIIc为H、卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基或任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基。
在另一方面，本发明包括式(III)化合物(其也用于本发明的方法中)：
或其药用盐，其中
每个RIIIa独立为H、任选取代有-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)、-CONH2的C1-6烷基或任选取代有C1-3烷基的杂芳基(例如吡唑基)；
x为0、1、2或3；
每个RIIIb独立选自卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基、任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基，或当X为1时，RIIIb也选自–O-(C0-3烷基)RIIIe和-C(O)N(Rx)2，
其中RIIIe为苯基、杂芳基(例如吡咯基、吡啶基)或杂环烷基(例如氧杂环丁烷、呋喃)且每个Rx独立为H或C1-3烷基；
RIIIc为H、卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基或任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基；且
RIIId为H或任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基。
在另一方面，本发明包括式(IIIa)的式(IV)化合物(其也用于本发明的方法中)：
或其药用盐，其中
每个RIIIa独立为H；任选取代有-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-CONH2的C1-6烷基；或任选取代有C1-3烷基的杂芳基(例如吡唑基)；
x为0、1、2或3；
每个RIIIb独立选自卤素；-OH；任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基；或任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基；或当X为1时，RIIIb也选自–O-(C0-3烷基)RIIIe和-C(O)N(Rx)2，
其中RIIIe为苯基、杂芳基(例如吡咯基、吡啶基)或杂环烷基(例如氧杂环丁烷、呋喃)且每个Rx独立为H或-C1-3烷基；
RIIIc为H、卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基或任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基；且
RIIId为H或任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基。
在式III和IIIa的化合物的某些实施方案中，
r)两个RIIIa均为H，
s)RIIId和RIIIc各自为H，
t)x为1、2或3且每个RIIIb独立选自卤素、甲基、甲氧基和羟基，
u)两个RIIIa均为H且RIIId和RIIIc各自为H，或
v)两个RIIIa均为H，RIIId和RIIIc各自为H，且x为1、2或3且每个RIIIb独立选自卤素、甲基、甲氧基、-二氟甲基和羟基，或
w)x为1、2或3且至少一个RIIIb为二氟甲基。
在某些实施方案中，式III和IIIa的化合物为下表中的一个化合物或其药用盐：
在另一方面，本发明包括式(IVa)的式(IV)化合物(其也用于本发明的方法中)：
或其药用盐，其中
Cy1为苯基，其任选取代有1、2、3或4个独立选自以下的基团：卤素；C1-3烷基，其任选取代有1、2或3个卤素、乙炔基和(三甲基甲硅烷基)乙炔基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；苯基乙烯基，且
Cy2为吡唑并[1,5-a]嘧啶基；苯并[d]噻唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基，且任选取代有苯基-S(O)2-；[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吡啶基；喹唑啉基，其任选取代有卤素、甲氧基和–N(H)(C1-3烷基)RIV；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；吡啶并[3,2-d]嘧啶基，其任选取代有氨基、甲基氨基或甲氧基；吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
其中RIV为H、C1-3烷基、–吡咯烷酮基、4-甲基哌嗪基、-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)、吗啉基。
在式IVa化合物的某些实施方案中，
(IV)(i)Cy1为苯基，其任选取代有1、2或3个独立选自以下的基团：F、Cl、甲基和–CF2H；
(IV)(ii)Cy1为苯基，其任选取代有(三甲基甲硅烷基)乙炔基；
(IV)(iii)Cy1为苯基，其任选取代有乙炔基；
(IV)(iv)Cy1为苯并呋喃基或2,3-二氢苯并呋喃基；
(IV)(v)Cy2为喹唑啉-6-基，其任选取代有F、Cl、甲氧基、氨基、甲基氨基；
(IV)(vi)Cy2为吡啶-4-基或苯并[d]噻唑-6-基。
在该方面，本发明还包括以下化合物中的一个以及其药用盐：
在其他实施方案中，本发明包括以上由结构(III)和(IV)所述的化合物的类别，除了将另外落入这些类别范围内的化合物1-974明确地排除。
在其他实施方案中，本发明提供下式化合物：
或其药用盐，其中
X为CH且每个RZ独立为-OH、任选取代有一个或多个卤素的-C1-3烷基或任选取代有一个或多个卤素的C1-3烷基氧基，或
X为N且每个RZ独立为卤素、-OH、任选取代有一个或多个卤素的-C1-3烷基或任选取代有一个或多个卤素的C1-3烷基氧基，且
a为1、2或3，
条件是所述化合物不为以下化合物中的一个：
其中Cy1为卤素的式IV化合物也为制备式IV化合物的有效中间体。
在另一方面，本发明包括用于治疗癌症的组合疗法，包括恶性前和恶性肿瘤。在此方面，本发明包括治疗癌症的方法，包括向受试者给予本申请披露的化合物与癌症的治疗性处置的组合。在本发明的一些实施方案中，本申请披露的化合物用于与癌症的抗增殖性治疗的标准护理组合。用于组合疗法的本申请披露的化合物的量为这样的量，其足以抑制TGF-β超家族成员诸如Nodal和Activin(其促进癌症干细胞的存活和/或分化)的信号传导，且由此增强治疗性处置的效果。由此使用本发明化合物的治疗阻断癌症干细胞重新生成通过使用标准护理治疗而破坏的肿瘤的能力。治疗效果可通过针对待治疗的具体癌症所通常采用的任何本领域知晓的方法来确定，且包括例如阻滞、抑制肿瘤生长或使肿瘤生长退化。
提及“组合疗法”以及使用本申请披露的化合物“与其它治疗性处置组合”的治疗是指所述化合物以及其它治疗性处置可同时或先后给予以使得所得的治疗相比于单独治疗而言更有效。
治疗受试者的癌症的一个实施方案包括向有此需要的受试者给予如上所述的量的本申请披露的化合物与给予治疗有效量的一种或多种化学治疗剂的组合，其中所述一种或多种化学治疗剂选自抗代谢物、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物(DNA minor-groove binding compound)、长春花生物碱、紫杉烷、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标记物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
用于本发明的BCL-2抑制剂为ABT-199。
用于治疗受试者的方法的另外的实施方案包括向受试者给予一定量的(如上所述)本申请披露的化合物与给予治疗有效量的一种或多种化学治疗剂的组合，所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥(mechlorothamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、乙烯亚胺(ethyleneimines)、甲基三聚氰胺(methylmelamines)、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、巯嘌呤(mecaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、秋水仙碱(colchicine)、放线菌素D(actinomycin D)、柔红霉素(daunorubicin)、博来霉素(bleomycin)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氨鲁米特(amino glutethimide)、福美坦(formestane)、阿那曲唑(anastrozole)、己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、他莫昔芬(tamoxifen)、安吖啶(amsacrine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecin)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克唑替尼(crizotinib)、达沙替尼(dasatinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、依罗莫司(evorolimus)、依鲁替尼(ibrutinib)、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼(regorafenib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)、维罗非尼(vemurafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来他替尼(lestaurtinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕博西尼(palbociclib)、帕唑帕尼(pazopanib)、普纳替尼(pomatinib)、司马沙尼(semaxanib)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司(temsirolimus)、瓦他拉尼(vatalanib)、凡德他尼(vandetanib)、抗Her2抗体(anti Her2antibodies)、干扰素-α(interferon-α)、干扰素-γ(interferon-γ)、白细胞介素2(interleukin 2)、GM CSF、抗CTLA 4抗体(anti CTLA 4 antibodies)、利妥昔单抗(rituximab)、抗CD33抗体(anti CD33 antibodies)、MGCD0103、伏立诺他(vorinostat)、17-AAG、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、雷帕霉素(rapamycin)、CCI-779、阿霉素(doxorubicine)、吉西他滨(gemcitabine)、美法仑(melphalan)、NPI052、吉妥单抗(gemtuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxaetan)、托西莫单抗(tositumomab)、碘-131托西莫单抗(iodine-131tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、曲妥单抗-美坦辛偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、利妥昔单抗(rituximab)和抗TRAIL死亡受体抗体(anti-TRAILdeath receptor antibodies)。
可用于本发明的CTLA 4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)，其商品名为Bristol-Myers Squibb。
其他化学治疗剂包括检查点通路抑制剂(checkpoint pathway inhibitor)，例如PD-1抑制剂诸如尼鲁单抗(nivolumab)和兰布鲁单抗(lambrolizumab)，以及PD-L1抑制剂诸如派姆单抗(pembrolizumab)、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本申请披露的化合物组合的额外的检查点通路抑制剂包括抗LAG-3剂，诸如BMS-986016(MDX-1408)。
用于与本申请披露的TGF-β信号传导抑制剂组合的其他化学治疗剂包括抗SLAMF7剂，诸如人源化单克隆抗体埃罗妥珠单抗(humanized monoclonal antibody elotuzumab)(BMS-901608)；抗KIR剂，诸如抗-KIR单克隆抗体利利单抗(anti-KIR monoclonal antibody lirilumab)(BMS-986015)；以及抗CD137剂，诸如完全人单克隆抗体乌瑞鲁单抗(fully human monoclonal antibody urelumab)(BMS-663513)。
下表显示了可用本发明的组合疗法以及与本申请披露的化合物一起使用的治疗性药物和/或其他治疗来治疗的示例性癌症：
在另一方面，本发明包括确定和测量本申请披露的化合物抑制TGF-β超家族成员诸如Nodal和Activin的信号传导的能力的方法，从而鉴别癌症且更具体地肿瘤。在一个实施方案中，易受所述组合疗法治疗的肿瘤可通过测试Nodal和Activin信号传导活性来鉴别，其使用本领域技术人员已知的技术，例如如在Lonardo,E.et al.(2011)Cell Stem Cell 9,433-446(将其全部内容通过引用的方式并入本申请)中所述的测定。任选地在该实施方案中，其中发现所测试的化合物在测试的肿瘤中抑制TGF-β超家族成员诸如Nodal和Activin的信号传导，所述化合物随后用于如本申请所述的肿瘤治疗的组合疗法中。
通用合成方法学
可找到许多一般性参考文献，其提供了用于合成本申请化合物的公知化学合成方案和条件(参见，例如，Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001；或Vogel,A Textbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978).
本申请所述化合物可通过本领域中已知的任意方法来纯化，所述方法包括色谱学方法，例如HPLC、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，本申请化合物经由硅胶和/或氧化铝色谱纯化。参见，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd Edition,ed.L.R.Snyder and J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；以及Thin Layer Chromatography,ed E.Stahl,Springer-Verlag,New York,1969。
在制备主题化合物的任一工序(process)中，可能必要和/或期望的是，保护任意相关分子上的敏感性或反应性基团。这可借助标准作品(standard works)中所述的常规保护基来实现，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York 1973,in T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Third edition,Wiley,New York 1999,in"The Peptides"；Volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,in"Methoden der organischen Chemie",Houben-Weyl,4.sup.th edition,Vol.15/l,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,in H.-D.Jakubke and H.Jescheit,"Aminosauren,Peptide,Proteine",Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982,and/or in Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate",Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974.在方便的阶段，使用本领域已知的方法可除去保护基。
本申请化合物可使用本领域技术人员熟知的操作且如本申请所述来制备。例如，可按照方案1-49或类似的合成方案制备结构式(I)的化合物。
如有机合成领域技术人员所知，酯和酰胺可通过常规技术由对应的酸、醇和胺形成。举例而言，通过与草酰氯进行反应可将有机酸转化成对应的酰氯。然后如方案1-4中所示，可使酰氯与醇或胺进行反应，形成期望的酯或酰胺。或者如方案5中所示，可使用活化剂如HATU、TBTU或HBTU来缩合胺，所述胺可与有机酸缩合形成对应的酰胺。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
硼酸酯偶联反应可用于制备本申请所述某些化合物，例如，在(杂)芳基-(杂)芳基键的形成中。例如，如方案6中所示可制备化合物，例如化合物601-606。
方案6
如方案7中所示，可分别使用还原和格利雅(Grignard)加成制备化合物，例如化合物598和599。
方案7
如方案8中针对化合物579所示，通过水解对应的腈可形成羧酸。如方案9和10中所示，可制备羧酸酯(例如，化合物677和685)并将其水解为对应的酸(例如，化合物579)。本领域普通技术人员应当理解的是，可使用方案9和10的通用合成路线(path)制备本申请的各种其它化合物，将其适当调整以在最终分子中得到期望的官能团。
方案8
方案9
方案10
经由方案11中所示的反应次序可制备嘧啶基化合物。
方案11
使用方案12-27中所示的反应可制备本申请的各种其它化合物。
方案12
方案13
方案14
方案15
方案16
方案17
方案18
方案19
方案20
方案21
方案22
方案23
方案24
方案25
方案26
方案27
当使用对应的溴吡啶并[3,2-d]嘧啶时，用于进行硼酸酯交叉偶联形成化合物448的条件是无效的。方案28提供了得到吡啶并[3,2-d]嘧啶产物的替代路线(route)。
方案28
本领域技术人员可采用方案1-28的反应次序以与期望的目标分子匹配。当然，在某些情况下，本领域技术人员将会使用不同的试剂以影响一种或多个单独步骤或者使用某些取代基的经保护变化形式。此外，本领域技术人员应当理解的是，可一起使用不同的路线来合成本申请化合物。
2-氯-3-(杂)芳基吡啶化合物
在另一个方面中，本申请包括可用于制备对于药物化学领域技术人员而言显而易见的本申请激酶抑制剂以及其它药学活性化合物的中间体。例如，本申请所述2-氯-3-(杂)芳基吡啶化合物适用于通过例如钯介导的化学(例如铃木(Suzuki)反应)进行交叉偶联，从而形成本申请所披露的激酶抑制剂以及其它新颖的生物学活性化合物。在本说明书各处均描述了本申请该方面的2-氯-3-(杂)芳基吡啶化合物。
治疗疾病的方法
本申请化合物可用于预防、诊断和治疗人类或动物中的各种医学病症。与未被相同化合物所结合的GDF蛋白相比，所述化合物用于抑制或降低与一种或多种与GDF蛋白相关的活性。任选地，与未被相同化合物所结合的成熟GDF-8蛋白相比，所述化合物抑制或降低一种或多种成熟GDF-8蛋白的活性(不论是呈单体形式、活性二聚体形式或是在GDF-8潜在络合物中络合)。在一个实施方案中，当被一种或多种本申请化合物结合时，与未被一种或多种本申请化合物结合的成熟GDF-8蛋白相比，成熟GDF-8蛋白的活性被至少抑制50％，任选地地至少60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、72％、76％、78％、80％、82％、84％、86％或88％，任选地至少90％、91％、92％、93％或94％，以及任选地至少95％至100％。
由本申请化合物所要诊断、治疗或预防的医学病症任选地为肌肉和神经肌肉病症；脂肪组织病症，例如肥胖症；2型糖尿病、糖耐量减低、代谢综合征(例如，X综合征)、由创伤例如烧伤引起的胰岛素抵抗；或者骨退行性疾病，例如骨质疏松症。烧伤医学病况任选地为肌肉或神经肌肉病症，例如肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症或恶病质，以及与骨损失(loss of bone)相关的病症，其包括骨质疏松症，尤其是长者和/或绝经后妇女中的骨质疏松症、糖皮质激素引起的骨质疏松症、骨质减少(osteopenia)和与骨质疏松症有关的骨折。可对使用本申请GDF-8抑制剂的治疗进行修正的其它目标代谢性骨疾病和病症包括由慢性糖皮质激素疗法引起的低骨量、过早的性腺衰竭、雄激素阻抑、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、营养缺乏和神经厌食症。所述抗体任选地用于在哺乳动物(任选地为人类)中预防、诊断或治疗上述医学病症。
本申请化合物或组合物以治疗有效量来给药。本申请所用的“有效量”抗体为足以降低GDF蛋白的活性以实现期望生物学结果(例如，增加肌肉质量或力量)的剂量。通常，治疗有效量可随受试者的年龄、病况和性别以及受试者医学病况的严重度而变化。如果需要，所述剂量可由医师确定并调整，以适于观察到的治疗效果。通常，给药组合物从而使得以1μg/kg至20mg/kg的剂量给予化合物。任选地，以冲击剂量(bolus dose)给予化合物，以使给药后化合物的循环水平最大化且持续最长时间。连续输注还可在冲击剂量后使用。
用本申请化合物治疗、诊断或预防上述医学病况的方法还可用在TGF-β超家族的其它蛋白上。这些蛋白中的多种，例如，BMP-11，在结构上与GDF-8相关。因此，在另一个实施方案中，本申请包括如下治疗上述病症的方法，单独或者与其它TGF-β抑制剂(例如对抗GDF-8的中和抗体)组合，对受试者给药能够抑制BMP-11或Activin的化合物。
因此，在一个方面中，本发明提供了抑制细胞中GDF-8的方法，其包括使所述细胞与有效量的式(I)或(II)或其任意实施方案的化合物或其药用盐或者包含它们的药物组合物接触。在另一个实施方案中，本申请包括用于治疗罹患疾病或病症的患者的方法，其包括对患者给药治疗有效量的式(I)或(II)或其任意实施方案的化合物或其药用盐或者包含它们的药物组合物，其中所述患者将会从肌肉组织的质量或力量的提高中得到治疗性益处。所述疾病或病症可为肌肉病症、脂肪组织病症、神经肌肉病症、代谢性病症、糖尿病或骨退行性病症。在某些实施方案中，所述疾病或病症为肌肉病症，例如但不限于肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症或恶病质。在某些其它实施方案中，所述疾病或病症为肌肉萎缩症。在其它实施方案中，所述疾病或病症为肥胖症、2型糖尿病、糖耐量减低、X综合征、由创伤引起的胰岛素抵抗或骨质疏松症。在具体实施方案中，所述疾病或病症为骨质疏松症。
在另外其它实施方案中，所述疾病或病症为由慢性糖皮质激素疗法引起的低骨量、过早的性腺衰竭、雄激素阻抑、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、营养缺乏和神经厌食症。
在另一个方面中，本发明包括提高哺乳动物中肌肉质量的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)或(II)或其任意实施方案的化合物或其药用盐或者包含它们的药物组合物。在另一个方面中，本发明包括提高哺乳动物中肌肉力量的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)或(II)或其任意实施方案的化合物或其药用盐或者包含它们的药物组合物。在另一个方面中，本发明包括提高有此需要的患者中小梁骨密度的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)或(II)或其任意实施方案的化合物或其药用盐或者包含它们的药物组合物。在任意前述方法及其实施方案中，所述受试者可为哺乳动物。本申请所用的术语“个体”或“患者”或“受试者”可互换使用，且是指任意动物，其包括哺乳动物，优选地为小鼠、大鼠、其它啮齿类(odent)、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类(primate)，且最优选为人类。
药物制剂和剂型
本申请药物组合物通常包含本申请化合物与药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。上述组合物基本上不含非药用组分，即含低于提交本申请时美国监管要求(US regulatory requirements)所容许量的非药用组分。在该方面的一些实施方案中，如果将化合物溶于或混悬于水中，所述组合物还任选地包含另外的药用载体、稀释剂或赋形剂。在其它实施方案中，本申请药物组合物为固体药物组合物(例如，片剂、胶囊剂等)。
这些组合物可以制药领域公知的方式来制备，且可通过多种途径给药，这取决于是否需要局部性(local)或全身性治疗以及所要治疗的区域(area)。给药可为局部(topical)给药(包括眼部给药(ophthalmic)和对黏膜给药，其包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部给药(例如，通过粉剂或气雾剂的吸入或吹入给药，包括通过喷雾器给药；气管内、鼻内、表皮和经皮给药)、眼部给药(ocular)、口服给药或肠胃外给药。用于眼部递送的方法可包括表面给药(滴眼液)、通过经外科手术置于结膜囊(conjunctival sac)中的气囊导管或眼部嵌入(ophthalmic insert)进行的结膜下、眼周或玻璃体内注射或引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或者颅内给药，例如，鞘内或心室内给药。肠胃外给药可以单次冲击剂量进行，或者可通过例如连续灌注泵进行。用于表面给药的药物组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉剂。常规的药物载体、水性粉剂或油性基、增稠剂等可为必要的或理想的(desirable)。
此外，药物组合物可包含作为活性成分的一种或多种上述本申请化合物与一种或多种药用载体的组合。在制备本申请组合物时，上述活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释或包裹在呈例如胶囊剂形式的载体、小药囊(sachet)、纸或其它容器中。当赋形剂用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，以用于活性成分的媒介物、载体或介质起作用。因此，所述组合物可为以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂(lozenge)、小药囊、扁囊剂(cachet)、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。
在制备制剂时，在与其它成分混合前，可能需要将活性化合物研磨成适当的颗粒大小。如果活性成分基本上是不可溶的，则将其研磨至小于200目的颗粒大小。如果活性成分基本上是水溶性的，则通过研磨可调整颗粒大小以在制剂中基本上均匀分布，如约40目。
一些合适的赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂另外包含：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；增甜剂；以及矫味剂。本发明组合物可以使用本领域已知的操作配制成在对病人给药后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放的制剂。
所述组合物可配制成单位剂型，每一剂量含活性成分约5mg至约100mg，更常见约10mg至约30mg。术语“单位剂型”是指适于作为人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理可区分单位，每单位含有计算的产生期望治疗效果的预定量活性物质以及合适的药用赋形剂。
所述活性化合物在宽广的剂量范围内有效，并且通常以药学有效量给药。然而，可以理解的是，实际给药化合物的量将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括所要治疗的疾病、选择的给药途径、实际给药的化合物、个体患者的年龄、体重、响应、患者症状的严重程度等。
制备固体组合物例如片剂时，将主要活性成分与药用赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均质的时，是指活性成分均匀分散于整个组合物中，这样所述组合物可容易地再分成同样有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂再分成上述类型的单位剂型，其含有例如0.1mg至约500mg本发明化合物的活性成分。
所述片剂或丸剂可以包衣或以其它方式混合，以提供产生延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内层剂量成分和外层剂量组分，后者为前者的包裹物(envelope)。这两种组分可由肠衣层分隔，所述肠衣层可抵御在胃中的崩解，并使内层组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。多种物质可用作上述肠衣层或包衣，上述物质包括许多聚合酸和聚合酸与上述物质如虫胶、十六烷基醇和乙酸纤维素的混合物。
其中可并入所述化合物和组合物用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油混悬液和含有食用油如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和相似的药用媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和混悬液以及粉剂。所述液体或固体组合物可含有上文所述的合适的药用赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物口服或经鼻呼吸道给药发挥局部性或全身性作用。可使用惰性气体喷雾给药组合物。喷雾溶液可由喷雾装置直接吸入或将喷雾装置连接于面罩(face masks tent)内、或间歇正压呼吸机上。溶液、混悬液或粉末组合物以适当的方式由递送制剂的装置中口服或经鼻给药。
对患者给药的化合物或组合物的量将取决于所要给药的物质、给药的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、给药的方式等。在治疗性应用中，可以足以治愈或至少部分阻止(arrest)疾病的症状及其并发症的量对已经罹患疾病的患者给药组合物。有效的剂量将取决于所要治疗的疾病情况以及主治医师根据以下因素的判断，所述因素例如疾病的严重度、年龄、体重和患者的一般情况等。
对患者给药的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌，或者可为经无菌过滤的。水溶液可以原液或冻干包装使用，在给药前将所述冻干制剂与灭菌水性载体混合。所述化合物制剂的pH通常为3-11，更优选为5-9之且最优选为7-8。可以理解的是，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的形成。
所述化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗所针对的具体用途、化合物的给药方式、患者的健康状况和病情以及主治医师(prescribing physician)的判断而变化。药物组合物中本申请化合物的比例或浓度取决于许多因素而变化，所述因素包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和给药途径。例如，本申请化合物可以用于肠胃外给药的含约0.1％w/v至约10％w/v化合物的生理学缓冲水溶液的形式提供。一些典型的剂量范围为约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，所述剂量范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。所述剂量很可能取决于如下变量：疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的整体健康状况、所选化合物的相对生物学效力、赋形剂的制剂及其给药途径。有效的剂量可由衍生自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线来推算。
本申请化合物还可与一种或多种活性成分组合配制，所述活性成分可包括任意药物，例如抗病毒药物、疫苗、抗体、免疫增强剂、抗炎药等。
定义
如本领域技术人员所理解，本申请所述式的化合物(例如但不限于上述式I)可具有不对称中心并因此包括化合物的立体异构体形式(例如，对映异构体、非对映异构体等)。此外，本申请所述式的化合物涵盖具有该式的药用盐、溶剂化物(例如水合物)等。同样地，本申请所用的术语“化合物”应当理解为包括上述化合物的药用盐、溶剂化物、水合物等。
本申请所用的术语之前和/或之后可有表示指定取代基与其母体部分之间键的键次序的单破折号“-”或双破折号“＝”；单破折号表示单键而双破折号表示双键或在螺-取代基情况下的一对单键。不存在单破折号或双破折号的情况下，应当理解的是，单键在所述取代基与其母体部分之间形成；此外，除非领域说明，否则取代基意在“从左向右”读。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)C1-C6烷基表示相同的官能团；类似地，芳基烷基、芳基烷基-和-烷基芳基表示相同的官能团。
此外，本申请中的某些术语可用作本领域技术人员所熟悉的且通过连接两个其它部分展示的一价和二价连接基(linking radical)。例如，烷基可为一价基团或二价基团；在后一情况下，对本领域技术人员而言显而易见的是，从一价烷基除去另一个氢原子，从而得到合适的二价部分。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“烯基”意指含2至10个碳原子且含至少一个碳-碳双键的的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。
本申请所用的术语“烷氧基”意指经由氧原子附加到母体分子部分的本申请所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。
除非另有说明，否则本申请所用的术语“烷基”意指含1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。当“烷基”基团为两个其它部分之间的连接基团时，则其还可为直链或支链；实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
本申请所用的术语“芳基”意指苯基(即，单环芳基)或含至少一个苯基环的二环环系统或在芳族二环环系统仅含碳原子的芳族二环。所述二环芳基可为薁基、萘基或稠合至环烷基、单环环烯基或单环杂环基的苯基。所述二环芳基经由包含在二环系统的苯基部分中的任意碳原子或者萘基或薁基环中的任意碳原子与母体分子部分相连。所述二环芳基的稠合单环环烷基或单环杂环基部分任选地取代有一个或两个氧代和/或硫代基团。二环芳基的代表性实例包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、二氢异吲哚-1,3-二酮-4-基、二氢异吲哚-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方案中，所述二环芳基为(i)萘基或(ii)与5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基或者5或6元单环杂环基稠合的苯基环，其中所述稠合的环烷基、环烯基和杂环基任选地取代有一个或两个基团，所述基团独立地为氧代或硫代。
本申请所用的术语“芳基烷基”、“-烷基芳基”和“芳基烷基-”意指经由本申请所定义的烷基附加至母体分子部分的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本申请所用的术语“氰基”和“腈”意指-CN基团。
本申请所用的术语“环烷基”意指单环或二环环烷基环系统。单环环系统为含3至8碳原子的环状烃基，其中上述基团可为饱和的或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方案中，环烷基为全饱和的。单环环烷基的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。二环环烷基环系统为桥连的单环或稠合的二环。桥连的单环含单环环烷基环，其中所述单环的两个非相邻碳原子通过一个至三个另外碳原子之间的亚烷基桥(即，-(CH2)w-形式的桥连基团，其中w为1、2或3)连接。二环环系统的代表性实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。稠合的二环环烷基环系统含与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基。所述桥连的或稠合的二环环烷基经由包含在单环环烷基环中的任意碳原子与母体分子部分连接。环烷基任选地取代有一个或两个基团，所述基团独立地为氧代或硫代。在某些实施方案中，所述稠合的二环环烷基为与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或者5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中所述稠合的二环环烷基任选地被一个或两个以下基团取代，所述基团独立地为氧代或硫代。
本申请所用的“环烯基”是指单环或二环环烯基环系统。单环环系统为含3至8个碳原子的环状烃基，其中上述基团为不饱和的(即，含至少一个环状的(annular)碳-碳双键)，但不是芳族的。单环环系统的实例包括环戊烯基和环己烯基。二环环烯基环为桥连的单环或稠合的二环。桥连的单环含单环环烯基环，其中上述单环的两个非相邻碳原子通过一个至三个另外碳原子之间的亚烷基桥(即，-(CH2)w-形式的桥连基团，其中w为1、2或3)连接。二环环烯基的代表性实例包括但不限于降冰片烯基和二环[2.2.2]辛-2-烯基。稠合的二环环烯基环系统含与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烯基环。桥连的或稠合的二环环烯基经由包含在单环环烯基环内的任意碳原子与母体分子部分连接。环烯基任选地取代有一个或两个基团，所述基团独立地为氧代或硫代。
本申请所用的术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
本申请所用的术语“卤代烷基”意指经由本申请所定义的烷基附加至母体分子部分的至少一个卤素。在某些实施例中，卤代烷基可包含一个至五个卤素原子，或者一个至三个卤素原子。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本申请所用的术语“杂芳基”意指单环杂芳基或含至少一个杂芳族环的二环环系统，其中所述一个或多个杂原子选自O、N和S。所述单环杂芳基可为5或6元环。所述5元环由两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子及任选地一个氧原子或硫原子组成。所述6元环由两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子组成。所述5或6元杂芳基经由包含在杂芳基中的任意碳原子或任意氮原子与母体分子部分连接。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述二环杂芳基由与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。二环杂芳基的稠合环烷基或杂环基部分任选地取代有一个或两个基团，所述基团独立地为氧代或硫代。当所述二环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时，则所述二环杂芳基经由包含在二环环系统的单环杂芳基部分中任意碳原子或氮原子与母体分子部分连接。当所述二环杂芳基为与苯基环或单环杂芳基稠合的单环杂芳基时，则所述二环杂芳基经由二环环系统中的任意碳原子或氮原子与母体分子部分连接。二环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁噻二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方案中，所述稠合的二环杂芳基为与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂芳基环，其中所述稠合的环烷基、环烯基和杂环基任选地取代有一个或两个基团，所述基团独立地为氧代或硫代。
本申请所用的术语“杂芳基烷基”和“-烷基杂芳基”意指经由如本申请所定义的烷基附加至母体分子部分的如本申请所定义的杂芳基。上述基团在本申请中通常如下表示：例如“杂芳基(C1-6烷基)”表示经由C1-6烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基部分等)与母体分子连接的杂芳基部分。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
本申请所用的术语“杂环基”意指单环杂环或二环杂环。所述单环杂环为含至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环为饱和的或不饱和的，但不是芳族的。所述3或4元环含1个选自O、N和S的杂原子。所述5元环可含0或1个双键和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子。所述6或7元环含0、1个或2个双键和1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子。所述单环杂环经由包含在单环杂环内的任意碳原子或任意氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、1,1-二氧化硫吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。所述二环杂环为与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的单环杂环。所述二环杂环经由包含在二环环系统的单环杂环部分中的任意碳原子或任意氮原子与母体分子部分连接。二环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。杂环基任选地取代有一个或两个基团，所述基团独立地为氧代或硫代。在某些实施方案中，所述二环杂环基为与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂环基环，其中所述二环杂环基被一个或两个以下基团取代，所述基团独立地为氧代或硫代。
本申请所用的术语“羟基”意指-OH基团。
本申请所用的术语“硝基”意指-NO2基团。
本申请所用的术语“氧代”意指＝O基团。
本申请所用的术语“饱和的”意指所引用的化学结构不含任何多重碳-碳键。例如，本申请所用的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
本申请所用的术语“硫代”意指＝S基团。
本申请所用的术语“不饱和的”意指所引用的化学结构含至少一个多重碳-碳键，但不是芳族的。例如，本申请所用的不饱和环烷基包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
本申请所用的术语“细胞”意指在体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为从生物体例如哺乳动物切除的组织样品的部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为存活在生物体例如哺乳动物中的细胞。
本申请所用的术语“接触”是指将所指部分在体外系统或体内系统中放在一起。例如，使蛋白激酶与化合物“接触”包括对具有激酶(例如Alk4或Alk5)的个体或患者(例如人类)给药本申请所述化合物，或者例如向含有包含激酶的细胞制品或纯化制品的样品中加入化合物。
本申请所用的短语“治疗有效量”是指引起由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中寻找的生物学或医学响应的活性化合物或药物(pharmaceutical agent)的量。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适于以下情况的量：(1)预防疾病；例如，在易患疾病、病况或病症但尚未经历或展现出疾病的病理学或症候学的个体中预防所述疾病、病况或病症；(2)抑制疾病；例如，在正经历或展现出疾病、病况或病症的病理学或症候学的个体中抑制疾病、病况或病症；或者(3)改善疾病；例如，在正经历或展现出疾病、病况或病症的病理学或症候学的个体中改善疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症候学)，例如降低疾病的严重度。
本申请所用的术语“治疗”和“处理”意指：(i)改善所述的疾病状态，例如，在正经历或展现出疾病、病况或病症的病理学或症候学的个体中改善疾病、病况或病症(即，逆转或改善病理学和/或症候学)，例如降低疾病的严重度；(ii)引起由研究者、兽医、医学博士或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人类中寻找的生物学或医学响应；或者(iii)抑制所述疾病状态；例如，在正经历或展现出疾病、病况或病症的病理学或症候学的个体中抑制疾病、病况或病症。
本申请所用的短语“药用盐”是指药用酸和药用碱加成盐和溶剂化物。上述药用盐包括无机酸和有机酸的盐。无机盐的实例包括但不限于由盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和氢碘酸形成的盐。适于形成本申请化合物的药用盐的有机酸的实例包括乙酸、甲酸、富马酸、戊二酸、乙醇酸、三氟乙酸、苯磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、肉桂酸、草酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、扑酸、丙酸、丙酮酸和xinafoic acid等。无毒药用碱加成盐包括由碱与无机和有机抗衡离子形成的盐。作为实例，合适的无机抗衡离子包括钠离子、钾离子、钙离子、铵离子、硫酸根等。用于形成碱加成盐的药用有机碱包括但不限于精氨酸、胆碱、乙二胺、组氨酸、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、哌嗪、三乙醇胺和三(羟基甲基)氨基甲烷(三)(tris(hydroxymethyl)aminomethane(tris))。本领域技术人员应当认识多种无毒药用加成盐。关于其它药用盐，可参见M.Berge,et al.,“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，通过引用方式将其并入本申请。
实施例
在实施例中使用下列缩写和/或首字母缩写词：
实施例1一般合成方案A
实施例2一般LC/MS方法
LC/MS：室温(A或B)
方法A：柱：Luna 5μC8(100X4.6mm)，流速1.0ml/min，流动相：A：H2O 0.05％TFA，B：CH3CN 0.05％TFA
方法B：柱：Gemini 5μC18(100X4.6mm)，流速1.5ml/min，流动相：A：H2O 0.05％HCOOH，B：CH3CN 0.05％HCOOH
实施例3 5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑
在氮气气氛下向配备有磁力搅拌棒的单颈圆底烧瓶中装入1-Boc-吲唑-5-硼酸频哪醇酯(3.0g,8.7mmol)、3-溴-2-氯吡啶(2.0g,10.4mmol)、Pd(PPh3)4(1g,0.86mmol)和2M aq.Na2CO3(10mL,20mmol)和1,4-二噁烷。反应烧瓶装有配备充有氩气的气囊的三通活塞的回流冷凝器。将反应内容物搅拌，并通过真空从密闭的反应系统中除去空气并用氩气回填。三个循环的脱气后，将反应混合物在100℃(油浴)在氩气下加热。最初澄清的非均质反应混合物变成澄清的两相灰黄色溶液。12h后，如LC/MS所分析，产物的比例再无变化，将反应混合物冷却至室温。浓缩反应混合物后，将EtOAc/水(200mL/100mL)转移至浓缩物中并搅拌30min。分离有机层并将水层用EtOAc(2X75mL)萃取。
将MgSO4和加入至合并的有机层中，搅拌20min并抽吸过滤内容物。将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤并将合并的滤液经旋转蒸发器真空浓缩。将粗浓缩物溶于1％MeOH/CH2Cl2中并通过蒸发溶剂吸收于硅胶(20g)上，然后干燥。随后通过快速硅胶柱纯化干燥粉末(companion硅胶柱120g,30-70％EtOAc/己烷洗脱溶剂)，在浓缩期望的产物馏分后得到5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑(1.0g,50％)，其为白色晶状固体。1H NMR(DMSO-d6):δ13.2(s,1H),8.41(dd,1H,J＝1.8和4.7Hz),8.13(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.84(s,1H),7.62(d,1H,J＝8.8Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.3Hz),7.42(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz)。LCMS:95％,MS(m/e)230(MH+).
实施例4 5-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
在室温，在温和的氮气气流下，向具有磁力搅拌棒的单颈圆底烧瓶中装入5-溴-1H-吲唑(3.0g,15.2mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(4.2g,19.2mmol)和乙腈(30mL)。将三乙胺(1.8g,2.5mL,17.7mmol)以一份加入至上述搅拌的均匀溶液中，然后历时15min分批加入4-(二甲基氨基)吡啶(2.2g,18mmol)。将均质的灰棕色澄清反应混合物在室温在氮气下搅拌并通过TLC(50％EtOAc/己烷)监测反应的进程。3h后中断搅拌并将反应混合物经旋转蒸发器真空浓缩。得到澄清的粘稠液体，并溶于EtOAc/己烷(7:3,200mL)，并用水(75mL)稀释。分离有机层并将水层用EtOAc/己烷(1:1,125mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，然后用1N aq.HCl(2x75mL)洗涤除去4-(二甲基氨基)吡啶。将合并的有机层用水(2X75mL)、饱和aq.NaHCO3(2X75mL)和饱和NaCl水溶液洗涤。将分离的有机层经无水硫酸镁干燥，滤过，浓缩并真空干燥得到5-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯(4.5g,纯度97％)，其为淡黄色粘稠液体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(DMSO-d6):δ8.36(d,1H,J＝0.8Hz),8.11(app d,1H,J＝0.8Hz),8.00(d,1H,J＝8.8Hz),7.71(app dd,1H,J＝0.8和8.8Hz),1.62(s,9H)。LCMS:97％,MS(m/e)241(MH+-t-Bu).
实施例5 5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑
在氮气气氛下，向配备有磁力搅拌棒的单颈圆底烧瓶(250mL)中装入溶于1,4-二噁烷(130mL)的5-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯(4.0g,13.4mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(4g,16.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.5g,1.3mmol)和2M aq.Na2CO3(20mL,40mmol)。将橡胶隔膜用含配备充有氩气的气囊的三通活塞的回流冷凝器替代。将反应内容物搅拌，通过真空从密闭的反应系统中除去空气并用氩气回填。三个循环的脱气后，将反应混合物在100℃(油浴)在氩气下接。在反应过程中，将充气的氩气气囊排空，用氩气回填并重新安装(remount)。最初淡黄色的非均质反应混合物变成澄清的两相灰棕色溶液。18h后，如LC/MS所分析，产物的比例(62％)再无变化，将反应混合物冷却至室温。浓缩反应混合物后，将EtOAc/水(200mL/75mL)转移至浓缩物中并搅拌30min。分离有机层并将水层用EtOAc(100mL X 2)萃取。将MgSO4(20g)和(20g)加入至合并的有机层中，搅拌1h后将内容物抽吸过滤。将滤饼用EtOAc(300mL)洗涤并将合并的滤液经旋转蒸发器真空浓缩。将粗浓缩物溶于1％MeOH/CH2Cl2并通过蒸发溶剂吸收于硅胶上(20g)，然后干燥。随后通过快速硅胶柱纯化干燥粉末(companion硅胶柱120g,30-70％EtOAC/己烷洗脱溶剂)，在浓缩期望的产物馏分后，得到5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑(1.5g,47％)，其为白色晶状固体。1HNMR(DMSO-d6):δ13.2(s,1H),8.41(dd,1H,J＝1.8和4.7Hz),8.13(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.84(s,1H),7.62(d,1H,J＝8.8Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.3Hz),7.42(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz)。LCMS:95％,MS(m/e)230(MH+).
实施例6 5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
在室温，在温和的氮气气流下，向配备有磁力搅拌棒的单颈圆底烧瓶装入5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.0g,5mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.4g,6.4mmol)和乙腈(10mL)。将三乙胺(0.72g,1.0mL,7.1mmol)以一份加入至上述搅拌均匀溶液中，然后历时15min分批加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.74g,6.05mmol)。将均匀的反应混合物在室温搅拌并通过TLC(50％EtOAc/己烷)监测反应的进程。3h后中断搅拌，浓缩反应混合物并用水(25mL)稀释。将所得灰棕色固体过滤并抽吸干燥，得到预期的5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g,93％)。所得的物质无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(DMSO-d6):δ8.77(d,1H,J＝2.0Hz),8.62(d,1H,J＝2.0Hz),8.39(s,1H),1.60(s,9H).(dd,1H,J＝1.8和4.7Hz),8.13(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.84(s,1H),7.62(d,1H,J＝8.8Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.3Hz),7.42(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz)。LCMS:97％,MS(m/e)226(MH+-t-Bu).
实施例7 5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑相似的方式制备：在氩气气氛下，加热5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,6.7mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.9g,8.0mmol)、Pd(PPh3)4(770mg,67mmol)、1,4-二噁烷(40mL)和2M aq.Na2CO3(9mL,18mmol)的混合物。12h后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗浓缩物用EtOAc/水(200mL/100mL)稀释，搅拌30min并过滤非均质溶液。将滤饼先后用EtOAc(200mL)和水(75mL)洗涤。分析由此获得的滤饼，其为预期产物(0.55g)并溶于THF/MeOH混合物(2:1,50mL)。将均质溶液通过垫并将滤液浓缩，得到为结晶性固体的期望产物(0.45g)。从合并的滤液分离有机层，将其与搅拌20min并过滤。将滤液浓缩并经受快速硅胶柱纯化(companion硅胶柱12g,30-50-90EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，通过吸收在硅胶上干法装载样品)得到另外0.4g 5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。总收率：52％。1H NMR(DMSO-d6):δ13.83(s,1H),8.59(d,1H,J＝2.0Hz),8.45(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.36(d,1H,J＝2.0Hz),8.21(s,1H),8.00(dd,1H,J＝1.7和7.7Hz),7.59(dd,1H,J＝4.7和7.7Hz)。LCMS:rt 5.20min(A),纯度94％,MS(m/e)231(MH+).
