作为TGF‑β抑制剂的2,3‑二取代的吡啶化合物及其使用方法与流程

技术特征：

1.式(IV)化合物或其药用盐：

其中：

Cy¹为苯基，其任选取代有1、2、3或4个独立选自以下的基团：卤素；C_1-3烷基，其任选取代有1、2或3个卤素、乙炔基或(三甲基甲硅烷基)乙炔基；-O-C_1-3烷基，其任选取代有1-3个卤素；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；和苯基乙烯基；或当Cy¹上存在单一取代基时，所述取代基为上述所述苯基的取代基中的一种、–O-(C_0-3烷基)R^IIIe或-C(O)N(R^x)₂，

其中R^IIIe为苯基、杂芳基或杂环烷基且每个R^x独立为H或C_1-3烷基；

Cy²为吡唑并[1,5-a]嘧啶基；苯并[d]噻唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基，其任选取代有苯基-S(O)₂-；[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吡啶基；喹唑啉基；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；吡啶并[3,2-d]嘧啶基，其任选取代有氨基、甲基氨基或甲氧基；或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

其中所述喹唑啉基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：–N(R^IIIa)₂；R^IIId；C_1-3烷基，其任选取代有1-3个卤素；卤素；甲氧基；和–N(H)(C_1-3烷基)R^IV，

每个R^IIIa独立为H；C_1-6烷基，其任选取代有-C(O)OH、-C(O)O(C_1-3烷基)或-CONH₂；或杂芳基，其任选取代有C_1-3烷基；

R^IIId为H或任选取代有1-3个卤素的C_1-3烷基；

R^IV为H、C_1-3烷基、–吡咯烷酮基、4-甲基哌嗪基、-N(C_1-2烷基)(C_1-2烷基)或吗啉基；

且

R^IIIc为H、卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C_1-3烷基或任选取代有1-3个卤素的-O-C_1-3烷基，

条件是所述化合物不为化合物1-974中的一个。

2.权利要求1的化合物或其药用盐，其具有式(IIIa)：

其中

每个R^IIIa独立为H；C_1-6烷基，其任选取代有-C(O)OH、-C(O)O(C_1-3烷基)或-CONH₂；或杂芳基，其任选取代有C_1-3烷基；

x为0、1、2或3；

每个R^IIIb独立选自卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C_1-3烷基、任选取代有1-3个卤素的-O-C_1-3烷基，或当x为1时，R^IIIb也选自–O-(C_0-3烷基)RI^IIe和-C(O)N(R^x)₂，

其中R^IIIe为苯基、杂芳基或杂环烷基，且每个R^x独立为H或C_1-3烷基；

R^IIIc为H、卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C_1-3烷基或任选取代有1-3个卤素的-O-C_1-3烷基；且

R^IIId为H或任选取代有1-3个卤素的C_1-3烷基，

条件是所述化合物不为化合物1-974中的一个。

3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中

a)两个R^IIIa均为H，

b)R^IIId和R^IIIc各自为H，

c)x为1、2或3且每个R^IIIb独立选自卤素、甲基、甲氧基和羟基，

d)两个R^IIIa均为H且R^IIId和R^IIIc各自为H，

e)两个R^IIIa均为H，R^IIId和R^IIIc各自为H，且x为1、2或3且每个R^IIIb独立选自卤素、甲基、甲氧基、-二氟甲基和羟基；或

f)x为1、2或3且至少一个R^IIIb为二氟甲基。

4.权利要求2的化合物，其选自：

或它们的药用盐。

5.权利要求1的化合物或其药用盐，其具有式(IVa)：

其中

Cy¹为苯基，其任选取代有1、2、3或4个独立选自以下的基团：卤素；

C_1-3烷基，其任选取代有1、2或3个卤素、乙炔基和(三甲基甲硅烷基)乙炔基；

苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；苯基乙烯基，且

Cy²为吡唑并[1,5-a]嘧啶基；苯并[d]噻唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基，其任选取代有苯基-S(O)₂-；[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吡啶基；喹唑啉基，其任选取代有卤素、甲氧基和–N(H)(C_1-3烷基)R^IV；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；吡啶并[3,2-d]嘧啶基，其任选取代有氨基、甲基氨基或甲氧基；吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，

其中R^IV为H、C_1-3烷基、–吡咯烷酮基、4-甲基哌嗪基、-N(C_1-2烷基)(C_1-2烷基)、吗啉基；

条件是所述化合物不为化合物1-974中的一个。

6.权利要求5的化合物或其药用盐，其中

Cy¹为苯基，其任选取代有1、2或3个独立选自以下的基团：F、Cl、甲基和–CF₂H；

Cy¹为苯基，其任选取代有(三甲基甲硅烷基)乙炔基；

Cy¹为苯基，其任选取代有乙炔基；

Cy¹为苯并呋喃基或2,3-二氢苯并呋喃基；

Cy²为喹唑啉-6-基，其任选取代有F、Cl、甲氧基、氨基、甲基氨基，或

Cy²为吡啶-4-基或苯并[d]噻唑-6-基。

7.权利要求5的化合物，其为选自以下的化合物：

或它们的药用盐。

8.下式的化合物或其药用盐：

其中

X为CH且每个R^Z独立为-OH、任选取代有一个或多个卤素的-C_1-3烷基或任选取代有一个或多个卤素的C_1-3烷基氧基，或

X为N且每个R^Z独立为卤素、-OH、任选取代有一个或多个卤素的-C_1-3烷基或任选取代有一个或多个卤素的C_1-3烷基氧基，且

a为1、2或3，

条件是所述化合物不为下述化合物中的一个：

9.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物或其药用盐以及药用载体、赋形剂或稀释剂。

10.抑制GDF8的方法，包括使GDF8与权利要求1-8中任一项的化合物接触。

11.治疗由GDF8介导的疾病的方法，所述方法包括向具有由GDF8介导的疾病的受试者给予治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。

12.权利要求11的方法，其中所述疾病为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、急性T淋巴母细胞性白血病或AML。

13.权利要求11或12的方法，还包括结合针对受试者的癌细胞类型的其它治疗性癌症处置对所述受试者给予治疗有效量的化合物。

14.权利要求13的方法，其中所述其它治疗性处置包括给予治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，其中所述一种或多种化学治疗剂选自抗代谢物、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标记物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。

15.权利要求14的方法，其中所述BCL-2抑制剂为ABT-199。

16.权利要求13的方法，其中所述其它治疗性处置包括给予治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、泼尼松、地塞米松、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GM CSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、曲妥单抗-美坦辛偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。

17.权利要求16的方法，其中所述CTLA-4抗体为伊匹单抗。

18.权利要求13的方法，其中所述其它癌症处置包括给予治疗有效量的检查点通路抑制剂。

19.权利要求18的方法，其中所述检查点通路抑制剂为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、抗LAG-3剂、抗SLAMF7剂和抗KIR剂或抗CD137剂。

20.权利要求19的方法，其中所述检查点通路抑制剂为尼鲁单抗、兰布鲁单抗(lambrolizumab)、派姆单抗、MEDI-4736、MPDL3280A/RG7446、BMS-986016(MDX-1408)、埃罗妥珠单抗(BMS-901608)、利利单抗(lirilumab)(BMS-986015)或乌瑞鲁单抗(urelumab)(BMS-663513)。

21.权利要求13的方法，其中所述癌症和其他癌症处置选自以下组合中的一种：