实施例8 2-氯-3-(4-氟苯基)吡啶
以类似于用于制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的反应条件，如下合成2-氯-3-(4-氟苯基)吡啶：在氩气气氛下，将4-氟苯基硼酸(3.0g,21.4mmol)、3-溴-2-氯吡啶(4.9g,25.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.6g,1.3mmol)和2M aq.Na2CO3(25mL,50mmol)在1,4-二噁烷(125mL)中的混合物加热12h。LC/MS指示MH+为208、254和268的三种产物。如在制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑中所讨论，经后处理反应混合物，通过快速硅胶柱色谱[companion硅胶柱120g,10-50％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，经液体装载到柱上]纯化粗制的浓缩物。鉴定含期望产物的两种馏分并将其浓缩。通过将半固体级分混合物悬浮在10％EtOAc/己烷中并过滤，从含2,3-二(4-氟苯基)吡啶的馏分中分离呈结晶性固体(888mg，16％)的2-氯-3-(4-氟苯基)吡啶。1HNMR(DMSO-d6):δ8.41(dd,1H,J＝1.8和4.7Hz),7.86(dd,1H,J＝2.0和7.6Hz),7.54-7.48(m,3H),7.34-7.31(m,2H)。19F NMR(DMSO-d6):δ-114.06(s)。LCMS:rt 7.50min(A),纯度99％,MS(m/e)208(MH+).
实施例9 6-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
类似于5-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯的制备和后处理操作，如下获得6-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯：在室温，在温和的氮气气流下，使6-溴-1H-吲唑(5.0g,25.4mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(7.2g,32.9mmol)、三乙胺(3.6g,1.0mL,35.7mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.1g,25mmol)在乙腈(40mL)中反应。6-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯(7.5g,97％)，其为淡黄色粘稠液体，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(DMSO-d6):δ8.36(d,1H,J＝0.8Hz),8.11(app d,1H,J＝0.8Hz),8.00(d,1H,J＝8.8Hz),7.71(app dd,1H,J＝0.8和8.8Hz),1.62(s,9H)。LCMS:97％,MS(m/e)241(MH+-t-Bu).
实施例10 6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑
类似于用于制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的反应条件和后处理操作，如下获得5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑：将6-溴-1H-吲唑-羧酸叔丁酯(7.3g,24.6mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(7.0g,29.5mmol)、Pd(PPh3)4(2g,1.7mmol)和aq.Na2CO3(44mL,88mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物在氩气气氛下加热。将萃取后处理后获得的粗制浓缩物溶于CH2Cl2，吸收在硅胶上并干燥。随后通过快速硅胶柱色谱(companion硅胶柱120g,30-70％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，经干燥粉末装载)得到5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑，其为白色固体(4.2g,74％)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.21(s,1H),8.43(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.12(s,1H),7.93(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.84(d,1H,J＝8.5Hz),7.59(s,1H),7.52(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.17(d,1H,J＝8.5Hz)。LCMS:rt 6.17min(A),纯度98％,MS(m/e)230(MH+).
实施例11 1-三苯甲基-6-溴-2-苯并噁唑啉酮
历时10min，将三乙胺(0.72g,1.0mL,7.1mmol)加入至6-溴-2苯并噁唑啉酮(0.89g,4.2mmol)和三苯甲基氯(1.21g,4.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌混合物中。通过TLC(硅胶)监测反应并在1h后浓缩。将浓缩物用水稀释并进行超声处理，形成非均质溶液。将所得灰白色固体抽吸过滤并干燥，得到1-三苯甲基-6-溴-2-苯并噁唑啉酮(2.0g)。LCMS:rt 9.45min(A),纯度96％,MS(m/e)456(MH+).
实施例12 6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：将1-三苯甲基-6-溴-2-苯并噁唑啉酮(2.0g,4.4mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.3g,5.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.5g,0.43mmol)和2Maq.Na2CO3(8mL,16mmol)在1,4-二噁烷(75mL)中的混合物在氩气气氛下加热12h。LC/MS指示MH+为489、245和566的三种产物。萃取后处理，接着进行快速硅胶柱纯化(companion硅胶柱40g,20-70％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，经干法装载吸收在硅胶上的浓缩物)，浓缩相应的产物馏分后，得到6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(0.44g,38％)，其为灰白色固体。LCMS:rt 5.85min(A),纯度94％,MS(m/e)247(MH+).
实施例13 3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-氯吡啶
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-氯吡啶：3,4-(亚甲二氧基)苯基硼酸(3.0g,18.1mmol)、3-溴-2-氯吡啶(4.2g,1.8mmol)、Pd(PPh3)4(1.2g,1.0mmol)和2M aq.Na2CO3(27mL,54mmol)在1,4-二噁烷(125mL)中的混合物在氩气气氛下加热12h。LC/MS指示三种产物。将萃取后处理后获得的粗制浓缩物溶于CH2Cl2中，吸收在硅胶上并干燥。随后通过快速硅胶柱色谱纯化(companion硅胶柱120g,30-70％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，经干燥粉末装载)得到3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-氯吡啶，其为白色固体2.3g,(38％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.38(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.82(dd,1H,J＝2.0和7.6Hz),7.47(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.05(d,1H,J＝1.7Hz),7.01(d,1H,J＝7.9Hz),6.90(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),6.07(s,2H)。LCMS:rt 7.27min(A),纯度96％,MS(m/e)234(MH+).
实施例14 6-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备6-(-2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑：将6-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.0g,9.5mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(2.2g,9.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.54g,0.46mmol)和2M aq.Na2CO3(14mL,28mmol)在1,4-二噁烷(75mL)中的混合物在氩气气氛下加热12h。如在5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备中所讨论，用CH2Cl2进行萃取后处理，通过快速硅胶柱色谱(companion硅胶柱40g,30-50％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，干法装载吸收在硅胶上的浓缩物)纯化浓缩物，得到6-(-2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑，其为白色固体(1.8g,77％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.45(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.09(s,1H),7.94(dd,1H,J＝2.0和7.6Hz),7.82(d,1H,J＝8.5Hz),7.74(s,1H),7.54(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.22(d,1H,J＝8.5Hz),4.06(s,3H)。LCMS:rt 6.80min(A),纯度97％,MS(m/e)244(MH+).
实施例15 6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯
类似于5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备，使6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.0g,10.10mmol)与一缩二碳酸二叔丁酯(2.8g,13.10mmol)、NEt3(1.44g,2.0mL,14mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶在乙腈(20mL)中反应3h。进行如先前在制备5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯中所讨论的后处理，得到6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯的期望产物，其为棕色固体(2.8g,93％)。
实施例16 6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶类似的方式，如下合成6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶：加热6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,8.4mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(2.2g,9.2mmol)、Pd(PPh3)4(610mg,0.52mmol)和2M aq.Na2CO3(12mL,24mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，经后处理反应混合物，得到6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，其为灰白色晶状固体.1H NMR(DMSO-d6):δ13.50(s,1H),8.57(app s,1H),8.48(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.35(s,1H),8.12(s,1H),8.02(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.60(dd,1H,J＝4.7和7.7Hz)。LCMS:rt 4.50min(A),纯度94％,MS(m/e)231(MH+).
实施例17 6-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑：将5-溴-1-甲基-1H-吲唑(1.0g,4.7mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.2g,5.2mmol)、Pd(PPh3)4(270mg,0.23mmol)和2M aq.Na2CO3(6mL,12mmol)在1,4-二噁烷(75mL)中的混合物在氩气气氛下加热12h。经如在制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑中所讨论的后处理，并通过快速硅胶柱色谱[companion硅胶柱40g,30-50％EtOAc/己烷洗脱溶剂梯度，经干法装载吸收在硅胶上的浓缩物]纯化浓缩物，得到5-(2-氯吡啶-3-基)-1甲基-1H-吲唑，其为白色固体(0.84g,73％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.41(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.10(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.83(app t,1H,J＝0.6Hz),7.72(dd,1H,J＝0.6和8.8Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.48(dd,1H,J＝1.7和8.8Hz),4.07(s,3H)。LCMS:rt 6.73min(A),纯度99％,MS(m/e)244(MH+).
实施例18 5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
类似于5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备，如下制备5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯：使5-溴-3-甲基-1H-吲唑(1.0g,4.7mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.2g,6.4mmol)、NEt3(0.72g,1.0mL,7.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.57g,4.7mmol)反应。将反应混合物浓缩并用水稀释。经由过滤收集所得固体并将其抽吸干燥，得到5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.5g,97％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.10(d,1H,J＝1.8Hz),7.96(d,1H,J＝9.1Hz),7.71(dd,1H,J＝1.8和9.1Hz),2.49(s,3H),1.61(s,9H)。LCMS:97％,MS(m/e)254(MH+-t-Bu).
实施例19 5-(2-氯吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑
以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑类似的方式，如下合成5-(2-氯吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑：加热5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.5g,4.8mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.3g,5.3mmol)、Pd(PPh3)4(390mg,0.33mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。经用于制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的后处理和纯化操作，得到5-(2-氯吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑(0.52,43％)，其为白色晶状固体。1H NMR(DMSO-d6):δ12.75(s,1H),8.41(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.91(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.77(s,1H),7.52(d,1H,J＝8.5Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.41(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz),2.49(s,3H)。LCMS:rt 6.28min(A),纯度97％,MS(m/e)244.
实施例20 6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑，如下制备6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑：加热6-溴苯并[d]噻唑(2.0g,9.3mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(2.7g,11.2mmol)、Pd(PPh3)4(500mg,0.43mmol)和2M aq.Na2CO3(14mL,28mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物。反应完成时(12h)，将反应混合物浓缩并用CH2Cl2(200mL/100mL)稀释。将混合的有机层与MgSO4和搅拌30min。将浆液抽吸过滤并经旋转蒸发器真空浓缩。将粗浓缩物溶于CH2Cl2，吸收在硅胶上并干燥。将由此获得的干燥粉末通过硅胶快速柱色谱(companion硅胶柱40g,30-70％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度)进行纯化。经浓缩产物馏分，得到6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(1.9g,82％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.46(dd,1H,J＝1,7和4.7Hz),8.30(d,1H,J＝1.4Hz),8.17(d,1H,J＝8.2Hz),7.96(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.63(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz),7.53(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz)。LCMS:rt 6.71min(A),纯度99％,MS(m/e)247.
实施例21 5-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
以与6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑类似的方式，如下制备5-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑：加热5-溴苯并噻唑(1.0g,4.67mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.34g,5.6mmol)、Pd(PPh3)4(250mg,0.22mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物。经用于制备6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑的后处理和纯化方案，得到5-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑，其为白色固体(820mg,70％)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.45(dd,1H,J＝2.0and 4.9Hz),8.27(d,1H,J＝8.5Hz),8.17(app s,1H),7.97(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.58(d,1H,J＝8.5Hz),7.53(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),LCMS:rt 6.73min(A),纯度99％,MS(m/e)247.
实施例22 6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
以与6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑类似的方式，由6-溴[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶(1.0g,5.0mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.45g,6.0mmol)、Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)和2M aq.Na2CO3(8mL,16mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中合成6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。通过以下连续步骤进行反应混合物的后处理：浓缩反应混合物，用CH2Cl2萃取，以干燥，过滤并浓缩。将由此获得的粗制残余物溶于CH2Cl2(10mL)中并将均质溶液与50％EtOAc/己烷(40mL)搅拌。经由过滤收集所得灰白色沉淀物并将其干燥，得到6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.68g,58％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.29(s,1H),8.74(s,1H),8.50(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.01(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.87(d,1H,J＝9.7Hz),7.58(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.51(dd,1H,J＝1.4and 9.7Hz)。LCMS:rt 3.90min(A),纯度99％,MS(m/e)231(MH+).
实施例23 6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
以与6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑类似的方式，由6-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0g,4.1mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.2g,5.0mmol)、Pd(PPh3)4(250mg,0.22mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,12mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中合成6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。通过以下连续步骤进行反应混合物的后处理：浓缩反应混合物，用CH2Cl2萃取，以干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物在50％EtOAc/己烷(40mL)中搅拌。过滤所得白色沉淀物并将其干燥，得到6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.52g,55％)。1HNMR(DMSO-d6):δ8.73(dd,1H,J＝0.8和1.8Hz),8.47(dd,1H,J＝2.0和4.7Hz),8.00(dd,1H,J＝2.0和7.6Hz),7.98(s,1H),7.64(d,1H,J＝8.8Hz),7.63(s,1H),7.56(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.33(dd,1H,J＝1.8和8.8Hz),Hz)。LCMS:rt 3.16min(A),纯度99％,MS(m/e)230(MH+).
实施例24 5-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
类似于5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备，如下制备5-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯：使5-溴-6-甲基-1H-吲唑(1.0g,4.7mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.2g,6.4mmol)、NEt3(0.72g,1.0mL,7.2mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.57g,4.7mmol)反应。将反应混合物浓缩并用水稀释。经由过滤收集所得沉淀物，得到预期产物(1.4g,95％)。1H LCMS:97％,MS(m/e)(MH+-t-Bu).
实施例25 5-(2-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑
以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑类似的方式，如下合成5-(2-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑：加热5-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.4g,4.5mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.4g,5.9mmol)、Pd(PPh3)4(370mg,0.32mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。经用于制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的后处理和纯化操作，得到5-(2-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑，其为白色固体(780mg,67％)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.44(dt,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.01(s,1H),7.81(dt,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.53(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.45(s,1H),2.12(s,3H)。LCMS:rt 6.30min(A),纯度98％,MS(m/e)244.
实施例26 5-溴-7-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
类似于5-溴-3-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备，如下制备5-溴-7-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯：使5-溴-7-甲基-1H-吲唑(1.0g,4.7mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(1.2g,6.4mmol)、NEt3(0.72g,1.0mL,7.2mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.57g,4.7mmol)反应。将反应混合物浓缩，用水稀释(30mL)并用50％EtOAc/己烷(140mL)萃取。将有机层先后用aq.1N HCl(15mL)、水(2X50mL)、aq.NaHCO3(2X30mL)和饱和aq.NaCl(30mL)洗涤，与MgSO4搅拌，过滤并浓缩，得到5-溴-7-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯，其为粘稠液体。将由此获得的物质用于下一步骤中。
实施例27 5-(2-氯吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑
以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑类似的方式，如下合成5-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲基-1H-吲唑：加热5-溴-6-甲基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.4g,4.5mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.4g,5.9mmol)、Pd(PPh3)4(370mg,0.32mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。经用于制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的后处理和纯化操作，得到5-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲基-1H-吲唑(840mg,73％)的白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ13.28(s,1H),8.40(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.11(app d,1H,J＝1.2Hz),7.87(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.64(s,1H),7.49(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.19(s,1H),2.54(s,3H)。LCMS:rt 6.41min(A),纯度98％,MS(m/e)244(MH+)
实施例28 6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑
以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑类似的方式，如下合成6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑：加热3-溴-2-氯吡啶(0.70g,3.63mmol)、1H-苯并咪唑-5-硼酸频哪醇酯(0.8g,3.27mmole)、Pd(PPh3)4(330mg,0.28mmol)和2M aq.Na2CO3(4mL,8mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的混合物。经用CH2Cl2的萃取后处理并通过快速硅胶柱色谱(companion硅胶柱24g,3％MeOH/EtOAc作为洗脱溶剂，经干法装载吸收在硅胶上的浓缩物)纯化浓缩物，得到6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(200mg,26％)。1H NMR(DMSO-d6):δ12.57(s,1H),8.95(dd,1H,J＝1.7和4.9Hz),8.28(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.70-7.62(m,2H),7.58(dd,1H,J＝4.9和7.6Hz),7.29-7.27(app s,1H)。LCMS:rt 3.71min(A),纯度96％,MS(m/e)230(MH+).
实施例29 6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑
以与制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑类似的方式，如下合成6-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑：加热6-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑(1.0g,4.7mmole)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.4g,5.8mmol)、Pd(PPh3)4(330mg,0.28mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的混合物。经用CH2Cl2萃取后处理并纯化(companion硅胶柱24g,3％MeOH/EtOAc作为洗脱溶剂)，得到6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(430mg,36％)的灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.42(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.24(s,1H),7.91(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.60(d,1H,J＝8.8Hz),7.67(app d,1H,J＝0.7Hz),7.53(dd,1H,J＝J＝4.7和7.6Hz),7.29(dd,1H,J＝1.7和8.8Hz),3.86(s,3H LCMS:rt 3.85min(A),纯度94％,MS(m/e)244(MH+)
实施例30 5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑
以与制备6-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑类似的方式合成5-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ8.41(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.25(s,1H),7.89(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.71(app d,1H,J＝0.7Hz),7.65(d,1H,J＝8.5Hz),7.51(dd,1H,J＝J＝4.7和7.6Hz),7.35(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz),3.86(s,3H)。LCMS:rt 3.86min(A),纯度93％,MS(m/e)244(MH+)
实施例31 6-(2-氯吡啶-3-基)苯并噁唑
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备6-(2-氯吡啶-3-基)苯并噁唑：加热6-溴-苯并噁唑(1.0g,5.1mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.5g,6.6mmol)、Pd(PPh3)4(400mg,0.34mmol)和2M aq.Na2CO3(8mL,16mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。经用CH2Cl2萃取后处理和纯化(companion硅胶柱24g,30-50％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂)得到6-(2-氯吡啶-3-基)苯并噁唑(440mg,37％)的灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.45(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.95-7.92(m,2H),7.89(d,1H,J＝8.5Hz),7.55(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.49(d,1H,J＝8.5Hz)。LCMS:rt 5.93min(B),纯度99％,MS(m/e)231(MH+)
实施例32 5-(2-氯吡啶-3-基)苯并噁唑
5-(2-氯吡啶-3-基)苯并噁唑(310mg,25％)以与制备6-(2-氯吡啶-3-基)苯并噁唑的相同方式制备。1H NMR(DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.44(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.95-7.90(m,2H),7.87(d,1H,J＝8.5Hz),7.55-7.50(m,2H)。LCMS:rt 5.96min(A),纯度94％,MS(m/e)231(MH+).
实施例33制备5-溴-1-乙基-1H-吲唑和5-溴-2-乙基-2H-吲唑
在氩气下，将经搅拌的5-溴-1H-吲唑(2.0g,10.1mmol)、碘甲烷(2.0,12.8mmol)、Cs2CO3(4.0g,12.27mmol)的混合物在无水DMF中在40℃加热12h。将反应混合物冷却，用水和EtOAc稀释。弃去水层，相继用水和NaCl水溶液洗涤有机层。将收集的有机层与MgSO4搅拌10min，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(combiflash 0-30-50％EtOAc/己烷,80g)分离出易分开(在TLC上)的区域异构体。5-溴-1-乙基-1H-吲唑(1.2g,液体,52％)。LCMS:rt 7.58min(A),纯度99％,MS(m/e)231(MH+)。5-溴-2-乙基-2H-吲唑(900mg,液体,39％)。LCMS:rt 6.98min(A),纯度97％,MS(m/e)227(MH+).
实施例34 5-(2-氯吡啶-3-基)-2-乙基-2H-吲唑
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备5-(2-氯吡啶-3-基)-2-乙基-2H-吲唑：加热5-溴-2-乙基-2H-吲唑(0.90g,3.98mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.1g,4.60mmol)、Pd(PPh3)4(300mg,0.34mmol)和2M aq.Na2CO3(5mL,10mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。经后处理并通过快速硅胶纯化后分离出5-(2-氯吡啶-3-基)-2-乙基-2H-吲唑(732mg,70％)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.45(s,1H),8.40(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),7.89(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.76(s,1H),7.67(d,1H,J＝9.1Hz),7.49(dd,1H,J＝4.9和7.5Hz),7.29(d,1H,J＝9.1Hz),4.46(qt,2H,J＝7.3Hz),1.40(t,3H,J＝7.3Hz)。LCMS:rt 6.51min(A),纯度98％,MS(m/e)258(MH+).
实施例35 5-(2-氯吡啶-3-基)-1-乙基-2H-吲唑
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吲唑：加热5-溴-1-乙基-1H-吲唑(0.90g,3.98mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.1g,4.60mmol)、Pd(PPh3)4(300mg,0.34mmol)和2M aq.Na2CO3(5mL,10mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。经后处理并通过快速硅胶纯化后分离出5-(2-氯吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吲唑(842mg,82％)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.41(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.11(s,1H),7.92(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.83(app t,1H,J＝0.6Hz),7.73(dd,1H,J＝0.6和8.8Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.46(dd,1H,J＝1.7和8.8Hz),4.46(qt,2H,J＝7.3Hz),1.40(t,3H,J＝7.3Hz)。LCMS:rt 5.46min(B),纯度97％,MS(m/e)258(MH+).
实施例36 6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉：加热6-溴喹啉(1.0g,4.8mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.5g,6.20mmol)、Pd(PPh3)4(330mg,0.28mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。用CH2Cl2进行萃取后处理并通过快速硅胶纯化后，分离出6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉，其为白色固体(670mg)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.95(dd,1H,J＝1.2和4.4Hz),8.49(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.43(d,1H,J＝8.5Hz),8.11-8.09(app m,2H),8.01(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.86(dd,1H,J＝1.4和8.8Hz),7.61-7.55(m,2H)。LCMS:rt 4.13min(A),纯度99％,MS(m/e)241(MH+).
实施例37 6-(2-氯吡啶-3-基)异喹啉
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉：加热6-溴异喹啉(1.0g,4.8mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.5g,6.2mmol)、Pd(PPh3)4(330mg,0.28mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。经后处理并通过快速硅胶纯化后，分离出6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉，其为白色固体(670mg,57％)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.55(dd,1H,J＝1.4和5.5Hz),8.50-8.48(m,1H),8.22(d,1H,J＝8.5Hz),8.07(s,1H),8.01(dt,1H,J＝1.2和7.6Hz),7.88(d,1H,J＝5.8Hz),7.78(dd,1H,J＝0.4和8.5Hz),7.58(dd,1H,J＝4.7和7.3Hz)。LCMS:rt 4.01min(A),纯度97％,MS(m/e)241(MH+).
实施例38 7-(2-氯吡啶-3-基)异喹啉
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备7-(2-氯吡啶-3-基)异喹啉：加热7-溴异喹啉(1.0g,4.8mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.5g,6.20mmol)、Pd(PPh3)4(330mg,0.28mmol)和2M aq.Na2CO3(7mL,14mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物。CH2Cl2后处理和硅胶柱快速纯化后，分离出6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉，其为白色固体(820mg,70％)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.55(d,1H,J＝5.8Hz),8.49(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.23(s,1H),8.07(d,1H,J＝7.5Hz),8.02(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.91-7.88(m,2H),7.58(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz)。LCMS:rt 3.96min(A),纯度95％,MS(m/e)241(MH+).
实施例39 6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
以类似于6-(2-氯吡啶-3-基)苯并[d]噻唑的方式，由6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g,5.0mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.45g,6.0mmol)、Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)和2M aq.Na2CO3(8mL,16mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中合成6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。经后处理，将粗制残余物溶于CH2Cl2(10mL)中并与50％EtOAc/己烷(40mL)搅拌。将所得灰白色沉淀物过滤并干燥，得到6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.68g,58％)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.18(dd,1H,J＝0.86和1.7Hz),8.57(s,1H),8.50(dd,1H,J＝1.7和4.9Hz),8.05(dd,1H,J＝2.0和7.8Hz),7.94(dd,1H,J＝0.9和9.1Hz),7.80(dd,1H,J＝1.7和9.1Hz),7.59(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz)。LCMS:rt 5.00min(A),纯度97％,MS(m/e)231.
实施例40 3-氯-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶
类似于用于制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的反应条件，如下合成3-氯-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶：将4-氟-3-甲基苯基硼酸(1.0g,6.5mmol)、2-溴-3-氯吡啶(1.4g,7.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.45g,0.38mmol)和2M aq.Na2CO3(8mL,16mmol)在1,4-二噁烷(125mL)中的混合物在氩气气氛下加热3h。如在5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备中所讨论，经对反应混合物进行后处理，通过快速硅胶柱色谱[companion硅胶柱40g,10-30％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，经液体装载到柱上]纯化粗制浓缩物，得到3-氯-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶，其为白色固体(790mg,54％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.60(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),Hz),8.02(dd,1H,J＝1.4和8.2Hz),7.57(app d,1H,J＝7.3Hz),7.54-7.49(m,1H),7.42(dd,1H,J＝4.7和8.2Hz),7.23(t,1H,J＝8.8Hz),2.28(s,3H)。LCMS:97％,MS(m/e)222.
实施例41 3-氯-2-(3-甲基苯基)吡啶
类似于用于制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的反应条件，如下合成3-氯-2-(3-甲基苯基)吡啶：将3-甲基苯基硼酸(1.76g,12.9mmol)、2-溴-3-氯吡啶(2.7g,14.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.9g,0.77mmol)和2M aq.Na2CO3(16mL,32mmol)在1,4-二噁烷(125mL)中的混合物在氩气气氛下加热3h。如在5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备中所讨论，经对反应混合物进行后处理，通过快速硅胶柱色谱[companion硅胶柱40g,10-30％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，经液体装载到柱上]纯化粗制浓缩物，得到3-氯-2-(3-甲基苯基)吡啶(1.62g,61％)，其为澄清液体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.60(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.00(dd,1H,J＝1.4和8.2Hz),7.44-7.37(m,3H),7.25(app d,1H,J＝8.2Hz),2.36(s,3H)。LCMS:97％,MS(m/e)204.
实施例42 1-甲基-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物186)
将1,4-二噁烷(3mL)转移至含有3-氯-2-(3-甲基苯基)吡啶(100mg,0.49mmol)、1-甲基-1H-苯并咪唑硼酸(95mg,0.54mmol)、PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(35mg,0.042mmol)和2M aq.Na2CO3(0.6mL,1.2mmol)的微波小瓶(Smith)中。搅拌反应混合物的同时，使缓慢的氩气气流鼓泡通过非均质的红色溶液。将小瓶盖上盖子并在微波中在150℃加热50min。通过LC/MS分析反应的进程。使反应混合物通过垫并用EtOAc(10mL)洗涤该垫。浓缩滤液并通过制备型HPLC将其纯化。随后，浓缩产物馏分，用水稀释，用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物溶于乙腈/水(1:1,15mL)中并通过在干冰/丙酮中的外部冷却中使其冻结。将冻结的残余物冻干，得到1-甲基-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ8.64(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.16(s,1H),7.87(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.51(d,1H,J＝1.5Hz),7.47-7.43(m,2H),7.27(s,1H),7.03-6.97(m,2H),6.90(app d,1H,J＝6.7Hz),6.85(dd,1H,J＝8.5Hz),3.76(s,3H),2.19(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):-114.29(s)。LCMS:rt 3.16min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
实施例43
如下制备下列类似物：以相同的反应条件使相应的3-氯-2-芳基吡啶与苯并咪唑硼酸进行反应，接着进行如先前反应所述的化合物纯化操作。
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物187)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.17(s,1H),7.86(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.53(s,1H),7.48(d,1H,J＝8.2Hz),7.46(dd,1H,J＝4.7和7.9Hz),7.38(d,1H,J＝7.9Hz),6.92-6.83(m,3H),3.77(s,3H),2.12(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91(s)。LCMS:rt 3.51min(A),纯度97％,MS(m/e)318(MH+).
1-甲基-5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物188).1H NMR(DMSO-d6):δ8.62(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.15(s,1H),7.82(dd,1H,J＝1.4and 7.6Hz),7.48-7.40(m,3H),7.28(s,1H),7.02-6.98(m,3H),6.88(d,1H,J＝7.2Hz),3.79(s,3H),2.19(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91(s)。LCMS:rt3.26min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物189).1H NMR(DMSO-d6):δ8.62(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.16(s,1H),7.82(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.49-7.37(m,4H),7.00(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz),6.91-6.83(m,2H),3.80(s,3H),2.13(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-119.03(s)。LCMS:rt3.68min(A),MS(m/e)318(MH+).
实施例44一般合成方法B:
将1,4-二噁烷(3mL)转移至含有2-氯-3-芳基吡啶(1当量)、相应的芳基硼酸/或频哪醇酯(1.2-1.3当量)、PdCl2(PPh3)2(0.1当量)和2M aq.Na2CO3(2.2eq)的微波小瓶(Smith)中。搅拌反应混合物的同时，使缓慢的氩气气流鼓泡通过非均质溶液。将小瓶盖上盖子并在微波中在150℃加热50min。通过LC/MS分析反应的进程。在微波加热的结尾，使反应混合物通过垫并用EtOAc(10mL)洗涤该垫。浓缩滤液并通过制备型HPLC将其纯化。随后，浓缩产物馏分，用水稀释，用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将有机层以无水Na2SO4干燥，精良过滤(polish filtered)并浓缩。将浓缩物溶于乙腈/水(1:1,15mL)中并通过在干冰/丙酮中的外部冷却中使其冻结。将冻结的残余物冻干，得到需进一步表征的相应类似物。
如实施例44中所述，使用适当的芳基硼酸/或频哪醇酯，制备下列化合物：
5-(5-乙氧基-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物1).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.43(s,1H),8.06(s,1H),8.00(m,1H),7.77(bs,1H),7.47(m,1H),7.35(m,1H),7.15-7.05(m,2H),6.99(m,1H),4.34(q,2H),2.17(s,3H),1.51(t,3H)；MS(ES)348.32(M+H)；
5-(5-乙氧基-2-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物2).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.12(s,1H),8.05(bs,1H),7.87(s,1H),7.67-7.44(m,7H),6.99(m,1H),4.17(q,2H),1.43(t,3H)；MS(ES)334.32(M+H)；
5-(5-乙氧基-2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物3).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.41(s,1H),8.03(s,1H),8.01(m,1H),7.73(s,1H),7.45(m,1H),7.32-7.08(m,4H),7.02(m,1H),4.38(q,2H),2.13(s,3H),1.48(t,3H)；MS(ES)330.33(M+H)；
5-(5-乙氧基-2-(4-氟-2-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物4).1HNMR(CD3OD,300MHz):8.13(s,1H),8.08(s,1H),8.01(m,1H),7.77(bs,1H),7.49(m,1H),7.36(m,1H),7.11-7.02(m,3H),4.34(q,2H),4.23(t,1H),1.48(t,3H),1.41(d,6H)；MS(ES)392.36(M+H)；
5-(5-乙氧基-2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物5).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.29(m,1H),8.01(s,1H),7.68(s,1H),7.46(m,2H),7.17(m,2H),6.99-6.94(m,3H),4.22(q,2H),1.46(t,3H)；MS(ES)334.34(M+H)；
5-(5-乙氧基-2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物6).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.40(m,1H),8.06(s,1H),8.01(m,1H),7.82(bs,1H),7.44(m,1H),7.26(m,2H),7.12(m,2H),7.03(m,1H),4.34(q,2H),1.51(t,3H)；MS(ES)334.33(M+H)；
5-(5-乙氧基-2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物7).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.53(s,1H),8.02(s,1H),7.96(m,1H),7.77(bs,1H),7.43(m,1H),7.38(m,1H),7.12(m,2H),7.02(m,1H),4.36(q,2H),1.49(t,3H)；MS(ES)352.31(M+H)；
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物8).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.28(bs,1H),8.02(s,1H),7.64-7.39(m,3H),7.18(m,1H),7.09(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,1H),3.95(s,3H),2.11(s,3H)；MS(ES)334.46(M+H)；
5-(5-氯-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物9).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.59(bs,1H),8.02(m,1H),7.94(m,1H),7.70(s,1H),7.59(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,1H),7.02(m,1H),6.84(m,1H),2.12(s,3H)；MS(ES)338.29(M+H)；
5-(5-氟-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物10).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.50(bs,1H),8.03(s,1H),7.76(m,1H),7.70(m,1H),7.41(m,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),7.01(m,1H),6.84(m,1H),2.12(s,3H)；MS(ES)322.31(M+H)；
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物11).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.67(bs,1H),8.53(s,1H),8.07(s,1H),7.79(m,1H),7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.17(m,2H),7.02(m,1H),2.65(s,3H),2.20(s,3H)；MS(ES)318.36(M+H)；
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物12).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.53(m,1H),8.06(s,1H),7.90(m,1H),7.75(bs,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.19-7.02(m,3H),2.86(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ES)318.30(M+H)；
5-(2-(4-环丙基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物13).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.49(m,1H),8.04(s,1H),7.89(m,1H),7.74(s,1H),7.47(m,1H),7.28(m,2H),7.10(m,3H),2.86(s,3H),1.92(m,1H),1.03(m,2H),0.69(m,2H)；MS(ES)326.28(M+H)；
5-(2-(3-异丙基苯基)-6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物14).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.55(m,1H),8.03(s,1H),7.92(m,1H),7.72(s,1H),7.47-7.35(m,4H),7.13(m,2H),2.87(s,3H),2.75(t,1H),0.98(3H),0.96(3H)；MS(ES)328.31(M+H)；
6-(3-环丙基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺(化合物15).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.01(m,2H),7.60(s,1H),7.36(m,1H),7.25(m,1H),7.06-6.93(m,4H),6.76(s,1H),1.69(m,1H),0.73(m,2H),0.27(m,2H)；MS(ES)327.27(M+H)；
5-(1H-吲唑-5-基)-6-(3-异丙基苯基)吡啶-3-胺(化合物16).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.03(m,1H),8.00(s,1H),7.80(m,1H),7.71(m,1H),7.47(m,1H),7.32-7.10(m,4H),7.00(s,1H),2.65(t,1H),0.94(d,6H)；MS(ES)329.29(M+H)；
6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺(化合物17).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.82(m,1H),8.41(s,1H),8.20(m,1H),8.01(m,2H),7.62(m,1H),7.32(m,1H),7.05-6.82(m,2H),2.12(s,3H)；MS(ES)319.12(M+H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物18).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.21(s,1H),8.05(s,1H),7.92(m,2H),7.62(m,1H),7.29(m,1H),7.26-7.17(m,1H),6.88(m,1H),6.77(m,1H),2.12(s,3H)；MS(ES)336.25(M+H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-环丙基苯基)吡啶-3-胺(化合物19).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.21(s,1H),8.05(m,1H),7.91(m,1H),7.84(s,1H),7.29(m,1H),7.25(m,1H),7.08-6.93(m,3H),6.75(s,1H),1.70(m,1H),0.73(m,2H),0.27(m,2H)；MS(ES)344.28(M+H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-间甲苯基吡啶-3-胺(化合物20).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.21(s,1H),8.06(s,1H),7.91(s,1H),8.84(m,1H),7.29-7.01(m,5H),6.90(m,1H),2.19(s,3H)；MS(ES)318.28(M+H)；
6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物21).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.10(m,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.42(m,1H),7.31(m,1H),7.13-7.00(m,3H),6.96(m,1H),2.19(s,3H)；MS(ES)319.25(M+H)；
6-(3-环丙基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物22).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.09(m,1H),8.00(s,1H),7.63(s,1H),7.44(m,1H),7.27-7.11(m,5H),6.95(s,1H),1.80(m,1H),0.84(m,2H),0.37(m,2H)；MS(ES)327.28(M+H)；
5-(1H-吲唑-5-基)-6-间甲苯基吡啶-2-胺(化合物23).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.10(m,1H),8.07(s,1H),7.65(s,1H),7.42(m,1H),7.24(m,3H),7.08(m,3H),2.27(s,3H)；MS(ES)301.26(M+H)；
N-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物24).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.21(s,1H),8.38(m,1H),8.07(s,1H),7.76(s,1H),7.50(m,1H),7.32(m,1H),7.11(m,2H),6.98(m,1H),2.25(s,3H),2.18(s,3H)；MS(ES)361.21(M+H)；
N-(6-(3-环丙基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)乙酰胺(化合物25).1HNMR(CD3OD,300MHz):9.24(s,1H),8.38(m,1H),8.06(s,1H),7.74(m,1H),7.49(m,1H),7.26-7.11(m,3H),6.95(s,1H),2.25(s,3H),1.82(m,1H),0.85(m,2H),0.37(m,2H)；MS(ES)369.27(M+H)；
N-(5-(1H-吲唑-5-基)-6-间甲苯基吡啶-3-基)乙酰胺(化合物26).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.25(s,1H),8.40(m,1H),8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.48(m,1H),7.24-7.06(m,4H),2.26(s,3H),2.25(s,3H)；MS(ES)343.27(M+H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-胺(化合物27).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.26(s,1H),8.11(m,1H),8.08(s,1H),7.95(m,1H),7.35(m,2H),7.11(m,2H),7.01(m,1H),2.20(s,3H)；MS(ES)336.26(M+H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(3-环丙基苯基)吡啶-2-胺(化合物28).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.26(s,1H),8.12(m,1H),8.09(m,1H),7.92(s,1H),7.30-7.10(m,4H),6.97(s,1H),1.81(m,1H),0.85(m,2H),0.38(m,2H)；MS(ES)344.33(M+H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-间甲苯基吡啶-2-胺(化合物29).1H NMR(CD3OD,300MHz):9.25(s,1H),8.12(m,1H),7.95(m,2H),7.31-7.10(m,3H),7.08(m,2H),2.28(s,3H)；MS(ES)318.31(M+H)；
N-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物30).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.57(s,1H),8.06(s,1H),8.02(m,1H),7.74(m,1H),7.48(m,2H),7.29(m,1H),7.11(m,1H),6.93(m,1H),3.19(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ES)397.21(M+H)；
N-(6-(3-环丙基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物31).1H NMR(CD3OD,300MHz):8.58(s,1H),8.08(m,2H),7.72(s,1H),7.47(m,1H),7.21-7.10(m,4H),6.92(s,1H),3.20(s,3H),1.77(m,1H),0.81(m,2H),0.34(m,2H)；MS(ES)405.26(M+H)；
N-(5-(1H-吲唑-5-基)-6-间甲苯基吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物32).1HNMR(CD3OD,300MHz):8.61(s,1H),8.15(m,1H),8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.48(m,1H),7.44(m,1H),7.23-7.05(m,4H),3.23(s,3H),2.26(s,3H)；MS(ES)379.25(M+H).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)异喹啉(化合物33).1H NMR(DMSO-d6):δ9.77(s,1H),9.03–8.73(m,1H),8.65(d,J＝6.4Hz,1H),8.34(dd,J＝18.1,8.1Hz,3H),8.22–8.03(m,1H),7.67(ddd,J＝7.8,5.0,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.07(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),2.17(s,3H).MS(m/e):297(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)异喹啉(化合物34).1H NMR(DMSO-d6):δ9.79(s,1H),8.83–8.72(m,1H),8.66(d,J＝6.4Hz,1H),8.45–8.22(m,3H),8.09(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.71–7.51(m,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),6.97–6.88(m,2H),2.09(s,3H).MS(m/e):315(MH+).
6-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物59).1H NMR(DMSO-d6):δ9.05–8.98(m,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.37–8.30(m,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.67–7.47(m,2H),7.42–7.23(m,2H),7.23–7.07(m,2H).MS(m/e):290(MH+).
N-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)苯基)甲基磺酰胺(化合物58).1H NMR(DMSO-d6):δ9.63(s,1H),9.02(s,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.60(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.46(dd,J＝9.3,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝5.9Hz,2H),7.12(dd,J＝10.0,6.8Hz,2H),2.71(s,3H).MS(m/e):366(MH+).
3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)苯胺(化合物56).1H NMR(DMSO-d6):δ9.04(d,J＝3.5Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,0.7Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.24–8.16(m,1H),8.03(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),7.47(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.39–7.09(m,4H).MS(m/e):287(MH+).
6-(2-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物55).1H NMR(DMSO-d6):δ9.04–8.96(m,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.60(ddd,J＝11.0,8.6,3.2Hz,2H),7.27–6.96(m,3H).MS(m/e):308(MH+).
6-(2-(4-三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物57).1HNMR(DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.82(dd,J＝4.7,1.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.72–7.54(m,5H),7.50(d,J＝9.3Hz,1H).MS(m/e):340(MH+).
6-(2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物54).1H NMR(DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.79(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.48(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),3.72(s,3H).MS(m/e):302(MH+).
6-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物52).1H NMR(DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J＝1.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.50(d,J＝9.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(s,1H),6.94–6.77(m,3H),3.64(s,3H).MS(m/e):302(MH+).
3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物51).1H NMR(DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.81(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.88–7.74(m,2H),7.66–7.60(m,2H),7.56–7.37(m,2H).MS(m/e):297
6-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物53).1H NMR(DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.37–8.30(m,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(d,J＝9.4Hz,1H),7.60(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.54–7.38(m,3H),7.11(t,J＝8.7Hz,2H).MS(m/e):290(MH+).
5-(2-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物61).1H NMR(DMSO-d6):δ13.05(s,1H),8.66(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),7.98(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.56(app s,1H),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.9Hz),7.44-7.32(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.16(dt,1H,J＝0.8和7.6Hz),7.01(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz),6.96(app t,1H,J＝8.5Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91.LCMS:rt 4.65min(A),纯度97％,MS(m/e)290(MH+).
5-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物62)。LCMS:rt 5.20min(A),纯度98％,MS(m/e)308(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物63).1H NMR(DMSO-d6):δ13.05(s,1H),8.62(dd,1H,J＝0.5和4.7Hz),8.04(s,1H),7.83(d,1H,J＝7.6Hz),7.66(s,1H),7.45-7.34(app m,3H),7.02(d,1H,J＝8.5Hz),6.96-6.85(m,2H),2.11(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91.LCMS:rt 4.87min(A),纯度99％MS(m/e)304(MH+).
5-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑(化合物64).1H NMR(DMSO-d6):δ13.04(s,1H),12.99(s,1H),8.66(dd,1H,J＝1.2和4.7Hz),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.85(dd,1H,J＝1.2和7.9Hz),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.44(dd,1H,J＝4.7和7.9Hz),7.34(d,1H,J＝8.8Hz),7.30(d,1H,J＝8.8Hz),7.22(dd,1H,J＝1.4和8.8Hz),7.01(d,1H,J＝8.8Hz)。LCMS:rt 3.87min(A),纯度97％,MS(m/e)312(MH+).
5-[2-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(化合物65).1H NMR(DMSO-d6):δ13.10(s,1H),8.68(dd,1H,J＝1.4和4.4Hz),8.05(s,1H),7.92(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.67(s,1H),7.53(dd,1H,J＝4.9和7.6Hz),7.43(d,1H,J＝8.5Hz),7.26-7.13(m,1H),7.14-7.02(m,4H).19F NMR(DMSO-d6):δ-113.58(qt,J＝8.6Hz)(s)。LCMS:rt 4.73min(A),纯度99％,MS(m/e)290(MH+).
5-[2-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(化合物66).1H NMR(DMSO-d6):δ13.12(s,1H),8.65(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.04(s,1H),7.89(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.66(s,1H),7.48(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.41(d,1H,J＝8.2Hz),7.34-7.29(m,2H),7.07-6.99(m,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-114.12(qt,J＝8.6Hz)(s)。LCMS:rt 4.53min(A),纯度97％,MS(m/e)290(MH+).
5-[2-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(化合物67).1H NMR(DMSO-d6):δ13.12(s,1H),8.65(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.07(s,1H),7.89(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.68(s,1H),7.54(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.46(d,1H,J＝8.2Hz),7.14-7.04(m,2H),6.94-6.90(m,2H).19F NMR(DMSO-d6):δ-110.30(t,J＝7.8Hz)).LCMS:rt 5.62min(A),纯度97％,MS(m/e)308(MH+).
5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物68).1H NMR(DMSO-d6):δ13.12(s,1H),8.70(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.06-8.03(m,2H),7.67(s,1H),7.60(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.42(d,1H,J＝7.8Hz),7.28(s,1H),7.08-6.94(m,4H),2.19(s,3H)。LCMS:rt 4.62min(A),纯度97％,MS(m/e)286(MH+).
5-(2-对甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物69).1H NMR(DMSO-d6):δ13.38(s,1H),8.64(dd,1H,J＝1.7和4.9Hz),8.03(s,1H),7.86(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.65(s,1H),7.46(dd,1H,J＝4.9和7.6Hz),7.39(d,1H,J＝8.8Hz),7.18(d,2H,J＝8.2Hz),7.03-6.99(m,3H),2.21(s,3H)。LCMS:rt 4.65min(A),纯度97％,MS(m/e)286(MH+).
5-[2-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(化合物70).1H NMR(DMSO-d6):δ13.28(s,1H),8.67(dd,1H,J＝1.4和4.8Hz),8.01(s,1H),7.94(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.58-7.44(m,3H),7.40(d,1H,J＝8.5Hz),7.10-7.00(app m,3H).19FNMR(DMSO-d6):δ-110.06(q,J＝8.6Hz),-110.56(qt,J＝8.6Hz)LCMS:rt5.07min(A),纯度97％,MS(m/e)308(MH+).
5-[2-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(化合物71).1H NMR(DMSO-d6):δ13.38(s,1H),8.73(dd,1H,J＝1.4和4.9Hz),8.15(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),8.06(s,1H),7.69(app t,2H,J＝6.7Hz),7.86(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.43(d,1H,J＝8.5Hz),7.03(dd,1H,J＝1.7和8.8Hz),6.94(s,3H),2.09(s,6H)。LCMS:rt 4.93min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
5-(2-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物72).1H NMR(DMSO-d6):δ8.72(dd,1H,J＝1.4和4.9Hz),8.07(d,1H,J＝0.8Hz),8.06(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.69(app d,1H,J＝0.8Hz),7.62(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.44(d,1H,J＝8.8Hz),7.15-7.09(m,2H),7.04(dd,1H,J＝1.7和8.5Hz),6.97(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),2.19(s,3H)。LCMS:rt 4.98min(A),纯度97％,MS(m/e)304(MH+).
5-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物73).1H NMR(DMSO-d6):δ13.28(s,1H),8.72(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.05(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),8.01(s,1H),7.64(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.60(s,1H),7.39(d,1H,J＝8.8Hz),7.32(d,1H,J＝1.8和8.8Hz),7.17-7.14(m,1H),7.07(dd,1H,J＝1.7和8.5Hz),6.86(app t,1H,J＝7.6Hz),2.25(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-119.68.LCMS:rt 4.95min(A),纯度97％,MS(m/e)304(MH+).
5-(2-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物74).1H NMR(DMSO-d6):δ13.43(s,1H),8.73(dd,1H,J＝1.4和4.9Hz),8.11(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),8.02(s,1H),7.69(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.61(s,1H),7.40(d,1H,J＝8.8Hz),7.33(t,1H,J＝7.6Hz),7.06(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz),7.01(d,1H,J＝7.6Hz),6.86(d,1H,J＝11Hz),2.25(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-115.46(dd,J＝7.6and 11Hz)。LCMS:rt 4.88min(A),纯度97％,MS(m/e)304(MH+).
5-(2-(3-氨基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物75)。LCMS:rt 3.43min(A),纯度97％,MS(m/e)287(MH+).
5-(2-(3-甲基磺酰基氨基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物76).1H NMR(DMSO-d6):δ9.67(s,1H),8.72(dd,1H,J＝1.4和4.9Hz),8.06(d,1H,J＝7.9Hz),8.05(s,1H),7.67(s,1H),7.64(dd,1H,J＝4.9和7.6Hz),7.42(d,1H,J＝8.5Hz),7.21(d,1H,J＝7.9Hz),7.18(s,1H),7.10-7.02(m,3H),2.56(s,3H)。LCMS:rt 3.97min(A),纯度97％,MS(m/e)365(MH+).
5-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物77).1HNMR(DMSO-d6):δ13.65(s,1H),8.70(d,1H,J＝4.7Hz),8.22(s,1H),8.14(s,2H),7.96(d,1H,J＝7.6Hz),7.53(dd,1H,J＝4.7和7.9Hz),7.39(app t,1H,J＝9.7Hz),7.29(qt,1H,J＝8.6Hz),7.03-6.98(m,1H).19F NMR(DMSO-d6):δ-138.69-138.84(app m),-139.47-139.55(app m)。LCMS:rt 4.26min(B),纯度97％,MS(m/e)309(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物78).1HNMR(DMSO-d6):δ13.65(s,1H),8.67(d,1H,J＝4.7Hz),8.18(d,1H,J＝2.0Hz),8.12(d,2H,J＝2.0Hz),7.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.49(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.35(d,1H,J＝7.6Hz),6.93(d,2H,J＝7.9Hz),2.12(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.53(s)。LCMS:rt 3.81min(B),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物79).1H NMR(DMSO-d6):δ13.65(s,1H),8.67(d,1H,J＝4.7Hz),8.16(s,1H),8.11(s,2H),7.92(d,1H,J＝6.7Hz),7.49(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.23(s,1H),7.05(s,1H),7.04(s,1H),6.91(app d,1H,J＝6.7Hz),2.19(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91(s)。LCMS:rt 3.29min(B),纯度97％,MS(m/e)287(MH+).
5-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物80).1H NMR(DMSO-d6):δ13.65(s,1H),8.65(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.17(s,1H),8.12(s,2H),7.93(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.9Hz),7.30(app d,1H,J＝4.7和8.8Hz),7.07(app t,2H,J＝8.8Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-114.06(s)。LCMS:rt 3.42min(B),纯度97％,MS(m/e)291(MH+).
5-(2-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物81)。LCMS:rt 4.17min(B),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
5-(2-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物82)。LCMS:rt 4.07min(B),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
2-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)吡啶(化合物83)。LCMS:rt 5.89min(B),纯度97％,MS(m/e)268(MH+).
2-(3,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)吡啶(化合物84)。LCMS:rt 6.52min(B),纯度97％,MS(m/e)286(MH+).
2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)吡啶(化合物85).1H NMR(DMSO-d6):δ8.77(dd,1H,J＝1.4和5.3Hz),8.19(d,1H,J＝7.6Hz),7.77(dd,1H,J＝5.3和7.6Hz),7.36(d,1H,J＝7.2Hz),7.26-7.15(m,4H),7.08(app d,2H,J＝8.5Hz),2.16(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-113.94(s),-116.31(s)。LCMS:6.10min(B),纯度97％,MS(m/e)282(MH+).
2-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)吡啶(化合物86)。LCMS:rt 6.11min(B),纯度97％,MS(m/e)268(MH+).
2,3-二-(4-氟苯基)吡啶(化合物87)。LCMS:rt 5.70min(B),纯度97％,MS(m/e)268(MH+).
3-(4-氟苯基)-2-间甲苯基吡啶(化合物88)。LCMS:rt 5.70min(B),纯度97％,MS(m/e)264(MH+).
(5-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)甲醇(化合物89).1H NMR(DMSO-d6):δ8.64(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.04(s,1H),7.84(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.67-7.64(app m,2H),7.44(d,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.42(d,1H,J＝8.8Hz),7.01(dd,1H,J＝1.4和8.8Hz),6.98-6.93(m,1H),6.87(t,1H,J＝8.8Hz),5.20(t,1H,J＝5.5Hz),4.45(d,2H,J＝5.5Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91(s)。LCMS:rt 2.87min(B),纯度97％,MS(m/e)320(MH+).
4-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯胺(化合物90)。LCMS:rt 2.22min(B),纯度97％,MS(m/e)301(MH+).
[3-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯基]甲醇(化合物91).1H NMR(DMSO-d6):δ13.1(s,1H),8.63(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.02(s,1H),7.83(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.65(s,1H),7.46-7.37(m,3H),7.16(d,1H,J＝7.6Hz),7.04(d,1H,J＝7.9Hz),7.01(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),6.95(d,1H,J＝7.6Hz),5.13(bs,1H),4.38(s,2H)。LCMS:rt 2.54min(B),纯度97％,MS(m/e)302(MH+).
4-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-N,N,2-三甲基苯胺(化合物92).1H NMR(DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.58(dd,1H,J＝0.4和4.4Hz),8.04(s,1H),7.77(d,1H,J＝7.6Hz),7.67(s,1H),7.41(app d,1H,J＝7.6Hz),7.37(dd,1H,J＝4.8和7.6Hz),7.25(s,1H).7.03(d,1H,J＝8.5Hz),6.90(app d 1H,J＝7.6Hz),6.72(d,1H,J＝8.5Hz),2.55(s,6H),2.11(s,3H)。LCMS:rt 2.39min(B),纯度97％,MS(m/e)329(MH+).
5-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物93).1H NMR(DMSO-d6):δ13.1(s,1H),8.70(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.06(s,1H),7.94(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.70(app s,2H),7.56(d,1H,J＝7.9Hz),7.54(d,1H,J＝7.9Hz),7.45(d,1H,j＝8.8Hz),7.33(app t,1H,J＝8.8Hz),7.05(dd,1H,J 1.5和8.5Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.12(app m),-60.34(d,1H,J＝15Hz)。LCMS:rt 6.22min(A),纯度97％,MS(m/e)358(MH+).
2-氟-5-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物94)。LCMS:rt 3.07min(A),纯度97％,MS(m/e)333(MH+).
2-氟-5-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物95)。LCMS:rt 3.42min(A),纯度97％,MS(m/e)361(MH+).
5-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟-正丙基苯甲酰胺(化合物96)。LCMS:rt 4.06min(A),纯度97％,MS(m/e)375(MH+).
6-(2-(2-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物97)。LCMS:rt 4.50min(A),纯度97％,MS(m/e)290(MH+).
6-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物98)。LCMS:rt 5.53min(A),纯度97％,MS(m/e)308(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物99).1H NMR(DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.65(d,1H,J＝4.7Hz),8.03(d,1H,J＝0.5Hz),7.87(d,1H,J＝7.6Hz),7.64(d,1H,J＝8.2Hz),7.46(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.38(app s,2H),6.95-6.93(m,1H),6.90(d,1H,J＝8.2Hz),6.83(d,1H,J＝8.5Hz),2.11(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.78(s)。LCMS:rt 4.60min(A),纯度97％,MS(m/e)304(MH+).
6-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物100)。LCMS:rt 4.70min(A),纯度97％,MS(m/e)290(MH+).
6-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物101).1H NMR(DMSO-d6):δ13.10(s,1H),8.67(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.03(s,1H),7.88(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.64(d,1H,J＝7.2Hz),7.48(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.38(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.04(app t,2H,J＝8.8Hz),6.83(d,1H,J＝8.5Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-114.29(s)。LCMS:rt 4.27min,纯度97％,MS(m/e)290(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物102)。LCMS:rt 4.00min(A),纯度97％,MS(m/e)286(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物103)。LCMS:rt 4.68min(A),纯度97％,MS(m/e)321(MH+).
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-(2-氟苯基)吡啶(化合物104)。LCMS:rt 5.39min(B),纯度97％,MS(m/e)294(MH+).
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-(3,4-二氟苯基)吡啶(化合物105)。LCMS:rt 6.10min(B),纯度97％,MS(m/e)312(MH+).
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶(化合物106).1H NMR(DMSO-d6):δ8.71(dd,1H,J＝1.4和4.9Hz),8.05(d,1H,J＝7.6Hz),7.65(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.39(d,1H,J＝7.6Hz),7.07(d,2H,J＝7.6Hz),6.87(d,1H,J＝8.2Hz),6.76(d,1H,J＝1.4Hz),6.63(dd,1H,J＝1.4和8.2Hz),6.01(s,2H),2.19(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-114.29(s)。LCMS:rt 5.43min(B),纯度97％,MS(m/e)308(MH+).
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-(3-氟苯基)吡啶(化合物107)。LCMS:rt 5.61min(B),纯度97％,MS(m/e)294(MH+).
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-(4-氟苯基)吡啶(化合物108)。LCMS:rt 5.10min(B),纯度97％,MS(m/e)294(MH+).
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-间甲苯基吡啶(化合物109)。LCMS:rt4.78min(B),纯度97％,MS(m/e)290(MH+).
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-6-基)-2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶(化合物110)。LCMS:rt 5.79min(B),纯度97％,MS(m/e)308(MH+).
2-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物111)。LCMS:rt 4.28min(B),纯度97％,MS(m/e)297(MH+).
3-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物112)。LCMS:rt 4.42min(B),纯度97％,MS(m/e)297(MH+).
4-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物113)。LCMS:rt4.50min(B),纯度97％,MS(m/e)297(MH+).
4-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈(化合物114)。LCMS:rt5.11min(B),纯度97％,MS(m/e)315(MH+).
5-(2-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物115).1H NMR(DMSO-d6):δ133.18(s,1H),8.69(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.04(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.68(s,1H),7.59-7.47(m,5H),7.42(d,1H,J＝8.8Hz),7.02(dd,1H,J＝1.4和8.8Hz)。LCMS:rt 5.47min(B),纯度97％,MS(m/e)340(MH+).
5-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物117).1H NMR(DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.64(dd,1H,J＝1.4和4.8Hz),8.03(s,1H),7.84(d,1H,J＝7.9Hz),7.65(s,1H),7.45(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.40(d,1H,J＝8.5Hz)7.08(t,1H,J＝7.9Hz),7.03(d,1H,J＝8.5Hz),6.86(m,3H),3.68(s,3H)。LCMS:rt 3.49min(B),纯度97％,MS(m/e)302(MH+).
5-(2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物118)。LCMS:rt 2.99min(B),纯度97％,MS(m/e)302(MH+).
5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物119)。LCMS:rt 2.85min(B),纯度97％,MS(m/e)332(MH+).
3-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物120).1H NMR(DMSO-d6):δ13.10(s,1H),8.61(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.03(s,1H),7.82(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.65(s,1H),7.43(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.39(d,1H,J＝8.2Hz),7.02(dd,1H,J＝1.4和8.5Hz),6.94(t,1H,J＝7.6Hz),6.77(s,1H),6.59(dd,2H,J＝2.0和7.6Hz)。LCMS:rt 2.63min(B),纯度97％,MS(m/e)288(MH+).
4-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物121)。LCMS:rt 2.27min(B),纯度97％,MS(m/e)288(MH+).
4-(3-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯酚(化合物122)。LCMS:rt 2.42min(B),纯度97％,MS(m/e)302(MH+).
5-(2-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物123)。LCMS:rt 3.79min(B),纯度97％,MS(m/e)332(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物124).1H NMR(DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.65(dd,1H,J＝4.4Hz),8.04(s,1H),7.85(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.67(s,1H),7.45(dd,1H,J＝4.7和7.9Hz),7.44(d,1H,J＝8.2Hz),7.07-6.97(m,3H),6.82-6.77(m,1H),3.49(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.70(q,H＝4.2Hz)。LCMS:rt 3.95min(B),纯度97％,MS(m/e)320(MH+).
5-(2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物125)。LCMS:rt4.86min(B),纯度97％,MS(m/e)316(MH+).
5-(2-(4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物126).1HNMR(DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.61(d,1H,J＝4.7Hz),8.05(s,1H),7.79(d,1H,J＝7.9Hz),7.67(s,1H),7.43-7.29(m,7H),7.04(d,1H,J＝9.1Hz),6.91(s,1H),6.87(d,1H,J＝7.9Hz),6.78(d,1H,J＝9.1Hz),4.98(s,2H),3.49(s,3H)。LCMS:rt 4.51min(B),纯度97％,MS(m/e)408(MH+).
5-(2-(4-氨基磺酰基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物127)。LCMS:rt 3.40min(B),纯度97％,MS(m/e)351(MH+).
5-(2-(3-氨基磺酰基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物128)。LCMS:rt 3.36min(B),纯度97％,MS(m/e)351(MH+).
6-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(化合物129)。LCMS:rt6.10min(A),纯度97％,MS(m/e)322(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(化合物130).1H NMR(DMSO-d6):δ8.72(dd,1H,J＝1.4和4.9Hz),8.04(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),8.01(s,1H),7.67(s,1H),7.60(dd,2H,J＝4.8和7.9Hz),7.41(d,1H,J＝7.6Hz),7.01-6.99(m,2H),6.74(d,1H,J＝8.2Hz),4.00(s,3H),2.13(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.88(s)。LCMS:rt 5.55min(A),纯度97％,MS(m/e)318(MH+).
1-甲基-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物131)。LCMS:rt 5.25min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(化合物132)。LCMS:rt 5.78min(A),纯度97％,MS(m/e)318(MH+).
3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物133)。LCMS:rt 5.86min(A),纯度97％,MS(m/e)311(MH+).
6-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(化合物134)。LCMS:rt5.10min(A),纯度97％,MS(m/e)316(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(化合物135)。LCMS:rt 5.41min(A),纯度97％,MS(m/e)334(MH+).
3-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物136)。LCMS:rt 4.41min(A),纯度97％,MS(m/e)302(MH+).
6-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(化合物137)。LCMS:rt 4.83min(A),纯度97％,MS(m/e)309(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(化合物138).1HNMR(DMSO-d6):δ8.75(dd,1H,J＝1.5和5.1Hz),8.27(app s 1H),8.19(d,1H,J＝4.8Hz),8.09(dd,1H,J＝1.5和4.8Hz),7.93(t,1H,J＝0.79Hz),7.62(dd,1H,J＝4.8和8.1Hz),7.39(d,1H,J＝0.79Hz),7.62(dd,1H,J＝4.8和8.1Hz),6.98-6.92(m,2H),2.13(s,3H)。LCMS:rt 4.35min(A),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(化合物139)。LCMS:rt4.00min(A),纯度97％,MS(m/e)287(MH+).
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(化合物140)。LCMS:rt 4.60min(A),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
3-(3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物141)。LCMS:rt 4.48min,纯度97％,MS(m/e)298(MH+).
6-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(化合物142)。LCMS:rt 3.90min(A),纯度97％,MS(m/e)303(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(化合物143)。LCMS:rt 4.21min(A),纯度97％,MS(m/e)321(MH+).
3-(3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物144)。LCMS:rt3.11min(A),纯度97％,MS(m/e)289(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(化合物145).1H NMR(DMSO-d6):δ8.71(dd,1H,J＝0.4和4.9Hz),8.06(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),8.03(s,1H),7.68(s,1H),7.63(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.53(d,1H,J＝8.8Hz),7.41(d,1H,J＝7.9Hz),7.07(dd,1H,J＝1.4和8.8Hz),6.97-6.95(m,2H),4.01(s,3H),2.14(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.70(s)。LCMS:rt 5.36min(A),纯度97％,MS(m/e)318(MH+).
1-甲基-5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物146)。LCMS:rt 5.11min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑(化合物147).1H NMR(DMSO-d6):δ8.69(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.07(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.68(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.38(d,1H,J＝7.3Hz),7.30(d,1H,J＝8.8Hz),6.99-6.91(m,3H),2.44(s,3H),2.13(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.70(s)。LCMS:rt 5.01min(A),纯度97％,MS(m/e)318(MH+).
3-甲基-5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物148)。LCMS:rt 4.78min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
5-(2-(3-乙基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物149).1H NMR(DMSO-d6):δ8.64(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.02(s,1H),7.84(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.63(s,1H),7.44(dd,1H,J＝4.9和8.7Hz),7.39(d,1H,J＝8.8Hz),7.10(s,1H),7.09(s,1H),7.06-7.04(m,1H),7.01(dd,1H,J＝1.4和8.7Hz),2.42(qt,2H,J＝7.6Hz),0.86(t,3H,J＝7.6Hz)。LCMS:rt 4.93min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
5-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物150).1H NMR(DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.63(dd,1H,J＝1.4和4.8Hz),8.03(s,1H),7.82(dd,1H,J＝7.6Hz),7.62(s,1H),7.43(dd,1H,J＝4.8和7.6Hz),7.40(d,1H,J＝7.9Hz),7.07(s,1H),7.05(s,1H),7.02-6.94(m,2H),6.86(s,1H),1.76-1.67(m,1H),0.76-0.68(m,2H),0.24-0.19(m,2H)。LCMS:rt 4.96min(A),纯度97％,MS(m/e)312(MH+).
5-(2-(3-乙基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物151).1HNMR(DMSO-d6):δ13.58(s,1H),8.69(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.15(dd,1H,J＝0.5和2.0Hz),7.93(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.50(d,1H,J＝4.8和7.9Hz),7.16-7.05(m,4H),2.41(qt,2H,J＝7.3Hz),0.86(t,3H,J＝7.3Hz)。LCMS:rt4.48min(A),纯度97％,MS(m/e)301(MH+).
5-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物152).1HNMR(DMSO-d6):δ13.6(s,1H),8.75(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.19(d,1H,J＝7.9Hz),8.17(d,1H,J＝5.3Hz),7.98(d,1H,J＝7.6Hz),7.56(dd,1H,J＝＝4.8和7.9Hz),7.18-7.04(m,3H),6.92(s,1H),1.85-1.78(m,2H),0.84-0.78(m,2H),0.33-0.12(m,2H)。LCMS:rt 4.56min,纯度97％,MS(m/e)313(MH+).
5-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物153).1HNMR(DMSO-d6):δ13.6(s,1H),8.70(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.22(d,1H,J＝1.7Hz),8.08(d,1H,J＝1.2Hz),8.03(d,1H,J＝1.4Hz),7.96(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.56(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.35(dd,1H,1.4和4.7Hz),7.15-7.11(m,1H),6.81(t,1H,J＝8.8Hz),2.27(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-120.40(s)。LCMS:rt 4.71min(A),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
3-(3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物154)。LCMS:rt 4.61min(A),纯度97％,MS(m/e)298(MH+).
5-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物155).1HNMR(DMSO-d6):δ13.58(s,1H),8.71(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.18(d,1H,J＝2.0Hz),8.13(d,1H,J＝2.0Hz),8.12(s,1H),7.97(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.54(dd,1H,J＝4.6和7.6Hz),7.12(t,1H,J＝7.9Hz),6.89-6.88(app m,1H),6.82(dd,1H,J＝2.3和8.5Hz),6.78(d,1H,J＝8.5Hz),3.56(s,3H)。LCMS:rt3.96min(A),纯度97％,MS(m/e)303(MH+).
3-(3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物156)。LCMS:rt3.30min,纯度97％,MS(m/e)289(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物157)。LCMS:rt 4.26min(A),纯度97％,MS(m/e)321(MH+).
5-(3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈(化合物158)。LCMS:rt 5.18min(A),纯度97％,MS(m/e)316(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物159).1H NMR(DMSO-d6):δ9.37(d,1H,J＝2.1Hz),8.66(app d,1H,J＝4.7Hz),8.08(s,1H),7.96(d,1H,J＝8.5Hz),7.88(d,1H,J＝7.6Hz),7.48(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.36(d,1H,J＝7.9Hz),7.22(dd,1H,J＝0.88和8.5Hz),6.93-6.87(m,2H),2.11(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.59(s)。LCMS:rt 5.51min(A),纯度97％,MS(m/e)321(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物160).1H NMR(DMSO-d6):δ9.36(d,1H,J＝2.1Hz),8.67(app d,1H,J＝4.7Hz),8.07(s,1H),7.93(d,1H,J＝8.2Hz),7.88(d,1H,J＝8.2Hz),7.47(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.25-7.20(m,2H),7.03-6.99(m,2H),6.91(d,1H,J＝4.9Hz),2.18(s,3H)。LCMS:rt 5.15min(A),纯度97％,MS(m/e)303(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物161).1H NMR(DMSO-d6):δ9.24(s,1H),8.71(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.63(s,1H),7.93(d,1H,J＝7.6Hz),7.61(d,1H,J＝9.4Hz),7.52(dd,1H,J＝4.7和7.7Hz),7.43(d,1H,J＝7.6Hz),7.12-7.08(m,1H),6.99(app t,1H,J＝9.3Hz),6.90(d,1H,J＝9.7Hz),2.16(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.98(s)。LCMS:rt 4.20min(A),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物162).1H NMR(DMSO-d6):δ9.23(s,1H),8.72(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),8.62(s,1H),7.93(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.58(d,1H,J＝9.4Hz),7.51(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.32(s,1H),7.12(app d,1H,J＝4.9Hz),7.11(s,1H),7.07-7.05(app m,1H),6.89(dd,1H,J＝1.4和8.7Hz),2.23(s,3H)。LCMS:rt 3.76min(A),纯度97％,MS(m/e)287(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物163).1H NMR(DMSO-d6):δ9.38(d,1H,J＝1.7Hz),8.66(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.06(d,1H,J＝8.5Hz),7.95(s,1H),7.90(dd,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.49(dd,1H,J＝4.7和7.9Hz),7.37(d,1H,J＝7.6Hz),7.20(d,1H,J＝8.2Hz),6.97-6.87(m,2H),2.12(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.65(s)。LCMS:rt 5.56min(A),纯度97％,MS(m/e)321(MH+).
5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物164)。LCMS:rt 5.23min(A),纯度97％,MS(m/e)303(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物165).1HNMR(DMSO-d6):δ8.69(s,2H),8.02(s,1H),7.92(d,1H,J＝1.5和7.6Hz),7.72(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.44(d,1H,J＝7.2Hz),7.09-7.04(m,1H),7.00-6.94(m,2H),2.16(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.16(s)。LCMS:rt3.56min(A),纯度97％,MS(m/e)304(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物166).1H NMR(DMSO-d6):δ8.68(d,1H,J＝5.7Hz),8.57(s,1H),7.92-7.89(m,2H),7.55(s,1H),7.48(dd,1H,J＝4.9和8.1Hz),7.38(d,1H,J＝8.3Hz),7.31(s,1H),7.10-7.04(app m,2H),7.04-7.02(app m,1H),6.79(d,1H,J＝8.4Hz),2.22(s,3H)。LCMS:rt 3.05min(A),纯度97％,MS(m/e)286(MH+).
5-(2-(3-异丙基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物167)。LCMS:rt 4.81min(A),纯度97％,MS(m/e)315(MH+).
5-(2-(3-叔丁基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物168)。LCMS:rt 5.08min(A),纯度97％,MS(m/e)329(MH+).
5-(2-(3-联苯)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物169)。LCMS:rt5.30min(A),纯度97％,MS(m/e)349(MH+).
5-(2-(3-环戊烯基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物170)。LCMS:rt 5.33min(A),纯度97％,MS(m/e)339(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑(化合物173).1H NMR(DMSO-d6):δ8.75(dd,1H,J＝1.4和4.9Hz),7.98(s,1H),7.93(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.61(dd,1H,J＝4.9和7.6Hz),7.53(s,1H),7.37(d,1H,J＝7.6Hz),7.33(s,1H),7.02-6.97(m,1H),6.98(t,1H,J＝8.8Hz),2.07(s,3H),1.93(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.35(s)。LCMS:rt 5.01min(A),纯度97％,MS(m/e)318(MH+).
6-甲基-5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物174)。LCMS:rt 4.73min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-7-甲基-1H-吲唑(化合物175).1H NMR(DMSO-d6):δ8.69(d,1H,J＝1.7和4.9Hz),8.08(d,1H,J＝7.6Hz),8.02(s,1H),7.64(app t,1H,J＝7.6Hz),7.43-7.41(app m,2H),7.01-6.91(m,3H),2.40(s,3H),2.13(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.30(s)。LCMS:rt 4.80min,纯度97％,MS(m/e)318(MH+).
7-甲基-5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物176).1H NMR(DMSO-d6):δ13.04(s,1H),8.73(d,1H,J＝2.8Hz),8.14(d,1H,J＝7.9Hz),8.00(s,1H),7.69(dd,1H,J＝4.9和7.9Hz),7.41(s,1H),7.31(s,1H),7.14-7.06(m,2H),6.97(d,1H,J＝7.2Hz),6.90(s,1H),2.38(s,3H),2.21(s,3H)。LCMS:rt5.03min(A),纯度97％,MS(m/e)300(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物177).1H NMR(DMSO-d6):δ8.62(d,1H,J＝0.2和3.7Hz),8.24(s,1H),7.83(dd,1H,J＝1.5和7.6Hz),7.49(d,1H,＝8.1Hz),7.45(d,1H,J＝4.7Hz),7.43-7.42(m,1H),7.36(d,1H,J＝7.3Hz),6.96-6.84(m,3H),2.11(s,3H).).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.99(s)。LCMS:rt 3.41min,纯度97％,MS(m/e)304(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物178).1H NMR(DMSO-d6):δ8.64(d,1H,J＝5.1Hz),8.42(s,1H),7.84(d,1H,J＝7.3Hz),7.51(d,1H,J＝8.5Hz),7.44(dd,1H,J＝4.5和7.5Hz),7.26(s,1H),7.02(s,2H),6.98(d,1H,J＝7.6Hz),6.90(d,1H,J＝7.3Hz),2.18(s,3H)。LCMS:rt 1.75min(A),纯度97％,MS(m/e)286(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑(化合物180).1H NMR(DMSO-d6):δ8.71(d,1H,J＝2.0Hz),8.66(app d,1H,J＝2.8Hz),7.87(d,1H,J＝7.3Hz),7.69(d,1H,J–8.8Hz),7.68(app s,1H),7.47(dd,1H,J＝4.8和7.9Hz),7.33(d,1H,J＝7.0Hz),7.12(dd,1H,J＝1.7和8.4Hz),6.93-6.87(m,2H),2.12(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.61(s)。LCMS:rt 5.33min(A),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑(化合物181)。LCMS:rt 4.90min(A),纯度92％,MS(m/e)287(MH+).
2-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑(化合物182).1H NMR(DMSO-d6):δ8.69(d,1H,J＝4.9Hz),8.37(s,1H),8.02(d,1H,J＝7.9Hz),7.63(s,1H),7.60(dd,1H,J＝5.2和7.6Hz),7.45(app t 2H,J＝9.1Hz),7.02-6.92(appm,2H),6.88(d,1H,J＝8.1Hz),4.35(qt,2H,J＝7.0Hz),2.14(s,3H),1.48(t,3H,J＝7.0Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.62(s)。LCMS:rt 5.30min(A),纯度97％,MS(m/e)332(MH+).
2-乙基-5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-2H-吲唑(化合物183)。LCMS:rt 5.06min(A),纯度97％,MS(m/e)314(MH+).
1-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物184).1H NMR(DMSO-d6):δ8.70(dd,1H,J＝1.7和4.9Hz),8.08-8.04(m,2H),7.68(d,1H,J＝0.9Hz),7.66-7.55(m,1H),7.57(d,1H,J＝8.8Hz),7.40(d,1H,J＝7.9Hz),7.05(dd,1H,J＝1.8和8.8Hz),7.03-6.92(m,2H),4.39(qt,2H,J–7.0Hz),2.13(s,3H),1.35(t,3H,J＝7.3Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.42(s)。LCMS:rt 5.71min(A),纯度97％,MS(m/e)332(MH+).
1-乙基-5-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物185)。LCMS:rt 5.43min(A),纯度97％,MS(m/e)314(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物191).1H NMR(DMSO-d6):δ9.01(t,1H,J＝0.77Hz),8.71(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.50(s,1H),8.00(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.70(dd,1H,J＝1.7和9.1Hz),7.51(dd,1H,J＝4.6和7.6Hz),7.43(dd,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.23(dd,1H,J＝1.7和9.3Hz),7.08-7.04(m,1H),6.97(app t,1H,J＝9.3Hz),2.16(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.12(s)。LCMS:4.76min(A),纯度97％,MS(m/e)305(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物192).1H NMR(DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.72(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.49(s,1H),8.01(d,1H,J＝1.7和7.9Hz),7.68(d,1H,J＝9.2Hz),7.54-7.49(m,1H),7.30(s,1H),7.23(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.10-7.09(app m,2H),7.03-7.02(m,1H),2.22(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.31(s)。LCMS:rt 4.31min(A),纯度95％,MS(m/e)287(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物193).1HNMR(DMSO-d6):δ8.68(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.53(app s,1H),7.91(dd,1H,J＝1.6和9.3Hz),7.90(s,1H),7.53(d,1H,J＝1.2Hz),7.46(dd,1H,J＝4.6和7.6Hz),7.38(dd,1H,J＝9.3Hz),7.12-7.04(m,2H),7.02-6.99(m,2H),6.78(dd,1H,J＝1.7和9.3Hz),1.81-1.76(m,1H),0.79-0.75(m,2H),0.36-0.32(m,2H)。LCMS:rt 4.73min(A),纯度97％,MS(m/e)312(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物194).1H NMR(DMSO-d6):δ9.19(s,1H),8.68(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.05(d,1H,J＝1.2Hz),7.96(d,1H,J＝8.5Hz),7.86(app dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.47(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.21(dd,1H,J＝1.7和7.6Hz),7.09-7.07(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.84(s,1H),1.76-1.71(m,1H),0.75-0.69(m,2H),0.24-0.19(m,2H)。LCMS:rt 5.53min(A),纯度97％,MS(m/e)329(MH+).
5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物197).1H NMR(DMSO-d6):δ13.02(s,1H),8.70(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.04(s,1H),7.91(dd,1H,J＝0.7和7.6Hz),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.58(d,1H,J＝8.2Hz),7.54-7.50(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.03(d,1H,J＝8.5Hz).19F NMR(DMSO-d6):δ-61.47.LCMS:rt 5.78min(A),纯度97％,MS(m/e)340(MH+).
5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物198).1H NMR(DMSO-d6):δ13.65(s,1H),8.75(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.20(d,1H,J＝2.0Hz),8.15(d,1H,J＝1.4Hz),8.12(s,1H),7.99(d,1H,J＝1.4和7.9Hz),7.64-7.44(m,5H).19F NMR(DMSO-d6):δ-61.40.LCMS:rt 5.55min(A),纯度97％,MS(m/e)341(MH+).
6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)H-咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物199).1HNMR(DMSO-d6):δ8.62(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.06(s,1H),7.65(dd,1H,J＝1.7和8.2Hz),7.46-7.42(m,3H),7.05-7.04(m,2H),6.97-6.95(m,1H),6.90(s,1H),6.85(dd,1H,J＝1.4和8.2Hz),3.86(s,3H),1.76-1.69(m,1H),0.84-0.70(m,2H),0.28-0.23(m,2H)。LCMS:rt 4.68min(A),纯度97％,MS(m/e)340(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物200).1HNMR(DMSO-d6):δ8.63(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.12(s,1H),7.85(dd,1H,J＝1.7和8.2Hz),7.48-7.42(m,3H),7.05-7.04(app m,2H),6.97-6.95(m,1H),6.90(s,1H),6.85(dd,1H,J＝1.4和8.2Hz),3.73(s,3H),1.78-1.69(m,1H),0.76-0.70(m,2H),0.28-0.23(m,2H)。LCMS:rt 3.68min(A),纯度97％,MS(m/e)326(MH+).
5-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物201).1HNMR(DMSO-d6):δ8.63(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.16(s,1H),7.82(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.82(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.47-7.41(m,3H),7.05-6.67(m,5H),3.81(s,3H),1.78-1.71(m,1H),0.78-0.72(m,2H),0.31-0.26(m,3H)。LCMS:rt 3.76min(A),纯度97％,MS(m/e)326(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物202).1HNMR(DMSO-d6):δ8.96(s,3H),8.72(dd,1H,J＝1.7和4.9Hz),8.50(s,1H),7.99(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.69(dd,1H,J＝0.9和9.1Hz),7.52(dd,1H,J＝4.7和7.7Hz),7.24(dd,1H,J＝0.8和9.1Hz),7.14(m,2H),7.03(s,1H),6.98(m,1H),1.78-1.71(m,1H),0.82-0.72(m,2H),0.31-0.30(m,2H)。LCMS:rt 4.93min(A),纯度97％,MS(m/e)313(MH+).
6-(2-(3-异丙基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物204)。LCMS:rt 4.16min(A),纯度97％,MS(m/e)328(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物205)。LCMS:rt3.80min(A),纯度97％,MS(m/e)312(MH+).
6-(2-(3-异丙基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物206)。LCMS:rt4.06min(A),纯度97％,MS(m/e)314(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹啉(化合物207).1H NMR(DMSO-d6):δ9.11(dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.77(dd,2H,J＝1.4和4.9Hz),8.20(d,1H,1.4Hz),8.13-8.08(m,2H),7.84(dd,1H,J＝4.8和8.2Hz),7.66-7.59(m,2H),7.40(d,1H,J＝7.6Hz),6.99-6.90(m,2H),2.12(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-117.48(s)。LCMS:rt 4.23min(A),纯度97％,MS(m/e)315(MH+).
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)喹啉(化合物208).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.02(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.75(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),8.09(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.14–7.01(m,2H),6.96(ddd,J＝6.4,2.5,1.4Hz,1H),2.18(s,3H)。LCMS:rt 3.88min(A),纯度99％,MS(m/e)297(MH+).
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)异喹啉(化合物209)。LCMS:rt 4.12min(A),纯度97％,MS(m/e)315(MH+).
7-(2-间甲苯基吡啶-3-基)异喹啉(化合物210).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.69(s,1H),8.79(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.64(d,J＝6.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.30(s,1H),8.08(s,2H),7.84–7.50(m,2H),7.28(s,1H),7.07(dt,J＝14.8,7.5Hz,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),2.19(s,3H)。LCMS:rt 3.75min(A),纯度99％,MS(m/e)296(MH+).
实施例45针对制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(取代的)-1H-苯并[d]咪唑的合成方案
实施例46 6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物35)
步骤C:5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺
向2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶(100mg)在2mL THF中的溶液中加入2-吗啉代乙胺(64uL)和K2CO3(76mg)。将反应混合物在密封的小瓶中在60℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温，在真空下通过旋转蒸发仪浓缩并将浓缩物在CH2Cl2/水之间分配。将有机层分开，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺的粗残留物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤D:5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺
将上述5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺的残留物溶于2mL EtOH，装入Pd/C(25mg)并将反应混合物在氢气气囊气氛下氢化过夜。将反应混合物经硅藻土(celite)床过滤并蒸发。随后将含有5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺的粗物质无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤E:6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑
将上述5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)-2-硝基苯胺的残留物加入DMA(1mL)、原甲酸三乙酯(250uL)并用一滴浓HCl处理。将均质溶液在密封的小瓶中在65℃加热15小时。将反应混合物冷却并用氮气气流除去挥发物。将残余物用NaHCO3水溶液研磨，将所得固体经过滤收集并经HPLC纯化，得到25mg预期产物6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,2H),7.05(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.03–6.75(m,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.55–3.36(m,4H),2.44–2.15(m,6H),2.06(s,3H).MS(m/e):417(MH+).
实施例47 6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑(化合物48)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和丙-2-胺反应得到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑。H NMR(DMSO-d6):δ9.58(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.43–7.29(m,2H),7.15–6.87(m,2H),4.98–4.79(m,1H),2.11(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).MS(m/e):346(MH+).
实施例48 1-(2-吗啉代乙基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物36)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和2-吗啉代乙胺反应得到1-(2-吗啉代乙基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.81(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),8.23(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.89–7.62(m,2H),7.33(s,1H),7.18–7.07(m,3H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),4.88(m,2H),3.84(s,4H),3.62(m,2H),3.34(s,4H)2.22(s,3H).MS(m/e):399(MH+).
实施例49 6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物37)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺反应，得到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ9.52(d,J＝1.3Hz,1H),8.89–8.65(m,1H),8.19(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.89–7.65(m,2H),7.46–7.20(m,2H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.95(d,J＝5.7Hz,1H),4.55(s,2H),2.82–2.75(m,10H),2.52(s,3H),2.20(s,3H).MS(m/e):430(MH+).
实施例50 1-(3-乙氧基丙基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物39)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和3-乙氧基丙-1-胺反应，得到1-(3-乙氧基丙基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。1HNMR(DMSO-d6):δ9.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.97–8.67(m,1H),8.32–8.13(m,1H),7.86(s,1H),7.82–7.66(m,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.21–7.01(m,2H),6.96(d,J＝6.4Hz,1H),4.45(t,J＝6.7Hz,2H),3.43–3.10(m,4H),2.19(s,3H),2.00–1.78(m,2H),0.95(td,J＝7.0,1.1Hz,3H).MS(m/e):372(MH+).
实施例51 6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物40)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺反应，得到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ9.42(s,1H),8.79(d,J＝5.4Hz,1H),8.74–7.84(m,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.07–6.63(m,2H),4.55(s,2H),3.15(s,2H),2.93–2.86(m,8H),2.78(s,2H),2.52(s,3H),2.09(s,3H).MS(m/e):444(MH+).
实施例52 3-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(化合物41)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和3-氨基丙-1-醇反应，得到3-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-ol.1H NMR(DMSO-d6):δ9.51(s,1H),8.78(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.37–8.13(m,1H),7.87(s,1H),7.82–7.69(m,2H),7.35(dd,J＝8.5,1.4Hz,2H),6.98(dd,J＝9.5,5.7Hz,2H),3.35(t,J＝5.7Hz,2H),2.52(s,2H),2.10(s,3H),1.95–1.62(m,2H).MS(m/e):362(MH+).
实施例53 1-(3-乙氧基丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物42)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和3-乙氧基丙-1-胺反应，得到1-(3-乙氧基丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑.1H NMR(DMSO-d6):δ9.55(d,J＝1.3Hz,1H),8.83–8.65(m,1H),8.10(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.72–7.58(m,1H),7.46–7.26(m,2H),6.96(t,J＝7.2Hz,2H),4.46(t,J＝6.5Hz,2H),3.32–3.25(m,4H),2.11(s,3H),2.02–1.74(m,2H),0.96(t,J＝7.0,3H).MS(m/e):390(MH+).
实施例54 1-乙基-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物43)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和乙胺反应，得到1-乙基-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.77(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.13(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.43–7.19(m,2H),7.16–6.97(m,2H),6.93(d,J＝6.6Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).MS(m/e):314(MH+).
实施例55 1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物44)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和四氢-2H-吡喃-4-胺反应，得到1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ9.59(d,J＝1.3Hz,1H),8.90–8.68(m,1H),8.27–8.11(m,1H),7.96(s,1H),7.89–7.63(m,2H),7.75–7.61(m,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.19–6.98(m,2H),6.92(d,J＝7.1Hz,1H),4.82(s,1H),3.98(m,2H),3.47(m,2H),2.21(s,3H),1.96(bs,4H).MS(m/e):370(MH+).
实施例56 1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物45)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和1-甲基哌啶-4-胺反应，得到1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ9.43(s,1H),8.78(d,J＝3.9Hz,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),7.43–7.19(m,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,2H),6.93(d,J＝6.9Hz,1H),4.87(s,1H),3.62(m,2H),3.17(m,2H),2.85(s,3H),2.26(s,4H),2.20(s,3H).MS(m/e):383(MH+).
实施例57 1-乙基-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物46)
以与制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑类似的方式，使2-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶和乙胺反应，得到1-乙基-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(DMSO-d6):δ9.38(s,1H),8.76(d,J＝5.4Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.67(m,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(t,J＝6.1Hz,2H),7.16–6.87(m,2H),4.49–4.29(m,2H),2.08(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).MS(m/e):332(MH+).
实施例58 5-(2-(3-环戊基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物171)
在将烧瓶脱气并用氢气回填后，在H2气囊下，历时10h，将5-(2-(3-环戊烯基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(130mg)在EtOH(15mL)中用Pd/C(15mg)进行氢化。将反应混合物经硅藻土过滤并通过制备型HPLC纯化，得到5-(2-(3-环戊基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6):δ8.84(d,1H,J＝4.7Hz),8.41(d,1H,J＝7.9Hz),8.16(app s,2H),8.14(app s,1H),7.89(app t,1H,J＝7.5Hz),7.23(app s,2H),7.22-7.20(m,1H),7.08(s,1H),2.80(q,1H,J＝8.2Hz),1.75-1.68(m,2H),1.48-1.39(m,4H),1.17-1.07(m,2H)。LCMS:rt 5.13min(A),纯度97％,MS(m/e)341(MH+).
实施例59 5-(2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物116)
在氩气气氛下，向含磁力棒、具有可刺穿的特氟龙(teflon)盖的小瓶中装入5-[2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(0.2g,0.87mmol)、Pd2(dba)3(30mg,0.03mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPHOS,60mg,0.13mmol)。将6-甲基-2-吡啶基溴化锌(0.5M在THF中,4.0mL,2mmol)加入到上述反应物中并在真空下脱气。三个脱气循环后，将反应混合物在65℃在氩气下加热。6h后，将反应混合物冷却至室温，用罗谢尔盐(Rochelle salt)(5mL)稀释并浓缩除去挥发物。将浓缩的水溶液用EtOAc(30mL)稀释并分离有机层。将水溶液进一步用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(10mL)洗涤，以MgSO4干燥并经由Florosil/硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC纯化。将收集的馏分浓缩，用水稀释并用NaHCO3水溶液中和。经由过滤收集所得形成的固体并将其干燥，得到5-(2-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(118mg,47％)，其为白色固体.1H NMR(DMSO-d6):δ13.01(s,1H),8.63(dd,1H,J＝0.8和4.7Hz),7.99(s,1H),7.89(d,1H,J＝7.9Hz),7.57(app d,2H,J＝8.5Hz),7.51(dd,1H,J＝4.9和7.6Hz),7.34(d,1H,J＝8.8Hz),7.26(d,1H,J＝7.6Hz),7.07(d,1H,J＝7.6Hz),6.97(d,1H,J＝8.8Hz),2.15(s,3H)。LCMS:rt 2.13min(B),纯度97％,MS(m/e)287(MH+).
实施例60 2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯
在氮气下，将2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(5.0g,21.7mmol)在无水DMF(35mL)中的溶液与Cs2CO3(10.62g,32.6mmol)在室温搅拌1h。历时30min将碘甲烷(3.4g,1.5mL,23.95mmol)在无水DMF(7ml)中的溶液逐滴加入至上述搅拌的反应混合物中并继续反应24h。将反应混合物用水(200mL)稀释并搅拌，观察到非均质混悬液。经由过滤收集紫色固体并将其干燥，得到2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(4.72g,89％)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.67(app d,1H,J＝2.1Hz),7.34(s,1H),6.60(s,2H),3.78(s,3H),2.09(s,3H)。LCMS:rt7.98min(A),纯度99％,MS(m/e)245(MH+).
实施例61 5-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯
在室温，历时20min，将乙酸酐(4.5g,4.1mL,44mmol)逐滴加入至2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(4.72g,19mmol)在氯仿(55mL)中的均质溶液中并搅拌1h。在氮气下，向反应混合物中一起加入乙酸钾(5.7g,58mmol)和亚硝酸异戊酯(6.6g,7.6mL,57mmol)。当在90℃加热时，澄清的反应混合物变暗。过夜回流后将反应混合物冷却至室温，浓缩，用水稀释并搅拌。经由过滤收集形成的米色固体并将其干燥，得到5-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(2.1g,42％).1H NMR(DMSO-d6):δ13.44(s,1H),8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.99(s,1H),3.95(s,3H)。LCMS:rt 6.86min(A),纯度99％,MS(m/e)255(MH+).
实施例62 5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯
类似于5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备，如下制备5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯：加热5-溴-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(2.0g,7.8mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(1.9g,7.9mmol)、Pd(PPh3)4(540mg,0.46mmol)和2M aq.Na2CO3(8mL,16mmol)在1,4-二噁烷(70mL)中的混合物。经在5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备中概括的后处理和纯化，分离出5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯，其为白色固体(920mg,41％)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.41(s,1H),8.45(d,1H,J＝4.7Hz),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.97(d,1H,J＝7.3Hz),7.54(dd,1H,J＝4.7和7.3Hz),3.99(s,3H)。LCMS:rt 6.41min(A),纯度95％,MS(m/e)288(MH+)
实施例63 5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物190)
在氩气气氛下，向配备有磁力搅拌棒的单颈圆底烧瓶(100mL)中装入5-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(0.88g,3.0mmol)、4-氟-3-甲基苯基硼酸(0.56g,3.63mmol)、PdCl2(PPh3)4(214mg g,1.0mmol)、1,4-二噁烷(75mL)和2M aq.Na2CO3(4.2mL,8.4mmol mL)。将橡胶隔膜用含三通活塞的回流冷凝器替代。然后将系统抽空三次，用氩气回填并在100℃(油浴)外部加热48h。将非均质反应混合物冷却至室温并在真空下通过旋转蒸发仪浓缩，除去挥发物。向粗制浓缩物烧瓶中装入氯仿(100mL)/水(30mL)并搅拌。将有机相分开并将用氯仿(75mL)进一步萃取水相。将合并的有机层以搅拌20min，抽吸过滤并用氯仿(30mL)洗涤滤饼。将收集的滤液浓缩并通过硅胶快速色谱[companion硅胶柱(24g)，溶剂洗脱剂梯度30-50％EtOAc/己烷]纯化，得到5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(420mg,39％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ13.1(s,1H),8.62(dd,1H,J＝0.5和4.7Hz),8.04(s,1H),7.83(d,1H,J＝7.6Hz),7.66(s,1H),7.45-7.34(app m,3H),7.02(d,1H,J＝8.5Hz),6.96-6.85(m,2H),2.11(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91.LCMS:rt 5.23min(A),纯度93％,MS(m/e)362(MH+).
实施例64 5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸(化合物195)
将5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(300mg,0.55mmol)通过LiOH(0.12g)在THF/H2O(1:1,8mL)中的溶液皂化2天。将反应混合物浓缩至干，用水(4mL)稀释并加入2N HCl水溶液中和。将中和后所形成的固体过滤并抽吸干燥，得到标题化合物，其为白色固体(220mg)。1H NMR(DMSO-d6):δ13.15(s,1H),8.67(app dd,1H,J＝1.4和4.7Hz),8.17(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.68(d,1H,J＝1.7Hz),7.51(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.38(d,1H,7.6Hz),6.93-6.90(m,2H),2.12(s,3H)。19F NMR(DMSO-d6):δ-118.43(s)。LCMS:97％,MS(m/e)348(MH+).
实施例65(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)(吗啉代)甲酮(化合物196)
向带盖的含搅拌棒的小瓶中相继装入5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸(100mg,0.28mmol)、HBTU(140mg,0.36mmol)、吗啉(29mg,0.03mL,0.34mmol)、NEt3(57mg,0.08mL,0.57mmol)和乙腈(3ml)并将内容物在室温搅拌。12h后，将反应混合物浓缩并用EtOAc(15mL)/H2O(5mL)稀释。将有机层分开，用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化。将产物馏分浓缩，用水稀释并用Na2CO3水溶液中和。将所得白色沉淀物过滤并干燥，得到(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)(吗啉代)甲酮。1H NMR(DMSO-d6):δ13.27(s,1H),8.66(d,1H,J＝4.7Hz),8.17(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.48(dd,1H,J＝4.9和7.6Hz),7.33(d,1H,J＝7.8Hz),6.97-6.88(m,3H),3.62-3.42(m,8H),2.10(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.69(s)。LCMS:rt 4.45min(A),纯度97％,MS(m/e)417(MH+).
实施例66 5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-7-甲酰胺(化合物203)
类似于5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)(吗啉代)甲酮的制备，如下制备5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-7-甲酰胺：使二甲胺(0.55mL,1.1mmol,2M在THF中)与5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羧酸(100mg,0.28mmol)、HBTU(140mg,0.36mmol)、NEt3(57mg,0.08mL,0.57mmol)在乙腈(4mL)中反应。进行萃取后处理，接着进行先前所述制备型HPLC纯化与中和操作，得到期望的5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-7-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ13.05(s,1H),8.63(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.13(s,1H),7.87(dd,1H,J＝1.4和7.6Hz),7.81(s,1H),7.46(dd,1H,J＝4.7和7.6Hz),7.32(d,1H,J＝7.3Hz),7.02-6.98(m,1H),6.95-6.89(app m.2H),2.93(br s,3H),2.57(brs,3H),2.09(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91.LCMS:rt 4.63min(A),纯度97％,MS(m/e)375(MH+).
实施例67磷酸二氢[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯(化合物172)
步骤A:磷酸二叔丁酯·[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯.
在氩气下，在室温，将溶于无水DMF(1mL)中的新制磷酸氯甲基酯·二叔丁酯(93％纯,0.5g,1.93mmol)以一份加入到5-[2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(0.5g,1.65mmol)、碳酸铯(0.64g,1.96mmol)和DMF(3mL)的非均质、经搅拌混合物中。将内容物在50℃加热并通过LC/MS监测反应的进程。24h后，分析反应混合物指示5-[2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(3％)的消耗以及磷酸二叔丁酯·[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯(N2,28％)和磷酸二叔丁酯·[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基]甲酯(N1,60％)的烷基化区域异构体产物混合物的生成。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，当冷却至室温时，搅拌10min并进行抽吸过滤。将滤饼用EtOAc(15mL)洗涤并弃去。经用H2O(20mL)/t-BuOMe(30mL)稀释滤液，分离水层并将有机层用水(20mL)洗涤。将合并的水层用t-BuOMe/EtOAc的混合物(1/1,30mL)再次萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(30mL)洗涤，以MgSO4搅拌，过滤并在真空下通过旋转蒸发仪蒸发所得滤液(水浴温度26-28℃)。通过快速色谱[companion硅胶柱40g(用5％NEt3的30％EtOAc/己烷溶液进行预处理，接着用30％EtOAc/己烷洗涤)，30/50/60/90％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度，经液体装载到柱上]纯化粗产物(1.2g)。在真空下通过旋转蒸发仪浓缩馏分，得到期望的呈粘稠物质的次要N2-区域异构体磷酸二叔丁酯·[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯(110mg,12％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(dd,1H,J＝1.7和4.7Hz),8.51(d,1H,J＝0.9Hz),7.84(dd,1H,J＝1.8和8.0Hz),7.66(d,1H,J＝0.9Hz),7.52(d,1H,J＝8.8Hz),7.43(dd,1H,J＝4.5和7.6Hz),7.37(d,1H,J＝2.0和7.6Hz),7.01-6.85(m,3H),6.10(d,2H,3JPH＝11Hz),2.11(s,3H),1.34(s,18Hz)。31P NMR(DMSO-d6):δ-11.9.LCMS:94％,MS(m/e)526(MH+).
步骤B:磷酸二氢[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯
将磷酸二叔丁酯·[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯(N2,100mg,0.21mmol)溶于AcOH:H2O(0.5mL,4:1)中并将澄清的均质溶液在60℃加热。1h后，反应混合物LC/MS分析指示消耗了97％的磷酸二叔丁酯·[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯，得到期望产物磷酸二氢[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯(AUC 85％)。在该阶段，中断加热并将反应混合物通过抽吸精良过滤。在真空下通过旋转蒸发仪浓缩滤液(水浴温度26-28℃)，得到浓稠的粘稠液体，将其用丙酮(7mL)稀释。将白色非均质混悬液搅拌30min并过滤。用丙酮(25mL)洗涤滤饼，将其抽吸干燥并持续1h。将收集的滤饼进一步处理：在高真空下以P2O5干燥24h，得到磷酸二氢[5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基]甲酯(63mg,71％)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.64(dd,1H,J＝0.5和4.7Hz),8.51(s,1H),7.86(d,1H,J＝7.6Hz),7.70(s,1H),7.50-7.41(app m,3H),7.00-6.88(m,3H),6.05(d,2H,3JPH＝10Hz),2.13(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.60。31P NMR(DMSO-d6):δ-2.63.LCMS:97％,MS(m/e)414(MH+).
实施例68 5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羧酸(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯三氟乙酸盐(化合物179)
步骤A:5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-碳酰氯
向具有搅拌棒的单颈圆底烧瓶中装入5-[2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]-1H-吲唑(100mg,0.33mmol)和三光气(120mg,0.40mmol)。随后用具有氮气进口的隔膜盖上反应烧瓶。转移二氯乙烷(3mL)并将反应烧瓶冷却至-70℃。历时5min将i-Pr2NEt(80mg,0.11mL,0.60mmol)逐滴加入到上述搅拌的反应混合物中并在加入完成后将其搅拌15min。将非均质混悬液温热至室温并在90℃加热。加热18h后通过LC/MS分析反应混合物，指示5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-碳酰氯[rt 6.55min(A),AUC 59％]和二(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)甲酮[二聚体,rt 6.16min(A),27％,MH+634]的形成。将反应混合物冷却至室温并在真空下通过旋转蒸发仪浓缩至干。
步骤B:(S)-1-(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羰基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在室温，将N-(叔丁氧基羰基)-L-色氨醇(100mg,33mmol)、DMAP(40mg,0.33mmol)和CH2Cl2(3mL)按序加入到含5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-碳酰氯的上述浓缩物中。历时5min，将所得淡黄色非均质搅拌溶液用NEt3(0.5mL)处理。将所得澄清的暗反应混合物在室温搅拌30min。反应混合物的分析指示期望产物(S)-1-(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羰基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯[rt 7.10min(A)AUC 56％)和二聚体[rt 6.16min(A),20％,MH+634]的形成以及起始物质的完全消耗。将反应混合物浓缩，用EtOAc/H2O(30mL/10mL)稀释并分离有机层。将水层用EtOAc(15mL)再次萃取，以MgSO4搅拌合并的有机层并过滤。将滤液浓缩并用于下一步骤中，没有进一步纯化。
步骤C:(S)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯三氟乙酸盐
在室温，将含溶于MeOH(2mL)中的(S)-1-(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羰基氧基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的上述浓缩物(220mg)用4.0N HCl(3mL)处理并搅拌所得均质溶液。1h后，将反应混合物浓缩并通过在流动相乙腈/水中含TFA作为改性剂的反相制备型HPLC纯化。通过在干冰/丙酮中的外部冷却将收集的产物馏分冻结。将冻结的残余物冻干，得到(S)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯，其为灰白色固体(67mg,0.33％)，作为TFA盐。1H NMR(DMSO-d6):δ11.04(s,1H),8.68(d,1H,J＝4.5Hz),8.49(s,1H),8.17(br s,3H),7.99(d,1H,J＝8.5Hz),7.90(d,1H,J＝7.9Hz),7.80(s,1H),7.60(d,1H,J＝7.9Hz),7.50(dd,1H,J＝4.5和7.9Hz),7.36-7.31(app m,4H),7.09(t,1H,J–7.9Hz),6.98(t,1H,J＝7.9Hz),6.92-6.86(m,3H),4.62(app d,1H,J＝9.2Hz),4.52(dd,1H,J＝J＝7.0和9.4Hz),3.92-3.87(br s,1H),3.12(d,2H,J＝7.0Hz),2.13(s,3H).19F NMR(DMSO-d6):δ-118.91(s)和-74.47(s)。LCMS:rt 5.15min(A),纯度94％,MS(m/e)520(MH+)-TFA.
实施例69
适用于制备本申请所述化合物的某些起始物质可使用下列文献合成法来合成。
Synthesis,16,2551-2560(2008).
国际专利申请公开2009/027283
国际专利申请公开2008/147822
国际专利申请公开2008/078091
实施例70
遵循方案12和13制备可用于制备本申请化合物(例如，化合物786-89、795、796和798-801)的某些中间体。首先提供通用操作。此后提供具体结构、化合物名称及合成数据。
制备5-或6-(2-(芳基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺的一般操作：将2-氟-4-或-5-(2-芳基)吡啶-3-基)苯甲腈(75mg)和EtOH(3mL)转移到含搅拌棒的微波管中。将对应的肼加入到搅拌的溶液中，用盖子将管密封并在微波中在150℃加热35min。将均质溶液浓缩并用水稀释。经由过滤收集所得固体并将其抽吸干燥过夜。通过制备型HPLC纯化不是固体的样品，在处理样品至中和后将纯化的样品冻干。
5或6-(2-(苯基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺的一般操作：在氩气下，在室温，在螺旋盖小瓶(20mL)中，将t-BuOK(0.077g,0.69mmol)加入至N-乙酰基羟基胺(0.051g,0.69mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。20min后，将所有对应的2-氟-4或5-(2-芳基)吡啶-3-基)苯甲腈(1当量)一起加入到非均质混悬液中并在室温搅拌30min。将淡黄色反应混合物最终在60℃搅拌。8h后，将反应混合物用水稀释并经由过滤收集所形成的固体。通过在EtOAc中结晶或制备型HPLC纯化由此收集的固体。将制备型HPLC纯化的产物样品用NaHCO3水溶液中和，随后过滤非均质混悬液并干燥收集的固体。
2-氟-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯甲腈(化合物786、787的中间体)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,7.0Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.46(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝7.4,1.7Hz,2H),7.14(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.06–6.91(m,2H),2.17(d,J＝1.7Hz,5H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-108.32(dd,J＝10.5,7.0Hz),-118.03(q,J＝7.8Hz).
4-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物798的中间体)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.49(d,J＝10.6Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.41–7.34(m,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-108.32(dd,J＝10.5,7.1Hz).
2-氟-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯甲腈(化合物795、788、789的中间体)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.68(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.94–7.82(m,2H),7.53–7.38(m,3H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),2.17(d,J＝1.5Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-110.59(q,J＝6.9Hz),-118.29.
5-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物799的中间体)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90–7.86(m,1H),7.58–7.44(m,3H),7.44–7.33(m,2H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.16–7.04(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-110.39(dt,J＝9.1,5.9Hz).
4-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物800的中间体)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.63–7.47(m,3H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.16–7.09(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-108.18(dd,J＝10.5,7.0Hz),-116.79(td,J＝8.6,4.9Hz).
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物796、801的中间体)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(t,J＝1.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.62–7.41(m,4H),7.37–7.24(m,1H),7.14(ddd,J＝8.6,4.8,2.2Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-110.28(dt,J＝8.9,5.9Hz),-117.04(ddd,J＝9.3,7.3,4.7Hz).
实施例73
遵循方案22中所示的反应次序，制备化合物291。经由下列操作由N-(2'-(3-氯-4-氟苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙酰胺制备起始的胺—2'-(3-氯-4-氟苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.67(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.08(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.55(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),7.51(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),7.31(t,J＝8.6Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.6,4.8,2.2Hz,1H),2.07(s,3H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.24(td,J＝8.3,4.8Hz))：将在1,4-二噁烷(35mL)中的N-(2'-氯-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙酰胺(2.5g)和新制的MeOH.HCl(10mL)在90℃加热并搅拌4h。将反应混合物浓缩并将粗制残余物用水(25mL)稀释。将澄清的溶液用NaHCO3水溶液中和并萃取到CH2Cl2(2x125mL)中。进行后处理并将淡黄色残余物在高真空下干燥2天，得到2'-(3-氯-4-氟苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺，其为淡黄色固体(1.9g,纯度:96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.59(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.6,4.9,2.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.35(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),6.04(s,2H).
实施例74
其中Z基团为胺取代的嘧啶的化合物(例如，化合物903-909和919)可经由方案29中概述的反应来制备，更多细节的述于下文中：
方案29
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲氧基嘧啶(化合物207).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,2.1Hz,0H),7.11–6.98(m,2H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),3.77(s,3H),2.18(app d,J＝2.1Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.09(q,J＝8.0,7.5Hz)。LCMS:rt 5.04min(B),纯度99％,MS(m/e)296(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2(1H)-酮
将HCl水溶液(2N,20mL)加入到4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲氧基嘧啶(1.3g)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中并在90℃加热12h。在减压下通过旋转蒸发仪将反应混合物浓缩并用NaHCO3水溶液中和所得淡黄色粘稠物质。将经中和所形成的浆液在室温搅拌20min。经由过滤收集固体，将其用水洗涤，抽吸干燥。6h后，将固体在高真空下进一步以P2O5干燥，得到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2(1H)-酮，其为白色固体(0.87g)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.92(s,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.80(app d,J＝6.0Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),7.24–7.02(m,2H),5.96(d,J＝6.0Hz,1H),2.22(app s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.63.
2-氯-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶
在氮气下，将6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.83g)和POCl3(3mL)在130℃加热。反应完成(2h)后，将反应混合物冷却至室温。除去挥发物并用并淬灭浓缩物。搅拌的同时将半-非均质浆液用NaHCO3水溶液中和，温热至室温并用EtOAc(200mL)稀释。将有机层分离，以MgSO4搅拌，过滤，浓缩并通过快速色谱(companion硅胶柱12g，以10-50％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂)纯化，得到2-氯-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶，其为澄清的粘稠液体。
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-芳基嘧啶-2-胺的一般操作：将2-氯-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶(1当量)、Ar-NH2(1.3当量)、EtOH(3mL)和催化量的4.0M HCl(0.02mL)相继加入到含搅拌棒的微波管中。将内容物搅拌2min并在微波中在160℃加热50min。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化。将由此以盐形式获得的浓缩产物馏分用NaHCO3水溶液中和并萃取至EtOAc中。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将浓缩物溶于乙腈/水(1:1)中并经冻结将样品冻干，得到呈固体的期望化合物。
如下制备4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物919)：向螺旋盖小瓶中装入2-氯-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶(125mg)、28％氨水(3mL)、1,4-二噁烷(3mL)和搅拌棒。将小瓶盖紧，在60℃加热并搅拌12h。将非均质溶液冷却至室温，用水稀释，过滤。将固体(90mg)混悬在50％EtOAc/己烷中，搅拌并在80℃加热30min。当冷却至室温时，过滤混悬液并将固体抽吸干燥，得到4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，其为白色固体(73mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.18–6.95(m,2H),6.70(s,2H),6.20(d,J＝5.0Hz,1H),2.19(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.16(q,J＝7.7Hz)。LCMS:rt4.40min(A),纯度99％,MS(m/e)281MH+.
实施例75
经由方案29中概述的反应，从对应的吲唑制备N-烷基吲唑化合物(例如，化合物750和751)，更多细节的述于下文中：
方案29
2-(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(化合物750)和2-(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)乙酰胺(化合物751)。在氩气下，在螺旋盖小瓶中，将在无水DMF(2.5mL)中的5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(0.2g,0.66mmol)、2-溴乙酰胺(0.1g,0.72mmol)和Cs2CO3(0.25g,0.79mmol)在室温搅拌。2天后将反应混合物用水稀释并经由过滤收集所得固体。通过快速柱色谱纯化(companion硅胶柱12g和作为洗脱溶剂的0-1.5％MeOH/EtOAc)从粗固体中分离出单独的烷基化吲唑区域异构体(2:1比率的化合物750:751)。
实施例76
经由方案19中概述的反应制备6-或7-(2-(芳基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸或酯
例如，可使用下述中间体和制备方法制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物256)和6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(化合物257)：
2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-甲腈。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.06–6.93(m,2H),2.16(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.91(q,J＝7.6,6.9Hz).
(2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲胺。将在EtOH(100mL)中的2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-甲腈(2.2g)、Pd/C(0.4g)和浓HCl(3mL)在标准振荡器(par shaker)中在40psi氢化过夜。将反应混合物经由过滤并浓缩。将浓缩物用CH2Cl2(120mL)与饱和NaHCO3水溶液(25mL)处理。将有机层分离并用CH2Cl2(2X50ml)再次萃取水层。将合并的有机层以无水Na2SO4搅拌30min，过滤，浓缩并高真空干燥，得到浓稠的粘稠液体(2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲胺(2.1g,纯度97％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝6.9,1.5Hz,2H),3.78(s,2H),2.58(brs,2H),2.16(s,3H).
2-(((2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯。在氮气气氛下，向(2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲胺(2.0g)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中加入i-Pr2NEt(2.6mL)并在室温搅拌10min。历时10min以纯态形式逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.1mL)。1h后，将反应混合物浓缩，在CH2Cl2(75mL)/NaCl水溶液(20mL)之间分配并分离有机层。进行常规后处理和色谱纯化(companion硅胶柱40g和作为洗脱剂的50-100％EtOAc/己烷)，得到1.4g 2-(((2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯，其为灰白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.41(t,J＝6.2Hz,1H),8.67(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),6.98(dd,J＝7.7,1.1Hz,2H),4.42(d,J＝6.1Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.21–2.09(m,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物256)。在氩气气囊下，将2-(((2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1.4g)和POCl3(15mL)搅拌并在105℃加热。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入额外量的POCl3(10mL)并在90℃加热2天。将反应混合物冷却至室温并浓缩。随后，向粗制残余物中加入冰/水溶液，接着加入CH2Cl2和NaHCO3水溶液。当将内容物温热至室温时，将有机层分离，以Na2SO4搅拌，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(companion硅胶柱40g和作为洗脱溶剂的0-50-75％EtOAC/己烷)纯化粗制残余物，得到315mg 6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，其为白色淡黄色固体。
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(化合物257)。将6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(2.1g)和LiOH.H2O(400mg)在THF/H2O(1:1,60mL)中在70℃搅拌2h。将反应混合物浓缩至干并用水稀释淡黄色固体。将所得半-非均质混悬液在冰浴中冷却，搅拌并用3N HCl中和至pH 6。经由在布氏漏斗(Buchner funnel)上过滤收集固体聚集体(aggregate)，用水洗涤并抽吸干燥。进一步处理样品：在真空干燥器中以P2O5干燥，得到预期的6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(1.5g,纯度:97％)，其为淡黄色固体。
类似地，可使用下述中间体制备7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物255)和7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(化合物258)：
2-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,4'-联吡啶]-2'-甲腈。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.63(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.02–7.90(m,2H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.09–6.94(m,2H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.73(q,J＝7.7,7.2Hz).
(2-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)甲胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.34(d,J＝3.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.42–7.22(m,2H),6.99-6.90(m,3H)),3.76(s,2H),3.28(br s,2H),2.16(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.23(d,J＝7.8Hz).3HCL:19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,2H),8.87(d,J＝4.9Hz,3H),8.54(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.06–7.80(m,2H),7.43(d,J＝6.9Hz,1H),7.31–6.88(m,3H),4.23(d,J＝5.2Hz,3H),2.18(s,3H).
乙基2-(((2-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.29(t,J＝6.0Hz,1H),8.69(d,J＝4.7Hz,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.01–6.88(m,2H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),4.23(q,J＝6.9Hz,2H),2.13(s,3H),1.27(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例75
经由方案20的前两步中所示的反应可制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物269)：在氮气气氛下，将(2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲胺(2.18g)和甲酸(15mL)搅拌并在100℃加热。72h后，将反应混合物浓缩并在CH2Cl2/NaHCO3水溶液之间分配。进行常规后处理并经快速柱色谱纯化(companion硅胶柱40g和作为洗脱剂的50-100％EtOAC/己烷)，得到630mg N-((2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)甲酰胺，其为灰白色固体。将N-((2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲基)甲酰胺(630mg)和POCl3(3mL)在苯(20mL)中搅拌并在75℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。随后，向粗制残余物中加入冰/水溶液，接着加入CH2Cl2和NaHCO3水溶液。当将溶液温热至室温时，将有机层分离，以Na2SO4搅拌，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(companion硅胶柱40g和作为洗脱溶剂的2-8％MeOH/CH2Cl2)纯化粗制残余物，得到320mg 6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶，其为灰白色固体。
实施例76
经由下述方案30中所示的反应可制备6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(化合物285)：
方案30
将在无水乙腈(1mL)中的溴化氰(62mg)加入到含(2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)甲胺.xHCl(120mg)、i-Pr2NEt(0.2mL)和无水甲苯的搅拌溶液的螺旋盖小瓶中。4h后，将反应混合物浓缩并通过反相制备型HPLC条件纯化，得到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(28mg).
实施例77
经由方案22中所示的反应可制备6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(化合物291)：将异硫氰酸乙氧基羰酯(66mg)加入到含2'-(3-氯-4-氟苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(150mg)和1,4-二噁烷(1.5mL)的螺旋盖小瓶中。6h后，将反应混合物在同一小瓶中浓缩至干并通过溶于MeOH(1mL)和EtOH(1mL)中将残余物转移至微波小瓶中。随后，加入羟基胺盐酸盐(35mg)，盖紧小瓶，引入i-Pr2NEt(87μL)并在150℃加热。过夜后将反应混合物浓缩并用水稀释。经由过滤收集固体并通过反相制备型HPLC条件进行纯化。
实施例78
经由下述方案31中所示的反应可制备吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物：
方案31
6-氯-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶。在氮气气氛下，将在MeOH(20mL)中的4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(由国际专利申请公开2005058913、2011131741和201009469制备)(2.5g,12.4mmol)和NaHCO3(3.1g,31mmol)在70℃加热12h。过滤反应混合物并浓缩滤液。将粗制浓缩物用水稀释并过滤。将抽吸干燥的固体在EtOAc(20mL)中搅拌并过滤，得到6-氯-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.8g)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.88(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(s,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶。向反应烧瓶中装入6-氯-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(3.5g,17.8mmol)、2-氯-3-吡啶硼酸频哪醇酯(4.35g,18.2mmol)、Na2CO3(4.0g,38.2mmol)和1,4-二噁烷(100mL)和搅拌棒。搅拌的同时，将内容物进行真空脱气并用氩气回填三次。随后，向反应内容物中加入Pd(PPh3)3(0.87g,0.75mmol)，重复脱气训话并在氩气下在98℃加热。过夜后停止加热，将黄色、热的非均质反应混合物在布氏漏斗上抽吸过滤并用额外量的二噁烷(30mL)洗涤滤饼。使淡黄色澄清滤液通过垫并将滤液浓缩。将粗制的淡黄色固体残余物在CH2Cl2(150mL)/水(50mL)之间分配。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的浓缩物在EtOAc(30mL)中搅拌并进行抽吸过滤。将滤饼进一步用EtOAc(10mL)洗涤并干燥，得到1.6g 6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(纯度:95％)，其为白色固体。将滤液浓缩并通过快速柱色谱(companion硅胶柱40g,0-30-60％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度)纯化浓缩物，得到另外0.65g的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.57(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),4.16(s,3H).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(化合物968)。将6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.0g,7.3mmol)、3-氯-4-氟-苯基硼酸(2.5g,14.3mmol)、KF(2.5g,43.0mmol)和1,4-二噁烷(75mL)和搅拌棒加入到反应烧瓶中。搅拌的同时，将内容物进行真空脱气并用氩气回填三次。随后，将市售催化剂Pd2(dba)3.t-Bu3P.HBF4(1:2)(1g,0.67mmol)加入到反应内容物中，重复脱气循环并在氩气下在90℃加热。加入催化剂后观察到色度比色变化且随着反应进行从淡粉色变为灰绿色浆液。6h后，停止反应搅拌，过滤热浆液并用额外量的二噁烷(30mL)洗涤滤饼。使淡黄色澄清滤液溶液通过垫并将滤液浓缩。将粗制的固体残余物在CH2Cl2(150mL)/水(50mL)之间分配。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制的浓缩物在60％EtOAc/己烷(30mL)中搅拌，抽吸过滤并将固体干燥，得到1.6g(纯度:95％)6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶，其为灰白色固体。浓缩滤液并通过快速柱色谱(companion硅胶柱40g,0-30-60％EtOAC/己烷洗脱溶剂梯度)纯化浓缩物，得到另外0.65g标题化合物。
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物960)。在室温，向6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.2g)在EtOH(25mL)中的搅拌的非均质浆液中加入浓HCl(0.2ml)并将浆液逐渐加热至60℃。历时15min淡黄色非均质浆液转变为均质溶液并在加热2h后重新变回到非均质浆液。继续加热并搅拌4h，然后将反应混合物冷却至室温。经由过滤收集固体并将滤液浓缩。将固体用NaHCO3水溶液中和，过滤并干燥，得到标题化合物，其为白色固体(1.3g)。
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物964)。将6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(100mg,0.28mmol)、氯化磷腈(100mg,0.28mmol)和搅拌棒转移到小瓶中，盖紧并置于氮气气氛下。转移无水乙腈(3mL)并将内容物在室温搅拌。历时2min向非均质浆液中加入i-Pr2Net。搅拌红色均质浆液2h，将氮气气囊用NH3气囊替代并搅拌。搅拌内容物6h后，浓缩反应混合物并将粗制残余物在氯仿/水之间分配。移开有机层并用氯仿再次萃取水层。进行常规后处理并通过制备型HPLC纯化，得到6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(16mg)，其为白色固体。
实施例79
如方案23中所示，采用来自先前实施例的类似Suzuki-Miyaura反应条件，由6,7-二溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(国际专利申请公开2011/077098)可制备6,7-二芳基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(例如化合物292、293、294)和6,7-二芳基-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(例如化合物295、296、300)。具体中间体和反应如下所述。
7-溴-6-(4-氟-3-甲基苯基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.56–7.26(m,3H),7.19(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),4.83(s,2H),2.26(d,J＝2.0Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.58(ddt,J＝8.5,6.0,3.0Hz).
7-溴-6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.84(s,1H),7.59–7.34(m,2H),7.20(dd,J＝9.8,8.5Hz,1H),4.90(s,2H),3.27(s,3H),2.27(d,J＝1.8Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.43(m).
7-溴-6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪。在氩气下，历时20min，向7-溴-6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(595mg)和THF(15mL)的搅拌溶液中逐滴加入BH3.THF(5.1mL,1N在THF中的溶液)。12h后，将反应混合物在冰浴中冷却并转移1N HCl水溶液(16mL)。随后，移开冷浴并在80℃加热1h。将反应混合物浓缩，用NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc(2X125mL)萃取。将合并的有机层进行后处理，接着进行快速柱色谱纯化(companion硅胶柱24g和30-50％EtOAc/己烷洗脱溶剂)，得到450mg 7-溴-6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.45–7.32(m,2H),7.21(s,1H),7.13(dd,J＝9.8,8.5Hz,1H),4.59–4.21(m,2H),3.47–3.25(m,2H),2.88(s,3H),2.25(d,J＝1.9Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.92(m).
实施例80
遵循下述方案32，可制备游离胺取代的酰胺化合物(例如，化合物514、663、679)。还提供了通用合成操作。
方案32
步骤A:将含搅拌棒和酸ArCOOH(100mg,1当量)的单颈梨形圆底烧瓶用橡胶隔膜塞住并引入氮气。加入二氯甲烷(4mL)并搅拌5min。在室温同时加入草酰氯、催化量的DMF(0.05mL，来自溶于4mL无水DMF的0.05mL无水DMF的储备溶液)。经加入DMF，非均质反应溶液变为澄清溶液，其最终进展为非均质浆液。3h后，在氮气气氛下，将反应混合物通过旋转蒸发仪浓缩至干，形成酰氯ArCOCl。
步骤B:将DMAP(5mol％)和期望的N-Boc-二胺(Boc-R-NH2)(1.2当量)称量至含酰氯(呈半固体形式)及搅拌棒的烧瓶中。将烧瓶用橡胶隔膜塞住并引入氮气。加入二氯甲烷(7mL)并与反应内容物一起搅拌。搅拌内容物10min后，历时5min逐滴加入i-Pr2Net。1h后，将淡黄色均质反应混合物浓缩，得到粗制的酰胺ArCONHR-Boc。
步骤C:将来自步骤B的粗制残余物与4.0N HCl在二噁烷(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液在室温搅拌1h。在反应结束时，将反应混合物浓缩并通过制备型反相HPLC纯化。将纯化的浓缩物(以TFA盐或甲酸盐/溶剂化物的形式获得)用NaHCO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将有机层与Na2SO4搅拌，精良过滤并浓缩。将浓缩物溶于乙腈/水中并冻干，得到期望产物ArCONHR。
实施例81
基本上如本申请所述制备下列其它化合物。在某些情形下，合成性制备方法如下。
5-(2-(3-环丙基-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑(化合物211)。LCMS:rt 5.21min(A),MS(m/e)330MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.78(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),):8.55(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.08(m,1H),7.98(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.50(m,1H),7.28(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.88(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),1.96(m,1H),0.82(m,2H),0.24(m,2H)；
N-环丙基-6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-胺(化合物212)。LCMS:rt 5.65min(A),MS(m/e)359MH+.
1-(6-(3-环丙基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)吡啶-3-基)-3-异丙基脲(化合物213)。LCMS:rt 5.48min(A),MS(m/e)412MH+.
1-(5-(1H-吲唑-5-基)-6-(间甲苯基)吡啶-3-基)-3-异丙基脲(化合物214)。LCMS:rt 5.15min(A),MS(m/e)386MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(3-异丙基脲基)吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物215)。LCMS:rt 6.56min(A),MS(m/e)489MH+.
2-(2-(3-环丙基-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1,5-二氮杂萘(化合物216)。LCMS:rt5.81min(A),MS(m/e)342MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.03(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),8.85(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),8.57-8.50(m,2H),8.28(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.87(m,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(m,1H),7.04(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),6.88(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),1.98(m,1H),0.82(m,2H),0.26(m,2H).
6-(2-(3-环丙基-4-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物217)。LCMS:rt 5.35min(A),MS(m/e)331MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.81(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.45(s,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.38(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.21(m,1H),7.01(dd,J＝9.9,8.4Hz,1H),6.92(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),2.03(m,1H),0.85(m,2H),0.36(m,2H).
6-(2-(3-环丙基-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物218)。LCMS:rt 4.23min(A),MS(m/e)330MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.85(m,1H),8.85(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.22(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.80(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.13(m,1H),7.04(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝1.5Hz,1H),2.03(m,1H),0.92(m，2H)，0.48(m，2H).
N-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺(化合物219)。LCMS:rt 4.00min(A),MS(m/e)432MH+.
1-乙基-3-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)脲(化合物220)。LCMS:rt 4.01min(A),MS(m/e)390MH+.
3-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-1,1-二甲基脲(化合物221)。LCMS:rt 3.91min(A),MS(m/e)390MH+.
(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)甲醇(化合物222)。LCMS:rt 5.16min(b),MS(m/e)346MH+.
6-(2-(3-环丙基-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物223)。LCMS:rt 5.90min(A),MS(m/e)355MH+.
6-(2-(3-环丙基-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物224)。LCMS:rt 4.28min(A),MS(m/e)373MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.69(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.79(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.27(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.78(m,2H),7.54(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),7.16(m,1H),7.03(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),6.99(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),2.03(m,1H),0.92(m,2H),0.51(m,2H).
4-((6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)甲基)吗啉(化合物225)。LCMS:rt 5.06min(A),MS(m/e)415MH+.
1-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(化合物226)。LCMS:rt 4.98min(A),MS(m/e)373MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)烟酸(化合物227)。LCMS:rt 6.33min(A),MS(m/e)360MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物228)。LCMS:rt 5.81min(A),MS(m/e)360MH+.
6-(5-(乙氧基甲基)-2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物229)。LCMS:rt 6.18min(A),MS(m/e)374MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物230)。LCMS:rt 4.60min(A),MS(m/e)428MH+.
2-((6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物231)。LCMS:rt 5.41min(A),MS(m/e)431MH+.
2-((6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)甲氧基)-N-甲基乙酰胺(化合物232)。LCMS:rt 5.36min(A),MS(m/e)417MH+.
2-((6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)甲氧基)乙酰胺(化合物233)。LCMS:rt 5.11min(A),MS(m/e)403MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-N,N-二甲基-5-(喹喔啉-6-基)烟酰胺(化合物234)。LCMS:rt 6.38min(A),MS(m/e)387MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-甲基-5-(喹喔啉-6-基)烟酰胺(化合物235)。LCMS:rt 6.28min(A),MS(m/e)373MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(化合物236)。LCMS:rt 6.41min(A),MS(m/e)429MH+.
(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物237)。LCMS:rt 4.98min(A),MS(m/e)442MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)烟酰胺(化合物238)。LCMS:rt 5.98min(A),MS(m/e)359MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物239)。LCMS:rt4.81min(A),MS(m/e)331MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.93(m,2H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),2.18(s,3H).
6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物240)。LCMS:rt 4.26min(A),MS(m/e)428MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-异丙基-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物241)。LCMS:rt 5.56min(A),MS(m/e)373MH+.
N,N-二乙基-6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物242)。LCMS:rt 5.75min(A),MS(m/e)387MH+.
2-((6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)氨基)环己-1-醇(化合物243)。LCMS:rt 5.41min(A),MS(m/e)429MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物244)。LCMS:rt 4.28min(A),MS(m/e)422MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.91(m,3H),8.75(d,J＝4.5Hz,1H),8.53(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),8.17(d,J＝2.7Hz,1H),8.01(m,2H),7.95(dd,J＝7.8,5.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.05(m,1H),6.96(m,1H),4.81(s,2H),2.17(s,3H).
6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物245)。LCMS:rt 4.26min(A),MS(m/e)422MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物246)。LCMS:rt 4.43min(A),MS(m/e)422MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺(化合物247)。LCMS:rt 4.56min(A),MS(m/e)433MH+.
6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)异喹啉(化合物248).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)异喹啉(化合物249)
4-(3-(6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)吗啉(化合物250).
1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-间甲苯基吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物251).
4-(3-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)吗啉(化合物252).
1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物253).
2-氟-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物254)。在氩气下，将无水THF(25mL)加入到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.42g)和NaH(165mg,60％分散于矿物油中)的混合物中。将反应混合物搅拌10min并历时10min按份加入呈固体形式的SelectofluorTM(750mg)。完成加入SelectofluorTM后，将反应混合物在60℃加热。8h后，将反应混合物冷却至室温，向棕色反应混合物中加入额外量的NaH(165mg)和SelectofluorTM并继续在60℃加热过夜。将反应混合物用冰浴冷却，用水慢慢淬灭并浓缩。进行常规后处理并通过反相制备型HPLC纯化，得到2-氟-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，其为淡黄色固体(23mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.56(m,1H),8.31(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.92(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.56–7.35(m,3H),7.35–7.21(m,2H),7.06(ddd,J＝8.1,5.2,2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),6.68(dt,J＝9.5,1.3Hz,1H),2.12(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.22,-157.61(d,J＝7.1Hz)。LCMS:纯度99％,MS(m/e)322MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物255)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝7.4Hz,1H),8.70(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.56–7.41(m,2H),7.13–6.93(m,2H),6.71(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.17(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS:rt5.83min(B),纯度96％,MS(m/e)376MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物256)。LCMS:rt5.81min(B),纯度98％,MS(m/e)376MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(化合物257)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(q,J＝1.2Hz,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.77–7.57(m,2H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.48–7.38(m,1H),7.10(ddd,J＝8.0,5.1,2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),6.75(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),2.16(s,3H)。LCMS:rt4.11min(A),纯度96％,MS(m/e)348MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(化合物258)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19–8.96(m,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.56–7.37(m,2H),7.16–6.88(m,2H),6.63(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),2.17(s,3H)。LCMS:rt3.93min(A),纯度95％,MS(m/e)348MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物259)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(t,J＝1.3Hz,1H),8.88–8.54(m,2H),8.24(d,J＝1.1Hz,0H),7.93(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.59(dd,J＝9.3,1.2Hz,1H),7.55–7.35(m,3H),7.11(td,J＝6.3,4.9,3.0Hz,1H),6.97(t,J＝9.1Hz,1H),6.60(dt,J＝9.4,1.3Hz,1H),3.31(q,J＝6.5Hz,2H),2.33(t,J＝6.7Hz,2H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),1.67(p,J＝6.8Hz,2H)。LCMS:rt3.35min(B),纯度99％,MS(m/e)487MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物260)。LCMS:rt3.54min(B),纯度99％,MS(m/e)473MH+.
(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((3-吗啉代丙基)-l2-氮烷基)甲酮(化合物261)。LCMS:rt3.72min(B),纯度99％,MS(m/e)474MH+.
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物262)。LCMS:rt3.64min(B),纯度99％,MS(m/e)432MH+.
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物263)。LCMS:rt3.57min(B),纯度99％,MS(m/e)418MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物264)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(dt,J＝7.5,1.0Hz,1H),8.74(t,J＝5.8Hz,1H),8.68(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝1.8,1.1Hz,1H),7.56(d,J＝0.8Hz,1H),7.52–7.39(m,2H),7.21–6.90(m,2H),6.55(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),3.30(q,J＝6.5Hz,2H),2.43–2.22(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.66(p,J＝6.8Hz,2H)。LCMS:rt3.25min(B),纯度99％,MS(m/e)487MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物265)。LCMS:rt3.43min(B),纯度99％,MS(m/e)473MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物266)。LCMS:rt 3.62min(B),纯度99％,MS(m/e)474MH+.
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物267)。LCMS:rt3.53min(B),纯度99％,MS(m/e)432MH+.
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物268)。LCMS:rt3.47min(B),纯度99％,MS(m/e)418MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物269)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38(d,J＝14.4Hz,2H),7.91(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.55–7.42(m,2H),7.38(d,J＝9.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.14(ddd,J＝7.8,5.0,2.2Hz,1H),7.00(t,J＝9.1Hz,1H),6.31(dd,J＝9.4,1.4Hz,1H),2.17(s,3H)。LCMS:rt2.70min(B),纯度99％,MS(m/e)304MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物270)。LCMS:rt5.94min(B),纯度99％,MS(m/e)472MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物271)。LCMS:rt3.66min(B),纯度99％,MS(m/e)460MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物272)。LCMS:rt3.74min(B),纯度99％,MS(m/e)445MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物273)。LCMS:rt3.81min(B),纯度99％,MS(m/e)458MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物274)。LCMS:rt5.88min(B),纯度99％,MS(m/e)472MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物275)。LCMS:rt3.58min(B),纯度99％,MS(m/e)460MH+.
N-(2-乙酰氨基乙基)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物276)。LCMS:rt5.21min(B),纯度99％,MS(m/e)432MH+.
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物277)。LCMS:rt3.70min(B),纯度99％,MS(m/e)455MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物278)。LCMS:rt3.71min(B),纯度99％,MS(m/e)457MH+.
N-((1R,2R,3S,4S)-3-氨甲酰基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物279)。LCMS:rt6.67min(B),纯度99％,MS(m/e)482MH+.
N-((1R,2R,3S,4S)-3-氨甲酰基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物280)。LCMS:rt6.65min(B),纯度99％,MS(m/e)482MH+.
4-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯磺酰胺(化合物281)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝4.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,3H),7.69(d,J＝7.0Hz,2H),7.58(d,J＝9.3Hz,1H),7.54–7.39(m,4H),7.03(dt,J＝9.2,4.6Hz,2H),2.21(s,3H)。LCMS:rt3.16min(B),纯度99％,MS(m/e)459MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物282)。LCMS:rt3.73min(B),纯度99％,MS(m/e)381MH+.
3-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯胺(化合物283)。LCMS:rt3.95min(B),纯度99％,MS(m/e)395MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物284)。LCMS:rt5.35min(B),纯度99％,MS(m/e)410MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(化合物285).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.57(m,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.93–7.78(m,2H),7.47(qd,J＝5.3,4.7,2.9Hz,2H),7.19(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H),7.03(ddd,J＝10.3,8.5,1.7Hz,2H),6.82(s,1H),5.98–5.79(m,2H),2.20(s,3H)。LCMS:rt2.78min(B),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物286)。LCMS:rt5.36min(B),纯度99％,MS(m/e)410MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物287).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(dt,J＝4.4,2.1Hz,1H),8.33(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.07–7.85(m,1H),7.59–7.38(m,5H),7.19(ddt,J＝7.6,5.0,2.4Hz,1H),7.13–6.94(m,3H),6.62(td,J＝5.0,2.4Hz,1H),6.55–6.35(m,1H),2.21(s,3H)。LCMS:rt3.36min(B),纯度99％,MS(m/e)381MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物288)。LCMS:rt4.73min(B),纯度99％,MS(m/e)410MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物289)。LCMS:rt5.09min(B),纯度95％,MS(m/e)380MH+.
3-(7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯胺(化合物290)。LCMS:rt4.38min(A),纯度97％,MS(m/e)395MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(化合物291).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.56(dt,J＝1.8,0.7Hz,1H),8.00–7.90(m,1H),7.63(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.33–7.18(m,3H),7.05(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),6.04(s,2H)。LCMS:rt5.35min(B),纯度99％,MS(m/e)340MH+.
7-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(化合物292).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.05–7.90(m,2H),7.31–7.15(m,5H),4.86(s,2H),2.10(s,3H)。LCMS:rt7.13min(A),纯度99％,MS(m/e)392MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-7-(喹啉-6-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(化合物293)。LCMS:rt5.10min(A),纯度99％,MS(m/e)386MH+.
7-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(化合物294)。LCMS:rt 7.83min(A),纯度99％,MS(m/e)406MH+.
7-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(化合物295).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.26–7.12(m,2H),7.02(s,1H),6.90–6.68(m,2H),4.41(t,J＝8.9Hz,2H),3.37–3.24(m,2H),2.90(s,3H),2.09(s,3H)。LCMS:rt7.35min(A),纯度99％,MS(m/e)392MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-7-(喹啉-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(化合物296)。LCMS:rt5.41min(A),纯度99％,MS(m/e)386MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(化合物297)。LCMS:rt5.11min(A),纯度99％,MS(m/e)350MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(化合物298).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝5.8Hz,1H),7.54–7.38(m,2H),7.34(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.96–6.82(m,2H),6.79(d,J＝5.9Hz,1H),6.71(s,2H),2.08(s,3H)。LCMS:rt4.38min(A),纯度97％,MS(m/e)330MH+.
7-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)异喹啉-1-胺(化合物299)。LCMS:rt4.78min(A),纯度98％,MS(m/e)332MH+.
6-(4-氟-3-甲基苯基)-7-(1H-吲唑-5-基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(化合物300)。LCMS:rt6.80min(B),纯度96％,MS(m/e)375MH+.
5-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺(化合物301)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.86(s,2H),7.55–7.45(m,2H),7.41–7.37(m,1H),7.34(ddd,J＝7.8,2.1,1.1Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.00(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H)。LCMS:rt4.85min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺(化合物302)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(s,2H),7.55–7.45(m,3H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.6,4.8,2.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H)。LCMS:rt5.26min(A),纯度95％,MS(m/e)357MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)噻唑[5,4-b]吡啶(化合物303)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝0.9Hz,1H),8.73(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.33(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),8.08(ddd,J＝7.9,1.8,0.9Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.8,4.7,0.9Hz,2H),7.35(ddd,J＝7.9,1.8,0.8Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.01–6.85(m,3H),2.13(s,3H)。LCMS:rt5.53min(A),纯度99％,MS(m/e)322MH+.
5-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)噻唑[5,4-b]吡啶(化合物304)。LCMS:rt3.37min(A),纯度96％,MS(m/e)304MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)噻唑[5,4-b]吡啶(化合物305)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.76(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.68–7.50(m,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.7,4.8,2.2Hz,1H)。LCMS:rt6.76min(A),纯度96％,MS(m/e)342MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-胺(化合物306)。LCMS:rt 4.48min(A),MS(m/e)427MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.29(s,1H),8.92(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(d,J＝5.7Hz,1H),8.60(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.03-7.91(m,3H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.05(m,1H),6.98(m,1H),4.83(s,2H),2.18(s,3H).
4-(((6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物307)。LCMS:rt 4.41min(A),MS(m/e)464MH+.
4-(((6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲腈(化合物308)。LCMS:rt 5.81min(A),MS(m/e)446MH+.
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯甲腈(化合物309)。LCMS:rt 5.85min(A),MS(m/e)451MH+.
4-((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物310)。LCMS:rt 5.53min(A),MS(m/e)455MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(吡啶-4-基)吡啶-3-胺(化合物311)。LCMS:rt 4.53min(A),MS(m/e)413MH+.
N-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-吗啉代丙酰胺(化合物312)。LCMS:rt 3.76min(A),MS(m/e)477MH+.
N-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-氰基苯甲酰胺(化合物313)。LCMS:rt 7.59min(A),MS(m/e)465MH+.
N-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)异烟酰胺(化合物314)。LCMS:rt 6.26min(A),MS(m/e)441MH+.
N-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)烟酰胺(化合物315)。LCMS:rt 6.28min(A),MS(m/e)441MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.24(s,1H),9.15(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.39(m,2H),7.98(m,2H),7.67-7.53(m,2H),7.35(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.26(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),7.02(m,1H),6.84(m,1H),2.13(s,3H)；
N-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)丁酰胺(化合物316)。LCMS:rt 6.72min(A),MS(m/e)406MH+.
N-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-(吡啶-4-基)丁酰胺(化合物317)。LCMS:rt 4.03min(A),MS(m/e)483MH+.
4-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物318)。LCMS:rt 7.15min(B),MS(m/e)440MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物319)。LCMS:rt 3.86min(B),MS(m/e)419MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-3-胺(化合物320)。LCMS:rt 2.72min(A),MS(m/e)476MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物321)。LCMS:rt 6.08min(A),MS(m/e)461MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.30(s,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.04-7.98(m,3H),7.92(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.80(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.25(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.04(m,1H),6.95(m,1H),4.60(s,2H),2.18(s,3H)；
N-((1H-咪唑-5-基)甲基)-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物322)。LCMS:rt 3.47min(B),MS(m/e)416MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-((2-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物323)。LCMS:rt 3.63min(B),MS(m/e)444MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-胺(化合物324)。LCMS:rt 5.46min(A),MS(m/e)457MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.24(s,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.12(m,2H),6.92-6.74(m,3H),4.38(s,2H),3.88(s,3H),2.10(s,3H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-胺(化合物325)。LCMS:rt 4.43min(A),MS(m/e)457MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(噻唑-2-基甲基)吡啶-3-胺(化合物326)。LCMS:rt 5.64min(B),MS(m/e)433MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.16(s,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(m,1H),7.74(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(d,J＝3.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.87(m,1H),6.79(m,1H),4.76(s,2H),2.12(s,3H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(噻唑-5-基甲基)吡啶-3-胺(化合物327)。LCMS:rt 5.34min(B),MS(m/e)433MH+.
N-([2,3'-联吡啶]-5-基甲基)-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物328)。LCMS:rt 4.78min(A),MS(m/e)504MH+.
N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物329)。LCMS:rt 4.97min(B),MS(m/e)466MH+.
N-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-胺(化合物330)。LCMS:rt 4.74min(B),MS(m/e)466MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-胺(化合物331)。LCMS:rt 3.62min(B),MS(m/e)441MH+.
3-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯酚(化合物332)。LCMS:rt 5.29min(B),MS(m/e)442MH+.
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯酚(化合物333)。LCMS:rt 4.76min(A),MS(m/e)442MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-胺(化合物334)。LCMS:rt 3.68min(B),MS(m/e)441MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲基)吡啶-3-胺(化合物335)。LCMS:rt 4.50min(B),MS(m/e)481MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.19(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.87(m,1H),6.78(m,1H),4.61(s,2H),3.90(s,3H),2.08(s,3H).
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(喹啉-8-基甲基)吡啶-3-胺(化合物336)。LCMS:rt 6.02min(B),MS(m/e)477MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.19(s,1H),8.34(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(m,3H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(m,2H),7.19(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),6.86(m,1H),6.78(m,1H),5.09(s,2H),2.09(s,3H)；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(异喹啉-5-基甲基)吡啶-3-胺(化合物337)。LCMS:rt 4.47min(B),MS(m/e)477MH+.
N-(4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺(化合物338)。LCMS:rt 5.14min(B),MS(m/e)483MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(喹啉-3-基甲基)吡啶-3-胺(化合物339)。LCMS:rt 5.41min(B),MS(m/e)477MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物340)。LCMS:rt 4.70min(A),MS(m/e)346MH+.
3-甲基-6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物341)。LCMS:rt 4.08min(A),MS(m/e)328MH+.
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物342)。LCMS:rt 4.69min(A),MS(m/e)354MH+.
3-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯酚(化合物343)。LCMS:rt 6.83min(A),MS(m/e)413MH+.
N-(3-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物344)。LCMS:rt 6.65min(A),MS(m/e)454MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物345)。LCMS:rt 5.70min(A),MS(m/e)387MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物346)。LCMS:rt 3.79min(A),MS(m/e)332MH+.
3-(5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(化合物347)。LCMS:rt 6.93min(A),MS(m/e)476MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物348)。LCMS:rt 4.45min(A),MS(m/e)332MH+.
7-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物349)。LCMS:rt 4.08min(A),MS(m/e)314MH+.
7-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物350)。LCMS:rt4.56min(A),MS(m/e)340MH+.
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯酚(化合物351)。LCMS:rt 4.52min(A),MS(m/e)472MH+.
2-(5-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰胺(化合物352)。LCMS:rt 4.26min(A),MS(m/e)529MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.21(s,1H),8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(m,1H),7.23(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.11-7.04(m,4H),7.05(d,J＝2.7Hz,1H),6.86(m,1H),6.78(m,1H),4.47(s,2H),4.35(s,2H),3.84(s,3H),2.09(s,3H).
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(4-吗啉代苄基)吡啶-3-胺(化合物353)。LCMS:rt 5.03min(A),MS(m/e)511MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(3-吗啉代苄基)吡啶-3-胺(化合物354)。LCMS:rt 5.13min(A),MS(m/e)511MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物355)。LCMS:rt 6.85min(A),MS(m/e)387MH+.
2-(4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙-1-醇(化合物356)。LCMS:rt 4.41min(A),MS(m/e)516MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)吡啶-3-胺(化合物357)。LCMS:rt 5.51min(A),MS(m/e)526MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(4-(吗啉代甲基)苄基)吡啶-3-胺(化合物358)。LCMS:rt 3.05min(A),MS(m/e)525MH+.
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯磺酰胺(化合物359)。LCMS:rt 4.34min(A),MS(m/e)505MH+.
N-((2-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-3-胺(化合物360)。LCMS:rt 3.56min(A),MS(m/e)427MH+.
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物361)。LCMS:rt 4.21min(B),MS(m/e)314MH+.
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物362)。LCMS:rt4.84min(B),MS(m/e)340MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(化合物363)。LCMS:rt 3.81min(A),MS(m/e)316MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.82(dd,J＝5.4,1.2Hz,1H),8.54(m,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(dd,J＝8.1,5.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(m,2H),7.18(m,2H),7.06(m,2H),2.22(s,3H).
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(化合物364)。LCMS:rt 3.46min(A),MS(m/e)298MH+.
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(化合物365)。LCMS:rt 3.98min(A),MS(m/e)324MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.78(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),8.45(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,5.7Hz,1H),7.59(m,1H),7.32-7.12(m,4H),7.01(m,2H),1.84(m,1H),0.85(m,2H),0.45(m,2H).
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2,6-二甲氧基苯酚(化合物366)。LCMS:rt 5.18min(B),MS(m/e)502MH+.
5-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2,3-二甲氧基苯酚(化合物367)。LCMS:rt 5.34min(B),MS(m/e)502MH+.1HNMR(CD3OD,300MHz):9.16(s,1H),8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(bs,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.13(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(m,1H),6.78(m,1H),6.58(m,2H),4.32(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.11(s,3H)；
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯-1,2-二醇(化合物368)。LCMS:rt 4.82min(A),MS(m/e)458MH+.
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2-氟苯酚(化合物369)。LCMS:rt 5.48min(B),MS(m/e)460MH+.
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基)苯酚(化合物370)。LCMS:rt 6.32min(B),MS(m/e)510MH+.
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯酚(化合物371)。LCMS:rt 6.38min(B),MS(m/e)526MH+.1HNMR(CD3OD,300MHz):9.19(s,1H),8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(bs,1H),7.61-7.50(m,3H),7.22(m,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),6.75(m,1H),4.33(s,3H),2.08(s,3H)；
4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)-2-甲基苯酚(化合物372)。LCMS:rt 5.70min(B),MS(m/e)456MH+.
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)吡啶-3-胺(化合物373)。LCMS:rt 3.71min(B),MS(m/e)524MH+.
1-(4-(((5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-4-醇(化合物374)。LCMS:rt 4.19min(B),MS(m/e)525MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(化合物375)。LCMS:rt 6.91min(B),MS(m/e)346MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.66(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(m,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(m,1H),6.86(m,1H),4.20(s,3H),2.18(s,3H).
4-甲氧基-6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(化合物376)。LCMS:rt 6.29min(B),MS(m/e)328MH+.
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(化合物377)。LCMS:rt6.94min(B),MS(m/e)354MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.64(m,1H),8.08(m,2H),7.97(m,1H),7.60-7.48(m,3H),7.16-7.02(m,3H),6.91(m,1H),4.17(s,3H),1.77(m,1H),0.84(m,2H),0.38(m,2H).
3-(3-(4-甲氧基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物378)。LCMS:rt 3.78min(A),MS(m/e)330MH+.
6-(2-(3-羟基苯基)吡啶-3-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物379)。LCMS:rt 3.80min(B),MS(m/e)330MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.62(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.16(m,1H),7.97(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.54(m,3H),7.05(m,1H),6.72(m,3H),3.57(s,3H)；
N-(3-(3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(化合物380)。LCMS:rt 3.84min(B),MS(m/e)371MH+.
6-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物381)。LCMS:rt 5.03min(B),MS(m/e)332MH+.
3-甲基-6-(2-(喹啉-8-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物382)。LCMS:rt 3.50min(B),MS(m/e)365MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物383)。LCMS:rt4.06min(B),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物384)。LCMS:rt 3.53min(B),MS(m/e)313MH+.
4-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吗啉(化合物385)。LCMS:rt 4.28min(A),MS(m/e)401MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.81(dd,J＝5.7,1.5Hz,1H),8.65(s,1H),8.45(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.24(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.17(m,2H),7.90(m,1H),7.63(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.18(m,1H),7.03(m,1H),3.89(m,4H),3.22(m,4H),2.21(s,3H).
4-(6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吗啉(化合物386)。LCMS:rt3.83min(A),MS(m/e)383MH+.
4-(6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吗啉(化合物387)。LCMS:rt 4.26min(A),MS(m/e)409MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物388)。LCMS:rt5.16min(A),MS(m/e)352MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(化合物389)。LCMS:rt 4.76min(A),MS(m/e)334MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.75(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.23(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.15(m,2H),7.76(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),7.62(m,1H),7.45(m,1H),7.37(m,1H),7.36-7.18(m,2H).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物390)。LCMS:rt 5.70min(A),MS(m/e)366MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.75-8.73(m,1H),8.36(s,1H),8.20(dd,1H),8.14(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.63(m,2H),7.55(dd,1H),7.28-7.22(m,1H),7.19(d,1H),3.59(s,3H).
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物391)。LCMS:rt 5.28min(A),MS(m/e)348MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.67(dd,1H),8.31(s,1H),8.13(m,1H),8.01(dd,1H),7.58(m,3H),7.38(m,1H),7.28(m,1H),7.23-7.14(m,2H),3.58(s,3H).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物392)。LCMS:rt2.43min(A),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物393)。LCMS:rt 3.26min(B),MS(m/e)333MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.65(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(m,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.31(m,1H),7.23-7.13(m,2H).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物394)。LCMS:rt 3.47min(B),MS(m/e)351MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.67(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61-7.48(m,4H),7.318-7.06(m,2H).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(化合物395)。LCMS:rt6.42min(A),MS(m/e)366MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物396)。LCMS:rt4.39min(B),MS(m/e)331MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.05(br,1H),8.65(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(m,1H),7.36(m,1H),7.29(m,1H),7.08-7.02(m,2H),6.87(m,1H),2.15(s,3H).
N,N-二乙基-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物397)。LCMS:rt 3.89min(B),MS(m/e)387MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N,N-二乙基喹唑啉-4-胺(化合物398)。LCMS:rt 4.22min(B),MS(m/e)407MH+.
3-(3-(4-(二乙基氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物399)。LCMS:rt3.05min(B),MS(m/e)371MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-异丙基喹唑啉-4-胺(化合物400)。LCMS:rt 3.85min(B),MS(m/e)373MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-异丙基喹唑啉-4-胺(化合物401)。LCMS:rt 4.17min(B),MS(m/e)393MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-正丙基喹唑啉-4-胺(化合物402)。LCMS:rt 3.25min(A),MS(m/e)373MH+.
N-丁基-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物403)。LCMS:rt 3.65min(A),MS(m/e)387MH+.
N-环丙基-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物404)。LCMS:rt 3.68min(B),MS(m/e)371MH+.
N-环戊基-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物405)。LCMS:rt 4.30min(B),MS(m/e)399MH+.
4-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物406)。LCMS:rt 3.63min(A),MS(m/e)450MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺(化合物407)。LCMS:rt 4.73min(B),MS(m/e)437MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)喹唑啉-4-胺(化合物408)。LCMS:rt 4.46min(B),MS(m/e)492MH+.
4-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲腈(化合物409)。LCMS:rt 6.52min(B),MS(m/e)432MH+.
3-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物410)。LCMS:rt 4.05min(B),MS(m/e)450MH+.
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物411)。LCMS:rt 3.13min(B),MS(m/e)339MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.65(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.41(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),6.89(m,1H),1.76(m,1H),0.79(m,2H),0.34(m,2H).
3-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1,8-二氮杂萘(化合物412)。LCMS:rt 5.84min(B),MS(m/e)114MH+.
3-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-1,8-二氮杂萘(化合物413)。LCMS:rt 5.58min(B),MS(m/e)318MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)喹唑啉-4-胺(化合物414)。LCMS:rt 2.82min(B),MS(m/e)436MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物415)。LCMS:rt 2.78min(B),MS(m/e)422MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)喹唑啉-4-胺(化合物416)。LCMS:rt 3.03min(B),MS(m/e)422MH+.
3-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1,8-二氮杂萘(化合物417)。LCMS:rt5.23min(B),MS(m/e)316MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹啉-2-甲腈(化合物418)。LCMS:rt7.75min(B),MS(m/e)340MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹啉-2-甲腈(化合物419)。LCMS:rt 8.26min(B),MS(m/e)360MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)喹啉-2-甲腈(化合物420)。LCMS:rt 8.07min(B),MS(m/e)342MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)喹唑啉-4-胺(化合物421)。LCMS:rt 2.32min(B),MS(m/e)442MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)喹唑啉-4-胺(化合物422)。LCMS:rt 1.97min(A),MS(m/e)456MH+.
N1-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺(化合物423)。LCMS:rt 3.55min(A),MS(m/e)416MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.79(s,1H),8.67(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),8.49(m,1H),8.21(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),7.66(m,2H),7.37(m,1H),7.09(m,1H),6.94(m,H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),3.29(m,2H),2.91(s,6H),2.24(m,2H),2.20(s,3H)；
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)喹唑啉-4-胺(化合物424)。LCMS:rt 3.61min(A),MS(m/e)458MH+.
4-(2-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)乙基)吗啉(化合物425)。LCMS:rt 3.42min(B),MS(m/e)445MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹啉-2-胺(化合物426)。LCMS:rt 3.19min(B),MS(m/e)330MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹啉-2-胺(化合物427)。LCMS:rt 3.72min(B),MS(m/e)350MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)喹啉-2-胺(化合物428)。LCMS:rt 3.50min(B),MS(m/e)332MH+.
3-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(化合物429)。LCMS:rt 3.47min(B),MS(m/e)417MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.74(s,1H),8.66(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.10(m,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.77(m,1H),7.67(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.56(m,2H),7.27(m,1H),7.06(m,1H),6.88(m,H),4.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.88(m,2H),2.56(s,6H),2.21(m,2H),2.14(s,3H).
2-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)乙腈(化合物430)。LCMS:rt 6.76min(B),MS(m/e)371MH+.
1-(3-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-酮(化合物431)。LCMS:rt 4.92min(A),MS(m/e)457MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)喹唑啉(化合物432)。LCMS:rt 6.58min(B),MS(m/e)423MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(s,1H),8.67(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),8.35(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.16(m,1H),8.07(m,1H),7.70(m,2H),7.57(m,2H),7.27-7.02(m,3H),6.89(m,1H),2.41(s,3H),2.18(s,3H).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉(化合物433)。LCMS:rt 3.45min(B),MS(m/e)458MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(化合物434)。LCMS:rt 3.42min(B),MS(m/e)472MH+.
3-((6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(化合物435)。LCMS:rt 3.83min(B),MS(m/e)437MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.74(s,1H),8.65(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),8.10(m,2H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.84(m,1H),7.67(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.56(m,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),4.66(t,J＝6.6Hz,2H),2.77(m,2H),2.46(s,6H),2.14(m,2H)；
1-(3-((6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-酮(化合物436)。LCMS:rt 6.60min(B),MS(m/e)477MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)喹唑啉(化合物437)。LCMS:rt 7.36min(B),MS(m/e)443MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.70(s,1H),8.67(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),8.37(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.15(m,2H),8.08(m,2H),7.96(m,1H),7.57(m,2H),7.23-7.06(m,3H),2.41(s,3H).
2-((6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)-N,N-二乙基乙-1-胺(化合物438)。LCMS:rt 3.89min(B),MS(m/e)451MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.76(s,1H),8.67(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.11(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.99(m,1H),7.82(m,1H),7.59-7.48(m,3H),7.21-7.05(m,2H),4.76(t,J＝2.4Hz,2H),3.83(t,J＝2.4Hz,2H),2.84(q,J＝7.2Hz,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,6H).
2-((6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(化合物439)。LCMS:rt 3.69min(B),MS(m/e)423MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.76(s,1H),8.61(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),8.23(m,1H),8.10(m,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.86(m,1H),7.65(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.61(m,1H),7.16(m,1H),7.09(m,1H),4.75(t,J＝5.7Hz,2H),3.80(t,J＝5.7Hz,2H),2.78(s,6H).
4-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯甲腈(化合物440)。LCMS:rt 8.03min(B),MS(m/e)433MH+.
3-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯甲腈(化合物441)。LCMS:rt 8.06min(B),MS(m/e)433MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)喹唑啉(化合物442)。LCMS:rt 6.66min(B),MS(m/e)409MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.70(s,1H),8.67(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(m,1H),7.95(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.86(m,1H),7.62-7.50(m,3H),7.59(m,1H),7.35-7.23(m,2H),7.03(m,1H),6.88(m,1H),2.19(s,3H).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(化合物443)。LCMS:rt 2.87min(A),MS(m/e)429MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.65(m,1H),8.14(s,1H),7.96(m,2H),7.78(m,1H),7.64-7.50(m,2H),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.87(m,1H),4.78(t,J＝5.4Hz,2H),3.06(t,J＝5.4Hz,2H),3.71(m,3H),2.17(s,3H),2.16(m,2H),1.87(m,3H)；
4-(3-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)吗啉(化合物444)。LCMS:rt 8.06min(B),MS(m/e)493MH+.
5-(2-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氧基)乙基)-4-甲基噻唑(化合物445)。LCMS:rt 7.23min(B),MS(m/e)457MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.75(s,1H),8.66(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.11(m,1H),7.99(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(m,2H),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.88(m,1H),4.78(t,J＝6.0Hz,2H),3.38(t,J＝6.0Hz,2H),2.24(s,3H),2.14(s,3H).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-(喹啉-6-基氧基)喹唑啉(化合物446)。LCMS:rt 5.71min(A),MS(m/e)459MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.75-8.59(m,2H),8.42(s,1H),8.12(m,2H),7.99(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.88(m,1H),7.76(s,1H),7.59(m,2H),7.43-7.27(m,3H),7.25(m,1H),7.06(m,1H),6.88(m,1H),2.17(s,3H).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉(化合物447)。LCMS:rt 3.31min(A),MS(m/e)492MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.74(s,1H),8.67(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.09(m,3H),7.98(m,1H),7.87(m,1H),7.57(m,2H),7.25(m,1H),7.14-7.01(m,2H),6.87(m,1H),3.77(m,4H),3.47(m,1H),2.21(s,3H),1.96(m,4H).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物448)。LCMS:rt 4.46min(A),MS(m/e)351MH+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz):8.67(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.69(bs,2H),7.55-7.46(m,3H),7.36(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.16(m,1H),7.09-7.04(m,1H).
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物449)。LCMS:rt 4.51min(A),MS(m/e)351MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.79(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.71(m,2H),7.64(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.42(m,1H),6.92(m,1H).
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物450)。LCMS:rt4.80min(A),MS(m/e)369MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.79(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.68(s,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.83(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.79(m,1H),7.71(m,2H),6.99(m,1H).
6-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物451)。LCMS:rt 3.26min(A),MS(m/e)329MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.50(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.43(m,2H),7.94(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.65(m,1H),7.26(m,1H),7.01(m,2H),6.88(m,1H),3.71(s,3H).
6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物452)。LCMS:rt4.71min(A),MS(m/e)383MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.80(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.36(m,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.77-7.65(m,3H),7.43(m,2H),7.28(m,1H),7.19(m,2H).
6-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物453)。LCMS:rt 4.01min(A),MS(m/e)335MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.76(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.38(m,1H),8.14(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.35(m,2H),7.18(m,1H),7.09(m,1H).
6-(2-(2,5-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物454)。LCMS:rt 4.11min(A),MS(m/e)335MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.79(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.36(m,2H),7.16(m,1H),6.92(m,1H).
6-(2-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物455)。LCMS:rt 2.26min(A),MS(m/e)335MH+.
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯酚(化合物456)。LCMS:rt 2.16min(A),MS(m/e)315MH+.1H NMR(DMSO-d6,300MHz):9.31(s,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.28(m,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.74(bs,2H),7.51(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),7.43(m,1H),7.31(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.00(m,1H),6.77(m,1H),6.65-6.62(m,2H).
N-(3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺(化合物457)。LCMS:rt 2.18min(A),MS(m/e)356MH+.
6-(2-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物458)。LCMS:rt2.45min(A),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物459)。LCMS:rt2.41min(A),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物460)。LCMS:rt 2.77min(A),MS(m/e)351MH+.
6-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物461)。LCMS:rt 2.16min(A),MS(m/e)317MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.68(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.15(m,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.48(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.22(m,1H),7.12(m,1H),7.03(m,1H).
6-(2-(邻甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物462)。LCMS:rt 1.85min(A),MS(m/e)313MH+.
6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物463)。LCMS:rt2.58min(A),MS(m/e)347MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.68(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.14(m,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.11(m,1H),1.90(s,3H).
6-(2-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物464)。LCMS:rt2.58min(A),MS(m/e)347MH+.
6-(2-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物465)。LCMS:rt 2.97min(A),MS(m/e)365MH+.
6-(2-(5-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物466)。LCMS:rt2.23min(A),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物467)。LCMS:rt2.07min(A),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物468)。LCMS:rt2.25min(A),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物469)。LCMS:rt 2.74min(A),MS(m/e)353MH+.
6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物470)。LCMS:rt2.34min(A),MS(m/e)339MH+.
5-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物471)。LCMS:rt 2.09min(A),MS(m/e)353MH+.
(E)-5-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(化合物472)。LCMS:rt 2.15min(A),MS(m/e)367MH+.
6-(2-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物473)。LCMS:rt2.32min(A),MS(m/e)347MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(m,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.54(m,2H),7.03(m,1H),6.91-6.77(m,2H),3.75(s,3H).
6-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物474)。LCMS:rt2.14min(A),MS(m/e)347MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.20(m,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.60-7.51(m,3H),7.08(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,11.1Hz,1H),6.83-6.78(m,1H),3.63(s,3H).
N-(3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯基)-N',N'-二甲基磺酰基二胺(化合物475)。LCMS:rt 2.12min(A),MS(m/e)421MH+.
6-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物476)。LCMS:rt 3.13min(A),MS(m/e)385MH+.
5-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈(化合物477)。LCMS:rt2.35min(A),MS(m/e)342MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.72(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(m,1H),8.02(dd,J＝6.0,1.8Hz,1H),7.64-7.51(m,4H),7.21(m,1H).
6-(2-(3-异丙基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物478)。LCMS:rt 2.70min(A),MS(m/e)341MH+.
6-(2-(3-(苄基氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物479)。LCMS:rt3.20min(A),MS(m/e)405MH+.
6-(2-(3-异丙氧基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物480)。LCMS:rt2.51min(A),MS(m/e)357MH+.
2-(3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯氧基)乙腈(化合物481)。LCMS:rt 2.09min(A),MS(m/e)354MH+.
6-(2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物482)。LCMS:rt 2.09min(A),MS(m/e)373MH+.
6-(2-(3-(环丙基甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物483)。LCMS:rt 2.70min(A),MS(m/e)369MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.65(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.18(m,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.17(m,1H),6.92-6.89(m,1H),6.85-6.78(m,2H),3.53(d,J＝7.2Hz,2H),0.93(m,1H),0.43(m,2H),0.13(m,2H).
6-(2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物484)。LCMS:rt 3.59min(A),MS(m/e)387MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.18(m,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.19(m,1H),7.03(m,1H),6.97-6.90(m,2H),3.53(q,J＝7.8Hz,2H).
6-(2-(3-吗啉代苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物485)。LCMS:rt 2.66min(A),MS(m/e)384MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物486)。LCMS:rt2.96min(A),MS(m/e)366MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物487)。LCMS:rt2.53min(A),MS(m/e)346MH+.
7-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物488)。LCMS:rt 2.77min(A),MS(m/e)348MH+.
7-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二胺(化合物489)。LCMS:rt 2.89min(B),MS(m/e)328MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物490)。LCMS:rt 3.85min(A),MS(m/e)428MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物491)。LCMS:rt 3.54min(A),MS(m/e)442MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物492)。LCMS:rt 3.42min(A),MS(m/e)428MH+.
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-5-氯苯酚(化合物493)。LCMS:rt2.32min(A),MS(m/e)349MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.66(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(m,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61-7.49(m,3H),6.83(m,1H),6.73(m,1H),6.60(m,1H).
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-5-氟苯酚(化合物494)。LCMS:rt1.94min(A),MS(m/e)333MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.65(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.12(m,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),6.58(m,1H),6.53-6.46(m,2H).
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-5-甲基苯酚(化合物495)。LCMS:rt1.69min(A),MS(m/e)329MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.63(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.23(m,1H),8.16(m,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),6.65(m,1H),6.56(m,1H),6.47(m,1H),2.15(s,3H).
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物496)。LCMS:rt 2.36min(A),MS(m/e)351MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):9.06(bs,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.53(m,1H),7.36(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.11-7.05(m,2H).
6-(2-(2-氯苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物497)。LCMS:rt 2.29min(A),MS(m/e)333MH+.
6-(2-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物498)。LCMS:rt 2.78min(A),MS(m/e)368MH+.
6-(2-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物499)。LCMS:rt 2.48min(A),MS(m/e)351MH+.
6-(2-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物500)。LCMS:rt 3.63min(B),MS(m/e)368MH+.
6-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物501)。LCMS:rt 3.55min(B),MS(m/e)368MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.13(m,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,5.1Hz,1H),7.56-7.53(m,3H),7.33(m,1H),6.26(m,1H).
6-(2-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物502)。LCMS:rt 3.21min(B),MS(m/e)365MH+.
6-(2-(2-氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物503)。LCMS:rt 3.27min(B),MS(m/e)351MH+.
6-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物504)。LCMS:rt 3.23min(B),MS(m/e)351MH+.
6-(2-(2,4-二氯-5-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物505)。LCMS:rt3.79min(B),MS(m/e)386MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(化合物506)。LCMS:rt 5.24min(A),MS(m/e)336MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-环丙基喹唑啉(化合物507)。LCMS:rt7.15min(A),MS(m/e)376MH+.
2-(2-氟苯基)-3,4'-联吡啶(化合物508).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.45(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),7.94(dd,J＝1.7,7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.47(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.44–7.34(m,1H),7.23(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),7.08–7.00(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-115.75(ddd,J＝10.4,7.5,5.4Hz)。LCMS:rt 4.35min(A),纯度99％,MS(m/e)251(MH+).
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-3-胺(化合物509)。LCMS:rt 4.46min(A),MS(m/e)427MH+.
4-(2-(2-氟苯基)吡啶-3-基)喹诺酮(化合物510)。LCMS:rt4.08min(B),纯度99％,MS(m/e)301(MH+).
4-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹诺酮(化合物511)。LCMS:rt4.82min(B),纯度99％,MS(m/e)319(MH+).
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹啉(化合物512)。LCMS:rt 4.73min(B),纯度99％,MS(m/e)315(MH+).
4-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)喹诺酮(化合物513)。LCMS:rt 4.46min(B),纯度99％,MS(m/e)301(MH+).
4-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)喹啉(化合物514)。LCMS:rt4.34min(B),纯度99％,MS(m/e)301(MH+).
4-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹啉(化合物515)。LCMS:rt 4.32min(B),纯度99％,MS(m/e)297(MH+).
4-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)喹诺酮(化合物516)。LCMS:rt 6.04min(B),纯度99％,MS(m/e)315(MH+).
5-(6-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)-1H-吲唑(化合物517).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.97(s,1H),8.63(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝9.7,1.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.40(dd,J＝8.0,4.5Hz,2H),7.37–7.29(m,2H),7.16(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),2.41(s,3H)。LCMS:rt 2.34min(B),纯度99％,MS(m/e)287(MH+).
2'-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)-6-甲基-2,3'-联吡啶(化合物518)。LCMS:rt 2.82min(B),纯度99％,MS(m/e)291(MH+).
6-(6-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)喹喔啉(化合物519)。LCMS:rt 2.80min(B),纯度99％,MS(m/e)299(MH+).
5-(6-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物520)。LCMS:rt 2.01min(B),纯度99％,MS(m/e)303(MH+).
6-(6-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物521).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.1(br s,1H),8.68(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.50-7.37(ddd,J＝15.4,14.4,8.8Hz,4H),7.10(d,J＝7.7Hz,2H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),2.47(s,3H)。LCMS:rt 1.23min(B),纯度99％,MS(m/e)287(MH+).
6-(6-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)异喹啉(化合物522)。LCMS:rt 1.93min(B),纯度99％,MS(m/e)298(MH+).
2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1,6-二氮杂萘(化合物523).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.35(d,J＝0.9Hz,1H),8.78(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.74(d,J＝5.9Hz,1H),8.38(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),8.14(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.01–6.86(m,2H),2.13(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.88(d,J＝8.1Hz)。LCMS:rt 4.58min(A),纯度99％,MS(m/e)316(MH+).
2-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-1,6-二氮杂萘(化合物524).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.74(d,J＝5.9Hz,2H),8.33(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),2.18(s,3H)。LCMS:rt 4.11min(A),纯度99％,MS(m/e)298(MH+).
2-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-1,6-二氮杂萘(化合物525)。LCMS:rt 4.71min(A),纯度99％,MS(m/e)324(MH+).
2'-(4-氟-3-甲基苯基)-[3,3'-联吡啶]-6-胺(化合物526).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.60(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.85–7.73(m,2H),7.42(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.13–6.95(m,2H),6.66(br s,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),2.19(d,J＝1.5Hz,3H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.73(s)。LCMS:rt 1.76min(A),纯度99％,MS(m/e)280(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物527).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.68(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.45(app dd,J＝8.6和0.9Hz,1H),7.38(d,J＝0.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.97(dd,J＝9.6,8.6Hz,1H),6.77(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.16(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.43(ddd,J＝10.0,7.5,3.8Hz)。LCMS:rt 3.83min(A),纯度99％,MS(m/e)318(MH+).
3-甲基-6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物528)。LCMS:rt 3.40min(A),纯度99％,MS(m/e)300(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物529)。LCMS:rt 3.98min(A),纯度99％,MS(m/e)326(MH+).
3-甲基-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物530)。LCMS:rt 4.90min(A),纯度99％,MS(m/e)354(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物531)。LCMS:rt 3.86min(A),纯度99％,MS(m/e)318(MH+).
2-甲基-6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物532).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.43(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.88(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝9.3Hz,1H),7.10-7.08(app m,2H),7.06–7.00(m,1H),6.75(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS:rt3.41min(A),纯度99％,MS(m/e)300(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物533)。LCMS:rt 3.96min(A),纯度99％,MS(m/e)326(MH+).
2-甲基-6-(2-(3-三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物534)。LCMS:rt 4.86min(A),纯度99％,MS(m/e)354(MH+).
2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1,5-二氮杂萘(化合物535).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.00(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝8.9,1.1Hz,1H),8.35–8.17(m,2H),7.81(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),2.28–1.96(m,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.43(dd,J＝13.7,6.5Hz),-117.43(dd,J＝13.7,6.5Hz)。LCMS:rt5.20min(A),纯度99％,MS(m/e)316(MH+).
2-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-1,5-二氮杂萘(化合物536)。LCMS:rt4.78min(A),纯度99％,MS(m/e)298(MH+).
2-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-1,5-二氮杂萘(化合物537)。LCMS:rt5.30min(A),纯度99％,MS(m/e)324(MH+).
2-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-1,5-二氮杂萘(化合物538)。LCMS:rt5.43min(A),纯度99％,MS(m/e)352(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物539)。LCMS:rt5.25min(A),纯度99％,MS(m/e)316(MH+).
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物540).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.93(s,2H),8.78(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.17(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.31(d,J＝0.5Hz,1H),7.16–7.03(m,2H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),2.19(s,3H)。LCMS:rt 4.86min(A),纯度99％,MS(m/e)298(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物541)。LCMS:rt5.35min(A),纯度99％,MS(m/e)324(MH+).
6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物542)。LCMS:rt6.61min(A),纯度99％,MS(m/e)351(MH+).
4-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉(化合物543).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.26(s,1H),7.11–7.04(m,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,1H),6.98–6.92(m,1H),3.68(dd,J＝5.5,3.7Hz,4H),2.81(dd,J＝5.5,3.7Hz,4H),2.17(d,J＝1.6Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.33–-118.66(m)。LCMS:rt4.25min(A),纯度99％,MS(m/e)389(MH+).
4-(6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉(化合物544)。LCMS:rt3.85min(A),纯度99％,MS(m/e)371(MH+).
4-(6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉(化合物545)。LCMS:rt4.33min(A),纯度99％,MS(m/e)397(MH+).
4-(6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉(化合物546)。LCMS:rt5.15min(A),纯度99％,MS(m/e)425(MH+).
4-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-基)吗啉(化合物547)。LCMS:rt4.15min(A),纯度99％,MS(m/e)400(MH+).
4-(6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-基)吗啉(化合物548).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.09–6.99(m,2H),6.99–6.94(app m,1H),6.91(d,J＝5.1Hz,1H),3.75–3.41(m,4H),2.89–2.62(m,4H),2.19(s,3H)。LCMS:rt3.81min(A),纯度99％,MS(m/e)381(MH+).
4-(6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-基)吗啉(化合物549)。LCMS:rt4.20min(A),纯度99％,MS(m/e)408(MH+).
4-(6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-基)吗啉(化合物550)。LCMS:rt5.11min(A),纯度99％,MS(m/e)436(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(化合物551)。LCMS:rt4.33min(A),纯度99％,MS(m/e)347(MH+).
N,N-二甲基-6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(化合物552)。LCMS:rt3.93min(A),纯度99％,MS(m/e)329(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(化合物553)。LCMS:rt4.45min(A),纯度99％,MS(m/e)355(MH+).
N,N-二甲基-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(化合物554)。LCMS:rt5.33min(A),纯度99％,MS(m/e)383(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物555).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝1.0Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.42(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.24(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),7.06(ddd,J＝7.6,5.3,2.3Hz,1H),7.02–6.93(m,1H),2.16(d,J＝1.7Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-60.01(s),-118.29(d,J＝5.5Hz)。LCMS:rt5.90min(A),纯度99％,MS(m/e)372(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物556)。LCMS:rt5.90min(A),纯度99％,MS(m/e)380(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物557)。LCMS:rt5.38min(A),纯度99％,MS(m/e)329(MH+).
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物558).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.62(d,J＝0.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.16–7.02(m,4H),2.24(s,3H)。LCMS:rt4.93min(A),纯度99％,MS(m/e)311(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物559)。LCMS:rt5.48min(A),纯度99％,MS(m/e)337(MH+).
6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物560)。LCMS:rt6.66min(A),纯度99％,MS(m/e)365(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物561)。LCMS:rt4.90min(A),纯度99％,MS(m/e)373(MH+).
3-(吡咯烷-1-基)-6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物562)。LCMS:rt4.46min(A),纯度99％,MS(m/e)355(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物563).LCMS:rt4.93min(A),纯度99％,MS(m/e)381(MH+).
3-(吡咯烷-1-基)-6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物564).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.96–7.87(m,1H),7.81(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(dt,J＝7.8,3.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,0.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.91(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),2.93(t,J＝6.5Hz,4H),1.96–1.52(m,4H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-61.36(s)。LCMS:rt5.78min(A),纯度99％,MS(m/e)409(MH+).
(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(化合物565).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.46(s,1H),7.96(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.53–7.48(m,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,2H),7.11–7.02(m,1H),6.98(t,J＝9.1Hz,1H),6.84(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),5.26(s,1H),4.78(s,2H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.29(s)。LCMS:rt3.36min(A),纯度99％,MS(m/e)334(MH+).
(6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(化合物566)。LCMS:rt2.55min(A),纯度99％,MS(m/e)316(MH+).
(6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(化合物567)。LCMS:rt3.53min(A),纯度99％,MS(m/e)342(MH+).
(6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇(化合物568)。LCMS:rt4.38min(A),纯度99％,MS(m/e)370(MH+).
4-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉(化合物569).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.33(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55–7.46(m,3H),7.43(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.12–7.04(m,1H),7.04–6.93(m,2H),3.72(s,2H),3.49–3.36(m,4H),2.33–2.18(m,4H),2.14(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.39(s,1H)。LCMS:rt3.38min(A),纯度99％,MS(m/e)403(MH+).
4-((6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉(化合物570)。LCMS:rt2.65min(A),纯度99％,MS(m/e)385(MH+).
4-((6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉(化合物571)。LCMS:rt3.53min(A),纯度99％,MS(m/e)411(MH+).
4-((6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉(化合物572)。LCMS:rt4.15min(A),纯度99％,MS(m/e)439(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物573).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),9.54(s,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.4Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.47(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.16(s,2H),7.14–7.06(m,1H)6.93(m,J＝9.1Hz,1H),3.77(s,6H),3.63(s,3H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.82(s,1H)。LCMS:rt5.53min(A),纯度99％,MS(m/e)513(MH+).
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物574)。LCMS:rt5.18min(A),纯度99％,MS(m/e)495(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物575)。LCMS:rt5.55min(A),纯度99％,MS(m/e)521(MH+).
6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物576)。LCMS:rt 6.26min(A),纯度99％,MS(m/e)549(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物577).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.61(s,1H),8.04(d,J＝9.3,1.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.68(d,J＝9.3Hz,1H),7.56–7.39(m,2H),7.17(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(ddd,J＝7.6,5.1,2.3Hz,1H),7.01–6.87(app m,3H),3.82(s,6H),3.76–3.67(m,3H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.31(s,1H)。LCMS:rt5.05min(A),纯度99％,MS(m/e)470(MH+).
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物578)。LCMS:rt4.68min(A),纯度99％,MS(m/e)452(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(化合物579).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.01(br s,1H),9.21(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.3,1.0Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),7.06(ddd,J＝7.8,5.1,2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝9.7,8.4Hz,1H),2.16(s,3H)。LCMS:rt3.70min(A),纯度99％,MS(m/e)348(MH+).
(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(化合物580).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.89–8.83(app m,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝0.5Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.13–7.04(m,1H),7.02-6.95(m,2H),3.71-3.69(m,4H),3.65-3.62(m,4H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.29(s,1H)。LCMS:rt 4.58min(A),纯度99％,MS(m/e)417(MH+).
(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物581)。LCMS:rt3.41min(A),纯度99％,MS(m/e)430(MH+).
N-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物582).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),9.58(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),8.77(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.47(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(ddd,J＝10.3,9.1,2.1Hz,2H),7.10(dd,J＝5.2,2.5Hz,1H),6.97(dd,J＝17.6,9.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.32(s,1H)。LCMS:rt5.23min(A),纯度99％,MS(m/e)483(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-正丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物583)。LCMS:rt4.51min(B),纯度99％,MS(m/e)389(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物584).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.48(app qt,J＝4.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.42(d,J＝5.4Hz,1H),7.11–7.04(m,1H),7.04–6.91(m,2H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H),2.15(s,3H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.32(s,1H)。LCMS:rt3.57min(B),纯度99％,MS(m/e)361(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物585)。LCMS:rt2.42min(B),纯度99％,MS(m/e)460(MH+).
1-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物586)。LCMS:rt4.68min(A),纯度99％,MS(m/e)346(MH+).
1-(6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物587)。LCMS:rt4.26min(A),纯度99％,MS(m/e)328(MH+).
1-(6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物588).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.44(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.60(s,1H),7.94(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.23(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.16–7.04(m,2H),7.03–6.96(m,2H),2.53(s,3H),1.87–1.66(m,1H),0.89–0.66(m,2H),0.44–0.20(m,2H)。LCMS:rt 4.81min(A),纯度99％,MS(m/e)354(MH+).
1-(6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物589)。LCMS:rt 5.71min(A),纯度99％,MS(m/e)382(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物590)。LCMS:rt2.89min(B),纯度99％,MS(m/e)473(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物591)。LCMS:rt 2.76min(B),纯度99％,MS(m/e)487(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物592).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.54(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.69–7.54(m,2H),7.50(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.19–6.99(m,3H),3.95–3.70(m,1H),2.85(d,J＝11.7Hz,2H),2.24(s,6H),2.01(t,J＝10.7Hz,2H),1.85(d,J＝9.3Hz,2H),1.76–1.51(m,2H)。LCMS:rt 3.03min(B),纯度99％,MS(m/e)444(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物593)。LCMS:rt 4.78min(B),纯度99％,MS(m/e)431(MH+).
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物594).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.65(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.89(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(dd,J＝7.3,4.7Hz,2H),7.36(s,1H),7.11(ddd,J＝7.8,5.0,2.5Hz,1H),7.06–6.94(m,1H),6.20(d,J＝7.3Hz,1H),2.18(s,4H)。LCMS:rt3.53min(A),纯度99％,MS(m/e)304(MH+).
7-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物595)。LCMS:rt3.01min(A),纯度99％,MS(m/e)286(MH+).
7-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物596)。LCMS:rt3.73min(A),纯度99％,MS(m/e)312(MH+).
7-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物597)。LCMS:rt4.66min(A),纯度99％,MS(m/e)340(MH+).
外消旋-1-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-醇(化合物598).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.40(d,J＝0.9Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.47–7.37(m,3H),7.12–7.02(m,1H),6.98(t,J＝9.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),5.33(br s,1H),5.07(app qt,J＝6.5Hz,1H),2.14(s,3H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.42(s)。LCMS:rt3.78min(A),纯度99％,MS(m/e)348(MH+).
2-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)丙-2-醇(化合物599)。LCMS:rt 4.03min(A),纯度99％,MS(m/e)362(MH+).
6-(2-(3-(甲基-d3)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物600)。LCMS:rt3.35min(A),纯度99％,MS(m/e)289(MH+).
6-(2-(3-(甲基-d3)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物601).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.62(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.34(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),7.16–7.01(m,4H)。LCMS:rt4.96min(A),纯度99％,MS(m/e)314(MH+).
5-(2-(3-(甲基-d3)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物602)。LCMS:rt5.00min(A),纯度99％,MS(m/e)290(MH+).
6-(2-(3-(甲基-d3)苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物603)。LCMS:rt5.15min(A),纯度99％,MS(m/e)306(MH+).
7-(2-(3-(甲基-d3)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物604)。LCMS:rt3.35min(A),纯度99％,MS(m/e)289(MH+).
6-(2-(3-(甲基-d3)苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物605).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,2H),8.67(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.00–7.93(m,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.24(s,1H),6.99(dt,J＝7.5,4.1Hz,2H),6.90(ddd,J＝5.0,2.7,1.5Hz,1H)。LCMS:rt4.83min(A),纯度99％,MS(m/e)301(MH+).
1-(6-(2-(3-(甲基-d3)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物606)。LCMS:rt 4.25min(A),纯度99％,MS(m/e)331(MH+).
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物607)。LCMS:rt2.62min(B),纯度99％,MS(m/e)418(MH+).
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物608)。LCMS:rt2.62min(B),纯度99％,MS(m/e)432(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物609)。LCMS:rt2.64min(B),纯度99％,MS(m/e)474(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物610)。LCMS:rt2.72min(B),纯度99％,MS(m/e)444(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物611)。LCMS:rt2.78min(B),纯度99％,MS(m/e)472(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物612).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),8.71(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.51(t,J＝4.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(app d,J＝9.5Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),6.97(app dd,J＝17.6,9.1Hz,1H),3.34(t,J＝6.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.8Hz,4H),2.21(t,J＝8.1Hz,2H),2.16(s,3H),1.99–1.82(m,2H),1.80–1.64(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.24(s)。LCMS:rt2.94min(B),纯度99％,MS(m/e)472(MH+).
N-(2,3-二羟基丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物613)。LCMS:rt 4.15min(A),纯度99％,MS(m/e)421(MH+).
(S)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯(化合物614).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),9.13(s,1H),8.71(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.97(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝9.3Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.42(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(app dd,J＝4.1,1.9Hz,2H),7.04(app t,J＝7.7Hz,3H),6.99–6.90(m,2H),4.29(dd,J＝10.3,4.9Hz,1H),4.19(app qt,J＝6.9Hz,1H),2.90(t,J＝8.7Hz,2H),2.14(s,3H),1.28(s,9H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.18(s)。LCMS:rt7.10min(A),纯度99％,MS(m/e)620(MH+).
(S)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯甲酸盐(化合物615)。LCMS:rt5.10min(A),纯度99％,MS(m/e)520(MH+-HCOOH).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-氨磺酰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物616)。LCMS:rt 4.05min(A),纯度99％,MS(m/e)502(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(4-氨磺酰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物617)。LCMS:rt 4.71min(A),纯度99％,MS(m/e)502(MH+).
N-(4-氨甲酰基苯基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物618)。LCMS:rt 4.48min(A),纯度99％,MS(m/e)466(MH+).
N-(3-氨甲酰基苯基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物619).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),9.73–9.51(m,1H),8.82(s,1H),8.80–8.72(m,1H),8.24(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.95–7.89(m,1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,4.7Hz,2H),7.45(dd,J＝16.4,8.5Hz,2H),7.33–7.24(m,1H),7.12(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),6.99(app t,J＝9.3Hz,1H),6.95(br s,2H),2.18(s,3H)。LCMS:rt 4.56min(A),纯度96％,MS(m/e)466(MH+).
(R)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯甲酸盐(化合物620).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H),9.16(s,1H),8.71(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.57–7.45(m,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.12–6.98(m,2H),7.00–6.86(m,2H),4.40–3.91(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.02–2.68(m,2H),2.15(s,3H)。LCMS:rt 5.10min(A),纯度98％,MS(m/e)520(MH+-HCOOH).
6-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物621)。LCMS:rt5.64min(A),纯度99％,MS(m/e)315(MH+).
6-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物622)。LCMS:rt6.19min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+)
6-(2-(2-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物623)。LCMS:rt5.55min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+).
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物624)。LCMS:rt6.02min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+).
6-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物625)。LCMS:rt5.24min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+).
6-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物626)。LCMS:rt4.97min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+).
6-(2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物627)。LCMS:rt5.77min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+).
6-(2-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物628)。LCMS:rt6.29min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+).
(R)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯TFA盐(化合物628)。LCMS:rt5.15min(A),纯度95％,MS(m/e)520(MH+-TFA).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物630)。LCMS:rt6.71min(A),纯度98％,MS(m/e)513(MH+).
N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物631).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.92(t,J＝6.3Hz,1H),8.66(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.37(d,J＝0.7Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.95–6.84(m,4H),4.39(d,J＝6.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),2.12(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.67(d,J＝7.8Hz)。LCMS:rt 7.05min(A),纯度99％,MS(m/e)497(MH+).
N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物632)。LCMS:rt 6.48min(A),纯度99％,MS(m/e)490(MH+)
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物633)。LCMS:rt 4.16min(A),纯度98％,MS(m/e)418(MH+).
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物634)。LCMS:rt 5.30min(A),纯度98％,MS(m/e)431(MH+)
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物635)。LCMS:rt 5.30min(A),纯度97％,MS(m/e)472(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物636)。LCMS:rt 4.33min(A),纯度99％,MS(m/e)444(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物637)。LCMS:rt 4.53min(A),纯度98％,MS(m/e)472(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物638)。LCMS:rt4.21min(A),纯度99％,MS(m/e)474(MH+).
N-(2-氨基乙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物639)。LCMS:rt 4.00min(A),纯度99％,MS(m/e)390(MH+).
N-(3-氨基丙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物640)。LCMS:rt 3.41min(A),纯度99％,MS(m/e)404(MH+).
(S)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯(化合物641).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),9.17(s,1H),8.71(d,J＝4.7Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝9.8Hz,2H),7.60–7.38(m,3H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.21–6.86(m,6H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),4.45–4.29(m,1H),4.23(t,J＝9.6Hz,1H),4.13-4.02(m,1H),2.92(d,J＝6.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.27(s,9H)。LCMS:rt 7.41min(A),纯度96％,MS(m/e)620(MH+).
(R)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯(化合物642)。LCMS:rt7.41min(A),纯度96％,MS(m/e)620(MH+).
(S)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯(化合物643).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),8.96(d,J＝7.4Hz,1H),8.80–8.63(m,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(s,1H),7.66–7.40(m,3H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.00(ddd,J＝12.4,7.2,3.1Hz,5H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),4.36(dd,J＝10.7,4.3Hz,1H),4.28–4.13(m,1H),4.13–4.01(m,1H),2.91(d,J＝6.3Hz,2H),2.17(s,3H),1.28(s,9H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.08(s)。LCMS:rt 7.36min(A),纯度99％,MS(m/e)620(MH+).
(R)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯(化合物644)。LCMS:rt 7.36min(A),纯度99％,MS(m/e)620(MH+).
(S)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯甲酸盐(化合物645)。LCMS:rt 5.45min(A),纯度99％,MS(m/e)520(MH+-HCOOH).
(R)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯甲酸盐(化合物646)。LCMS:rt 5.45min(A),纯度99％,MS(m/e)520(MH+-HCOOH).
(S)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯甲酸盐(化合物647)。LCMS:rt 5.41min(A),纯度99％,MS(m/e)520(MH+-HCOOH).
(R)-7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酯甲酸盐(化合物648)。LCMS:rt 5.41min(A),纯度99％,MS(m/e)520(MH+-HCOOH).
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺盐酸盐(化合物649).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J＝5.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),8.42(d,J＝0.7Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,3H),7.95–7.81(m,1H),7.80(s,1H),7.48(d,J＝6.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.16–6.89(m,2H),3.75–3.52(m,2H),3.46(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.12(s,3H),1.94–1.78(m,1H),1.75-1.55(m,3H),1.50-1.35(m,1H),1.31–1.02(m,2H)。LCMS:rt 4.63min(A),纯度92％,MS(m/e)444(MH+-HCl).
N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-甲酰胺(化合物650)。LCMS:rt 4.58min(A),纯度94％,MS(m/e)444(MH+-HCl).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物651)。LCMS:rt 3.70min(A),纯度99％,MS(m/e)458(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物652)。LCMS:rt 3.56min(A),纯度98％,MS(m/e)430(MH+).
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物653)。LCMS:rt 3.71min(A),纯度99％,MS(m/e)455(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物654).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),9.44(s,1H),8.73(d,J＝4.7Hz,1H),8.63(s,1H),8.46(d,J＝6.2Hz,2H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝6.3Hz,2H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.45(d,J＝6.9Hz,1H),7.20–7.04(m,2H),7.03–6.90(m,1H),2.17(s,3H)。LCMS:rt 4.08min(A),纯度99％,MS(m/e)424(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物655).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71–8.62(m,1H),8.57(d,J＝7.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.92–7.83(m,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),6.99(dd,J＝5.3,2.3Hz,1H),6.93(t,J＝9.0Hz,1H),6.57(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),3.96-3.82(m,1H),3.22-3.11(m,2H),2.80-2.63(m,2H),2.56(s,3H),2.12(s,3H),1.95-1.82(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。LCMS:rt 4.03min(A),纯度99％,MS(m/e)444(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物656)。LCMS:rt 4.06min(A),纯度99％,MS(m/e)458(MH+).
6-(2-(2-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物657)。LCMS:rt 5.60min(A),纯度99％,MS(m/e)307(MH+).
6-(2-(3-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物658)。LCMS:rt 5.65min(A),纯度99％,MS(m/e)307(MH+).
6-(2-(4-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物659)。LCMS:rt 5.25min(A),纯度99％,MS(m/e)307(MH+).
6-(2-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物660)。LCMS:rt 6.32min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
6-(2-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物661)。LCMS:rt 6.25min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
6-(2-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物662)。LCMS:rt6.58min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物663)。LCMS:rt 4.40min(A),纯度99％,MS(m/e)444(MH+).
N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物664)。LCMS:rt 4.38min(A),纯度99％,MS(m/e)444(MH+).
6-(2-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物665)。LCMS:rt 6.60min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
6-(2-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物666)。LCMS:rt 5.54min(B),纯度99％,MS(m/e)343(MH+).
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物667)。LCMS:rt5.91min(A),纯度99％,MS(m/e)321(MH+).
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物668).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.04–7.88(m,2H),7.55(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.43(t,J＝1.9Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(dt,J7.7,1.4Hz,1H)。LCMS:rt 6.20min(A),纯度99％,MS(m/e)323(MH+).
6-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物669)。LCMS:rt 5.05min(A),纯度99％,MS(m/e)319(MH+).
3-(3-(苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-2-基)苯甲腈(化合物670)。LCMS:rt5.93min(A),纯度99％,MS(m/e)314(MH+).
6-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物671)。LCMS:rt 4.78min(A),纯度99％,MS(m/e)333(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物672)。LCMS:rt min 2.86(B),纯度99％,MS(m/e)474(MH+)
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物673)。LCMS:rt 2.72min(B),纯度99％,MS(m/e)418(MH+)
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物674)。LCMS:rt 2.80min(B),纯度99％,MS(m/e)460(MH+)
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物675)。LCMS:rt2.91min(B),纯度99％,MS(m/e)458(MH+)
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物676)。LCMS:rt 2.47min(B),纯度99％,MS(m/e)487(MH+)
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物677).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.76(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.44(s,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.10–6.94(m,2H),6.80(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.17(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.06--118.13(m)。LCMS:rt 6.51min(A),纯度96％,MS(m/e)376(MH+)
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(化合物678).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),8.76–8.65(m,2H),8.39(s,1H),8.05–7.91(m,2H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.11–6.90(m,2H),6.71(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.05.LCMS:rt 5.01min(A),纯度97％,MS(m/e)348(MH+)
N-((1R,2R)-2-氨基环己基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物679).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.70(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.27–8.13(m,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.62–7.46(m,2H),7.43(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.12–6.84(m,3H),3.75–3.52(m,2H),3.46(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),2.12(s,3H),1.94–1.78(m,1H),1.75-1.55(m,3H),1.50-1.35(m,1H),1.31–1.02(m,2H)。LCMS:rt 4.05min(A),纯度98％,MS(m/e)444(MH+)
N-((1S,2S)-2-氨基环己基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物680)。LCMS:rt 4.00min(A),纯度98％,MS(m/e)444(MH+)
N-(2-氨基乙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物681).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),9.04(t,J＝5.6Hz,1H),8.78(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.27–8.13(m,3H),7.93(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(dd,J＝9.3,1.1Hz,1H),7.15–7.04(m,1H),6.98(t,J＝9.1Hz,1H),3.54(q,J＝5.9Hz,2H),3.02(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),2.16(s,3H)。LCMS:rt 3.48min(A),纯度98％,MS(m/e)390(MH+)
N-(3-氨基丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物682)。LCMS:rt 3.53min(A),纯度98％,MS(m/e)404(MH+)
N-(2-氨基乙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物683)。LCMS:rt 3.88min(A),纯度98％,MS(m/e)390(MH+)
N-(3-氨基丙基)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物684)。LCMS:rt 3.93min(A),纯度98％,MS(m/e)404(MH+)
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯(化合物685).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.72(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.97(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.12–7.01(m,1H),6.97(t,J＝9.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS:rt5.08min(A),纯度96％,MS(m/e)362(MH+).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物686).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(d,J＝0.7Hz,1H),8.70(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.13(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.93(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.60–7.47(m,2H),7.27(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝9.3Hz,1H),7.13(ddd,J＝8.6,4.9,2.2Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.36(td,J＝8.5,8.0,5.0Hz)。LCMS:rt 6.37min(A),纯度99％,MS(m/e)341(MH+)
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物687)。LCMS:rt4.53min(A),纯度99％,MS(m/e)324(MH+)
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹啉(化合物688)。LCMS:rt 5.03min(A),纯度99％,MS(m/e)335(MH+)
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物689).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz,1H),8.69(dt,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.47(d,J＝0.8Hz,1H),8.09(ddd,J＝7.7,1.7,0.8Hz,1H),7.76–7.64(m,2H),7.57(ddd,J＝7.8,4.8,0.8Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.13(ddd,J＝9.3,1.8,0.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.87(q,J＝7.8Hz)。LCMS:rt 6.58min(A),纯度99％,MS(m/e)349(MH+)
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物690)。LCMS:rt 6.48min(A),纯度99％,MS(m/e)336(MH+)
2-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1,5-二氮杂萘(化合物691)。LCMS:rt 6.23min(A),纯度99％,MS(m/e)336(MH+).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物692).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.05(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝9.2,0.9Hz,1H),7.67(ddd,J＝7.3,1.9,0.6Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.32–7.23(m,3H)。LCMS:rt 5.80min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物693).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.00(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.85–8.76(m,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(ddd,J＝7.8,1.7,0.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.7,4.9,2.3Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.93(td,J＝8.1,5.5Hz)。LCMS:rt 7.16min(A),纯度99％,MS(m/e)343(MH+).
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物694)。LCMS:rt 4.41min(A),纯度99％,MS(m/e)326(MH+).
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物695)。LCMS:rt 6.61min(A),纯度99％,MS(m/e)351(MH+).
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)喹啉(化合物696)。LCMS:rt 5.06min(A),纯度99％,MS(m/e)337(MH+).
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物697).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.75(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.68(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.09(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H7.67(dd,J＝9.3,1.0Hz,1H),),7.58-7.55(app m,2H),7.44–7.30(m,1H),7.25(appd,J＝4.8Hz,1H),7.12(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H)。LCMS:rt 6.15min(A),纯度99％,MS(m/e)331(MH+).
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物698)。LCMS:rt 4.16min(A),纯度99％,MS(m/e)306(MH+).
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)喹诺酮(化合物699)。LCMS:rt 4.65min(A),纯度99％,MS(m/e)317(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物700).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.70(d,J＝4.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.36(m,3H),7.14–6.84(m,3H),3.77-3.70(m,1H),2.82(d,J＝10.0Hz,2H),2.72(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.15(s,4H),1.81(d,J＝11.4Hz,2H),1.66–1.35(m,2H),0.97(d,J＝6.5Hz,6H)。LCMS:rt 3.21min(B),纯度99％,MS(m/e)472(MH+)
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物701)。LCMS:rt 3.53min(B),纯度99％,MS(m/e)472(MH+)
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物702)。LCMS:rt 2.90min(A),纯度99％,MS(m/e)500(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物703).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.59(d,J＝7.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.93(t,J＝8.2Hz,2H),7.51(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.14–6.89(m,2H),6.57(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),4.37–3.93(m,1H),2.18(s,6H),1.71(dd,J＝12.7,3.4Hz,2H),1.39(t,J＝12.3Hz,2H),1.08(s,6H),1.02(s,6H)。LCMS:rt 3.16min(A),纯度99％,MS(m/e)500(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物704).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.70(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.47(t,J＝5.7Hz,1H),8.31(s,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.60–7.46(m,2H),7.43(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.13–6.87(m,3H),4.54–4.33(app m,1H),3.46(q,J＝5.8Hz,2H),3.39-3.29(m,2H),2.16(s,3H),1.81–1.55(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.29.LCMS:rt 3.95min(A),纯度99％,MS(m/e)405(MH+)
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物705)。LCMS:rt 3.85min(A),纯度99％,MS(m/e)391(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物706).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(ddd,J＝4.8,1.7,0.6Hz,1H),8.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.25–8.07(m,2H),7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.06(ddd,J＝7.6,5.2,2.3Hz,1H),7.02–6.92(app m,1H),6.57(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.46(t,J＝5.2Hz,1H),3.45(q,J＝6.1Hz,2H),3.28-3.25(q,J＝6.1Hz,2H),2.17(s,3H),1.67(q,J＝6.7Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.29(s)。LCMS:rt 4.50min(A),纯度99％,MS(m/e)405(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物707)。LCMS:rt 4.35min(A),纯度99％,MS(m/e)391(MH+).
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物708).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.62–7.52(m,2H),7.49(ddd,J＝2.2,1.5,0.7Hz,1H),7.35(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.31–7.14(m,2H),7.05(ddd,J＝9.3,1.9,0.6Hz,1H),3.84–3.61(m,1H),2.76(d,J＝12.8Hz,2H),2.15(s,3H),2.04–1.86(m,2H),1.77(d,J＝11.1Hz,2H),1.67–1.45(m,2H)。LCMS:rt 3.96min(A),纯度99％,MS(m/e)446(MH+).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物709)。LCMS:rt 4.21min(A),纯度99％,MS(m/e)464MH+).
N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物710)。LCMS:rt 4.10min(A),纯度99％,MS(m/e)466(MH+).
外消旋-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物711)。LCMS:rt 2.66min(B),纯度99％,MS(m/e)470(MH+).
外型-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物712)。LCMS:rt 2.73min(B),纯度99％,MS(m/e)470(MH+).
内型-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物713)。LCMS:rt 2.67min(B),纯度99％,MS(m/e)470(MH+).
外消旋-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物714)。LCMS:rt 3.42min(B),纯度99％,MS(m/e)470(MH+).
外型-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物715)。LCMS:rt 3.44min(B),纯度99％,MS(m/e)470(MH+).
内型-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物716)。LCMS:rt 3.46min(B),纯度99％,MS(m/e)470(MH+).
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物717).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.38(s,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.09(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),8.02–7.89(m,2H),7.66–7.54(m,2H),7.40(ddd,J＝8.8,4.3,2.8Hz,1H),7.27(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.03(appt,J＝8.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.29(s)。LCMS:rt 7.31min(A),纯度99％,MS(m/e)341(MH+).
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物718).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.38(d,J＝0.6Hz,1H),8.73(ddd,J＝4.8,1.7,0.6Hz,1H),8.11(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.80(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.33(app t,J＝9.2Hz,1H,7.28(dd,,J＝9.1Hz,1H),7.38–7.24(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.43(q,J＝8.7Hz),-111.62(t,J＝8.9Hz)。LCMS:rt7.66min(A),纯度99％,MS(m/e)359(MH+).
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物719)。LCMS:rt 6.76min(A),纯度99％,MS(m/e)349(MH+).
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物720)。LCMS:rt 7.08min(A),纯度99％,MS(m/e)367(MH+).
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物721)。LCMS:rt4.61min(A),纯度99％,MS(m/e)324(MH+).
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物722)。LCMS:rt 4.23min(A),纯度99％,MS(m/e)464(MH+).
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物723).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.75(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.72–7.54(m,2H),7.38(t,J＝9.7Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),3.92–3.60(m,1H),2.82(d,J＝13.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.03(t,J＝10.9Hz,2H),1.79(d,J＝13.1Hz,2H),1.69–1.40(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.36(q,J＝9.1Hz),-112.11(q,J＝8.7Hz)。LCMS:rt 4.43min(A),纯度99％,MS(m/e)482(MH+).
N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物724)。LCMS:rt 4.08min(A),纯度99％,MS(m/e)454(MH+).
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物725)。LCMS:rt 4.58min(A),纯度99％,MS(m/e)472(MH+).
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物726)。LCMS:rt 4.73min(A),纯度99％,MS(m/e)474(MH+).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物727)。LCMS:rt 5.00min(A),纯度99％,MS(m/e)492(MH+).
N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-6-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物728)。LCMS:rt 4.95min(A),纯度99％,MS(m/e)494(MH+).
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物729).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.63(t,J＝5.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.70–7.56(m,2H),7.50–7.31(m,2H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H),3.34(t,J＝7.0Hz,2H),3.22(t,J＝7.0Hz,4H),2.20(t,J＝8.0Hz,2H),1.91(p,J＝7.5Hz,2H),1.71(p,J＝7.2Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.76(ddd,J＝10.0,5.9,4.2Hz)。LCMS:rt5.03min(A),纯度99％,MS(m/e)492(MH+).
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物730)。LCMS:rt 5.25min(A),纯度99％,MS(m/e)510(MH+).
7-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物731)。LCMS:rt 4.85min(A),纯度99％,MS(m/e)305(MH+).
7-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物732)。LCMS:rt 4.40min(A),纯度99％,MS(m/e)287(MH+).
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物733)。LCMS:rt 5.88min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
7-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物734)。LCMS:rt 5.43min(A),纯度99％,MS(m/e)307(MH+).
7-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物735)。LCMS:rt 6.41min(A),纯度99％,MS(m/e)343(MH+).
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物736).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.88(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.07(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.68(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.09(dd,J＝9.6,8.9Hz,1H),6.97(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H)。LCMS:rt 6.10min(A),纯度99％,MS(m/e)MH+325.
7-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物737)。LCMS:rt min(A),纯度99％,MS(m/e)305MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(化合物738)。LCMS:rt 5.06min(A),纯度99％,MS(m/e)317MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(化合物739)。LCMS:rt5.63min(A),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(化合物740)。LCMS:rt6.06min(A),纯度99％,MS(m/e)337MH+.
6-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(化合物741)。LCMS:rt 6.03min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(化合物742)。LCMS:rt6.20min(A),纯度99％,MS(m/e)337MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(化合物743)。LCMS:rt 6.56min(A),纯度99％,MS(m/e)355MH+.
N-((7R,8aS)-5,5-二甲基八氢吲嗪-7-基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物744)。LCMS:rt 4.06min(A),纯度99％,MS(m/e)498MH+.
N-((7R,8aS)-5,5-二甲基八氢吲嗪-7-基)-5-(2-(4-二氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物745).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.61–8.57(m,1H),8.55(s,1H),8.18(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.02–7.79(m,2H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.13–6.87(m,2H),6.58(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),4.18–3.89(m,1H),2.84(td,J＝8.5,3.3Hz,1H),2.44–2.35(m,2H),2.28(q,J＝8.5Hz,1H),2.17(s,3H),1.95(d,J＝11.7Hz,1H),1.87–1.71(m,1H),1.69–1.54(m,3H),1.46–1.26(m,2H),1.08(s,3H),0.95(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.10.LCMS:rt 4.45min(A),纯度99％,MS(m/e)498MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物746)。LCMS:rt 5.40min(A),纯度99％,MS(m/e)307MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物747)。LCMS:rt 6.10min(A),纯度99％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物748)。LCMS:rt 5.21min(A),纯度99％,MS(m/e)305MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物749).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.01(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.77(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.76(dd,J＝9.2,0.9Hz,1H),7.64(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.41(dd,J＝9.1Hz,0.9Hz,1H)),7.37(app t,J＝9.3Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.06(q,J＝9.0Hz),-111.78(q,J＝8.8Hz)。LCMS:rt 6.43min(A),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
2-(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(化合物750).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.63(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.59–7.51(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.38(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.20(br s,1H),7.06(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.99–6.82(m,2H),5.02(s,2H),2.13(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.90(s)。LCMS:r 4.33min(A),纯度99％,MS(m/e)361MH+.
2-(5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)乙酰胺(化合物751).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.63(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.33(d,J＝0.9Hz,1H),7.83(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.48–7.43(m,2H),7.43–7.40(m,1H),7.36–7.29(m,1H),6.98(ddd,J＝7.7,5.2,2.1Hz,1H),6.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.87(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),5.07(s,2H),2.15(s,3H)。LCMS:rt 4.18min(A),纯度99％,MS(m/e)361MH+.
2-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(化合物752).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.84(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.61(br s,1H),7.59(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.7Hz,2H),7.36(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),7.16(br s,1H),6.97(ddd,J＝7.5,5.3,2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.6,8.5Hz,1H),6.76(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),5.01(s,2H),2.21(s,3H)。LCMS:rt4.55min(A),纯度99％,MS(m/e)361MH+.
2-(6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(化合物753)。LCMS:rt 5.18min(A),纯度99％,MS(m/e)381MH+.
2-(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)乙酰胺(化合物754).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.65(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.52(q,J＝1.1Hz,1H),7.51–7.37(m,2H),7.29(s,1H),7.01(ddd,J＝7.8,5.2,2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),5.07(s,2H),2.14(s 3H)。LCMS:rt 4.40min(A),纯度99％,MS(m/e)361MH+.
2-(6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)乙酰胺(化合物755)。LCMS:rt 5.01min(A),纯度99％,MS(m/e)381MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物756)。LCMS:rt 5.58min(A),纯度99％,MS(m/e)304MH+.
5-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物757)。LCMS:rt 5.15min(A),纯度99％,MS(m/e)286MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物758)。LCMS:rt6.71min(A),纯度99％,MS(m/e)324MH+.
5-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物759)。LCMS:rt 6.28min(A),纯度99％,MS(m/e)306MH+.
5-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物760)。LCMS:rt 7.48min(A),纯度99％,MS(m/e)342MH+.
5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物761).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(dt,J＝7.2,1.0Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.56(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.10(dd,J＝9.6,8.9Hz,1H),6.60(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.57(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.44(dt,J＝10.1,5.4Hz)。LCMS:rt 7.13min(A),纯度99％,MS(m/e)324MH+.
1-(6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物762)。LCMS:rt 5.58min(A),纯度99％,MS(m/e)366MH+.
1-(6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(化合物763)。LCMS:rt 5.21min(A),纯度99％,MS(m/e)348MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物764)。LCMS:rt 4.83min(A),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物765)。LCMS:rt 4.46min(A),纯度99％,MS(m/e)320MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物766).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.20(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.50–7.28(m,3H),6.91(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),2.37(s,3H).).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.47(q,J＝9.0Hz),-111.57(q,J＝8.8Hz)。LCMS:rt 5.10min(A),纯度99％,MS(m/e)356MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物767)。LCMS:rt 4.86min(A),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物768).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.60–7.46(m,4H),7.28–7.09(m,2H),6.90(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),3.79(s,3H).).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.66(s)。LCMS:rt 4.48min(A),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物769)。LCMS:rt 4.10min(A),纯度99％,MS(m/e)320MH+.
6-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物770)。LCMS:rt 6.23min(A),纯度99％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物771)。LCMS:rt 6.30min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
6-(2-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物772)。LCMS:rt 5.91min(A),纯度99％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物773)。LCMS:rt 5.30min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物774)。LCMS:rt 5.75min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
6-(2-(3-氯-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物775)。LCMS:rt 5.36min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
6-(2-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物776)。LCMS:rt 6.80min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
6-(2-(3,4-二甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物777)。LCMS:rt 4.63min(A),纯度99％,MS(m/e)301MH+.
6-(2-(2,4-二氯苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物778)。LCMS:rt 6.21min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
6-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物779).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),8.77(ddd,J＝4.9,1.7,0.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.11(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.70(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.61(ddd,J＝7.9,4.9,0.9Hz,1H),7.29(ddd,J＝9.2,1.8,0.6Hz,1H),7.23–7.10(m,1H),7.05–6.96(m,1H),6.92–6.83(m,2H),3.62(s,3H)。LCMS:rt 4.26min(A),纯度99％,MS(m/e)303MH+.
6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物780)。LCMS:rt 6.23min(A),纯度99％,MS(m/e)357MH+.
6-(2-苯基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物781)。LCMS:rt3.93min(A),纯度99％,MS(m/e)273MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物782).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.66(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.36(s,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.60–7.45(m,4H),7.27–7.10(m,2H),7.01(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.47–-117.92(m)。LCMS:rt 4.35min(A),纯度99％,MS(m/e)324MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物783)。LCMS:rt4.00min(A),纯度99％,MS(m/e)306MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物784).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.68(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.29(t,J＝9.6Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),3.76(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.26(q,J＝8.5Hz),-112.11(q,J＝8.9Hz)。LCMS:rt 5.05min(A),纯度99％,MS(m/e)356MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物785)。LCMS:rt 4.78min(A),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺(化合物786).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.33(s,1H),8.63(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.5,2.2,1.2Hz,1H),7.05(dd,J＝1.4,0.8Hz,1H),7.02–6.93(m,1H),6.90(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),5.27(s,2H),2.13(s,3H)。LCMS:rt 4.13min(A),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(化合物787)。LCMS:rt 4.63min(A),纯度99％,MS(m/e)333MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺(化合物788)。LCMS:rt4.05min(A),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(化合物789)。LCMS:rt 4.73min(A),纯度99％,MS(m/e)333MH+.
(S)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(奎宁环-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物790)。LCMS:rt 3.81min(A),纯度99％,MS(m/e)456MH+.
(R)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(奎宁环-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物791)。LCMS:rt 3.81min(A),纯度99％,MS(m/e)456MH+.
(S)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(奎宁环-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物792)。LCMS:rt 4.23min(A),纯度99％,MS(m/e)456MH+.
(R)-5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(奎宁环-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物793)。LCMS:rt 4.23min(A),纯度99％,MS(m/e)456MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(化合物794).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.40–7.25(m,2H),7.02–6.82(m,3H),6.35(s,2H),2.13(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.64(app s)。LCMS:rt 5.11min(A),纯度99％,MS(m/e)320MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(化合物795)。LCMS:rt 5.11min(A),纯度99％,MS(m/e)320MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(化合物796)。LCMS:rt 5.98min(A),纯度99％,MS(m/e)340MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(化合物797)。LCMS:rt 6.15min(A),纯度99％,MS(m/e)340MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(化合物798)。LCMS:rt5.76min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
5-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)苯并[d]异噁唑-3-胺(化合物799)。LCMS:rt5.53min(A),纯度99％,MS(m/e)322MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺(化合物800)。LCMS:rt4.85min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-胺(化合物801)。LCMS:rt4.63min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物802)。LCMS:rt 4.08min(A),纯度99％,MS(m/e)470MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物803)。LCMS:rt 3.98min(A),纯度99％,MS(m/e)484MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物804)。LCMS:rt 4.53min(A),纯度99％,MS(m/e)470MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物805)。LCMS:rt 4.38min(A),纯度99％,MS(m/e)484MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物806).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(app dd,J＝4.8,1.9Hz,2H),8.53(app d,J＝2.7Hz,2H),8.15(s,2H),7.99(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.39(ddt,J＝7.7,2.1,1.0Hz,1H),6.99–6.93(m,2H),2.16(s,3H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.12(dd,J＝9.1,6.4Hz)。LCMS:rt 3.76min(A),纯度99％,MS(m/e)332MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物807)。LCMS:rt 4.41min(A),纯度99％,MS(m/e)352MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物808).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.21(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.77(q,J＝1.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.45(ddd,J＝7.6,2.4,1.0Hz,1H),7.06(ddd,J＝7.8,5.0,2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝9.6,8.5Hz,1H),2.14(s,3H),1.96(app s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.60(app s)。LCMS:rt4.23min(A),纯度99％,MS(m/e)318MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物809)。LCMS:rt 5.08min(A),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物810).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.78(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.53(s,1H),7.99–7.92(m,1H),7.72(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),7.64–7.55(m,2H),7.45(d,J＝9.1Hz,1H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.6,4.9,2.1Hz,1H),2.41(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.72(app td,J＝8.3,5.1Hz)。LCMS:rt 6.15min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物811)。LCMS:rt 5.71min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物812)。LCMS:rt 6.35min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物813)。LCMS:rt 6.65min(A),纯度99％,MS(m/e)357MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物814).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.79(ddd,J＝4.9,1.7,0.8Hz,1H),8.47(d,J＝0.9Hz,1H),7.97(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.67(q,J＝1.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝7.7,4.9,0.9Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.6,2.3,1.0Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.5,5.1,2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),2.12(s,3H),1.92(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.35(app s)。LCMS:rt5.08min(A),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
N-(2-乙酰氨基乙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物815)。LCMS:rt 3.93min(A),纯度99％,MS(m/e)432MH+.
N-(3-乙酰氨基丙基)-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物816)。LCMS:rt 4.03min(A),纯度99％,MS(m/e)446MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(2-氧代噁唑烷-3-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物817)。LCMS:rt 4.16min(A),纯度99％,MS(m/e)460MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物818).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.25–8.18(m,1H),8.00(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.83–7.66(br s,2H),7.66–7.56(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.02(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.11–-117.25(app m)。LCMS:rt 4.55min(A),纯度99％,MS(m/e)351MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物819).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.75(brs,2H),7.63(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.31(t,J＝9.7Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.32(q,J＝8.8Hz),-111.57(q,J＝8.9Hz)。LCMS:rt 4.80min(A),纯度99％,MS(m/e)369MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(化合物820).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,1.6Hz 1H),8.00(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.70–7.58(m,3H),7.42(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.03(dd,J＝9.6,8.9Hz,1H),4.09(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.61(ddd,J＝10.1,6.3,4.4Hz)。LCMS:rt 6.91min(A),纯度99％,MS(m/e)366MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(化合物821).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.79(s,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.70–7.57(m,2H),7.32(t,J＝9.7Hz,1H),4.10(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.35(q,J＝8.9Hz),-111.82(q,J＝8.7Hz)。LCMS:rt 7.26min(A),纯度99％,MS(m/e)384MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物822).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.25(br,1H),8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.08(s,1H),8.00(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.92(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),7.67–7.53(m,4H),7.42(ddd,J＝8.9,4.4,2.8Hz,1H),7.06(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H)。LCMS:rt5.53min(A),纯度99％,MS(m/e)352MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物823).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.28(s,1H),8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.08(s,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.93(t,J＝1.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,2H),7.36(t,J＝9.6Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-111.43(q,J＝9.0Hz),-111.78(q,J＝8.7Hz)。LCMS:rt 5.83min(A),纯度99％,MS(m/e)370MH+.
2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3,4'-联吡啶(化合物824)。LCMS:rt 4.23min(A),纯度99％,MS(m/e)273MH+.
6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物825).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.00(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.50(s,1H),7.97(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝9.2,0.9Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),2.78(q,J＝8.1Hz,4H),1.96(p,J＝7.5Hz,2H)。LCMS:rt 4.84min(A),纯度99％,MS(m/e)313MH+.
6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(化合物826)。LCMS:rt 5.46min(A),纯度99％,MS(m/e)337MH+.
6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物827)。LCMS:rt 3.81min(A),纯度99％,MS(m/e)312MH+.
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶(化合物828)。LCMS:rt 6.06min(A),纯度99％,MS(m/e)316MH+.
4-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-3-基)喹诺酮(化合物829)。LCMS:rt 5.78min(A),纯度99％,MS(m/e)323MH+.
6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物830)。LCMS:rt5.68min(A),纯度99％,MS(m/e)329MH+.
6-(2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物831)。LCMS:rt 5.39min(A),纯度99％,MS(m/e)324MH+.
5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物832).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.76(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.53–8.45(m,2H),7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.63–7.52(m,2H),7.48(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.24–7.16(m,3H),3.09–2.92(m,2H),2.62(d,J＝11.8Hz,2H)。LCMS:rt 3.61min(A),纯度99％,MS(m/e)287MH+.
2-(3-甲基-1H-茚-6-基)-3,4'-联吡啶(化合物833)。在氩气下，在-78℃，将MeMgBr[2mL,1.4M在甲苯/THF(75:25)中的溶液]加入到5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(175mg)在THF(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌30min并在完成加入MeMgBr后将其温热至室温。1h后，观察到5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮转化成5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的完全消耗。随后，历时30min，将反应混合物在冰浴中冷却，用浓HCl(5mL)淬灭。移开冷却并将反应混合物温热至室温。4h后，将反应混合物浓缩，用EtOAc(50mL)和NaHCO3水溶液(15mL)稀释。弃去水层，将有机层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化(companion硅胶柱12g,30-50-70％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂)，得到2-(3-甲基-1H-茚-6-基)-3,4'-联吡啶，其为油状物。LCMS:rt 4.47min(A),纯度95％,MS(m/e)285(MH+).
外消旋-5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(化合物834)。将硼氢化钠(21mg)加入到5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(162mg)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物浓缩并用NH4Cl水溶液淬灭。将所得固体萃取到CH2Cl2(2x20mL)中。将合并的有机层以MgSO4搅拌，过滤并浓缩。进行快速色谱纯化(companion硅胶柱12g,50-75％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂)，得到外消旋-5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(170mg)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.85(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.25–7.11(m,4H),7.00(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.29–5.20(m,1H),5.00(q,J＝6.4Hz,1H),2.81(ddd,J＝16.0,8.7,3.9Hz,1H),2.61(dt,J＝15.9,8.0Hz,1H),2.36–2.21(m,1H),1.74(dtd,J＝12.8,8.2,6.3Hz,1H)。LCMS:rt 2.81min(A),纯度99％,MS(m/e)289(MH+).
(E/Z)-5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(化合物835)。将5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(162mg)、NH2OH.HCl(55mg)和NaOAc(84mg)在EtOH(3mL)中搅拌并在80℃加热4h。将反应混合物用水稀释并过滤固体。将固体用水洗涤并干燥，得到130mg(E/Z)-5-([3,4'-联吡啶]-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟，其为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.93(s,1H),8.71(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.50–8.45(m,2H),7.88(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.41–7.33(m,2H),7.23–7.16(m,2H),7.05(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),2.97–2.83(m,2H),2.76(ddd,J＝9.7,5.3,2.1Hz,2H)。LCMS:rt 3.56min(A),纯度99％,MS(m/e)302MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(化合物836)。LCMS:rt 3.98min(A),纯度99％,MS(m/e)330MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(化合物837)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.36–8.28(m,2H),7.96(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝9.9Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.38(dt,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝9.3,8.6Hz,1H),7.13(ddd,J＝8.6,4.8,2.2Hz,1H),6.64(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.19(td,J＝8.3,4.9Hz)。LCMS:rt 4.70min(A),纯度99％,MS(m/e)350MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉(化合物838)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.68(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.07(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.03(d,J＝5.3Hz,1H),6.98–6.84(m,2H),4.01(s,3H),2.12(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.46–-118.69(m)。LCMS:rt 4.30min(A),纯度99％,MS(m/e)345MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉(化合物839)。LCMS:rt5.08min(A),纯度99％,MS(m/e)365MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉(化合物840)。LCMS:rt5.28min(A),纯度99％,MS(m/e)365MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉(化合物841)。LCMS:rt 4.76min(A),纯度99％,MS(m/e)347MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉(化合物842)。LCMS:rt5.52min(A),纯度99％,MS(m/e)383MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物843)。在室温，将浓H2SO4逐滴加入到搅拌的TFA中并持续5min。在烟从酸混合物中消退后，将6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(870mg)一起加热到均质溶液中。向非均质反应混合物中相继加入额外的TFA和浓H2SO4。6h后，将反应混合物加入到冰/水中并搅拌。将均质溶液用NaOH水溶液(50％)碱化。将所得非均质浆液过滤并干燥。随后，通过快速色谱(companion硅胶柱24g,70％EtOAc/己烷-3％MeOH/EtOH)纯化白色固体，得到6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(720mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.61–7.57(m,1H),7.55(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.52-7.48(br s,2H),7.26(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.10(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.01(q,J＝7.5,7.1Hz)。LCMS:rt 4.65min(A),纯度99％,MS(m/e)367MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物844)。将6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(290mg)和DMF.DMA(5mL)在螺旋盖小瓶中在95℃加热并搅拌过夜。将淡黄色均质反应混合物冷却至室温并在真空下通过旋转蒸发仪将非均质浆液浓缩。将灰白色固体残余物转移至螺旋盖小瓶中，用AcOH(3mL)逐滴处理3min，接着用N2H4.H2O(0.05mL)处理并在90℃加热1h。将均质反应混合物浓缩，用冰/水稀释并将所得混悬液温热至室温。经由过滤，将收集的固体用NaHCO3水溶液中和并再次过滤，得到6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，其为灰白色固体(220mg)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.03(br s,1H),9.46(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.79–8.70(m,1H),8.70–8.52(m,1H),8.18(s,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝6.2,1.4Hz,1H),7.61(dd,J＝9.3,1.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.28(d,J＝0.7Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),7.04(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-114.49–-119.56(m)。LCMS:rt 4.70min(A),纯度99％,MS(m/e)391MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(1H-咪唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物845)。在氩气下，将氨基乙醛(0.2mL,0.193g,1.72mmol)加入到无水THF(8mL)中，将均质溶液冷却至-78℃并搅拌5min。历时10min，逐滴加入n-BuLi(1.2mL,1.6M在己烷中的溶液,1.97mmol)并搅拌30min。将溶于无水THF(5mL)中的6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(0.3g,0.86mmol)加入到上述淡黄色(faint yellow)均质溶液。将红色溶液冷却并在0℃搅拌2h。随后，在真空下通过旋转蒸发仪将暗色反应混合物浓缩，用6N HCl水溶液(15mL)处理，搅拌并在90℃加热2h。将反应混合物浓缩，用NaOH水溶液中和并将其萃取到CH2Cl2中。进行后处理并通过制备型HPLC纯化，得到(6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(120mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.70(s,1H),9.73(s,1H),8.73(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝6.4Hz,1H),7.62–7.50(m,3H),7.34–7.18(m,3H),7.02(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.11(q,J＝7.3Hz)。LCMS:rt 4.81min(A),纯度99％,MS(m/e)390MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物846)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(d,J＝4.4Hz,1H),8.76(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.24(t,J＝2.2Hz,2H),8.09(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(s,2H),7.71–7.58(m,2H),7.44(ddd,J＝11.6,8.1,2.0Hz,2H),7.06–6.87(m,1H),2.14(d,J＝1.9Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.44(s)。LCMS:rt 4.11min(A),纯度99％,MS(m/e)358MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物847)。LCMS:rt4.76min(A),纯度99％,MS(m/e)378MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物848)。LCMS:rt 4.36min(A),纯度99％,MS(m/e)360MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物849)。LCMS:rt4.86min(A),纯度99％,MS(m/e)378MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物850)。LCMS:rt5.20min(A),纯度99％,MS(m/e)396MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(化合物851)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.20(t,J＝0.8Hz,1H),8.76(ddd,J＝4.8,1.6,0.6Hz,1H),8.47(dt,J＝7.2,0.9Hz,1H),8.05(ddd,J＝7.9,1.7,0.6Hz,1H),7.70–7.59(m,3H),7.46(dddd,J＝8.9,4.3,2.8,0.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝9.5,8.8,0.6Hz,1H),6.76(ddd,J＝7.1,1.6,0.6Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-115.57–-119.56(m)。LCMS:rt 5.00min(A),纯度99％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物852)。将1-(6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮(300mg)和DMF.DMA(5mL)在螺旋盖小瓶中在95℃加热并搅拌过夜。浓缩反应混合物并用Et2O/己烷(1:1)稀释半固体残余物。将固体过滤并干燥。将烯胺(75mg)和肼(1.2当量)在螺旋管中在100℃加热12h。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.02(br s),9.71(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.74(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.50(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.37–7.14(m,2H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.76(q,J＝7.3Hz)。LCMS:rt 4.98min(A),纯度99％,MS(m/e)390MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物853)。类似于6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的制备，如下制备6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶：使MeNHNH2与烯胺反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.43(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),7.73(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.51(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.31–7.21(m,2H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(s,3H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.76(q,J＝7.3Hz)。LCMS:rt 5.09min(A),纯度99％,MS(m/e)404MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物854)。LCMS:rt 5.78min(A),纯度99％,MS(m/e)335MH+.
7-(2-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物855).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.85(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.52(s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.94–7.89(m,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(t,J＝1.9Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.0,2.2,1.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.85(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),3.94(s,3H)。LCMS:rt6.40min(A),纯度99％,MS(m/e)337MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物856)。LCMS:rt 6.75min(A),纯度99％,MS(m/e)355MH+.
7-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物857)。LCMS:rt 6.71min(A),纯度99％,MS(m/e)373MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物858)。LCMS:rt 6.71min(A),纯度99％,MS(m/e)355MH+.
7-(2-(3-(二氟-l3-甲基)-l2-荧烷基)苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物859)。LCMS:rt 7.05min(A),纯度99％,MS(m/e)372MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物860).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),8.77(d,J＝2.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.07(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.64(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝9.3,8.6Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.6,4.9,2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.71(ddd,J＝9.4,7.3,4.8Hz),-129.02(d,J＝9.2Hz)。LCMS:rt7.28min(A),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
7-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物861)。LCMS:rt 7.30min(A),纯度99％,MS(m/e)361MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物862)。LCMS:rt 7.08min(A),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
7-(2-(3-((二氟-l3-甲基)-l2-荧烷基)苯基)-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物863)。LCMS:rt 7.55min(A),纯度99％,MS(m/e)370MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物864).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.85(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.90(s,1H),7.86(s,1H),7.65(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.27(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.5,4.9,2.2Hz,1H),6.85(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),2.42(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.87(dd,J＝7.6,3.3Hz)。LCMS:rt 5.86min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
7-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物865)。LCMS:rt 6.65min(A),纯度99％,MS(m/e)357MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物866)。LCMS:rt 6.25min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
7-(2-(3-((二氟-l3-甲基)-l2-荧烷基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物867)。LCMS:rt 6.26min(A),纯度99％,MS(m/e)356MH+.
7-(2-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物868)。LCMS:rt 5.30min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
6-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物869).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.54(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H)。LCMS:rt 7.38min(A),纯度99％,MS(m/e)356MH+.
6-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物870).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.54–7.48(m,3H),7.41–7.30(m,2H),6.99(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),3.75(s,3H)。LCMS:rt 4.81min(A),纯度99％,MS(m/e)354MH+.
6-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物871)。LCMS:rt4.61min(A),纯度99％,MS(m/e)340MH+.
6-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物872)。LCMS:rt4.70min(A),纯度99％,MS(m/e)340MH+.
7-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物873)。LCMS:rt 6.21min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
7-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物874).17LCMS:rt 5.88min(A),纯度99％,MS(m/e)327MH+.
7-(2-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物875)。LCMS:rt 6.15min(A),纯度99％,MS(m/e)327MH+.
7-(2-(2-氯-5-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物876)。LCMS:rt 6.40min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
7-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物877)。LCMS:rt 5.31min(A),纯度99％,MS(m/e)323MH+.
7-(2-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物878)。LCMS:rt 6.18min(A),纯度99％,MS(m/e)355MH+.
7-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物879)。LCMS:rt 6.20min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
7-(2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物880).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87–8.74(m,2H),8.51(d,J＝1.3Hz,1H),8.15(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝2.1,1.1Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.02(dt,J＝2.8,1.5Hz,1H),6.95–6.80(m,3H),3.62(s,3H)。LCMS:rt 4.28min(A),纯度99％,MS(m/e)303MH+.
7-(2-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物881)。LCMS:rt 4.98min(A),纯度99％,MS(m/e)337MH+.
7-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物882)。LCMS:rt 6.28min(A),纯度99％,MS(m/e)357MH+.
7-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物883).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.83(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),8.78(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.09(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.84(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.62(ddd,J＝7.8,4.8,0.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.24–7.07(m,4H),6.85(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-82.56(d,J＝73.8Hz)。LCMS:rt 5.36min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
7-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物884)。LCMS:rt 6.83min(A),纯度99％,MS(m/e)375MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-1-氧基)喹唑啉-4-胺(化合物885)。将4-氯-6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(75mg)、EtOH、4-氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基和i-Pr2Net相继加入到螺旋盖小瓶中，搅拌并在90℃加热3天。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到淡粉色固体。LCMS:rt 5.85min(A),纯度99％,MS(m/e)505MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(化合物886)。将4-氯-6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(75mg)、2M MeNH2的THF溶液(2mL)和i-PrOH(3mL)在螺旋盖小瓶中在65℃加热并搅拌12h。将非均质反应混合物冷却并过滤。将在漏斗上的固体用水洗涤并干燥，得到6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-甲基喹唑啉-4-胺(53mg)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.72(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.47(s,1H),8.31(q,J＝4.7Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.61–7.50(m,3H),7.36(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),7.13(ddd,J＝8.6,4.8,2.2Hz,1H),2.98(d,J＝4.4Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.17(td,J＝8.6,5.1Hz)。LCMS:rt 4.68min(A),纯度99％,MS(m/e)365MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(化合物887)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.30–8.18(m,1H),8.01(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(dt,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.60–7.51(m,2H),7.25(t,J＝8.9Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.4,4.8,2.1Hz,1H),7.07(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),3.53(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.11(td,J＝8.6,5.1Hz)。LCMS:rt 6.26min(A),纯度99％,MS(m/e)366MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(化合物888)。LCMS:rt 5.16min(A),纯度99％,MS(m/e)346MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(化合物889)。LCMS:rt 6.66min(A),纯度99％,MS(m/e)366MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮(化合物890)。LCMS:rt5.63min(A),纯度99％,MS(m/e)352MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮(化合物891)。LCMS:rt 4.73min(A),纯度99％,MS(m/e)332MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮(化合物892).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.46(m,2H),7.46–7.30(m,1H),7.15–6.92(m,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.11–-117.91(m)。LCMS:rt 5.93min(A),纯度99％,MS(m/e)352MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(化合物893)。LCMS:rt 5.53min(A),纯度99％,MS(m/e)388MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(化合物894)。LCMS:rt 4.50min(A),纯度97％,MS(m/e)368MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(化合物895).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),7.39(ddd,J＝8.7,4.4,2.9Hz,1H),7.11–6.91(m,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.44–-117.69(m)。LCMS:rt 5.86min(A),纯度97％,MS(m/e)388MH+.
5-(2-(3-环丙基-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物896)。LCMS:rt 6.03min(A),MS(m/e)331MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物897)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(ddd,J＝4.8,1.7,0.6Hz,1H),8.81(dd,J＝4.4,0.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.12(ddd,J＝7.8,1.7,0.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.38–7.25(m,2H),6.94–6.85(m,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),2.08(s,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS:rt6.88min(A),纯度99％,MS(m/e)376MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物898)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.82(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.21(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.28(t,J＝8.9Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.97(s,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS:rt 7.38min(A),纯度95％,MS(m/e)397MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物899).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝7.3Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.55(s,1H),8.27(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(t,J＝8.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),3.86–3.66(m,1H),2.67(d,J＝11.7Hz,2H),2.21–2.14(m,5H),1.77(d,J＝13.1Hz,2H),1.52–1.33(m,2H)。LCMS:rt 3.48min(B),纯度97％,MS(m/e)465MH+.
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(化合物900).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(dd,J＝7.3,2.6Hz,1H),8.89–8.77(m,2H),8.31–8.17(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.69–7.59(m,1H),7.29(t,J＝8.9Hz,1H),7.24–7.14(m,1H),7.04(dd,J＝7.3,2.7Hz,1H)。LCMS:rt7.05min(B),纯度99％,MS(m/e)350MH+.
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(化合物901).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝7.3Hz,1H),8.86–8.76(m,2H),8.21(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.66–7.53(m,3H),7.06–6.98(m,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),2.20(s,3H)。LCMS:rt6.80min(B),纯度99％,MS(m/e)330MH+
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲氧基嘧啶(化合物902).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,2.1Hz,0H),7.11–6.98(m,2H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),3.77(s,3H),2.18(app d,J＝2.1Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.09(q,J＝8.0,7.5Hz)。LCMS:rt5.04min(B),纯度99％,MS(m/e)296(MH+).
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(化合物903).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.58(s,1H),8.73(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.31(d,J＝5.1Hz,1H),8.16–8.08(m,1H),7.53(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.42(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.19(s,2H),7.13–6.99(m,2H),6.45(d,J＝5.0Hz,1H),3.70(s,6H),3.59(s,3H),2.19(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.92(d,J＝7.5Hz)。LCMS:rt6.14min(B),纯度99％,MS(m/e)447(MH+).
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(4-吗啉代苯基)嘧啶-2-胺(化合物904)。LCMS:rt5.17min(A),纯度99％,MS(m/e)442(MH+).
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代苯基)嘧啶-2-胺(化合物905)。LCMS:rt5.90min(A),纯度99％,MS(m/e)442(MH+).
4-((4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物906)。LCMS:rt5.43min(A),纯度99％,MS(m/e)436(MH+).
3-((4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(化合物907).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.02(s,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.11(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65(dt,J＝6.4,2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),7.27(s,2H),7.17–6.95(m,2H),6.67(d,J＝5.1Hz,1H),2.20(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.92.LCMS:rt5.58min(A),纯度99％,MS(m/e)436(MH+).
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(化合物908)。LCMS:rt4.73min(A),纯度99％,MS(m/e)441(MH+).
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-N-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物909)。LCMS:rt4.60min(A),纯度99％,MS(m/e)442(MH+).
5-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物910)。LCMS:rt5.41min(A),纯度99％,MS(m/e)305(MH+).
5-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物911).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.90(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.76(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.15(dd,J＝3.9,1.5Hz,2H),7.01(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),6.75(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),2.25(s,3H)。LCMS:rt4.90min(A),纯度99％,MS(m/e)287(MH+).
5-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物912)。LCMS:rt5.51min(A),纯度99％,MS(m/e)313(MH+).
5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶.(化合物913)。LCMS:rt6.71min(A),纯度99％,MS(m/e)341(MH+)
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物914).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.00(d,J＝7.2Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.32(t,J＝8.9Hz,1H),7.25–7.10(m,1H),6.73(d,J＝7.1Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.52–-116.67(m)。LCMS:rt 6.68min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
5-(2-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物915)。LCMS:rt 6.66min(A),纯度99％,MS(m/e)327(MH+).
5-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物916).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.98(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.41(ddd,J＝8.0,2.2,1.1Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.74(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H)。LCMS:rt 4.16min(A),纯度99％,MS(m/e)307(MH+).
5-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物917)。LCMS:rt6.86min(A),纯度99％,MS(m/e)325(MH+).
5-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物918)。LCMS:rt 7.18min(A),纯度99％,MS(m/e)343(MH+).
4-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物919).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.38(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.18–6.95(m,2H),6.70(s,2H),6.20(d,J＝5.0Hz,1H),2.19(s,3H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6):δ-118.16(q,J＝7.7Hz)。LCMS:rt4.40min(A),纯度99％,MS(m/e)281MH+.
5-(2-(2,5-二氯苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物920)。LCMS:rt7.06min(A),纯度99％,MS(m/e)342MH+.
5-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物921).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.95(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.80(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.59(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.43–7.28(m,1H),7.21(t,J＝2.1Hz,1H),7.19–7.11(m,3H),6.73(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),6.64(d,J＝7.3Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-82.40(d,J＝73.8Hz)。LCMS:rt4.95min(B),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(化合物922)。LCMS:rt4.60min(A),纯度99％,MS(m/e)306(MH+).
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(化合物923)。LCMS:rt4.13min(A),纯度99％,MS(m/e)288(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(化合物924)。LCMS:rt4.81min(A),纯度99％,MS(m/e)314(MH+).
6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(化合物925)。LCMS:rt5.95min(A),纯度99％,MS(m/e)342(MH+).
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(化合物926)。LCMS:rt3.75min(A),纯度99％,MS(m/e)305(MH+).
6-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(化合物927)。LCMS:rt3.25min(A),纯度99％,MS(m/e)287(MH+).
6-(2-(3-环丙基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(化合物928)。LCMS:rt3.96min(A),纯度99％,MS(m/e)313(MH+).
6-(2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(化合物929)。LCMS:rt4.73min(A),纯度99％,MS(m/e)341(MH+).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物930)。LCMS:rt 4.90min(A),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物931).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(d,J＝0.8Hz,1H),8.84(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.53(t,J＝1.9Hz,1H),7.36(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),2.00(s,3H)。LCMS:rt 4.58min(A),纯度99％,MS(m/e)320MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物932)。LCMS:rt 4.86min(A),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物933)。LCMS:rt5.11min(A),纯度99％,MS(m/e)356MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物934)。LCMS:rt 4.61min(A),纯度99％,MS(m/e)305MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物935).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.76(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.26(dt,J＝1.2,0.6Hz,1H),8.08(ddd,J＝7.8,1.7,0.5Hz,1H),7.97(dt,J＝9.4,0.6Hz,1H),7.76(dd,J＝1.2,0.5Hz,1H),7.62(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.8,4.8,0.5Hz,1H),7.25(dd,J＝9.3,8.6Hz,1H),7.14(dddd,J＝8.6,4.8,2.2,0.5Hz,1H),6.89(dd,J＝9.5,0.5Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.49(td,J＝8.3,4.9Hz)。LCMS:rt5.13min(A),纯度99％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物936)。LCMS:rt4.83min(A),纯度99％,MS(m/e)307MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物937)。LCMS:rt5.03min(A),纯度99％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物938)。LCMS:rt5.28min(A),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
8-氟-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物939)。LCMS:rt5.45min(A),纯度99％,MS(m/e)323MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物940).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.95(t,J＝1.0Hz,1H),8.75(ddd,J＝4.8,1.7,0.6Hz,1H),8.61(d,J＝0.6Hz,1H),8.04(ddd,J＝7.8,1.7,0.6Hz,1H),7.70(ddd,J＝7.3,1.9,0.6Hz,1H),7.58(ddd,J＝7.8,4.8,0.6Hz,1H),7.42(ddd,J＝11.1,1.4,0.6Hz,1H),7.35–7.17(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.75(td,J＝8.1,5.6Hz),-130.02(d,J＝11.2Hz)。LCMS:rt6.55min(A),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物941)。LCMS:rt6.13min(A),纯度99％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物942)。LCMS:rt 6.75min(A),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
7-氯-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物943)。LCMS:rt 4.56min(A),纯度99％,MS(m/e)338MH+.
7-氯-6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物944).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(d,J＝0.8Hz,1H),8.82(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.19(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.08(t,J＝0.8Hz,1H),8.04(t,J＝1.4Hz,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.66–7.56(m,1H),7.26(app d,J＝1.3Hz,1H),7.24(app q,J＝1.0Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.57(q,J＝7.0Hz)。LCMS:rt 5.20min(A),纯度99％,MS(m/e)359MH+.
7-氯-6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物945)。LCMS:rt4.91min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
7-氯-6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物946)。LCMS:rt5.03min(A),纯度99％,MS(m/e)359MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物947).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.78(ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.15(dd,J＝9.5,0.9Hz,1H),8.10(ddd,J＝7.8,1.7,0.8Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.41(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝9.5,0.9Hz,1H),6.95(dd,J＝9.6,8.5Hz,1H),2.13(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.44(s)。LCMS:rt 5.34min(B),纯度99％,MS(m/e)330MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物948)。LCMS:rt 5.59min(B),纯度99％,MS(m/e)350MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物949)。LCMS:rt 5.43min(B),纯度99％,MS(m/e)332MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物950)。LCMS:rt 5.34min(B),纯度99％,MS(m/e)350MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(化合物951)。LCMS:rt 5.56min(B),纯度99％,MS(m/e)368MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(化合物952)。LCMS:rt 5.68min(A),纯度99％,MS(m/e)306MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(化合物953).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.84(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.70(s,1H),8.34(d,J＝9.3Hz,1H),8.19(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.28(dd,J＝9.3,8.5Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.6,4.8,2.2Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.26(ddd,J＝9.3,7.3,4.7Hz)。LCMS:rt 6.50min(A),纯度99％,MS(m/e)326MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(化合物954)。LCMS:rt 6.15min(A),纯度99％,MS(m/e)308MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(化合物955)。LCMS:rt 6.46min(A),纯度99％,MS(m/e)326MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(化合物956)。LCMS:rt 6.85min(A),纯度99％,MS(m/e)344MH+.
7-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(化合物957)。LCMS:rt 5.91min(A),纯度97％,MS(m/e)402MH+.
7-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(化合物958).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(ddt,J＝7.5,1.9,0.8Hz,1H),7.06–6.94(m,2H),3.59(s,3H),2.17(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-117.82(app s)。LCMS:rt4.85min(A),纯度98％,MS(m/e)382MH+.
7-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(化合物959)。LCMS:rt6.31min(A),纯度98％,MS(m/e)402MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物960).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),8.77(app ddd,J＝4.8,1.7,0.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.10(app ddd,J＝7.8,1.8,0.7Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.48(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.27(app t,J＝9.0Hz,1H),7.16–7.03(m,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.85(apptd,J＝9.0,8.5,4.9Hz)。LCMS:rt4.73min(A),纯度99％,MS(m/e)353MH+.
6-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑(化合物961)。LCMS:rt5.67min(A),纯度97％,MS(m/e)355MH+.
6-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物962)。LCMS:rt5.23min(B),纯度96％,MS(m/e)350MH+.
6-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物963)。LCMS:rt2.89min(B),纯度99％,MS(m/e)352MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(化合物964).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.77(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.94(app d,J＝8.7Hz,2H),7.69–7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(dd,J＝9.3,8.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.6,4.7,2.2Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.92(ddd,J＝9.3,7.3,4.7Hz)。LCMS:rt4.61min(A),纯度99％,MS(m/e)352MH+.
5-(2-(3-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物965).1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.05(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),8.82(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.27(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.55(td,J＝8.5,6.3Hz,1H),7.39(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.89(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),6.62(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-113.03(ddd,J＝9.3,6.3,3.6Hz),-115.55(dd,J＝9.1,3.3Hz)。LCMS:rt5.27min(B),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
6-(2-(3-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹喔啉(化合物966)。LCMS:rt5.63min(B),纯度99％,MS(m/e)354MH+.
6-(2-(3-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物967)。LCMS:rt3.37min(B),纯度99％,MS(m/e)356MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(化合物968).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.80(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.77–7.46(m,3H),7.22(app t,J＝9.2Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.6,4.7,2.2Hz,1H),4.15(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-116.74(ddd,J＝9.2,7.2,4.7Hz).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物969)。LCMS:rt 6.15min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(3-氯苯基)吡啶-3-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物970)。LCMS:rt 5.71min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物971)。LCMS:rt 6.20min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(5-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(化合物972)。LCMS:rt 6.50min(A),纯度99％,MS(m/e)357MH+.
4-(6-甲基-[2,3'-联吡啶]-2'-基)喹啉(化合物973)。LCMS:rt 2.80min(B),纯度99％,MS(m/e)298(MH+).
6-(2-(3-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑)(化合物974)。LCMS:rt6.11min(B),纯度99％,MS(m/e)359MH+.
实施例82
基本上如本申请所述制备下列其它2-氯-3-(杂)芳基吡啶化合物。
2-氯-3,4'-联吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,J＝5.7Hz,2H),8.49(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.94(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.7Hz,2H).
4-(2-氯吡啶-3-基)喹啉
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.01(d,J＝4.4Hz,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.64(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),7.58(dd,J＝6.9,1.3Hz,1H),7.51(d,J＝4.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H).
2'-氯-6-甲基-2,3'-联吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),2.52(s,3H).
2-(2-氯吡啶-3-基)-1,6-二氮杂萘
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(d,J＝0.9Hz,1H),8.79(d,J＝6.0Hz,1H),8.71(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.57(ddd,J＝4.8,2.0,0.7Hz,1H),8.16(ddd,J＝7.6,1.9,0.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,1H),7.63(ddd,J＝7.6,4.8,0.7Hz,1H).
2'-氯-[3,3'-联吡啶]-6-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),6.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.20(s,2H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47(dd,J＝5.2,1.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.07–7.97(m,1H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.33(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),2.46(s,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.63(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.59–7.44(m,2H),7.27(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),2.34(s,3H).
2-(2-氯吡啶-3-基)-1,5-二氮杂萘
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.06(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.60–8.52(m,2H),8.49(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),8.17(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)喹喔啉
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,2H),8.51(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.25–8.14(m,2H),8.07(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H).
4-(6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.28(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.02(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.61–7.51(m,2H),7.35(s,1H),7.27(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),3.97–3.47(m,4H),3.13–2.71(m,4H).
4-(6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉-4-基)吗啉
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.75(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.07–7.95(m,2H),7.79(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.05(d,J＝5.0Hz,1H),3.85-3.82(m,4H),3.25–3.12(m,4H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.70(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(dd,J＝2.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.55(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.19(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),8.03(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.29(s,1H),7.26(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),2.75(s,6H).
5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.24(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.55(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.04(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.91(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-59.81(s).
6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J＝1.9Hz),8.54–8.45(m,2H),8.07(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.94(d,J＝9.3Hz,1H),7.75(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.20(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.08(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(s,1H),7.60(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.7Hz,1H),8.01(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝5.1,2.5Hz,1H),7.51(d,J＝0.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),3.16(t,J＝4.3Hz,4H),2.00–1.82(m,4H).
(6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.01(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.66(d,J＝9.3Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.40(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),5.24(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(d,J＝5.5Hz,2H).
4-((6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.65(d,J＝1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.00(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.37(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),3.84(s,2H),3.59–3.32(m,4H),2.41–2.29(m,4H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),9.55(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.87(dd,J＝9.3,1.0Hz,1H),7.65(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.16(s,2H),3.76(s,6H),3.63(s,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.04(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.81(d,J＝0.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.59–7.45(m,1H),7.41(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),6.95(s,2H),3.83(s,6H),3.70(s,3H).
1-(6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.51(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.04(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),2.58(s,3H).
7-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50–8.33(m,2H),7.95(d,J＝6.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.52(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),7.45(s,1H),6.78(d,J＝7.3Hz,1H).
5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.98(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),8.59–8.32(m,2H),8.12(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),8.05(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.05(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.72(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),3.88(s,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.55(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),8.54(t,J＝5.7Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.36(s,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.81(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(dd,J＝9.4,2.0Hz,2H),3.33(t,J＝6.9Hz,2H),3.23(t,J＝7.0Hz,4H),2.19(t,J＝8.0Hz,2H),1.91(dq,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.71(p,J＝7.2Hz,2H).
7-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.06(d,J＝6.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.58(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.34(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.20(d,J＝1.6Hz,1H),9.12(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.59(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.76(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.81(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.99(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.70(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H).
4-(2-氯吡啶-3-基)-2-氟苯甲腈
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.05(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),7.62–7.51(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-108.27(dd,J＝10.5,7.0Hz).
5-(2-氯吡啶-3-基)-2-氟苯甲腈
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.11(dd,J＝6.2,2.2Hz,1H),7.97–7.94(m,1H),7.94–7.90(m,1H),7.65(t,J＝9.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-109.00(dt,J＝9.4,5.7Hz).
6-(2-氯吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(s,1H),8.52(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.17(br s,2H),8.07(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.49(s,1H),7.93(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝0.9Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.52(app s 1H),2.06(d,J＝0.9Hz,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),7.99(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),2.53(s,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.48(s,1H),7.97(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.58(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),2.15(s,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.58(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.38(d,J＝0.8Hz,1H),8.25(d,J＝9.4Hz,1H),8.13(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.87(d,J＝0.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.4Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.14(d,J＝1.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.05(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.90(dd,J＝11.1,1.4Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-129.92(d,J＝11.2Hz).
7-氯-6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,J＝4.3Hz,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),6.85(br s,2H),6.56(d,J＝5.0Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基喹啉
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.79(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.06–7.94(m,2H),7.83(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.04(s,3H).
6-(2-氯吡啶-3-基)喹啉-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.02(d,J＝4.3Hz,1H),8.49(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,2H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),7.63(d,J＝4.3Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.52(d,J＝9.5Hz,1H),8.17(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
6-(2-氯吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),8.61(d,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.59(d,J＝9.4Hz,1H),8.19(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),8.01(d,J＝9.4Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.06(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.23(d,J＝3.0Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.36(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),3.89(s,3H).
7-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.09(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.59(d,J＝3.0Hz,1H),8.13(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),8.05(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.38(dd,J＝7.1,1.8Hz,2H).
7-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),2.35(s,3H).
7-(2-氯吡啶-3-基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.49(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.00(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),3.62(s,4H).
7-(2-氯吡啶-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H),8.48(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),7.42–7.33(m,2H).
7-(2-氯吡啶-3-基)-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.93(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H).
7-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.47(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.66(s,3H).
5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.40(d,J＝7.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.64–8.50(m,1H),8.17(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.76–7.58(m,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
5-(2-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.50(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),8.90(s,1H),8.60(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
N-(2'-氯-[3,3'-联吡啶]-6-基)乙酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.44(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.02–7.84(m,2H),7.53(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),2.11(s,3H).
5-(2-氯吡啶-3-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.44(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.04(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.94(s,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H).
5-(2-氯吡啶-3-基)噻唑[5,4-b]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.63(s,1H),8.61(d,J＝8.5Hz,1H),8.53(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.12(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H).
实施例83
如方案33中所示且如下文所述，可制备2-(6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺和2-(6-(2-氯吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)乙酰胺：
方案33
在氩气下，在室温，将在无水DMF(2.5mL)中的6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑(0.6g,2.6mmol)、2-溴乙酰胺(0.5g,3.4mmol)和Cs2CO3(1.3g,3.9mmol)在螺旋盖小瓶中搅拌。2天后将反应混合物用水稀释并经由过滤收集所得固体。通过纯化(companion硅胶柱24g和作为洗脱溶剂的30-50-75％EtOAC/己烷)从所述固体中分离出单独烷基化的吲唑区域异构体。2-(6-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(快速洗脱出的N1-区域异构体):1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.91(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.54(dd,J＝7.6,4.7Hz,2H),7.23(dd,J＝8.3,1.4Hz,2H),5.08(s,2H).2-(6-(2-氯吡啶-3-基)-2H-吲唑-2-基)乙酰胺(后洗脱出的N2-区域异构体)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.43(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.40(d,J＝0.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.74–7.61(m,2H),7.52(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.10(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),5.12(s,2H).
实施例84
如方案34中所示且如下文所述，可制备6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶：
方案34
将2-溴-1,1-二乙氧基丙烷(5g)加入到1N HCl水溶液(15mL)的搅拌溶液中并在90℃加热1h。将澄清的反应混合物冷却至室温并用固体NaHCO3处理直至pH 7.0。相继向上述反应混合物中转移2-氨基-5-溴吡啶(1.8G)和MeOH(25mL)并在90℃加热。8h后，在真空下通过旋转蒸发仪将反应混合物浓缩。将所得固体浓缩物在CH2Cl2/水(200mL/75ml)中搅拌。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制浓缩物在EtOAc(30mL)中搅拌并经由过滤收集固体，得到6-溴-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶，其为褐色固体(1.6g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),7.50(d,J＝9.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(d,J＝9.5Hz,1H),2.44(s,3H).
实施例85
如方案35中所示且如下文所述，可制备6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶：
方案35
将氯丙酮(3mL)加入到2-氨基-5-碘吡啶(2g)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中并加热至回流。12h后，通过LC/MS和TLC分析反应进程(50％2-氨基-5-碘吡啶未反应)。将额外量的氯丙酮(3mL)转移至反应混合物中并再加热8h，观察到>90％的2-氨基-5-碘吡啶消耗。将反应混合物冷却并浓缩至干。将粗制残余物用EtOAc(130mL)/水(50mL)稀释并用5％NaOH水溶液(25mL)中和。将来自两相溶液的有机层分出并将水相再次与EtOAc(70mL)进行分配。将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并浓缩。如下纯化粗制的棕色残余物：companion硅胶柱[(80g),作为洗脱溶剂梯度的50-75-100％EtOAC/己烷。将产物馏分浓缩，得到2.2g 6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8g)，其为灰棕色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),7.62–7.55(app s,1H),7.31(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝9.3,0.8Hz,1H),2.29(s,3H)。参见Helvetica Chimica Acta,90(12),2349-2367(2007).
实施例86
6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
经由J.Med.Chem,54(7),2455-66(2011)中所述的操作可制备6-碘-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.47(dd,J＝9.5,0.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),3.78-3.75(m 4H),3.07–2.80(m,5H).
实施例87
如方案36中所示且如下文所述，可制备4-(6-溴喹啉-4-基)吗啉：
方案36
将6-溴-4-氯喹啉(1.0G,4.1mmol)、吗啉(0.468g,5.3mmol)和K2CO3(1.0G,7.2mmol)在NMP(5mL)中在100℃加热12h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并将产物萃取到EtOAc/己烷(140mL/60mL)中。将有机层相继用水(75mL)和盐水(20mL)洗涤，以MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱纯化(companion硅胶柱40g和作为洗脱溶剂的30-70％EtOAC/己烷]。将产物馏分浓缩，得到4-(6-溴喹啉-4-基)吗啉(700mg)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝5.0Hz,1H),3.87-3.84(m,4H),3.18–3.02(m,4H).
实施例88
如方案37中所示且如下文所述，可制备6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶：
方案37
向含搅拌棒的螺旋盖小瓶(20mL)中按序装入6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(0.27g)，无水DMF(4mL)和(Phen)CuCF3。将含起始暗色反应混合物的具盖小瓶在50℃搅拌。反应混合物随其进行而变色，从粉色变为灰黄色并在反应结束时变为灰绿色。通过LC/MS间歇性地监测进程。48h后，将反应混合物用EtOAc/CH2Cl2(1:1,50mL)稀释，经垫过滤并用额外量的EtOAc/CH2Cl2(1:1,50mL)洗涤该垫。在真空下通过旋转蒸发仪将滤液浓缩至干。将粗制浓缩物用水稀释，超声处理10min并过滤。将收集的固体进行抽吸干燥，得到期望的6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶以及3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(12:1)，其没有进一步纯化即可用于随后的偶联。参见Hartwig Angew.Int.Ed.Eng.2011,50,3793-3794.
实施例89
如方案38中所示，可制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈：
方案38
参见J.Med.Chem.,54(7),2455-66(2011).
实施例90
4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉:
可如J.Med.Chem.,54(7),2455-66(2011)中所述制备4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),7.47(dd,J＝9.5,0.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),3.78-3.75(m 4H),3.07–2.80(m,5H).
实施例91
4-(6-溴-3-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶:
可如J.Med.Chem.,54(7),2455-66(2011)中所述制备4-(6-溴-3-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
实施例92
如方案39中所示，可制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈：
方案39
将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛[参见Bioorg.Med.Chem.Let..15(17),5837-5844；2007；国际专利申请公开2011/055320](1.5g,6.6mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，历时20min按份加入NaBH4(0.50g,13.2mmol)。1h后移开冷却并将其搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并通过旋转蒸发仪浓缩至干。随后，将固体浓缩物用水稀释并通过抽吸过滤收集在布氏漏斗上。将固体抽吸干燥，得到(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇，其为淡黄色晶状固体(0.83g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.55(dd,J＝9.5,0.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),5.27(t,J＝5.4Hz,1H),4.79(d,J＝5.3Hz,2H)。参见J.Med.Chem.,54(7),2455-66(2011).
实施例93
如方案40中所示，可制备4-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉：
方案40
将吗啉(1.91g,22mmol)和37％甲醛水溶液(5mL,60mmol)在乙腈:水(6:1,mL)中在室温搅拌15min。向上述溶液中按序加入6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(3.94g,20mmol)和Sc(OTf)3并将其在室温搅拌36h，观察到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的完全消耗。将反应混合物浓缩，用K2CO3水溶液(150mL)稀释并将混悬液搅拌25min。经由过滤收集柜体并在漏斗上干燥，得到4-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)吗啉(3.9g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.64–3.39(m,3H),2.43–2.26(m,3H)。参见美国专利申请公开2005/0054701。
实施例94
如方案41中所示，可制备46-溴-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：
方案41
在氩气下，在室温，历时5min，向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.91g,3.7mmol)、EDCI(1.08g,5.6mmol)、HOBt(0.76g,5.6mmol)和3,4,5-三甲氧基苯胺(0.76g,4.1mmol)在乙腈/DMF(8/3mL)中的搅拌溶液中逐滴加入i-Pr2NEt(2.00g,2.6ml),15.4mmol)。将所得灰棕色均质反应混合物继续在室温搅拌18h。随后，将非均质反应混合物用水稀释并经由过滤收集固体。将固体在漏斗上抽吸干燥，得到6-溴-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(1.1g)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.64(s,1H),8.56(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(d,J＝9.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.15(s,2H),3.78(s,6H),3.63(s,3H).
类似地，可制备下列化合物：
6-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
6-溴-N-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
实施例95
如方案42或方案43中所示，可制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸：
方案42
将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈[JMC 54(7),2455-2466；2011](1.0g)、EtOH(10mL)和aq.NaOH(1.0g,10mL)的搅拌溶液在100℃加热。12h后，将反应混合物冷却并在减压下通过旋转蒸发仪浓缩至干。随后，将粗固体用水稀释，在冰浴中冷却，并且在搅拌的同时，用浓HCl酸化至pH 4。将所得混悬液抽吸过滤并将固体干燥过夜。随后，将收集的固体在高真空下以P2O5进一步干燥，得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(0.91g)，其为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),9.36(s,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(d,J＝9.5,1.7Hz,1H).
方案43
在氮气下，将含N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(6.5g,28.5mmol)、2-溴乙酸甲酯(5.6g,3,5mL,37.0mmol)和NaHCO3(4.1g,48.8mmol)的反应混合物在i-PrOH(60mL)中的溶液在90℃加热。12h后停止加热并将浓密的(dense)非均质反应混合物冷却至室温。将反应混合物浓缩并用水稀释。经由抽吸过滤收集所得浆液，经干燥得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯(6.9g)，其为黄白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),3.88(s,4H)。通过在室温搅拌6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(2.5g)、LiOH.H2O(1.2g)在THF/MeOH/H2O(1/1/1,75mL)中的溶液完成酯水解。酯完全水解成对应的酸后，将反应混合物浓缩，用冰/水稀释并用2N.HCl水溶液酸化直至pH 6。将所得固体过滤，抽吸干燥，接着在真空下在P2O5下干燥，得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸(2.2g)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),9.36(s,1H),8.24(s,1H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(d,J＝9.5,1.7Hz,1H).
实施例96
如方案44中所示，可制备6-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶：
方案44
向反应烧瓶中装入6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(2.0g,6.2mmol)、(3,4,5-三甲氧基苯基)硼酸(1.44g,6.8mmol)、2M.Na2CO3水溶液(8mL,16mmol),1,4-二噁烷(50mL)和搅拌棒。搅拌的同时，将内容物真空脱气并用氩气回填三次。随后，向反应内容物中加入催化剂Pd(PPh3)4(0.35g,0.30mmol)，重复脱气循环并在90℃加热12h。将反应混合物冷却，经过滤两相反应混合物并将滤液浓缩。将粗制固体残余物在CH2Cl2(150mL)/水(50mL)之间分配。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(companion硅胶柱40g，以30-60％EtOAC/己烷作为洗脱溶剂)纯化粗制浓缩物(2.2g)，得到6-溴-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶，其为白色固体(1.0g)。
实施例97
如方案45中所示，可制备1-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮：
方案45
在氮气下，将在2-丙醇(30mL)中的(E)-N'-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(2.0g,8.8mmol)、1-氯丙-2-酮(1.2mL,1.4g,15mmol)、NaHCO3(1.3g,15.5mmol)在90℃加热12h。将暗色反应混合物冷却并将浓密的非均质混悬液用水稀释。经由过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到1.0g 1-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(s,1H),7.81(d,J＝9.5Hz,1H),7.75(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),2.55(s,3H)。参见Bioorg.Med.Chem.Lett.15(1),403-412(2007)；国际专利申请公开2009/158011。
实施例98
7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶:
如国际专利申请公开2005090304中所述，可制备7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶。
实施例99
如方案46中所示，可制备1-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙-1-酮：
方案46
向反应烧瓶中装入1-溴-3-(甲基-d3)苯(2.0g,11.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.8g,23mmol)和KOAc(2.25g,23mmol)、DMF(20mL)和搅拌棒。搅拌的同时，将内容物真空脱气并用氩气回填三次。随后，向反应内容物中加入催化剂Pd(PPh3)4(0.85g,1.15mmol)，重复脱气循环并在100℃加热12h。将反应混合物冷却并经过滤反应混合物。将滤饼用EtOAc(30mL)洗涤并将滤液在EtOAc(150mL)/水(40mL)之间分配。将有机层分离并用另外的EtOAc萃取水层。将合并的有机层以搅拌并过滤。将滤液浓缩并通过快速柱色谱纯化(companion硅胶柱80g,10-20％EtOAC/己烷作为洗脱剂)，得到4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲基-d3)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.85g)并将其用于硼酸酯偶联，没有进一步纯化。
实施例100
如Huntsman,E和Balsells,J.,Eur.J.Org.Chem.2005,(17),3761-3765中所述，可使用方案47的实验方案制备三唑并嘧啶：
方案47
制备下列化合物：
6-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.69(d,J＝9.4Hz,1H),2.84(s,3H).
6-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.44(s,1H),7.86(s,1H),2.45(s,3H).
6-溴-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶:
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(app dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.59(s,1H),7.98(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-127.85(d,J＝9.9Hz).
实施例101
如方案48中所示，可制备6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈：
方案48
实施例102
(E)-N'-(6-溴哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒
在氮气下，在110℃，将3-氨基-6-溴哒嗪(5.0g,28.7mmol)与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.36g,6.0mL,45.0mmol)加热并搅拌3h。将棕色均质反应混合物冷却至室温。将所得非均质浆液在EtOAc/己烷(1:1,75mL)中搅拌并过滤。将过滤的固体抽吸干燥，得到外观上呈淡粉色结晶性固体的(E)-N'-(6-溴哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(4.9g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.03(d,J＝9.1Hz,1H),3.11(s,3H),3.00(s,3H).
实施例103
6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
搅拌内容物的同时，将(E)-N'-(6-溴哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲脒(2.5g,10.9mmol)、溴乙腈(3.92g,32.7mmol)和NaHCO3(1.8g,21.8mmol)在i-PrOH(15mL)中在75℃加热8h。随后，将暗色反应混合物用水稀释并经由过滤收集所得固体。通过快速色谱(companion硅胶柱40g和作为洗脱溶剂的15-30-50％EtOAC/己烷)纯化固体的，得到1.3g 6-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H).
实施例104
6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪
如J.Het.Chem.,12(1),107-110(1975)中所述，可制备(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪。
实施例105
如方案49中所示且如下文所述，可制备溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺：
方案49
6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在氩气下，2-氨基-5-溴烟酸(2g)和乙酸甲脒(3.0g)在120℃在2-甲氧基乙醇(15ml)中加热36h。将非均质反应混合物用水稀释并过滤。将固体抽吸干燥，得到1.7g 6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),9.01(d,J＝2.6Hz,1H),8.59(d,J＝2.6Hz,1H),8.33(s,1H).
6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶:
在氮气下，将6-溴吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3.0g)和POCl3(15mL)在130℃加热3h。将均质暗色溶液在减压下浓缩并用EtOAc(150mL)稀释。将非均质棕色浆液倾倒至冰/NaHCO3水溶液的混合物上并将混合物温热至室温。将非均质棕色混合物进一步用EtOAc(75mL)稀释并分离有机层。将有机层与NaCl水溶液进行分配，分开，与MgSO4搅拌并经和硅胶的垫过滤。浓缩淡黄色滤液并将粗固体在50％EA/己烷中搅拌。过滤后，得到6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶，其为淡黄色晶状固体(1.8g,纯度:95％)。
6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在室温，将6-溴-4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.0g)和4％NH3的i-PrOH溶液(25mL)在密封管中搅拌过夜。将淡棕色非均质浆液浓缩，用水稀释并过滤。将由此收集的棕色固体抽吸干燥，得到6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.3g,纯度:97％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.5Hz,1H),9.01(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(s,1H),8.31(br s,2H).
实施例106
将起始的ArCl(0.3mmol)、甘氨酸叔丁酯(0.4mmol)和无水THF(2.5mL)加入至10mL微波小瓶中，然后加入Et3N(0.25mmol)。将所得的混合物在60℃加热过夜。
然后将混合物转移至10mL圆底烧瓶中并浓缩。将粗产物溶于无水CH2Cl2(3mL)，然后加入TFA(0.5mL)。在室温搅拌3h后，蒸发挥发物并将所得的混合物进行HPLC纯化得到相应的化合物。
LC/MS:rt(A或B)
方法A:柱:Luna 5μC8(100X4.6mm),流速1.0ml/min,流动相:A:H2O0.05％TFA,B:CH3CN 0.05％TFA
方法B:柱:Gemini 5μC18(100X4.6mm),流速1.5ml/min,流动相:A:H2O 0.05％HCOOH,B:CH3CN 0.05％HCOOH。
实施例107
6-(2-(3-(苄基氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.63min(A),MS(m/e)405MH+.
6-(2-(3-(苄基氧基)-5-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.85min(A),MS(m/e)419MH+.
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯酚
LCMS:rt 2.16min(A),MS(m/e)315MH+.
6-(2-(3-氯-2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺-
LCMS:rt 4.68min(A),MS(m/e)369MH+.
二甲基氨基甲酸3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯酯
LCMS:rt 3.68min(A),MS(m/e)386MH+.
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):8.71(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.73(brs,2H),7.54(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.21(m,1H),7.15(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.95-6.91(m,1H),2.95(s,3H),2.84(s,3H).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.96min(B),MS(m/e)365MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-7-甲基喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.82min(B),MS(m/e)365MH+.
6-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.59min(B),MS(m/e)365MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.17(m,1H),8.02(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.27(m,1H),7.16-7.12(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.64(t,J＝73.8Hz,1H).
6-(2-(2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.19min(B),MS(m/e)327MH+.
6-(2-(2-氯-5-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.68min(B),MS(m/e)347MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.64(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.14(m,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.49(m,2H),7.27(m,1H),7.14(m,2H),2.31(s,3H).
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-8-甲基喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.09min(B),MS(m/e)365MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-8-甲基喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.67min(B),MS(m/e)345MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.62(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.39(s,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.95(m,1H),7.55(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.33(m,1H),7.28(m,1H),7.05(m,1H),6.88(m,1H),2.45(s,3H),2.16(s,3H).
6-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.58min(B),MS(m/e)349MH+.
6-(2-(5-氟-2,4-二甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.50min(B),MS(m/e)345MH+.
6-(2-(5-氯-4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.43min(A),MS(m/e)365MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.09min(B),MS(m/e)365MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.51(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.17(m,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.58(m,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.48(m,1H),7.13-7.04(m,2H),2.48(s,3H).
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-5-甲基吡啶-2-基)苯酚
LCMS:rt 1.72min(B),MS(m/e)329MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.29min(B),MS(m/e)381MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.18min(B),MS(m/e)381MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.41(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.15(m,1H),7.61(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.56(m,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.34(m,1H),6.88(m,1H),3.31(s,3H).
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-2-基)苯酚
LCMS:rt 2.16min(B),MS(m/e)345MH+.
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.63min(B),MS(m/e)353MH+.
6-(2-(2,5-二氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.06min(B),MS(m/e)386MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.12(m,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(m,2H),7.30-7.27(m,1H).
5-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯-1,3-二醇
LCMS:rt 3.03min(B),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(3-氯-4-氟苯基)-5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.36min(B),MS(m/e)369MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.19min(B),MS(m/e)369MH+.
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-5-氟吡啶-2-基)苯酚
LCMS:rt 2.35min(B),MS(m/e)333MH+.
6-(2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.69min(B),MS(m/e)367MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.70(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.17(m,2H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.59(m,2H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.48(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.89(t,J＝54.6Hz,1H).
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.16min(B),MS(m/e)345MH+.
6-(2-(2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.13min(B),MS(m/e)317MH+.
6-(2-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.46min(B),MS(m/e)331MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.15(m,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.52(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.16(m,2H),6.76(m,1H),2.32(s,3H).
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酚
LCMS:rt 1.64min(B),MS(m/e)329MH+.
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4-氟苯酚
LCMS:rt 1.88min(B),MS(m/e)333MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.68(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(m,2H),8.03(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.55(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.74-6.71(m,2H).
6-(2-(3-乙基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.39min(B),MS(m/e)327MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.66(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(m,2H),8.03(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.19-7.10(m,3H),2.49(q,J＝7.5Hz,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H).
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.72min(B),MS(m/e)381MH+.
6-(2-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.28min(B),MS(m/e)417MH+.
6-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.41min(A),MS(m/e)383MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.78(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.68(s,1H),8.37(m,1H),8.13(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.8Hz,2H),7.73-7.67(m,1H),7.32-7.19(m,3H),6.71(t,J＝72.9Hz,1H).
6-(2-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.03min(A),MS(m/e)363MH+.
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.41min(A),MS(m/e)365MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.77(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.37(m,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.78(m,1H),7.73(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.62(m,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),2.26(s,3H),
5-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟苯酚
LCMS:rt 3.46min(A),MS(m/e)351MH+.
6-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 5.06min(A),MS(m/e)401MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.80(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.32(m,1H),8.13(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.48(m,1H),7.34(m,1H),7.06(t,J＝8.7Hz,1H).
6-(2-(5-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.41min(A),MS(m/e)343MH+.
3-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4-氯苯酚
LCMS:rt 2.19min(B),MS(m/e)349MH+.
6-(2-(2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.93min(B),MS(m/e)399MH+.
6-(2-(2-氯-5-(二氟甲基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.83min(B),MS(m/e)383MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.71(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.15(m,1H),8.08(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.52(m,3H),7.43(m,1H),6.78(t,J＝56.1Hz,1H).
LCMS:rt 1.83min(B),MS(m/e)347MH+.
5-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-4-氯-2-氟苯酚
LCMS:rt 2.30min(B),MS(m/e)367MH+.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.76min(A),MS(m/e)331MH+.
6-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.34min(B),MS(m/e)361MH+.
6-(2-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.64min(B),MS(m/e)367MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.72(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.14(m,1H),8.07(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.65(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.03(m,1H),6.78(t,J＝56.4Hz,1H).
6-(2-(5-(二氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.56min(B),MS(m/e)363MH+.
6-(2-(5-(二氟甲基)-4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.71min(B),MS(m/e)381MH+.1H NMR(CD3OD,300MHz):8.70(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.13(m,1H),8.05(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.52(m,1H),7.47(m,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.98(m,1H),6.85(t,J＝54.9Hz,1H),2.00(s,3H).
2-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
LCMS:rt 2.26min(B),MS(m/e)388MH+.
2-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丙酰胺
LCMS:rt 2.53min(B),MS(m/e)402MH+.
(6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸甲酯
LCMS:rt 2.66min(B),MS(m/e)403MH+.
3-((6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丙酰胺
LCMS:rt 2.41min(B),MS(m/e)402MH+.
6-(2-(3-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.16min(B),MS(m/e)371MH+.
(6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)甘氨酸
LCMS:rt 3.05min(B),MS(m/e)409MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.76min(B),MS(m/e)431MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.20min(B),MS(m/e)417MH+.
6-(2-(5-(二氟甲基)-3-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.88min(B),MS(m/e)381MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.71(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.13(m,1H),8.09(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.51(m,1H),7.43(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.23(m,1H),6.68(t,J＝55.8Hz,1H),1.90(s,3H).
6-(2-(5-氯-2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.76min(A),MS(m/e)369MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.73(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(m,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.41-7.36(m,2H).
6-(2-(2,5-二氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.94min(B),MS(m/e)386MH+.
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.69(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.17(m,1H),8.13(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.19-7.13(m,1H),7.03-6.99(m,1H).
5-(2-(5-氯-2-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
LCMS:rt 6.35min(A),纯度97％,MS(m/e)321MH+.
5-(2-(2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.75(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.31–8.15(m,2H),7.57(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.06(s,2H),6.97(s,1H),6.73(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),2.18(s,3H),1.89(s,3H)。LCMS:rt 6.35min(A),纯度97％,MS(m/e)301MH+.
5-(2-(2-氯-5-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
LCMS:rt 6.26min(A),纯度99％,MS(m/e)321MH+.
5-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.77(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.27–8.17(app m,2H),7.62(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.27(ddd,J＝11.5,8.2,2.8Hz,2H),6.70(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),1.88(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-139.59(ddd,J＝23.1,11.9,8.3Hz),-142.89(ddd,J＝23.2,11.0,8.5Hz)。LCMS:rt 6.28min(A),纯度98％,MS(m/e)323MH+.
5-(2-(2,3,5-三氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.83(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.29(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.64–7.51(m,1H),7.34–7.22(m,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.67(dtd,J＝18.1,8.6,3.6Hz),-134.41(ddd,J＝23.0,11.1,3.2Hz),-146.74(ddt,J＝21.3,15.4,5.7Hz)。LCMS:rt 6.80min(A),纯度95％,MS(m/e)327MH+.
5-(2-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),8.83(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.61(dddd,J＝11.0,8.6,6.3,2.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-139.46(dt,J＝22.8,11.7Hz),--141.53(dddd,J＝22.3,12.5,6.2,3.4Hz),-155.95(tdd,J＝22.5,8.4,3.4Hz),-156.81(t,J＝21.7Hz)。LCMS:rt 7.28min(A),纯度97％,MS(m/e)345MH+.
6-(2-(2,3,4,5-四氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.12(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.52(dddd,J＝10.9,8.4,6.1,2.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-139.52(dt,J＝22.7,11.7Hz),-140.53(dddd,J＝22.3,12.5,6.2,3.4Hz),-156.15(tdd,J＝21.9,8.4,3.4Hz),-156.62(t,J＝21.5Hz)。LCMS:rt 7.95min(A),纯度99％,MS(m/e)361MH+.
6-(2-(2,3,5-三氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.50(dddd,J＝11.3,9.0,6.2,3.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.21(dddd,J＝7.9,5.0,3.1,2.0Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.81(dtd,J＝17.6,8.6,3.6Hz),-134.17(ddd,J＝23.0,10.9,3.2Hz),-145.38(ddt,J＝21.2,15.1,5.4Hz)。LCMS:rt 7.43min(A),纯度97％,MS(m/e)343MH+.
6-(2-(5-氯-2-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
LCMS:rt 6.16min(A),纯度98％,MS(m/e)337MH+.
6-(2-(2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.95(q,J＝1.5,1.1Hz,3H),2.15(s,3H),1.81(s,3H)。LCMS:rt 5.33min(A),纯度99％,MS(m/e)317MH+.
6-(2-(2-氯-5-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.67(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(ddd,J＝8.2,2.1,0.7Hz,1H),2.23(s,3H)。LCMS:rt 6.25min(A),纯度99％,MS(m/e)337MH+.
6-(2-(4,5-二氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
LCMS:rt 6.18min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.66(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝10.9Hz,1H),2.08(s,3H),1.81(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.54(t,J＝9.6Hz)。LCMS:rt 5.61min(A),纯度99％,MS(m/e)335MH+.
5-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
LCMS:rt 5.73min(A),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
LCMS:rt 5.60min(A),纯度99％,MS(m/e)343MH+.
6-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
LCMS:rt 4.88min(A),纯度99％,MS(m/e)319MH+.
7-(2-(4-氟-2,5-二甲基苯基)吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
LCMS:rt 4.95min(A),纯度98％,MS(m/e)319MH+.
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
LCMS:rt 6.63min(A),纯度97％,MS(m/e)355MH+.
6-(2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.73(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.67(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.44–7.33(m,1H),7.28–7.16(m,2H),7.12(t,J＝54.2Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-113.73(dd,J＝54.3,4.6Hz),-119.33(dt,J＝11.2,5.5Hz)。LCMS:rt 6.35min(A),纯度99％,MS(m/e)357MH+.
6-(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
LCMS:rt 6.65min(A),纯度99％,MS(m/e)355MH+.
6-(2-(2,5-二氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.70(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),7.58–7.50(m,1H),7.25(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.24(t,J＝8.7Hz)。LCMS:rt 7.85min(A),纯度99％,MS(m/e)376MH+.
6-(2-(苯并呋喃-2-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
LCMS:rt 6.83min(A),纯度96％,MS(m/e)329MH+.
6-(2-(苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.69(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.12(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.96–7.86(m,3H),7.66(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.49(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.40(dt,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H)。LCMS:rt5.12min(A),纯度97％,MS(m/e)329MH+.
6-(2-(苯并呋喃-6-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
LCMS:rt 5.45min(A),纯度95％,MS(m/e)329MH+.
6-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.63(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.11(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),7.84(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.32(td,J＝1.3,0.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.06(t,J＝8.7Hz,2H)。LCMS:rt 4.81min(A),纯度97％,MS(m/e)331MH+.
6-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
LCMS:rt 4.90min(A),纯度94％,MS(m/e)329MH+.
2-(苯并呋喃-2-基)-3,4'-联吡啶
LCMS:rt 4.75min(A),纯度96％,MS(m/e)273MH+.
2-(苯并呋喃-5-基)-3,4'-联吡啶
LCMS:rt 3.71min(A),纯度96％,MS(m/e)273MH+.
2-(苯并呋喃-7-基)-3,4'-联吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(ddd,J＝4.8,1.7,0.6Hz,1H),8.34(ddd,J＝4.4,1.7,0.6Hz,2H),7.99(ddd,J＝7.8,1.7,0.6Hz,1H),7.70–7.56(m,3H),7.40–7.19(m,2H),7.12(ddd,J＝4.4,1.6,0.5Hz,2H),6.84(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H)。LCMS:rt 3.93min(A),纯度96％,MS(m/e)273MH+.
2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3,4'-联吡啶
LCMS:rt 3.18min(A),纯度96％,MS(m/e)275MH+.
2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-3,4'-联吡啶
LCMS:rt 3.45min(A),纯度99％,MS(m/e)275MH+.
6-(2-(苯并呋喃-2-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.60min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(br s,2H),8.81(s,1H),8.58–8.51(m,2H),8.00–7.94(m,2H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.63–7.53(m,3H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.90(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H)。LCMS:rt 3.33min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(苯并呋喃-7-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,2H),8.81(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.51(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.61(dd,J＝9.1,1.6Hz,2H),7.53(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H)。LCMS:rt 3.58min(A),纯度99％,MS(m/e)339MH+.
6-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.83min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
6-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 2.90min(A),纯度99％,MS(m/e)341MH+.
(E)-6-(2-苯乙烯基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.65(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝15.7Hz,1H),7.79(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.46–7.37(m,3H),7.36–7.23(m,3H),7.12(d,J＝15.7Hz,1H)。LCMS:rt 5.90min(A),纯度97％,MS(m/e)315MH+.
(E)-2-苯乙烯基-3,4'-联吡啶
LCMS:rt 4.61min(A),纯度97％,MS(m/e)259MH+.
(E)-6-(2-苯乙烯基吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.90–7.73(m,6H),7.49–7.37(m,3H),7.37–7.20(m,3H),7.13(d,J＝15.7Hz,1H)。LCMS:rt 4.00min(A),纯度95％,MS(m/e)325MH+.
6-(2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.74(brs,2H),7.60–7.45(m,3H),7.37(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.32(dt,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.21–7.07(m,2H),0.17(s,9H)。LCMS:rt 5.80min(A),纯度95％,MS(m/e)395MH+.
2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-3,4'-联吡啶
LCMS:rt 6.43min(A),纯度97％,MS(m/e)329MH+.
6-(2-(3-(T三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.70(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.48(q,J＝1.0Hz,1H),7.30(ddd,J＝6.1,3.0,1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),0.17(s,9H)。LCMS:rt 7.98min(A),纯度97％,MS(m/e)385MH+.
3-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.27(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.08–8.02(m,2H),8.00(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(ddt,J＝8.3,6.6,1.3Hz,1H),7.67–7.55(m,2H),7.49(ddd,J＝7.7,4.8,0.6Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.15–7.01(m,2H),6.80(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),1.94(d,J＝1.9Hz,3H)。LCMS:rt 6.93min(A),纯度97％,MS(m/e)444MH+.
1-(苯基磺酰基)-3-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
LCMS:rt 5.89min(A),纯度96％,MS(m/e)426MH+.
3-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将固体NaOH(50mg,1.25mmol)转移至3-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg,0.34mmol)和MeOH(4.0mL)的经搅拌的均匀溶液中。封盖小瓶并在搅拌下在90℃加热。3h后经硅胶TLC和LC/MS监测反应进程。将半橙色非均质溶液浓缩，用(15mL)水稀释并在室温搅拌30min。将非均质混悬液抽吸过滤并干燥。将粗的灰白色固体经反相制备性HPLC纯化(采用TFA作为改性剂)。将产物馏分浓缩并用aq.NaHCO3中和。将所得的白色固体(78mg,75％)经抽吸滤过收集并干燥得到3-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(br s,1H),8.59(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.14(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.47–7.34(m,4H),7.10(ddd,J＝7.7,5.1,2.3Hz,1H),6.94–6.83(m,2H),2.09(s,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.87–-119.03(m)。LCMS:rt 4.23min(A),纯度97％,MS(m/e)304MH+.
3-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
3-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶以类似于针对3-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶所述的操作由1-(苯基磺酰基)-3-(2-(间甲苯基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶制备。LCMS:rt 3.93min(A),纯度97％,MS(m/e)286MH+.
6-(2-(3-乙炔基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
将6-(2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(100mg,0.253mmol)和K2CO3(70mg,0.50mmol)在MeOH(4mL)中的溶液在室温搅拌。3h后，在完成原位-去甲硅烷基化后，将反应混合物浓缩干燥。将粗残留物在CH2Cl2/水之间分配。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗残留物经companion纯化(硅胶柱(4g)和30-100％EtOAC/己烷-100％EtOAc-3％2M NH3/MeOH在EtOAC中的溶液作为洗脱溶剂梯度)，在浓缩产物馏分后得到6-(2-(3-乙炔基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，其为白色固体(67mg,82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.69(s,2H),7.50(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.44(d,J＝6.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.31(ddd,J＝6.7,3.5,1.8Hz,2H),7.18–7.12(m,2H),4.05(s,1H)。LCMS:rt 3.90min(A),纯度97％,MS(m/e)323MH+.
2-(3-乙炔基苯基)-3,4'-联吡啶
2-(3-乙炔基苯基)-3,4'-联吡啶以与6-(2-(3-乙炔基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺相似的方式由相应的2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-3,4'-联吡啶制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.50(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),7.90(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.31–7.24(m,2H),7.20(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),4.13(s,1H)。LCMS:rt 4.18min(A),纯度97％,MS(m/e)257MH+.
6-(2-(3-乙炔基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑
6-(2-(3-乙炔基苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑以与6-(2-(3-乙炔基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺相似的方式由相应的6-(2-(3-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.70(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.09(dd,J＝1.8,0.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,0.5Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.46(dt,J＝1.6,1.0Hz,1H),7.34(ddd,J＝5.4,3.1,1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),4.09(s,1H)。LCMS:rt 5.83min(A),纯度97％,MS(m/e)313MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶以类似于6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶的制备，通过6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶和5-氯-2-氟苯基硼酸的Suzuki-Miyura反应获得。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86–8.78(app m,2H),8.27(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.45(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝9.7,8.9Hz,1H),4.09(s,3H).19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.02(ddd,J＝10.3,6.5,4.5Hz)。LCMS:rt 4.93min(A),纯度99％,MS(m/e)367MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮通过在与制备6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的操作相似的酸性条件下将6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶的去甲基化来制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.20(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.13(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.71–7.60(m,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.06(dd,J＝9.7,8.9Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-118.60(ddd,J＝10.1,6.4,4.5Hz)。LCMS:rt 4.65min(A),纯度99％,MS(m/e)353MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺以与在制备6-(2-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺中阐述的操作由6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮类似地制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.42–8.32(app m,2H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.74–7.63(m,3H),7.46(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.07(app t,J＝9.4Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-119.04–-119.17(m).
LCMS:rt 4.65min(A),纯度99％,MS(m/e)352MH+.
制备6-(2-芳基吡啶-3-基)-N-取代的-喹唑啉-4-胺的一般操作
将4-氯-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉(70mg,0.2mmol)、相应的RNH2(1.3当量)和i-PrOH(2mL)加入至含有搅拌棒的螺旋盖小瓶(20ml)中。将小瓶紧密封盖并在加热/搅拌块中在搅拌下加热6h。将半-非均质的反应混合物浓缩至干并在反相柱上经制备性HPLC纯化(在溶剂梯度条件下用含有TFA的乙腈/水作为改性剂)。将产物馏分浓缩，经aq.NaHCO3中和并在EtOAc中萃取。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，抛滤并浓缩。将浓缩的样品进行冻干得到相应的产物，其为无定形固体。
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-甲基喹唑啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.44(s,2H),8.31(q,J＝4.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.02 7.02(app d,J＝9.5Hz,1H),2.97(d,J＝4.5Hz,3H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.15(ddd,J＝10.1,6.1,4.3Hz)。LCMS:rt 4.76min(A),纯度97％,MS(m/e)365MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.08min(A),纯度97％,MS(m/e)478MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 4.03min(A),纯度97％,MS(m/e)464MH+.
N1-(6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)喹唑啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.32(t,J＝5.4Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.69–7.56(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.45–7.34(m,2H),7.02(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),3.52(q,J＝6.7Hz,2H),2.44(d,J＝7.3Hz,2H),2.26(s,6H),1.79(p,J＝7.1Hz,2H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.19(app ddd,J＝10.1,5.8,4.3Hz)。LCMS:rt 4.03min(A),纯度97％,MS(m/e)436MH+.
N1-(6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)喹唑啉-4-胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.22(t,J＝5.4Hz,1H),,8.01(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.69–7.56(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.53–7.33(m,2H),7.02(dd,J＝9.6,8.8Hz,1H),3.63(q,J＝6.4Hz,2H),2.59(q,J＝6.4Hz,2H),2.26(s,6H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.19(dt,J＝9.9,5.2Hz)。LCMS:rt 3.96min(A),纯度99％,MS(m/e)422MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.95min(A),纯度97％,MS(m/e)477MH+.
6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹唑啉-4-胺
LCMS:rt 3.90min(A),纯度97％,MS(m/e)492MH+.
1-(3-((6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮
LCMS:rt 4.93min(A),纯度99％,MS(m/e)476MH+.
制备4-氯-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉
6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉
将2-氯-3-吡啶硼酸(5.0g,31.5mmol)、6-溴-4-甲氧基-喹唑啉(6.0g,25.1mmol)和Pd(PPh3)4(1.75g,1.51mmol)加入至500ml烧瓶中，然后加入2NNa2CO3水溶液(39mL,78mmol)和1,4-二噁烷(120mL)。将所得的反应混合物在氮气下在95℃加热16h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和水进行后处理。分离有机层，经MgSO4干燥并浓缩。将粗的棕色粘稠浆液在己烷-乙酸乙酯(v/v:13:1,100mL)中搅拌并滤过，在将收集的固体在漏斗上抽吸干燥后，得到6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(6.25g,91％)。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.82(s,1H),8.46(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.30(d,J＝0.9Hz,1H),8.04(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.54(m,1H),4.23(s,3H).MS(m/e)272MH+.纯度94％.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉
将6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(6.25g,23.0mmol)、4-氟-3-甲基苯基硼酸(4.4g,28.6mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.81g,1.2mmol)加入至500ml烧瓶中，然后加入2N Na2CO3水溶液(35mL,70.0mmol)和1,4-二噁烷(130mL)。将所得的反应混合物在氮气下在110℃加热16h。冷却至室温后，将混合物经硅藻土滤过，并用EtOAc和水进行后处理。分离有机层，经MgSO4干燥并浓缩。将粗的淡黄色固体在室温在己烷-乙酸乙酯(v/v:10:1,110ml)中搅拌并滤过，得到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(5.7g,72％)。1HNMR(CD3OD,300MHz):8.65(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(m,1H),6.86(m,1H),4.20(s,3H),2.18(s,3H).MS(m/e)346MH+.纯度95％.
6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮
将6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(5.7g,16.5mmol)和无水乙醇(55mL)加入至250mL烧瓶中，然后加入浓HCl(6mL)。将所得的反应混合物在90℃加热3h。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将固体用水(60mL)稀释并通过缓慢加入饱和碳酸钠水溶液碱化(pH＝10)。将所得的白色固体经抽吸滤过收集。将滤饼用水(300mL)洗涤并抽吸干燥(12h)。将白色固体进一步经高真空在P2O5上干燥，得到6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(5.1g,93％)，且无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CD3OD,300MHz):8.64(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.11(m,1H),8.09(s,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.58-7.52(m,3H),7.27(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.04(m,1H),6.88(m,1H),2.17(s,3H).MS(m/e)332MH+.纯度95％.
4-氯-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉
将6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮(5.0g,15mmol)和POCl3(20mL)加入至250mL烧瓶中。将搅拌的非均质混合物在氮气下在110℃加热3h。冷却至室温后，蒸发过量的POCl3。将残留物溶于无水CH2Cl2中并倒入含有冰水、饱和碳酸钠水溶液和CH2Cl2的经搅拌的混合物的烧杯中。由澄清的二相溶液分离有机层，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将所得的固体载入至预先洗涤(2％NEt3在2/1己烷/EtOAc中)的硅胶柱上并纯化(30％-50％EtOAc/在己烷中的洗脱剂梯度)，得到4-氯-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉，其为白色固体(4.75g,90％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):9.06(s,1H),8.80(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.65(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),6.97(m,1H),6.80(m,1H),2.21(s,3H).MS(m/e)350MH+.纯度97％.
4-氯-6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉
4-氯-6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉以与制备4-氯-6-(2-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)喹唑啉相似的方式由6-(2-(5-氯-2-氟苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮获得。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.79(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.13(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.05-8.03(m,2H),7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.73–7.61(m,2H),7.44(ddd,J＝8.8,4.4,2.8Hz,1H),7.04(app t,J＝9.0Hz,1H).19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-117.93(dt,J＝10.3,5.3Hz)。LCMS:rt7.98min(A),纯度97％,MS(m/e)370MH+.
3-(2-氯吡啶-3-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),8.43(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.24–8.15(m,3H),8.06(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.77–7.59(m,3H),7.54(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)。LCMS:rt 8.00min(A),纯度95％,MS(m/e)370MH+.
实施例108
步骤1:
将2-氯-3-吡啶硼酸(16.5g,105mmol)、6-溴-4-甲氧基喹唑啉(20g,84mmol)和Pd(PPh3)4(4.85g,4.2mmol)加入至1L烧瓶中，然后加入Na2CO3(26.6g,250mmol)、1,4-二噁烷(350mL)和水(110mL)。将所得的反应混合物在氮气下在100℃加热16h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(800mL)和水(200mL)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物与EtOAc(40mL)和己烷(500mL)在室温搅拌2h。将固体滤过并用己烷(300mL)洗涤。获得的产物(20g,87％)无需进一步纯化即可用于下一步(～95％纯度，经LC-MS)。
步骤2:
将KOAc(26.4g,269mmol)、二(频哪醇子基)二硼(30g,116mmol)、3-(二氟甲氧基)溴苯(20g,90mmol)和PdCl2(dppf)(7.3g,9mmol)悬浮于无水1,4-二噁烷(280ml)并在氮气下在100℃加热17h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(600mL)和水(200mL)稀释。然后将混合物经硅藻土滤过，并用EtOAc(200mL)洗涤。分离有机层，并将水层用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
向含有上述粗产物的1L烧瓶中加入6-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(18g,66mmol)、PdCl2(PPh3)2(2.3g,3.3mmol)、Na2CO3(21g,198mmol)、1,4-二噁烷(240mL)和水(80mL)。将所得的反应混合物在氮气下在105℃加热16h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(800mL)和水(200mL)稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物经柱纯化(己烷-乙酸乙酯,3:2至1:1)得到产物，其为白色固体(16g,64％)。
步骤3:
将6-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)-4-甲氧基喹唑啉(16G,42mmol)溶于210mL EtOH，然后加入浓HCl(20mL)。将所得的反应混合物在氮气下在90℃加热3h。冷却至室温后，蒸发挥发物。将残留物用水(300mL)稀释并通过加入饱和Na2CO3溶液中和。然后加入EtOAc(600mL)以溶解固体。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取三次(每次300mL)。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。得到的产物(14g,90％)无需进一步纯化即可用于下一步(～96％纯度，经LC-MS)。
步骤4:
将6-(2-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(14g,38mmol)置于500mL烧瓶中，然后加入POCl3(50mL)。将所得的反应混合物在氮气下在110℃加热4h。冷却至室温后，蒸发挥发物。将残留物溶于100mL无水CH2Cl2中，并倒入包含CH2Cl2(～300mL)、饱和Na2CO3溶液(～200mL)和冰(～200g)的1L烧杯中。在反应混合物的温度升至室温后，将其经滤纸滤过并用CH2Cl2(～600mL)洗涤。分离有机层，并将水层用CH2Cl2萃取两次(每次200mL)。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将残留物淋洗，经柱纯化(包含2％Et3N的己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/1)，得到产物(12.5g,85％)，其立即用于下一步。
步骤5:
将上述氯-中间体(12.5g,33mmol)溶于60mL无水THF中，然后加入2NNH3在IPA中的溶液(120mL)。将所得的反应混合物在65℃在压力瓶中加热17h。冷却至室温后，蒸发挥发物。然后加入水(100mL)，然后加入饱和Na2CO3溶液(30mL)。将白色固体滤过并用水(100mL)洗涤。将滤液经EtOAc(每次400mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。将合并的固体与EtOAc-MeOH(9:1,100mL)在室温搅拌2h。将白色固体滤过并干燥，得到产物(11.0g,92％)，其纯度为98％。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.71(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),8.06(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.51(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.21–7.14(m,2H),7.13–7.09(m,1H),6.67(t,J＝73.8Hz,1H).
生物学实施例1：SMAD3(p‐Ser423/425)测定法
所述p-SMAD-3(Ser423/425)测定法已被设计用于测量细胞溶胞产物中内源性细胞p-SMAD-3(Ser423/425)的磷酸化，并且是用于筛选受体活化的调节剂(例如激动剂和拮抗剂)以及在细胞内起效药物(例如上游事件的小分子抑制剂)的系统。所述测定法将会测量通过克隆的受体或内源性受体进行的p-SMAD-3(Ser423/425)活化，并且可应用于原代细胞。
P-SMAD-3(Ser423/425)测定实验方案
步骤A：缓冲液的制备
1X溶胞缓冲液：将1ml 5X溶胞缓冲液用4ml无菌水稀释。稀释后，可将过量的1X溶胞缓冲液冻结和解冻至多5次，而不丧失活性。
活化缓冲液：将缓冲液慢慢温热至37℃并轻柔混合使其重新混悬。将活化缓冲液在室温储存，而不丧失活性。
反应缓冲液：使用时将缓冲液保持在4℃。
Protein A IgG Kit：将试剂盒在4℃避光储存。
将反应缓冲液+活化缓冲液+受体珠(Acceptor beads):反应缓冲液(40份)、活化缓冲液(10份)和受体珠(1份)混合，将混合物在室温储存并同天使用。将混合物加入到384孔板中；弃去过量的混合物。
稀释缓冲液+供体珠(Donor beads)：将稀释缓冲液(20份)和供体珠(1份)混合，将混合物在室温储存并同天使用。弃去过量的混合物。
测定对照样品：复溶于250μl水后，在-20℃，溶胞物质在单次使用等分试样(single use aliquots)中。
步骤B：样品和细胞的制备
针对293FT和RMS13粘附细胞的96孔测定实验方案可手动进行或用液体处理机器人以高通量形式进行。
将细胞(80μL细胞，96孔板)涂覆在包覆胶原蛋白的组织培养板的RPMI或FreeStyle培养基(Invitrogen)并温育过夜。对于手动分析，6块板用于GDF8，6块板用于TGFβ，且任选地6块板用于Alk5ca(ALK5组成性活化(constitutively active))。
如下制备化合物稀释板：将12μL DMSO转移到96孔板的第1栏中并将16μL DMSO转移到96孔板的第2-12栏中。将12μL化合物溶液转移到含DMSO的96孔板的第1栏中。进行三倍稀释，直至含DMSO的96孔板中的第10栏。
步骤C：处理和分析
将含细胞的板用化合物处理约10分钟，然后加入配体。向板中加入GDF8或TGFb以起刺激作用。将293FL细胞在37℃刺激90分钟；并且将RMS13细胞在37℃刺激60分钟。然后从细胞中除去培养基，加入1X溶胞缓冲液(约25μL)并将板在板振荡器上轻柔地摇动5-10分钟。
然后将溶胞物质(5μL)置于384孔浅板中以避免产生气泡。向其中加入反应缓冲液+活化缓冲液+受体珠混合物(5μL)。将板用胶罩(adhesive cover)密封并遮光(例如，用金属箔)，并将其在室温在板振荡器上轻柔地摇动2小时。
然后加入稀释缓冲液+供体珠(2μL)，并将板在板振荡器上再温育11/2小时。完成后，使用设置，在Synergy-4或Enspire读板器上对板进行读数。
对GDF8信号传导抑制的代表性结果示于表2中(数据＝GDF pSMAD(MPC11)(μM))：
*符号“--”表示在该测定中测试了化合物但化合物不具有可测量的活性。
应当理解的是，本申请所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，本领域技术人员将会建议对此进行的各种修改或变化且将这些修改或变化并入本申请的精神和范围以及所附权利要求书的保护范围内。在所有情况下，将本申请所引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用方式并入本申请。